ES2233425T3 - Procesos para la preparacion de los derivados de oxo-oxazolina o de acido aloamicino. - Google Patents

Procesos para la preparacion de los derivados de oxo-oxazolina o de acido aloamicino.

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ES2233425T3 ES00955029T ES00955029T ES2233425T3 ES 2233425 T3 ES2233425 T3 ES 2233425T3 ES 00955029 T ES00955029 T ES 00955029T ES 00955029 T ES00955029 T ES 00955029T ES 2233425 T3 ES2233425 T3 ES 2233425T3
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Masahiko Shionogi & Co. Ltd. Nagai
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Abstract

Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (I-A) o o la fórmula general (I-B), que consiste en el paso de tratar un compuesto representado por la fórmula general (II-A) o o la fórmula general (II-B) con 1, 0 a 5, 0 equivalentes de cloruro de tionilo en un solvente de tolueno o acetato de etilo, de la forma siguiente: **(Fórmula)** en donde R1 es un alquilo inferior, un alquimilo o un heteroarilo; R2 es un alquilo inferior, un aralquilo o un heteroarilalquilo, y R3 es un alquilo inferior.

Description

Procesos para la preparación de los derivados de oxo-oxazolina o de ácido aloamínico.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para producir derivados de oxo-oxazolina mediante un método sencillo y económico.
Técnica de fondo
Los derivados de oxo-oxazolina son compuestos intermedios críticos (WO98/08867) que son derivados TRH (hormona segregadora de tirotropina) representados por la siguiente fórmula general (VIII):
1
en donde R^{A} es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior sustituido opcionalmente, mientras que Y es un alquilo sustituido opcionalmente.
Están además los compuestos representados por las siguientes fórmulas generales (III-A), (III-B), (IV-A) o (IV-B):
2
en donde R^{1} es un alquilo inferior sustituido opcionalmente, un arilo sustituido opcionalmente, un alquinilo, o un heteroarilo sustituido opcionalmente y derivados de los mismos, que son útiles como herramientas para química combinatoria.
De forma convencional, como método para producir derivados de oxo-oxazolina que tengan un grupo más bajo de alquiloxicarbonilo o grupo carboxílico, se conocen un método para reciclar un material de partida manteniendo al mismo tiempo su estereoquímica y un método que usa reacción cíclica sin referencia a la estereoselectividad.
A continuación se muestra un ejemplo del método para reciclar un material de partida manteniendo al mismo tiempo su estereoquímica:
3
(Tetrahedron, 48, 2507, 1992). En esta reacción, se deja que la L-alotreonina usada como material de partida reaccione con fosgeno e hidróxido de potasio en tolueno a 0ºC durante una hora, obteniendo así un producto cíclico que conserva su estereoquímica. Lamentablemente, la industrialización de este método presenta problemas, ya que la L-alotreonina que emplea es más cara que la de tipo natural, además de que el fosgeno es tóxico para el cuerpo humano.
A continuación se muestra un ejemplo del método de reciclado sin referencia a la estereoselectividad:
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(Publicación japonesa abierta nº 60-34955). En esta reacción, se deja que el material de partida reaccione con carbonato de potasio en agua a 60ºC durante 1,5 horas para obtener un producto cíclico. Se cree que la estereoquímica del material se conserva, en vista del mecanismo de este método. Por consiguiente, se considera que debe usarse alotreonina como material de partida a fin de obtener una forma cis de producto cíclico.
Aunque el producto cíclico resultante es un derivado de oxo-oxazolina que no tiene un grupo más bajo de alquiloxicarbonilo o grupo carboxílico, se conoce el método siguiente:
5 
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(Bull, Soc. Quím., Japón, 44, 2515, 1971). En esta reacción, se deja que un material de partida reaccione en cloruro de tionilo a 60ºC durante 24 horas sin solvente, obteniendo así un producto cíclico con un rendimiento del 65%. En este método, similar al método de la presente invención, la posición de un grupo etílico se invierte tras la reacción. Sin embargo, el material de partida no es un derivado aminoácido, y la relación entre el grupo amínico y el grupo hidroxílico del material de partida es diferente de la del material de partida usado en el método de la presente invención. Además, como la reacción se lleva a cabo en cloruro de tionilo, el rendimiento no sobrepasa el
65%.
Similar al método al método de la presente invención, se conoce el siguiente método de reciclado con inversión:
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(Heterocycl. Común., 2, 55, 1996). Se da a conocer un ejemplo en el que se usa anhídrido trifluoracético en el primer paso. Aunque en el método de la presente invención el rendimiento de la reacción cíclica llega hasta el 83%, el rendimiento de la reacción cíclica que se da a conocer en la publicación descrita anteriormente es muy bajo, el 40%, tanto en un método en el que se usa cloruro de tosilo como en otro método en el que se usa anhídrido trifluoracético. Además, el método de la presente invención es superior en lo que respecta a la simplicidad de la
reacción.
Similar al método al método de la presente invención, se conoce una reacción cíclica con inversión en la que se usa cloruro de tionilo (Tethraedron Asymmetry. Vol. 8, nº 2, pág. 231-243, 1997). El rendimiento de la reacción cíclica se queda en el 38%.
Revelación de la invención
El objetivo de la presente invención es suministrar un método para producir derivados de oxo-oxazolina de forma sencilla, económica y estereoselectiva. Los derivados de oxo-oxazolina son útiles como intermediarios para productos farmacéuticos y herramientas para química combinatoria. Además, los derivados de oxo-oxazolina en forma circular abierta son útiles también como herramientas para química combinatoria.
Los inventores descubrieron un método para producir derivados de oxo-oxazolina de forma estereoselectiva, la cual es muy apropiada para síntesis a gran escala.
Así pues, la presente invención se refiere a un método I) A para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (I-A) o la fórmula general (I-B), que consiste en el paso de tratar un compuesto representado por la fórmula general (II-A) o la fórmula general (II-B) con 1,0 a 5,0 equivalentes de cloruro de tionilo en un solvente de tolueno o acetato de etilo, de la forma siguiente:
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en donde R^{1} es un alquilo inferior, un alquimilo o un heteroarilo; R^{2} es un alquilo inferior, un aralquilo o un heteroarilalquilo, y R^{3} es un alquilo inferior.
Más en concreto, la presente invención comprende los puntos siguientes, de II) a X):
II)
Método para la producción según I), donde se deja que el compuesto representado por la fórmula general (II-A) o la fórmula general (II-B) reaccione a 30ºC a temperatura de reflujo.
III)
Método para la producción según I), donde se deja que el compuesto representado por la fórmula general (II-A) o la fórmula general (II-B) reaccione con 1,0 a 3,0 equivalentes de cloruro de tionilo a una temperatura de 60ºC a 80ºC.
IV)
Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B), que consiste en el paso de obtener un compuesto representado por la fórmula general (I-A) o la fórmula general (I-B) mediante el método de cualquiera de los puntos I) a III), y someter a hidrólisis el compuesto obtenido representado por la fórmula general (I-A) o la fórmula general (I-B), de la forma siguiente:
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en donde R^{1} y R^{3} son tal como se han descrito más arriba en (I).
V)
Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (IV-A) o la fórmula general (IV-B) que consiste en el paso de obtener un compuesto representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B) mediante el método según IV), y someter a hidrólisis el compuesto obtenido representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III- B), de la forma siguiente:
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en donde R^{1} es tal como se ha descrito más arriba en (I).
VI)
Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (I-A) o la fórmula general (I-B) que consiste en el paso de proteger el grupo amínico de un compuesto representado por la fórmula general (V-A) o la fórmula general (V-B) con R^{2}OC(=O)-, en donde R^{2} es como se ha descrito más arriba en (I), esterificando el grupo carboxílico del mismo y tratándolo con 1,0 a 5,0 equivalentes de cloruro de tionilo en un solvente de tolueno o acetato de etilo, de la forma siguiente:
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en donde R^{1} y R^{3} son tal como se ha descrito más arriba en (I).
VII)
Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (VI)
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en donde R^{1} es tal como se ha descrito más arriba en (I), e Y es un alquilo sustituible opcionalmente. El método consiste en el paso de obtener un compuesto representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B) mediante el método según IV), y someter el compuesto obtenido representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B) a una formación de enlace peptídico.
VIII)
Método para la producción según IV), en donde R^{1} es fenilo, 5-imidazolilo, metilo, isopropilo, etinilo o 1-propinilo.
IX)
Método para la producción según IV), en donde R^{2} es un aralquilo.
X)
Método para la producción según IV), en donde R^{1} es metilo y R^{2} es bencilo.
"Halógeno", tal como se usa aquí, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los preferibles son cloro y bromo.
El término "alquilo inferior" tal como se usa aquí, solo o en combinación con otras palabras, comprende el alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada. Como ejemplo de alquilos inferiores están el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, 1-butilo o similares. Los preferibles son el metilo y el etilo.
"Alquinilo", tal como se usa aquí, comprende el grupo de hidrocarburos monovalentes C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada con doble o triple enlace. El alquinilo puede tener doble enlace. Como ejemplo de alquinilos están el etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 6-heptinilo, 7-octinilo, 8-noninilo o similares. Los preferibles son el etinilo y el
1-propinilo.
El término "arilo" tal como se usa aquí, solo o en combinación con otras palabras, comprende los hidrocarburos aromáticos de anillo monocíclico o condensado. Como ejemplo de arilos están el fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antrilo o
similares.
"Aralquilo", tal como se usa aquí, comprende el "alquilo inferior" descrito más arriba, sustituido por el "arilo" también descrito más arriba, en donde la sustitución puede llevarse a cabo en cualquiera de las posiciones posibles. Como ejemplo de aralquilos están el bencilo, fenilatilo (por ej., 2-feniletilo o similares), fenipropilo (por ej., 3-fenipropilo o similares), naftilmetilo (por ej., 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo o similares) y antrilmetilo (por ej., 9-antrilmetilo o similares) o similares. Los preferibles son el bencilo o similares.
"Heteroarilo", tal como se usa aquí, comprende un anillo aromático de 5 a 6 miembros, incluido uno o más átomos seleccionados arbitrariamente de entre átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno dentro del anillo. El heteroarilo puede fundirse con cicloalquilo, arilo u otro heteroarilo en cualquiera de las posiciones posibles. Independientemente de que el heteroarilo sea monocíclico o cíclico fundido, el heteroarilo puede enlazar en cualquiera de las posiciones posibles.
Como ejemplo de heteroarilos están el pirrolilo (por ej., 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), furilo (por ej., 2-furilo , 3-furilo), tienilo (por ej., 2-tienilo, 3-tienilo), imidazolilo (por ej., 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), pirazolilo (por ej., 1-pirazolilo, 3-pirazolilo), isotiazolilo (por ej., 3-isotiazolilo, isoxazolilo (por ej., 3-isoxazolilo), oxazolilo (por ej., 2-oxazolilo), tiazolilo (por ej., 2-tiazolilo), piridilo (por ej., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirazinilo (por ej., 2-pirazinilo), pirimidinilo (por ej., 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo), piridazinilo (por ej., 3-piridazinilo), tetrazolilo (por ej., 1H-tetrazolilo), oxadiazolilo (por ej., 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ej., 1,3,4-tiadiazolilo, indolizinilo (por ej., 2-indolizinilo, 6-indolizinilo), isoindolilo (por ej., 2-isoindolilo), indolilo (por ej., 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo), indazolilo (por ej., 3-indazolilo), purinilo (por ej., 8-purinilo), quinolizinilo (por ej., 2-quinolizinilo), isoquinolilo (por ej., 3-isoquinolilo), quinolilo (por ej., 2-quinolilo, 5-quinolilo), ftalazinilo (por ej., 1-ftalazinilo), naftiridinilo (por ej., 2-naftiridinilo), quinolanilo (por., 2-quinolanilo), qinazolinilo (por ej., 2-quinazolinilo), cinolinilo (por ej., 3-cinolinilo), pteridinilo (por ej., 2-pteridinilo) , carbazolilo (por ej., 2-carbazolilo, 4-carbazolilo), fenantridinilo (por ej., 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo), acridinilo (por ej., 1-acridinilo, 2-acridinilo), dibenzofuranilo (por ej., 1-dibenzofuranilo, 2-dibenzofuranilo), benzimidazolilo (por ej., 2-benzimidazolilo), benzisoxazolilo (por ej., 3-benzisoxazolilo), benzoxazolilo (por ej., 2-benzoxazolilo), benzoxadiazolilo (por ej., 4-benzoxadiazolilo), benzisotiazolilo (por ej., 3-benzisotiazolilo), benzotiazolilo (por ej., 2-benzotiazolilo), benzofurilo (por ej., 3-benzofurilo) y benzotienilo (por ej., 2-benzotienilo). Como "heteroarilo" de R^{1}, los preferibles son el imidazolilo o
similares.
"Heteroarialquilo", tal como se usa aquí, comprende el "alquilo inferior" descrito más arriba sustituido por el "heteroarilo" también descrito más arriba, donde dicha sustitución puede llevarse a cabo en cualquiera de las posiciones posibles.
"Alquilo sustituido opcionalmente" en Y, tal como se usa aquí, comprende el "alquilo" descrito más arriba que puede tener uno o más sustitutivos en cualquiera de las posiciones posibles, como hidroxia, alquiloxia, (por ej., metoxia y etoxia), mercapto, alquiltio (por ej., metilito), cicloalquilo (por ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo), halógeno (por ej., flúor, cloro, bromo y yodo), carboxia, carbamoil, alquilocarbonilo (por ej., metoxicarbonilo y etoxicarbonilo), ariloxicarbonilo (por ej., feniloxicarbonilo), nitro, ciano, So_{p}R^{A} (p es un número entero de 1 a 3, R^{A} es hidrógeno o alquilo), PO(OH)_{2} o P(O)OH que puede sustituirse por alquilo, amino sustituido o no sustituido (por ej., metil amino, dimetil amino y carbamoil amino), arilo sustituido opcionalmente (por ej., fenil y tolil), heteroaxilo sustituido opcionalmente, grupo heterocíclico no aromático sustituido opcionalmente, ariloxia, aciloxia, aciloxicarbonilo, alquicarbonilo, carbonilo heterocíclico no aromático, imino heterocíclico, hidrazino, hidroxiamino, alquiloxiamino, formilo o similares. Como ejemplo de los "alquilos sustituidos opcionalmente" están el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, hidroximetilo, tert-butilcarboniloximetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, N-metilo-1-piperazinilmetilo, etilcarbonilmetilo, morfolinocarbonilmetilo, acetiloximetilo o similares. Es preferible un alquilo no sustituido, especialmente el
metilo.
"Arilo sustituido opcionalmente", tal como se usa aquí, comprende el "arilo" descrito más arriba, que puede tener uno o más sustitutivos en cualquiera de las posiciones posibles, como hidroxia, alquiloxia (por ej., metoxia y etoxia), mercapto, alquiltio (por ej., metiltio), cicloalquilo (por ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo), halógeno (por ej., flúor, cloro, bromo y yodo), alquilocarbonilo (por ej., metiloxicarbonilo y etiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo (por ej., feniloxicarbonilo), nitro, ciano, ariloxia, aciloxia, aciloxicarbonilo, alquicarbonilo o similares. Los sustitutivos preferibles son la alquiloxia inferior y los halógenos, o similares. Como ejemplo del "arilo sustituido opcionalmente" están el fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo o similares. Es preferible un arilo no sustituido.
"Heteroarilo sustituido opcionalmente", tal como se usa aquí, comprende el "heteroarilo" descrito más arriba, que puede tener uno más sustitutivos en cualquiera de las posiciones posibles, como hidroxia, alquiloxia (por ej., metoxia y etoxia), mercapto, alquiltio (por ej., metiltio), cicloalquilo, (por ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo), los halógenos (por ej., flúor, cloro, bromo y yodo), alquilocarbonilo (por ej., metiloxicarbonilo y etiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo (por ej., feniloxicarbonilo), nitro, ciano, ariloxia, aciloxia, aciloxicarbonilo, alquicarbonilo o similares. Los sustitutivos preferibles son la alquiloxia inferior, los halógenos o similares. Como ejemplo de "heteroarilo sustituido opcionalmente" están el 2-cloroimidazol-5-ilo, el 4-cloroimidazol-5-ilo o similares. Es preferible un heteroarilo no sustituido.
Forma preferente de llevar a cabo la invención
A continuación se describe detalladamente el método de producción de la presente invención, en el cual el material de partida es una sustancia ópticamente activa. Si se usa el otro material, se pueden llevar a cabo reacciones parecidas. Si el material de partida tiene un sustitutivo que constituya un obstáculo para la reacción en los pasos uno a seis que se describen a continuación, el material de partida puede protegerse de antemano según un método descrito en Protective Groups in Organic Síntesis (Grupos protectores en síntesis orgánicas), por Teodora W. Green (John Wiley & Sons) y otros documentos similares, para desprotegerse en el momento adecuado.
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y son tal como se han descrito más arriba en relación con la presente invención.
Primer paso
En el primer paso, se hace reaccionar R^{2}OC(=O)-Hal, en donde Hal es halógeno, [R^{2}OC(=O)]_{2}º, o similares, con un compuesto representado por la fórmula general (V-A) para obtener un compuesto (VII-A) en el que un grupo amínico está protegido por R^{2}OC(=O)-. Este paso puede llevarse a cabo según el método descrito en Protective Groups in Organic Síntesis (Grupos protectores en síntesis orgánicas), por Teodora W. Green (John Wiley & Sons) y otros documentos similares.
Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (V-A) con 1,0 equivalentes a 3,0 equivalentes, preferiblemente 1,0 equivalentes a 5,0 equivalentes, de R^{2}OC(=O)-Hal, en donde Hal es halógeno, y 2,0 equivalentes a 6,0 equivalentes, preferiblemente 2,0 equivalentes a 3,0 equivalentes, de una base orgánica (por ej., trietilamina o similares) o una base inorgánica (por ej., hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio o similares) en un solvente mixto, como agua-tolueno, agua-dioxano, agua-acetona o similares, o un solvente, como agua, dioxano o similares, a una temperatura de -20ºC a 50ºC, preferiblemente 0ºC a 20ºC, de 0,5 a 3 horas, para obtener un compuesto representado por la fórmula general (VII-A).
En el punto VI descrito anteriormente, el "paso de protección de un grupo amínico con R^{2}OC(=O)-" se refiere a este primer paso.
Segundo paso
En el segundo paso, el grupo carboxílico de un compuesto representado por la fórmula general (VII-A) se esterifica para obtener un compuesto representado por la fórmula general (II-A). Este paso puede llevarse a cabo mediante esterificación corriente.
Por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula general (VII-A) se disuelve en un solvente como metanol, etanol, alcohol isopropílico o similares, y se deja que reaccione con 1 equivalente a 5 equivalentes, preferiblemente 1 equivalente a 2 equivalentes, de un agente halogénico, como cloruro de tionilo, ácido hidroclórico, oxicloruro de fósforo o similares, a una temperatura de - 20ºC a 50ºC, preferiblemente 0ºC a 25ºC, de 1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 3 horas, para obtener un compuesto representado por la fórmula general (II-A).
En el punto VI descrito anteriormente, el "paso de esterificar un grupo carboxílico" se refiere a este segundo paso.
Tercer paso
El tercer paso es una reacción cíclica en la que se invierte la estereoquímica de R^{1}.
Por ejemplo, se puede obtener un compuesto representado por una fórmula general (I-A) según los siguientes pasos 1) a 3): 1) un compuesto representado por una fórmula general (II-A) se disuelve en un solvente de tolueno o acetato de etilo, preferiblemente tolueno. La cantidad del solvente debe ser preferentemente de 1 V a 50 V, mejor aún de 1 V a 10 V, donde el uso de 1 ml de solvente con respecto a 1 g de material de partida se denomina como 1 V. 2) Se añaden 1,0 equivalentes a 5 equivalentes, preferiblemente de 1,0 equivalentes a 2,0 equivalentes, de cloruro de tionilo a una temperatura de 25ºC a 80ºC, preferiblemente de 25ºC a 50ºC. El cloruro de tionilo se puede usar como solvente. 3) La solución de la reacción se remueve a una temperatura de 25ºC a 80ºC, preferiblemente de 60ºC a 80ºC, de 5 a 48 horas, preferiblemente de 6 a 12 horas.
En esta reacción, cuanto más se aproxime el valor equivalente del cloruro de tionilo a 1,0 y más alto sea el valor "V" de la cantidad de solvente, así aumenta la proporción de la forma cis del compuesto que se pretende conseguir (la proporción de la forma trans disminuye).
El rendimiento del total de compuestos de la forma cis y de la forma trans no es afectado sustancialmente por el valor equivalente de cloruro de tionilo y la cantidad de solvente.
En el punto VI) descrito anteriormente, el "paso de tratar con cloruro de tionilo" se refiere a este tercer paso.
Cuarto paso
En el cuarto paso, un compuesto de éster representado por la fórmula general (I-A) se hidroliza a ácido carboxílico. Este paso puede llevarse a cabo mediante hidrólisis corriente.
Por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula general (I-A) se disuelve en un solvente, como agua o similares, y se le añade a la solución de 0,1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 equivalente a 5 equivalentes, de ácido (por ej., ácido hidroclórico, ácido sulfúrico o similares) a una temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 25ºC a 80ºC. La solución resultante se deja que reaccione a 25ºC a 100ºC, preferiblemente de 50ºC a 80ºC, de 1 a 5 horas, para obtener un compuesto representado por una fórmula general (III-A). Este paso puede llevarse a cabo en condiciones básicas.
Quinto paso
En el quinto paso, se hidroliza un compuesto representado por la fórmula general (III-A) para obtener derivados de ácido aloamínico representados por la fórmula general (IV-A).
Por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula general (III-A) se disuelve en un solvente, como agua, y se le añade a la solución de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 equivalente a 10 equivalentes, de ácido (por ej., ácido hidroclórico, ácido sulfúrico o similares) a una temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 25ºC a 80ºC. La solución resultante se deja que reaccione a 25ºC a 100ºC, preferiblemente de 80ºC a 100ºC, de 1 a 48 horas, para obtener un compuesto representado por la fórmula general (IV-A).
\newpage
Sexto paso
Formación de enlace peptídico
Tres derivados de amino ácido se someten a dos formaciones de enlace peptídico para sintetizar un compuesto (VI) (WO98/08867). El compuesto representado por la fórmula general (I-A), obtenido mediante el método descrito anteriormente, se usa para sintetizar el compuesto (VI) en los dos métodos siguientes (método A y método B).
Método A
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18
Método B
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20
en donde R^{4} es el grupo protector de un grupo carboxílico, R^{5} es el grupo protector de un grupo amínico, y R^{1} e Y son tal como se han descrito más arriba en relación con la presente invención.
Método A Primer paso
El grupo carboxílico de 3-(4-tiazol)alanina sintetizado según un método descrito en Synth. Común., 20, 22, 3507 (1990) y Chem. Pharm. Bull, 38, 1, 103 (1990) se protege como éster, por ejemplo éster de metilo, éster de bencilo, éster de difenilmetilo o similares, resultando en un compuesto representado por la fórmula general (VIII). Este compuesto y un compuesto representado por la fórmula general (III-A) se someten a una formación de enlace peptídico.
Cuando el grupo carboxílico está protegido como éster de difenilmetilo, la reacción de protección se puede llevar a cabo de la forma siguiente. La 3-(4-tiazol)alanina se disuelve en un solvente mixto de un solvente de alcohol, como metanol, etanol o similares, y se añade un solvente, como terahidrofurano, dioxano o similares, de 1 a 3 equivalentes, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes, de diazometano de difenilo a la solución a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente de 20ºC a 40ºC, de 10 minutos a 1 hora, preferiblemente de 20 a 40 minutos. La solución resultante se deja que reaccione a la misma temperatura de 30 minutos a 3 horas, preferiblemente de 1 a 2 horas, mientras se la remueve al mismo tiempo.
La formación de enlace peptídico se describe en "Peputido Gosei" (Síntesis peptídica) (Nobuo Izumiya, Maruzen) y otros documentos similares, y puede llevarse a cabo mediante cualquier método corriente de formación de enlace peptídico.
Entre estos métodos corrientes de formación de enlace peptídico están un método que emplea un agente condensador, como el N,N-diciclohexilcarbodimido (DCC) o similares, un método de azida, un método de cloruro ácido, un método de anhídrido ácido, un método de éster activo y otros similares. Si un material de partida tiene sustitutivo (amino, carboxia, hidroxilo y similares), lo que constituye un obstáculo para la formación peptídica, dicho sustitutivo se puede proteger de antemano según un método descrito en Protective Groups in Organic Síntesis (Grupos protectores en síntesis orgánicas), por Teodora W. Green (John Wiley & Sons) y otros documentos similares, para eliminar luego dicho grupo protector en la fase adecuada.
El compuesto representado por la fórmula general (VIII) y el compuesto representado por la fórmula general (III-A) se disuelven en un solvente, como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o similares. A dicha solución se le añade una solución de N,N-dimetilformamida de una base, como trietilamina o similares y N,N-diciclohexilcarbodimido (DCC), a una temperatura de -10ºC a 10ºC, preferiblemente en baño de hielo. Se puede añadir 1-hidroxibenzotriazol. La solución resultante se remueve a una temperatura de 10ºC a 50ºC, preferiblemente de 20º a 30ºC, de una hora a un día, preferiblemente de 5 a 10 horas, seguido de los correspondientes procesos habituales. De esta forma, se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general (IX).
Método A Segundo paso
Se puede llevar a cabo una reacción de desprotección mediante una reacción corriente de desprotección (Protective Groups in Organic Síntesis (Grupos protectores en síntesis orgánicas), por Teodora W. Green (John Wiley & Sons)). Por ejemplo, si R^{4} es difenilmetilo, se puede añadir el compuesto representado por la fórmula general (IX) a ácido trifluoro acético y anisol a una temperatura de -10ºC a 10ºC, preferiblemente en baño de hielo. La mezcla se remueve a la misma temperatura de 5 a 30 minutos, preferiblemente de 10 a 20 minutos. Después de calentar la mezcla a una temperatura de 20ºC a 40ºC, se puede remover la misma de 1 a 4 horas, preferiblemente de 2 a 3 horas.
La sustancia desprotegida resultante puede reaccionar con un derivado de pirrolidina sintetizado mediante el método descrito en Tetrahedron, 27, 2507, 1992 por medio de una formación de enlace peptídico similar al primer paso del Método A, obteniendo así el compuesto representado por la fórmula general (VI).
Método B Primer paso
El grupo amínico de 3-(4-tiazol)alanina sintetizado según un método descrito en Synth. Commun., 20, 22, 3507 (1990) y Chem. Pharm. Bull, 38, 1, 103 (1990) se protege mediante un grupo protector para un grupo amínico, como t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, ftaloil, trifluoracetilo o similares, para obtener el compuesto representado por la fórmula general (X). Este compuesto y un derivado de pirrolidina sintetizado mediante el método descrito en Tetrahedron, 27, 2599 (1971) se someten a una formación de enlace peptídico.
Si se usa t-butiloxicarbonilo para la protección, la reacción protectora puede llevarse a cabo de la forma siguiente: la 3-(4-tiazol)alanita se disuelve en un solvente como dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o similares. Se añade Boc_{2}O a la solución a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferiblemente de 10ºC a 30ºC, y se remueve de 1 a 5 horas, preferiblemente de 2 a 4 horas.
Se puede llevar a cabo una formación de enlace peptídico de manera similar a la descrita anteriormente en el primer paso del Método A.
Método B Segundo paso
Se puede llevar a cabo una reacción de desprotección para un grupo amínico de la forma siguiente. Si el grupo protector es t-butiloxicarbonilo, se disuelve el compuesto representado por la fórmula general (IX) en un solvente como el acetato de etilo o similares. A dicha solución se le añade una solución de 1 a 4 N acetato ácido-etílico hidroclórico a una temperatura de -10ºC a 30ºC, preferiblemente en hielo. La mezcla resultante se remueve a la misma temperatura de 1 a 5 horas, preferiblemente de 2 a 3 horas.
La sustancia desprotegida resultante se puede someter a una reacción de enlace peptídico similar a la del primer paso del Método A, obteniendo así el compuesto representado por la fórmula general (VI).
En el método de producción, el compuesto representado por la fórmula general (V-A) o (V-B) debe ser preferiblemente L-treonina o D-treonina (R^{1}=metilo). Además, los compuestos representados por las fórmulas generales (VII-A), (VII-B), (II-A), (II-B), (I-A), (I-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B) y (VI) deben ser también preferiblemente compuestos derivados de L-treonina o D-treonina.
Como R_{2}, es preferible el bencilo. Como R_{3} e Y, es preferible el metilo.
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
Me : metilo
Z : bencilocarbonilo
Ejemplos Ejemplo 1
21
Se disolvieron en agua (1.000 ml) hidróxido de potasio (54,77 g) y el compuesto (1) (L-treonina) (100,0 g). A la solución se le añadió carbonato de potasio (139,23 g). La solución resultante se enfrió por debajo de 10ºC. A esta solución se le añadió tolueno (180 ml) en solución de Z-Cl (157,5g) a 10\pm5ºC durante una hora aproximadamente, mientras al mismo tiempo se removía la solución enérgicamente. La remoción continuó durante 1,5 horas aproximadamente a la misma temperatura. Luego la mezcla resultante de la reacción se extrajo con tolueno (120 ml). La capa acuosa se lavó con tolueno (200 ml). Cada capa de tolueno se extrajo de nuevo con agua (50 ml). Se combinaron las capas acuosas. A la capa acuosa resultante se le añadió un 25% de ácido hidroclórico (unos 294 g) para ajustar el pH a 2,0\pm0,5, seguido de la extracción con acetato de etilo (800 ml). La capa orgánica se lavó con un 10% de salmuera (400 ml). Cada capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml). Luego se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se evaporó. Se repitió por dos veces el añadido de acetato de etilo (1.000 ml) al residuo y la condensación. Además, se añadió metanol (500 ml), seguido de evaporación. Luego se añadió metanol para ajustar el volumen a unos 440 ml. A la solución de metanol del compuesto (2) resultante se le vertió cloruro de tionilo (109,9 g) a -10\pm10ºC, removiéndose luego a 20\pm10ºC durante 2,5 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una pasta de carbonato de hidrógeno de sodio (211,6 g) en agua (1.320 ml) durante algo más de 30 minutos. La pasta resultante se removió a 5ºC durante una hora. Por último, se recogieron cristales mediante filtrado y se secaron, para obtener 206,3 g de compuesto (3) (rendimiento del 92%).
Punto de fusión: 91ºC.
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 1,19 (d, J=6,38, 3H), 3,73(s, 3H), 4,21-4,31 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H)
Ejemplo 2
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto (3) (50,0 g) y cloruro de tionilo (24,48 g) en tolueno (250 ml) se removió a 80ºC durante 8 horas, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción de extrajo con agua (150 ml). La capa acuosa se lavó con tolueno (25 ml). Cada capa de tolueno se extrajo de nuevo con agua (50 ml). Luego se combinaron las capas acuosas. Se añadió un 36% de ácido hidroclórico (18,94 g) a la capa acuosa resultante. La capa acuosa se removió a 80ºC durante una hora y luego se evaporó el agua. Se añadió agua (100 ml) al residuo, seguido de condensación. Se repitió por tres veces el añadido de acetonitrito (200 ml) al residuo y la condensación. Se añadió acetonitrito para ajustar el volumen a unos 50 ml. La pasta resultante se removió a 0\pm5ºC durante una hora. Por último, se recogieron cristales mediante filtrado y se secaron. De este modo, se obtuvieron 17,4 g de compuesto (5) (rendimiento del 64%).
Punto de fusión: 165ºC.
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 1,38 (d, J=6,52, 3H), 4,40(d, J=8,64, 1H), 4,96 (dq, J=6,54, J=8,68, 1H)
(\alpha)_{D}^{20} - 19,5º (C=1,0, H_{2}O).
Ejemplo 3
23
Una solución del compuesto (3) (3,0 g) y de cloruro de tionilo (1,47 g) en tolueno (15 ml) se removió a 80ºC durante 8 horas y luego se dejó ennfriar a temperatura ambiente La mezcla de la reacción se extrajo con agua (9 ml). La capa acuosa se lavó con tolueno (1,5 ml). Cada capa de tolueno se extrajo con agua (3 ml) y agua (1,5 ml). Se combinaron las capas acuosas. Se condensó la capa acuosa resultante, obteniendo así 1,48 g de compuesto (4) en forma de aceite (rendimiento del 83%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 1,31 (d, J=6,48, 3H), 3,79(s, 3H), 4,46 (d, J=8,52, 1H) 4,96 (dq, J=6,48, J=8,52 1H)
Ejemplo 4
24
Se añadió metanol (5 ml) al compuesto (4) (1,0 g) y se enfrió en hielo. Se añadió una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio (2,5 g) a la solución, que se removió a su vez en baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió un 98% de ácido sulfúrico (0,62 g) a la solución. Luego se quitaron los cristales precipitados mediante filtrado y se condensó el filtrado resultante. Se repitió por cuatro veces el añadido de acetonitrilo (5 ml) al residuo y la condensación. Se añadió acetonotrilo (8 ml) al residuo resultante. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidroso (2,2 g). El sulfato de sodio se eliminó mediante filtrado y se condensó el filtrado resultante. La pasta resultante se removió en baño de hielo durante 30 minutos. Luego se recogieron cristales mediante filtrado y se secaron, obteniendo así 0,50 g de compuesto (5) (rendimiento del 55%).
Ejemplo 5
25
Se añadió 36% de ácido hidroclórico (10,5 g) al compuesto (5) (3,00 g). La solución se mantuvo en reflujo mediante remoción durante 15 horas. Luego se evaporó el agua y se añadió agua (10 ml) al residuo, seguido de condensación. La materia aceitosa residual se disolvió en agua (10 ml). Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio a la solución para ajustarse a pH 6, seguido de evaporación de agua. Se añadió metanol (8 ml) al sólido resultante, luego se removió a temperatura ambiente durante una hora, y por último se sometió a filtrado y se secó. De este modo se obtuvieron 2,25 g de compuesto (6) (L-alotreonina) (rendimiento del 91%).
^{1}H NMR (D_{2}O) \delta 1,20 (d, J=6,30, 3H), 3,83(d, J=3,90, 1H), 4,36 (dq, J=3,90, J=6,60, 1H)
(\alpha)_{D}^{20} +9,07º (C=2,0, H_{2}O).
Aplicabilidad industrial
Según el método de producción de la presente invención, los derivados de oxo- oxazolina y los derivados de ácido aloamínico pueden producirse de forma esteroselectiva y económica.

Claims (10)

1. Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (I-A) o la fórmula general (I-B), que consiste en el paso de tratar un compuesto representado por la fórmula general (II-A) o la fórmula general (II-B) con 1,0 a 5,0 equivalentes de cloruro de tionilo en un solvente de tolueno o acetato de etilo, de la forma siguiente:
26
27
en donde R^{1} es un alquilo inferior, un alquimilo o un heteroarilo; R^{2} es un alquilo inferior, un aralquilo o un heteroarilalquilo, y R^{3} es un alquilo inferior.
2. Método para la producción según la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula general (II-A) o la fórmula general (II-B) se deja que reaccione a 30ºC a reflujo.
3. Método para la producción según la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula general (II-A) o la fórmula general (II-B) se deja que reaccione con 1,0 a 3,0 equivalentes de cloruro de tionilo a una temperatura de 60ºC a 80ºC.
4. Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B), que consiste en el paso de obtener un compuesto representado por la fórmula general (I-A) o la fórmula general (I-B) mediante el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y someter a hidrólisis el compuesto obtenido representado por la fórmula general (I-A) o la fórmula general (I-B), de la forma siguiente:
28
29
en donde R^{1} y R^{3} son como se describen en la reivindicación 1.
5. Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (IV-A) o la fórmula general (IV-B), que consiste en el paso de obtener un compuesto representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B) mediante el método de la reivindicación 4, y someter a hidrólisis el compuesto obtenido representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B), de la forma siguiente:
30
31
en donde R^{1} es como se describe en la reivindicación 1.
6. Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (I-A) o la fórmula general (I-B), que consiste en el paso de proteger el grupo amínico de un compuesto representado por la fórmula general (V-A) o la fórmula general (V-B) con R^{2}OC(=O)-, en donde R^{2} es como se describe en la reivindicación 1, esterificando el grupo carboxílico del mismo y tratándolo con 1,0 a 5,0 equivalentes de cloruro de tionilo en un solvente de tolueno o acetato de etilo, de la forma siguiente
32
33
en donde R^{1} y R^{3} son como se describen en la reivindicación 1.
7. Método para la producción de un compuesto representado por la fórmula general (VI):
34
en donde R^{1} es como se describe en la reivindicación 1, e Y es un alquilo sustituido opcionalmente. El método consiste en el paso de obtener un compuesto representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B) mediante el método de la reivindicación 4, y someter el compuesto obtenido representado por la fórmula general (III-A) o la fórmula general (III-B) a formación de enlace peptídico.
8. Método para la producción según la reivindicación 4, en donde R^{1} es fenilo, 5-imidazolilo, metilo, isopropilo, etinilo o 1-propinilo.
9. Método para la producción según la reivindicación 4, en donde R^{2} es un aralquilo.
10. Método para la producción según la reivindicación 4, en donde R^{1} es metilo y R^{2} es bencilo.
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