ES2229680T3 - Procedimiento de produccion de un derivado de 4-tiazolilmetilo. - Google Patents

Procedimiento de produccion de un derivado de 4-tiazolilmetilo.

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ES2229680T3 ES99906538T ES99906538T ES2229680T3 ES 2229680 T3 ES2229680 T3 ES 2229680T3 ES 99906538 T ES99906538 T ES 99906538T ES 99906538 T ES99906538 T ES 99906538T ES 2229680 T3 ES2229680 T3 ES 2229680T3
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Masaaki Uenaka
Masahiko Nagai
Naotake Kobayashi
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Abstract

Un proceso para la producción de 4-clorometiltiazol que comprende: (a) hacer reaccionar 4-metiltiazol con N- clorosuccinimida en clorobenceno en presencia de 2, 2- azobisisobutironitrilo y (b) tratar el compuesto obtenido en la etapa (a) con ácido clorhídrico para dar el clorhidrato correspondiente, seguido de desalación.

Description

Proceso para la producción de derivados de 4-tiazolilmetilo.
Campo técnico
Esta invención se refiere a un proceso para la producción de un derivado de tiazolil alanina que es un aminoácido no natural con un método simple y económico.
Técnica antecedente
Un derivado de tiazolil alanina tal como 4-halometiltiazol, 3-(4-tiazol)alanina o similar es un intermedio importante para la producción de ES 6864, descrito en Synth. Commun., 20, 22, 3507 (1990) como inhibidor de renina y un derivado TRH (hormona de liberación de tirotropina) descrito en el documento WO 98/08867 que se representa con la fórmula (V):
1
en la que Y es alquilo opcionalmente sustituido. Además, un derivado de tiazolil alanina, un aminoácido no natural, es una herramienta útil en la química combinatoria.
Como proceso para la producción de un derivado de tiazolil alanina, se conocen dos métodos que se muestran a continuación. El primer método consiste en las siguientes 3 etapas:
(1) una reacción de formaldehído con pentóxido de fósforo para dar tioformamida (Synthesis, 149 (1973)), o
(1') una reacción de formaldehído con reactivo de Lawesson para dar tioformamida (Bull. Soc. Chim. Bel., 87, 3, 229, (1978)).
(2) una reacción de tioformamida con 1,3-dicloro-2-propanona para dar 4-clorometiltiazol, y
(3) alquilación, descarboxilación y resolución óptica para dar 3-(4-tiazol)alanina ópticamente activa (Synth. Commun., 20, 22, 3507(1990) y Chem. Pharm. Bull., 38, 1, 103 (1990)).
La etapa (1) tiene algunos problemas tales como dificultad en la eliminación de residuos, ya que los productos insolubles en la mezcla de reacción tienen un olor desagradable peculiar de los compuestos de azufre y no se disuelven en agua ni en ningún disolvente orgánico excepto en dimetilsulfóxido. La etapa (1') no es apropiada para síntesis a gran escala ya que el reactivo de Lawesson es caro. Además, en relación a la etapa (2), la 1,3-dicloro-2-propanona tiene una propiedad de rasgado.
El segundo método para la producción de un derivado de tiazolil alanina consiste en las siguientes dos etapas:
(1) una reacción de malonato de dietil(3-bromo-2-oxo-propil)acetamida para dar malonato de dietil(4-tiazolilmetil)acetamida y
(2) hidrólisis, descarboxilación y resolución óptica usando estearasa para dar 3-(4-tiazol)alanina ópticamente activa (Patente de Estados Unidos 5.275.950).
En este método, también es necesario el uso de tioformamida como se ha descrito en el método anterior.
El documento US-A-5 622 973 describe piperidinas, pirrolidinas y hexahidro-1H-azepinas di- y trisustituidas como compuestos que promueven la liberación de la hormona del crecimiento en seres humanos y animales. Además, se describe un proceso para la preparación de 4-bromometiltiazol por reacción con N-bromosuccinimida en presencia de 2,2-azobisisobutironitrilo en tetracloruro de carbono.
El documento EP-A-0 302 389 describe aminas \alpha-insaturadas específicas y su uso agroquímico como insecticidas y/o miticidas. Adicionalmente, se describe un proceso para preparar 4-clorometiltiazol por reacción de 4-metiltiazol con N-clorosuccinimida en presencia de peróxido de benzoílo en tetracloruro de carbono.
En Chemistry of Heterociclic Compounds (traducción al inglés) 1989 (25), p. 454-457, K. I. Rubina et al. informa sobre la reacción de 4-metiltiazol con N-clorosuccinimida en presencia de peróxido de benzoílo en tetracloruro de carbono para producir una mezcla compleja de triazoles di- y tri-clorados.
W. T. Caldwell et al. describe en Journal of the American Chemical Society 1951(73), p. 2935 y 2936, la síntesis de clorhidrato de 4-clorometiltiazol y clorhidrato de 3-(4-tiazolil)alanina. El clorhidrato de 4-clorometiltiazol se prepara haciendo reaccionar tioformamida y dicloroacetona en acetona.
En Bulletin of the Chemical Society of Japan 1966(39), p. 2473-2476, H. Watanabe et al. informan sobre la síntesis de DL-\beta-(4-tiazolil)-\alpha-alanina y sus péptidos. El clorhidrato de 4-clorometiltiazol se ha preparado de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente descrito por W. T. Caldwell et al.
En Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990(38), p. 103-109, T. Nishi et al. describe la síntesis y actividades biológicas de inhibidores de renina que contienen análogos de estatina.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para la producción sencilla y económica de un derivado de tiazolil alanina que es un aminoácido no natural. El derivado de tiazolil alanina es útil como intermedio para medicamentos y como herramienta en la química combinatoria.
Los presentes inventores han descubierto un proceso, usando 4-metiltiazol como material de partida, para la producción de un derivado de tiazolil alanina, que es adecuado para la síntesis a gran escala.
Esta invención se refiere a A) un proceso para la producción de 4-clorometiltiazol que comprende,
(a) hacer reaccionar 4-metiltiazol con N-clorosuccinimida en clorobenceno en presencia de 2,2-azobisisobutironitrilo y
(b) tratar el compuesto obtenido en la etapa (a) con ácido clorhídrico para dar el clorhidrato correspondiente, seguido de desalación.
Con más detalle, la invención se refiere a B) un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III):
2
en la que R^{2'} es hidrógeno; acetilo o n-butirilo, o la fórmula (IV):
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3
en la que R^{2''} es distinto de R^{2'} e hidrógeno; acetilo o n-butirilo que comprende:
(a) preparar 4-clorometiltiazol haciendo reaccionar 4-metiltiazol con N-clorosuccinimida en clorobenceno en presencia de 2,2-azobisisobutironitrilo,
(b) tratar el compuesto obtenido en la etapa (a) con ácido clorhídrico para dar el clorhidrato correspondiente, seguido de desalación,
(c) preparar un compuesto representado por la fórmula (II):
4
en la que R^{2} es acetilo o n-butirilo y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada haciendo reaccionar 4-clorometiltiazol con R^{2}NHCH(COOR^{3})_{2}, donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente, en presencia de una base,
(d) preparar un compuesto representado por la fórmula (III) sometiendo al compuesto representado por la fórmula (II) a hidrólisis, descarboxilación y resolución óptica.
C) Un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (V):
5
en la que Y es alquilo opcionalmente sustituido que comprende preparar un compuesto (III) o (IV) mediante el proceso descrito en B) y hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (III) o (IV) a una reacción de formación de enlaces peptídicos.
Se prefiere que la etapa anterior (d) se realice de forma sucesiva en el siguiente orden, hidrólisis, descarboxilación y resolución óptica.
La reacción de formación de enlaces peptídicos en el proceso C) se realiza preferiblemente dos veces en el orden apropiado.
El término "halógeno" como se usa en este documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren cloro y bromo.
Algunos ejemplos de alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo y similares. Se ejemplifican preferiblemente metilo y etilo.
El término "alquilo opcionalmente sustituido", como se usa en este documento, incluye alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo C_{3}-C_{8} que está opcionalmente sustituido en cualquier posición posible con uno o más sustituyentes, por ejemplo, hidroxi, alquiloxi (por ejemplo, metoxi y etoxi), mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), carboxi, carbamoílo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo), ariloxicarbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonil), nitro, ciano, SO_{p}R^{A} (p es un número entero de 1 a 3 y R^{A} es hidrógeno o alquilo), cada uno de PO(OH)_{2} o P(O)OH está opcionalmente sustituido con alquilo, amino sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilamino, dimetilamino y carbamoílamino), arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo y tolilo), heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, ariloxi, aciloxi, aciloxicarbonilo, alquilcarbonilo, carbonilo heterocíclico no aromático, imino heterocíclico, hidrazino, hidroxiamino, alquiloxiamino, formilo y similares.
Algunos ejemplos de alquilo opcionalmente sustituido son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, hidroximetilo, terc-butilcarboniloximetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, N-metil-1-piperazinilmetilo, etilcarbonilmetilo, morfolinocarbonilmetilo, acetiloximetilo y similares. Como sustituyentes preferibles, se ejemplifican fenilo, hidroxi, alquilcarboniloxi, morfolino, piperidino, piperazinilo sustituido con N-alquilo, alquilcarbonilo, morfolinocarbonilo y aciloxi.
Mejor forma de realizar la invención
El presente proceso se describe como los siguientes esquemas y se explica a continuación con más detalle.
Ejemplo de producción 1
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en la que R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
Etapa 1-1
El compuesto (VII), un reactivo químico disponible en el mercado, se disuelve en clorobenceno. A esta solución se le añaden de 0,9 a 1,5 eq, preferiblemente de 1,0 a 1,2 eq de N-clorosuccinimida y de 0,05 a 0,2 eq, preferiblemente de 0,05 a 0,1 eq de AIBN a una temperatura de 60 a 160ºC, preferiblemente a reflujo y la mezcla resultante se agita de 5 a 30 minutos, preferiblemente de 10 a 20 minutos. El tratamiento posterior usual da 4-clorometiltiazol.
Etapa 1-2
El compuesto obtenido en la etapa anterior se trata con ácido clorhídrico para dar el compuesto (VIII). Por ejemplo, esta reacción se realiza de la siguiente manera: el material de partida se disuelve en un disolvente tal como acetato de etilo, tolueno o similares, después se añade a la mezcla ácido clorhídrico 1 a 4 N en acetato de etilo, y se recoge el precipitado cristalino.
Etapa 2
Reacción de desalación
A una solución del compuesto (VIII) en agua se le añade un disolvente orgánico tal como tolueno, acetato de etilo o similar, después se le añade hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico etc. a la mezcla para dar el compuesto (IX).
Etapa 3
A una solución de metóxido sódico (1,0 a 1,2 eq., preferiblemente 1,0 a 1,1 eq.) en metanol o una solución de etóxido sódico (1,0 a 1,2 eq., preferiblemente 1,0 a 1,1 eq.) en etanol se le añade R^{2} NHCH(COOR^{3})_{2} (0,8 a 1,2 eq., preferiblemente 0,9 a 1,0 eq.), donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente y la mezcla se agita durante 1 a 5 horas, preferiblemente 1,5 a 3 horas a 50 a 100ºC, preferiblemente a reflujo. Después, a la mezcla se le añade una solución del compuesto (IX) en metanol o etanol a una temperatura de 25 a 70ºC, preferiblemente 50 a 60ºC y la mezcla resultante se agita durante 1 a 6 horas, preferiblemente 2 a 4 horas a la misma temperatura. El tratamiento posterior habitual da el compuesto (X).
Etapa 4
Hidrólisis y descarboxilación
Esta etapa se realiza en las condiciones normales de hidrólisis y descarboxilación. Por ejemplo, el compuesto (X) se suspende en hidróxido sódico acuoso 1 a 4 N y la mezcla se agita durante 0,5 a 3 horas, preferiblemente 1 a 2 horas a 25 a 100ºC, preferiblemente 25 a 50ºC (hidrólisis). A esta solución se le añade ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH de 3 a 4, preferiblemente 3,5 y la mezcla se agita durante 1 a 5 horas, preferiblemente 2 a 4 horas a una temperatura de 70 a 100ºC, preferiblemente 100ºC mientras se mantiene el pH a aproximadamente 4. El tratamiento posterior habitual da el compuesto (XI).
Etapa 5
Resolución óptica
Esta etapa es la hidrólisis del grupo N-acilo del isómero L o del isómero D, usando una enzima tal como acilasa. La selección de la enzima proporciona un aminoácido que tiene la configuración deseada (Agric. Biol. Chem., 44, 1089-1095 (1980) y "Kikankagakusousetsu", Nº 6 (1989), 97-99, Chemical Society of Japan). La purificación se realiza más fácilmente protegiendo el grupo amino del aminoácido resultante con un grupo protector adecuado tal como Boc.
Ejemplo de producción de referencia 2
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donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
Etapa 1
El Compuesto (VII), un reactivo químico disponible en el mercado, se disuelve en un disolvente tal como tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano, ciclohexeno, sulfolano, clorobenceno, bromobenceno, trifluorometilbenceno, preferiblemente tetracloruro de carbono, clorobenceno o similar. A esta solución se le añaden de 0,5 a 1,5 eq., preferiblemente de 0,8 a 0,9 eq. de N-bromosuccinimida y de 0,02 a 0,2 eq., preferiblemente de 0,05 a 0,1 eq. de AIBN a una temperatura de 60 a 160ºC, preferiblemente a reflujo y la mezcla resultante se agita durante 5 a 30 min., preferiblemente 10 a 20 min. El tratamiento posterior habitual da el compuesto
(XIV).
Etapa 2
A una solución de metóxido sódico (0,7 a 1,2 eq., preferiblemente de 0,8 a 1,1 eq.) en metanol o una solución de etóxido sódico (0,7 a 1,2 eq., preferiblemente de 0,8 a 1,1 eq.) en etanol se le añade R^{2} NHCH(COOR^{3})_{2} 0,7 a 1,2 eq., preferiblemente 0,8 a 1,0 eq.), donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente y la mezcla resultante se agita durante 1 a 5 horas, preferiblemente de 1,5 a 3 h a una temperatura de 50 a 80ºC, preferiblemente a reflujo. Después, a la mezcla se le añade una solución del compuesto (XIV) en metanol o etanol a una temperatura de 25 a 70ºC, preferiblemente de 50 a 60ºC y la mezcla resultante se agita durante 1 a 6 horas, preferiblemente 2 a 4 h a la misma temperatura. El tratamiento posterior habitual da el compuesto (X).
Etapa 3
Esta etapa puede realizarse de acuerdo con el Ejemplo de Producción 1-Etapas 4 a 5.
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Ejemplo de producción de referencia 3
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donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
Etapa 1
El compuesto (VII), un reactivo químico disponible en el mercado se disuelve en un disolvente tal como tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1,4-dioxano, ciclohexeno, sulfolano, clorobenceno, bromobenceno, trifuorometilbenceno, preferiblemente, tetracloruro de carbono, clorobenceno, o similar. A esta solución se le añaden de 1,8 a 3,0 eq., preferiblemente de 2,0 a 2,5 eq. de N-bromosuccinimida y de 0,02 a 0,5 eq., preferiblemente de 0,2 a 0,3 eq. de BPO a una temperatura de 60 a 160ºC, preferiblemente a reflujo y la mezcla resultante se agita durante 5 a 30 min, preferiblemente de 10 a 20 min. El tratamiento posterior habitual da el compuesto (XV).
Etapa 2
A una solución de metóxido sódico (0,8 a 1,5 eq., preferiblemente de 1,0 a 1,2 eq.) en metanol o una solución de etóxido sódico (0,8 a 1,5 eq., preferiblemente de 1,0 a 1,2 eq.) en etanol se le añade R^{2}NHCH(COOR^{3})_{2} (0,8 a 1,5 eq., preferiblemente de 0,8 a 1,0 eq.), donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente y la mezcla resultante se agita durante 1 a 5 horas, preferiblemente de 1,5 a 3 h a 50 a 80ºC, preferiblemente a reflujo. Después, a la mezcla se le añade una solución del compuesto (XV) en metanol o etanol a 25 a 80ºC, preferiblemente de 50 a 60ºC y la mezcla resultante se agita durante 1 a 6 horas, preferiblemente de 2 a 4 horas a la misma temperatura. El tratamiento posterior habitual da el compuesto (XVI).
Etapa 3
Deshalogenación
Esta etapa puede realizarse mediante deshalogenación normal. Por ejemplo, a una solución del compuesto (XVI) en un disolvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, ácido acético o similar, preferiblemente metanol, se le añade un catalizador tal como Pd-C, PtO_{2}, Rh-Al_{2}O_{3}, níquel Raney o similar, preferiblemente Pd-C y la mezcla resultante se hidrogena durante 1 a 5 horas, preferiblemente de 2 a 3 horas, a una temperatura de 0 a 100ºC, preferiblemente de 20 a 30ºC con una presión de 1 a 3 atm, preferiblemente 2 a 3 atm.
Etapa 4
Esta etapa puede realizarse de forma similar a la descrita en el Ejemplo de Producción 1-Etapas 4 a 5.
Ejemplo de producción 4
El compuesto (V) se sintetiza mediante reacciones de formación de enlaces peptídicos. Por ejemplo, a continuación se muestra el método de síntesis del compuesto (V') usando el compuesto (VIII) que se sintetiza con el método anterior.
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donde R^{4} es un grupo protector carboxi e Y es como se ha definido anteriormente.
Etapa 1
Protección de carboxi
El grupo carboxi del compuesto (XIII) obtenido en el Ejemplo de Producción 1 o en los Ejemplos de Producción de Referencia 2 y 3 se protege en forma de un éster tal como éster metílico, éster bencílico, éster t-butílico, difenilmetil éster o similar (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)). Por ejemplo, cuando el grupo carboxi se protege como difenilmetil éster, el compuesto (XIII) se disuelve en un disolvente mixto de disolvente alcohólico tal como metanol, etanol o similar y un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano o similar. A la mezcla se le añade gota a gota de 1 a 3 eq., preferiblemente de 1 a 2 eq. de difenildiazometano durante un periodo de 10 min a 1 hora, preferiblemente de 20 a 40 min a una temperatura de 0 a 50ºC, preferiblemente de 20 a 40ºC y la mezcla resultante se agita durante 30 min a 3 horas, preferiblemente de 1 a 2 horas a la misma temperatura. El tratamiento posterior habitual da el compuesto (XVII).
Etapa 2
Reacción de formación de enlaces peptídicos
Esta reacción se realiza de acuerdo con una reacción de formación de enlaces peptídicos normal descrita en "Peptide Synthesis", Nobuo Izumiya, Maruzen o similar.
Como reacción normal de formación de enlaces peptídicos se ejemplifica el método que usa un agente de condensación tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o similar, el método con azida, el método de cloruro de ácido, el método de anhídrido de ácido, el método con éster activado o similar. Cuando el material de partida tiene un sustituyente (por ejemplo, amino, carboxi e hidroxi) que interfiere con esta reacción de formación de enlaces peptídicos, el sustituyente puede protegerse anteriormente de acuerdo con el método de "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green (John Wiley & Sons), y desprotegerse posteriormente en una etapa apropiada. Por ejemplo, el compuesto (XVII) y clorhidrato de (R)-(+)-2-metilpirrolidina que se sintetiza con el método descrito en Tetrahedron, 27, 2599 (1971) se disuelven en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o similar y a esta solución se le añade una base tal como trietilamina o similar y una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) en N,N-dimetilformamida a una temperatura de -10 a 10ºC, preferiblemente refrigerando con hielo. Puede añadirse 1-hidroxibenzotriazol a la mezcla de reacción, si es necesario. La mezcla resultante se agita durante un periodo de 1 hora a 1 día, preferiblemente de 5 a 10 horas a una temperatura de 10 a 50ºC, preferiblemente de 20 a 30ºC. El tratamiento posterior habitual da el compuesto (XVIII).
Etapa 3
Desprotección de R^{4} y reacción de formación de enlaces peptídicos
Esta etapa puede realizarse mediante una reacción de desprotección normal de acuerdo con el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons). Por ejemplo, cuando R^{6}es difenilmetilo, se añaden anisol y ácido trifluoroacético al compuesto (XVIII) a una temperatura de -10 a 10ºC, preferiblemente refrigerando con hielo y la mezcla se agita durante 5 a 30 min, preferiblemente de 10 a 20 min a la misma temperatura. La mezcla resultante se calienta a una temperatura de 20 a 40ºC y se agita durante 1 a 4 horas, preferiblemente de 2 a 3 horas. El tratamiento posterior habitual da el compuesto desprotegido.
Este compuesto desprotegido se hace reaccionar con un derivado de pirrolidina en una reacción de formación de enlaces peptídicos de acuerdo con la Etapa 2 anterior dando el compuesto (V').
Ejemplo de producción 5
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10 
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donde R^{5} es un grupo protector amino e Y es como se ha definido anteriormente.
Etapa 1
Protección de un grupo amino
El grupo amino del compuesto (XIII) sintetizado en el Ejemplo de Producción 1 o en los Ejemplos de Producción de Referencia 2 y 3 se protege con un grupo protector amino tal como t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, ftaloilo, trifluoroacetilo o similar (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)). Por ejemplo, cuando el grupo amino está protegido con un t-butiloxicarbonilo, el compuesto (XIII) se disuelve en un disolvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o similar y se añade Boc_{2}O a la mezcla a una temperatura de 0 a 50ºC, preferiblemente de 10 a 30ºC, después la mezcla resultante se agita durante 1 a 5 horas, preferiblemente de 2 a 4 horas. El tratamiento posterior habitual da el compuesto
(XIX).
Etapa 2
Reacción de formación de enlaces peptídicos
Esta etapa puede realizarse de forma similar a la descrita en el Ejemplo de Producción 4 - Etapa 2.
Etapa 3
Desprotección de R^{5} y reacción de formación de enlaces peptídicos
Por ejemplo, cuando el grupo protector amino es t-butiloxicarbonilo, el compuesto (XIX) se disuelve en un disolvente tal como acetato de etilo o similar y se añade ácido clorhídrico de 1 a 4N en acetato de etilo a la mezcla a una temperatura de -10 a 30ºC, preferiblemente con refrigeración en hilo, después la mezcla se agita durante 1 a 5 horas, preferiblemente de 2 a 3 horas a la misma temperatura. El tratamiento posterior habitual da el compuesto despro-
tegido.
Este compuesto desprotegido se hace reaccionar de forma similar a la descrita en la reacción anterior de de formación de enlaces peptídicos dando el compuesto (V').
Las abreviaturas descritas a continuación se usan en los siguientes ejemplos.
Ac : acetilo
Boc : terc-butiloxicarbonilo
Ejemplos Ejemplo 1
11 
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Etapa 1
El compuesto (1) (163,5 g, 1,65 mol) se disolvió en 3 l de clorobenceno y la mezcla se calentó a 130ºC. A la mezcla se le añadió N-clorosuccinimida (242 g, 1,1 mol eq.) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (13,5 g, 0,05 mol eq.). La mezcla de reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 15 min y se enfrió. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico acuoso diluido y se lavó. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se concentró al vacío para dar 358 g de un residuo que incluía clorobenceno. El residuo se disolvió en 4 l de acetato de etilo y se añadieron a la mezcla 260 ml de ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (0,6 mol eq.). El producto cristalino precipitado se filtró para dar clorhidrato de 4-clorometilazol (2) (122 g, 43,5%).
Punto de fusión: >200ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,86 (s, 2H), 7,82 (d, J=2 Hz, 1H), 9,14 (d, J=2 Hz, 1H), 11,22 (a, 1H)
Análisis elemental (C_{4}H_{5}NSCl_{2})
Calculado: C; 28,25%, H; 2,96%, N; 8,24%, S; 18,85%, C1; 41,70%
Encontrado: C; 28,27%, H; 2,97%, N; 8,21%, S; 18,72%, C1; 41,45%.
Etapa 2
A una solución del compuesto (2) (154 g, 0,9 mol) en 0,5 l de agua se le añadieron 3 l de tolueno y bicarbonato sódico (113 g, 1,5 mol eq.). La capa orgánica se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo con tolueno. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 124 g de 4-clorometiltriazol (3) (incluyendo tolueno (10%) Rendimiento 93%)).
^{1}H RMN, (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,76 (s, 2H), 7,38 (d, J=2 Hz, 1H), 8,81 (d, J=2 Hz, 1H).
Etapa 3
A una solución al 20% de etóxido sódico en etanol (306 g, 1,06 mol eq.) se añadió le acetoamidomalonato de dietilo (96 g, 1,06 mol eq.) y la mezcla se agitó durante 2 horas a reflujo. A la mezcla de reacción se le añadió una solución del compuesto (3) (124 g, incluyendo tolueno (10%), 0,84 mol) en 0,6 l de etanol a 50ºC y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo recristalizó en acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto (4) (205 g, 72,5%).
Punto de fusión: 104-5ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,28 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,97 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,2 Hz, 4H), 6,70 (a, 1H), 7,20 (d, J=2 Hz, 1H), 8,68 (d, J=2 Hz, 1H)
Análisis elemental (C_{13}H_{18}N_{2}O_{5}S)
Calculado: C; 49,65%, H; 5,73%, N; 8,91%, S; 10,18%
Encontrado: C; 49,64%, H; 5,69%, N; 8,88%, S; 10,17%.
Etapa 4
Al compuesto (4) (201,2 g, 0:64 mole) se le añadieron 960 ml de hidróxido sódico 3 N acuoso y la mezcla se agitó durante 1,5 h a 50ºC. A la mezcla se añadió 100 ml de ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 3,5 y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 100ºC manteniendo el pH en aproximadamente 4. Después de enfriar, se añadieron 120 g de acilasa (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) a la mezcla para ajustar el pH a 6,7 y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 37ºC. La enzima inmovilizada se retiró por filtración y se añadieron 500 ml de dioxano, 90,8 g de Boc_{2}O (0,6 mol eq.) y 58 ml de trietilamina (0,6 mol eq.) al filtrado, que se agitó durante 2 horas a 25ºC. Se añadió acetato de etilo (1 l) se a la mezcla y la mezcla resultante se agitó y se dividió. La fase acuosa se ajustó a pH 3,0 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar compuesto (8) (70 g, 40%).
Punto de fusión: 118-119ºC
[\alpha]_{D} = +131º (c=1,001, CHCl_{3}, 25ºC)
RMN(CDCl_{3}) : 8,93 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,15 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,52 (1H, d, J=5,4 Hz), 4,58 (1H, m), 3,55 (1H, dd, J= 3,6 y 14,5 Hz), 3,40 (1H, dd, J= 5,4 y 14,5 Hz), 1,4 7(911, s).
Análisis elemental (C_{11}H_{16}N_{2}O_{4}S)
Calculado: C; 48,32; H; 5,92; N; 10,29; S; 11,77.
Encontrado: C; 48,07; H; 5,85; N; 10,17; S; 11,71.
Ejemplo de referencia 2
12
Etapa 1
Una solución del compuesto (1) (4,96 g, 50 mmol) en 125 ml de tetracloruro de carbono se calentó a 75ºC y se añadieron a la misma N,N-bromosuccinimida (7,57 g, 0,85 mol eq.) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,41 g, 0,05 mol eq.).
La mezcla resultante se mantuvo a la misma temperatura durante 60 minutos y se enfrió. Esta mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso diluido y se lavó. La capa orgánica se dividió y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró al vacío para dar 7,05 g del residuo (la pureza del compuesto (9) es de 70%, rendimiento 55%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,65 (s, 2H), 7,37 (d, J=2 Hz, 1H), 8,82 (d, J=2 Hz, 1H).
Etapa 2
A una solución al 20% de etóxido sódico en etanol (13,6 g, 0,8 mol eq.) se le añadió dietilacetoamidomalonato (8,69 g, 0,8 mol eq.) y la mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo. A la mezcla de reacción se le añadió una solución del compuesto (9) (7,05 g, 0,40 mole) en 70 ml de etanol a 55ºC y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno : acetato de etilo = 4:1 a 2:1). La fracción eluida se concentró al vacío y recristalizó en acetato de etilo y n-hexano para dar 6,30 g de compuesto (4) (40% del rendimiento del compuesto (1)).
Punto de fusión: 104-5ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,28 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,97(s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,2 Hz, 4H), 6,70 (a, 1H), 7,20 (d, J=2 Hz, 1H), 8,68 (d, J=2 Hz, 1H).
Etapa 3
Compuesto (8) se sintetizó de la misma forma descrita en la Etapa 4 del Ejemplo 1.
Ejemplo de referencia 3
13
Etapa 1
Una solución del compuesto (1) (4,60 g, 46,4 mmol) en 1,15 ml de tetracloruro de carbono se calentó a 75ºC y a esta solución se le añadieron N-bromosuccinimida (20,65 g, 2,50 mol eq.) y peróxido de benzoílo (2,80 g, 0,25 mol eq.). La mezcla resultante se mantuvo a la misma temperatura durante 60 min y se enfrió. Esta mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso diluido y se lavó. La capa orgánica se dividió, se lavó con agua y se concentró al vacío para dar 9,65 g de un residuo (la pureza del compuesto (10) es del 80%, rendimiento del 53%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,61 (s,2H), 8,78 (s, 1H).
Etapa 2
A una solución al 20% de etóxido sódico en etanol (12,8 g, 1,0 mol eq.) se le añadió dietilacetoamidomalonato (8,16 g, 1,0 mol eq.) y la mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo. A la mezcla de reacción se le añadió una solución del compuesto (10) (9,65 g, 37,6 mole) en 10 ml de etanol a 55ºC y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno : acetato de etilo = 4:1 a 3:1). Las fracciones eluyentes se concentraron al vacío y recristalizó en acetato de etilo y n-hexano para dar 8,10 g de compuesto (11) (57,8% rendimiento de compuesto (1)).
Punto de fusión: 124-6ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,99 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,29 (q, J=7,2 Hz, 4H), 6,65 (a, 1H), 8,65 (d, J=2 Hz, 1H)
Análisis elemental (C_{13}H_{17}N_{2}O_{5}SBr)
Calculado: C; 39,70, H; 4,36, N; 7,12, S; 8,15, Br; 20,32
Encontrado: C; 39,68, H; 4,29, N; 7,16, S; 8,10, Br; 20,27.
Etapa 3
A una solución del compuesto (11) (1,97 g, 5 mmol) en 50 ml de metanol se le añadieron 0,20 g de 10% Pd-C y acetato sódico trihidrato (0,75 g, 1,1 mol eq.) y la mezcla se hidrogenó con una presión de 4 kg/cm^{2}. El Pd-C se retiró por filtración y el metanol se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se vertió en bicarbonato sódico acuoso diluido y se dividió. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el compuesto (4) (1,53 g, 97,5%).
Punto de fusión 104-5ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,28 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,97 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,2 Hz, 4H), 6,70 (a, 1H), 7,20 (d, J=2 Hz, 1H), 8,68 (d, J=2 Hz, 1H).
Etapa 4
El compuesto (8) se sintetizó de la misma forma descrita en la etapa 4 del Ejemplo 1.
Ejemplo 4
14
Etapa 1
Una mezcla del compuesto (8) (21,79 g, 80 mmol) y ácido trifluoroacético (80 ml) se agitó durante 2,5 horas refrigerando con hielo. A la mezcla se le añadió hidrato de ácido p-toluenosulfónico (15,22 g, 80 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Al residuo se le añadió agua y metanol y la mezcla se concentró al vacío para retirar el exceso de ácido trifluoroacético. Se añadió éter dietílico al residuo y el producto cristalino precipitado se recogió por filtración dando 29,8 g (cuantitativo) de compuesto (12). RMN (CD_{3}OD): 9,01 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,70 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,23 (2H, m), 4,38 (1H, dd, J=4,8 y 7,6 Hz), 3,45 (2H, m), 2,37 (3H, s).
Etapa 2
A una solución del compuesto (12) (38,85 g, 112,8 mmol) en etanol (200 ml) y THF (600 ml) se le añadió gradualmente difenildiazometano (39 g, 201 mmol) con agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió difenildiazometano (10 g, 51,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió a la mezcla ácido acético (0,1 ml) para inactivar el exceso de reactivo, después la mezcla se concentró al vacío para retirar el disolvente. Al residuo (92 g) se le añadió éter dietílico (1 l) para la cristalización, dando el compuesto (13) (49,05 g, 96,1%).
Punto de fusión: 139-140ºC
[\alpha]_{D} = -34,7º (c=1,006, CHCl_{3}, 23ºC)
IR(KBr)cm^{-1}: 1753, 1602, 1512, 1496, 1260, 1224, 1171, 1124, 1036, 1012.
RMN(CD_{3}OD): 8,92 (1H, d, J=2 Hz), 7,70 (2H, m), 7,2-7,4 (13H, m), 6,91 (1H, s), 4,62 (1H, t, J=5,8 Hz), 3,47 (2H, d, J=5,8 Hz), 2,36 (3H, s).
Análisis elemental (C_{26}H_{26}N_{2}O_{5}S_{2})
Calculado: C; 61,16; H; 5,13; N; 5,49; S; 12,56.
Encontrado: C; 61,14; H; 5,32; N; 5,41; 5,12,46.
Etapa 3
A una solución de ácido cis-L-5-metil-2-oxo-oxazolidine-4-carboxílico (13,95 g, 96,14 mmol), compuesto (13) (49,09 g, 96,14 mmol), N-hidroxibenzotriazol (2,6 g, 19,23 mmol) y trietilamina (14,1 ml, 101 mmol) en 1 l de THF se le añadió DCC (20,83 g, 101 mmol) refrigerando con hielo. Después de agitar durante 10 minutos a la misma temperatura, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 20 minutos más a temperatura ambiente. Después, el precipitado se retiró por filtración, el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo oleoso (82,7 g). El residuo oleoso se disolvió en 700 ml de acetato de etilo con calentamiento y el residuo insoluble se retiró por filtración. El filtrado se lavó con carbonato sódico acuoso y agua. Se añadió metanol (20 ml) a la fase orgánica y la mezcla se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto cristalino precipitado se recogió por filtración y se lavó con un disolvente mixto de acetato de etilo y éter dietílico (2:3) para dar el compuesto (14) (35,69 g, 79,8%).
Después de concentrar la solución madre al vacío, el residuo se cristalizó en un disolvente mixto de acetato de etilo y éter dietílico para dar el compuesto (14) (2,62 g, 5,9%).
Punto de fusión: 176-177ºC
[\alpha]_{D} = -39,2º (c=1,007, CHCl_{3}, 24ºC)
IR(KBr)cm^{-1}: 1739, 1681, 1508, 1453, 1386, 1237, 1193, 1089.
RMN(CDCl_{3}): 8,71(1H, d, J=1,8 Hz), 8,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,2-7,4 (10H, m), 6,82 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=1,8 Hz), 5,79 (1H, s), 5,12 (1H, m), 4,94 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J=1,8 y 9,0 Hz), 3,40 (1H, dd, J=5,7 y 15 Hz), 3,29 (1H, dd, J=4,5 y 15 Hz), 1,27 (3H, d, J=6,3 Hz).
Análisis elemental (C_{24}H_{23}N_{3}O_{5}S)
Calculado: C; 61,92; H; 4,98; N; 9,03; S; 6,89.
Encontrado: C; 61,95; H; 5,01; N; 8,94; S; 6,62.
Etapa 4-1
Al compuesto (14) (41,24 g, 88,59 mmol) se le añadieron anisol (240 ml) y ácido trifluoroacético (120 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después de retirar el baño de hielo, la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadieron 500 ml de éter dietílico al residuo oleoso, después el polvo precipitado se recogió. El polvo se disolvió en disolvente mixto de agua (50 ml) y metanol (300 ml) y el residuo insoluble se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío a una pequeña cantidad, a la que se le añadieron un cristal de siembra y metanol y la mezcla se dejó en reposo durante 3 días a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto desprotegido (14,89 g, 56,1%). La solución made se concentró al vacío, se cristalizó otra vez en metanol y éter dietílico dando posteriormente un compuesto desprotegido (10,3 g, 38%).
Punto de fusión: 214-215ºC
[\alpha]_{D} = -4,2º (c=0,5, H_{2}O, 22ºC)
IR(KBr)cm^{-1}: 1753, 1707, 1655, 1548, 1529, 1409, 1343, 1264, 1236, 1102, 1092.
RMN(DMSO-d_{6}): 9,02(1H, d, J=1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=1,8 Hz), 4,77 (1H, dq, J=6,6 y 8,7 Hz), 4,66 (1H, m), 4,21 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,24 (1H, dd, J=5,1 y 15 Hz), 3,13 (1H, dd, J=8,4 y 15 Hz), 1,13 (3H, d, J=6,6 Hz).
Análisis elemental (C_{11}H_{13}N_{3}O_{5}S)
Calculado: C; 44,14; H; 4,38; N; 14,04; S; 10,71.
Encontrado: C; 43,94; H; 4,478; N; 14,09; S; 10,58.
Etapa 4-2A
A una suspensión del compuesto desprotegido (12,1 g, 40,48 mmol) y N-hidroxisuccinimida (4,66 g, 40,48 mmol) en 242 ml de THF se le añadió DCC (8,35 g, 40,48 mM) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después se retiró el baño de hielo, la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de éster de N-hidrosuccinimida del compuesto desprotegido se añadió a una suspensión de clorhidrato de (R)-(+)-2-metilpirrolidina (5,42 g) sintetizado de forma similar a la descrita en Tetrahedron, 27, 2599 (1971) y trietilamina (8,46 ml, 60,72 mmol) en 121 ml de THF a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. Después de retirar por filtración el precipitado insoluble, el filtrado se concentró al vacío. El residuo (24,6 g) se disolvió en agua (150 ml) y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se sometió a cromatografía en columna por filtración en gel (MCI Gel CHP 20P 600 ml) y las fracciones eluyeron con metanol que contenía 40% de agua se recogieron con un rendimiento de 8,87 g de compuesto en bruto (15). El compuesto en bruto (15) se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente mixto de cloroformo y metanol) y se liofilizó dando el compuesto (15) (5,37 g, 35,7%).
Punto de fusión: 192-194ºC
[\alpha]_{D}=-1,9º(c=1,005, H_{2}O, 25ºC)
IR(KBr)cm^{-1}: 1755, 1675, 1625, 1541, 1516, 1448, 1232, 1097.
RMN(CD_{3}OD): 8,97(1H, t, J=2,1 Hz), 7,34 (1H, t, J=2,1 Hz), 5,19 y 5,04 (total 1H, cada t, J=7,5 Hz), 4,92 (1H, dq, J=6,6 y 8,7 Hz), 4,36 y 4,35 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,07 y 3,92 (total 1H, cada m), 3,78 (1H, m), 3,42 (1H, en), 3,22 (2H, m), 1,5-2,0(4H, m), 1,28 y 1,22 (total 3H, cada d, J=6,6 Hz), 1,21 y 1,02 (total 3H, cada d, J=6,6 Hz).
Análisis elemental (C_{16}H_{22}N_{4}O_{4}S H_{2}O)
Calculado: C; 49,99; H; 6,29; N; 14,57; S; 8,34.
Encontrado: C; 49,99; H; 6,29; N; 14,79; S; 8,36.
Etapa 4-2B
A una solución del compuesto desprotegido (10 g, 33,41 mmol) y N-hidroxisuccinimida (4,04 g, 35,08 mmol) en un disolvente mixto de DMF (45 ml) y THF (360 ml) se le añadió DCC (7,24 g, 35,08 mmol) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de p-toluenosulfonato de (R)-(+)-2-metilpirrolidina (8,6 g) que se sintetiza de forma similar a la descrita en Helv. Chim. Acta, 34, 2202 (1951) y trietilamina (9,32 ml, 66,82 mmol) en 11 ml de THF con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 4 horas. Después, el baño de hielo se retiró, la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. El precipitado insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo (38 g) se disolvió en 220 ml de agua y el precipitado insoluble se retiró por filtración. El filtrado se sometió cromatografía en columna por filtración en gel (MCI Gel CHP 20P 600 ml) y las fracciones eluyeron con metanol que contenía 40% de agua se recogieron y cristalizaron en agua produciendo el (15) (6,94 g, 56,7%) que era el mismo que el sintetizado por el método A.
Aplicabilidad industrial
Usando este proceso, puede sintetizarse un derivado de 4-tiazol alanina de forma económica y a gran escala.

Claims (3)

1. Un proceso para la producción de 4-clorometiltiazol que comprende,
(a) hacer reaccionar 4-metiltiazol con N-clorosuccinimida en clorobenceno en presencia de 2,2-azobisisobutironitrilo y
(b) tratar el compuesto obtenido en la etapa (a) con ácido clorhídrico para dar el clorhidrato correspondiente, seguido de desalación.
2. Un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (III):
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15 
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en la que R^{2'} es hidrógeno; acetilo o n-butirilo, o la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2''} es distinto de R^{2'} e hidrógeno; acetilo o n-butirilo que comprende:
(a) preparar 4-clorometiltiazol haciendo reaccionar 4-metiltiazol con N-clorosuccinimida en clorobenceno en presencia de 2,2-azobisisobutironitrilo,
(b) tratar el compuesto obtenido en la etapa (a) con ácido clorhídrico para dar el clorhidrato correspondiente, seguido de desalación,
(c) preparar un compuesto representado por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es acetilo o n-butirilo y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada haciendo reaccionar 4-clroometiltiazol con R^{2}NHCH(COOR^{3})_{2}, donde R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente, en presencia de una base,
(d) preparar un compuesto representado por la fórmula (III) sometiendo al compuesto representado por la fórmula (II) a hidrólisis, descarboxilación y resolución óptica.
3. Un proceso para la producción de un compuesto representado por la fórmula (V):
18
en la que Y es alquilo opcionalmente sustituido que comprende preparar un compuesto (III) o (IV) mediante el proceso descrito en la reivindicación 2 y hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (III) o (IV) en una reacción de formación de enlaces peptídicos.
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