ES2238324T3

ES2238324T3 - Derivados heterocicloalquilsulfonilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.

Info

Publication number: ES2238324T3
Application number: ES00974741T
Authority: ES
Inventors: Hengmiao Pfizer Global Research and Dev. CHENG; Jin Pfizer Global Research and Development LI; Kristin M. Pfizer Global Research and Dev. LUNDY; Martha Lou Pfizer Global Research and Dev. MINICH; Subas Man Pfizer Global Research and Dev. SAKYA; Chikara Pfizer Global Research and Dev. UCHIDA
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-24
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2020-11-24
Also published as: SK7412002A3; US6531492B1; HK1052701A1; DE60018792T2; DZ3246A1; YU35102A; KR20020058074A; TNSN00235A1; MA26848A1; PA8508201A1; BR0016031A; CN1423646A; IL149581A0; EA200200520A1; BG106694A; OA12100A; AP2002002532A0; IS6376A; MXPA02005539A; PE20010962A1

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que A es un heterociclo seleccionado del grupo consistente en m es 0, 1 ó 2; X es CR8; R2 es hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)- (C=O)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, HO-(C=O), alcoxi (C1-C6)carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil (C1- C6)aminocarbonilo, N, N-[alquil (C1-C6)]2aminocarbonilo, N- aril (C6-C10)aminocarbonilo, N, N-[aril (C6- C10)]2aminocarbonilo, N-alquil (C1-C6)-N-aril (C6- C10)aminocarbonilo, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), heteroarilo (C2-C9), heteroariloxi (C2-C9), morfolino- carbonilo, alcoxi (C1-C6)aminocarbonilo o alquil (C1-C6)- carbonilamino; pudiendo estar dicho grupo R2 alquilo (C1-C6) sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, hidroxi, alcoxi (C1-C6), ciano, nitro, HO-(C=O)-, alcoxi (C1-C6)carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil (C1-C6)aminocarbonilo, N, N-[alquil (C1-C6)]2aminocarbonilo, N-aril (C6-C10)aminocarbonilo, N, N- [aril (C6-C10)]2aminocarbonilo, N-alquil (C1-C6)-N-aril (C6- C10)aminocarbonilo, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), heteroarilo (C2-C9), heteroariloxi (C2-C9), morfolino- carbonilo, alcoxi (C1-C6)aminocarbonilo o alquil (C1- C6)carbonilamino; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados heterocicloalquilsulfonilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgésicos.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a derivados de heterociclo-alquilsulfonilpirazol y a procedimientos de tratamiento y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa. Los compuestos de esta invención inhiben la biosíntesis de prostaglandinas mediante la intervención de la acción de la enzima ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico, y son por lo tanto útiles en el tratamiento o alivio de la inflamación y otros trastornos asociados a la inflamación, como artritis, neurodegeneración y cáncer de colon, en mamíferos, preferiblemente humanos, perros, gatos o ganado.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se utilizan ampliamente en el tratamiento del dolor y de los indicios y síntomas de artritis debido a su actividad analgésica y antiinflamatoria. Se acepta que los AINE comunes funcionan bloqueando la actividad de la ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina G/H sintasa (PGHS), la enzima que convierte el ácido araquidónico en prostanoides. Las prostaglandinas, especialmente la prostaglandina E2 (PGE_{2}), que es el eicosanoide predominante detectado en estados patológicos inflamatorios, son mediadoras de dolor, fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. La inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas ha sido un objetivo terapéutico del descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. El uso terapéutico de los AINE convencionales está limitado, sin embargo, debido a efectos secundarios asociados al fármaco, incluyendo ulceración con peligro de muerte y toxicidad renal. Una alternativa a los AINE es el uso de corticosteroides, sin embargo, la terapia a largo plazo puede dar como resultado también graves efectos secundarios.

El uso de los AINE en perros y gatos ha sido más limitado que en humanos, por ejemplo, sólo tres de dichos AINE han sido aprobados por la Food y Drug Administration, Comité de Medicina Veterinaria (FDA/CVM), para uso en perros en los Estados Unidos, a saber, ETOGESIC® (etodolac), ARQUEL® (ácido meclofenámico) y RIMADYL® (carprofeno). Consiguientemente, existe menos experiencia y conocimiento en medicina veterinaria sobre los temas de seguridad y eficacia que rodean el uso de los AINE en perros. En medicina veterinaria, por ejemplo, la indicación más común de los AINE es para el tratamiento de enfermedad degenerativa de las articulaciones (DJD), que en perros da como resultado a menudo una variedad de enfermedades de desarrollo, por ejemplo displasia de cadera y osteocondrosis, así como de lesiones traumáticas en las articulaciones. Además del tratamiento de dolor crónico e inflamación, los AINE son útiles también para tratar en perros el dolor agudo postquirúrgico, así como para tratar indicios clínicos asociados a la osteoartritis.

Se conocen ahora dos formas de COX, una isoforma constitutiva (COX-1) y una isoforma inducible (COX-2), cuya expresión está sobrerregulada en los sitios de inflamación (Vane, J.R.; Mitchell, J.A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D.; Croxtoll, J.; Willoughby, D.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). Se piensa que la COX-1 desempeña una función fisiológica y es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otro lado, la COX-2 parece desempeñar una función patológica y se cree que es la isoforma predominante en estados patológicos inflamatorios. Se ha relacionado una función patológica de las prostaglandinas en una serie de estados de enfermedad humanos incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis, pirexia, asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, dismenorrea, parto prematuro, nefritis, nefrosis, arteriosclerosis, hipotensión, shock, dolor, cáncer y enfermedad de Alzheimer. Se cree que compuestos que inhiban selectivamente la biosíntesis de prostaglandinas mediante la intervención en la fase de inducción de la enzima inducible COX-2 y/o mediante la intervención en la actividad de la enzima COX-2 sobre el ácido araquidónico, proporcionarán una terapia alternativa al uso de AINE o corticosteroides, porque dichos compuestos ejercerán efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados a la inhibición de la COX-1.

Se han descrito una diversidad de compuestos de sulfonilbenceno que inhiben COX en publicaciones de patente (WO 97/16435, WO 97/14691, WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392, WO 96/03387, WO 97/727181, WO 96/936617, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501, WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318, WO 97/13755, EP 0799523, EP 418845 y EP 554829). Especialmente importante es la publicación internacional número WO 97/11704 que describe compuestos pirazol sustituidos con arilo opcionalmente sustituido.

Budesinsky et al. en Collect. Czech. Chem. Commun., 1972. páginas 121-133 y Sedova et al. en Khim. Geterosikl. Soedin., 1979 página 986-7 describen una serie de piridazinas sustituidas. Elvidge y Pickett en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, páginas 1483-8, y Szilagyin en Eur. J . Med. Chem.-Chim. Ther., 1984, páginas 111-7, y Conalty et al. en Proc. Royal IR. Acad. Sect. B., 1976 páginas 151-63 describen piridazinas sustituidas. La publicación internacional de patente número WO 97/11704 describe compuestos de pirazol bencenosulfonamida para el tratamiento de inflamación y trastornos relacionados con la inflamación en animales.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula

1

en la que A es un heterociclo seleccionado del grupo consistente en

2

m es 0, 1 ó 2;

X es CR^{8};

R^{2} es hidrógeno, halo (más preferiblemente cloro o fluoro, lo más preferible fluoro), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, HO-(C=O), alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilamino;

pudiendo estar dicho grupo R^{2} alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, HO-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonilamino;

R^{3} es hidrógeno, halo (más preferiblemente cloro o fluoro, lo más preferible fluoro), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, HO-(O=C)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonilamino;

pudiendo estar dicho grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, HO-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonilamino;

R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}) (con preferencia metilo) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos halo (con preferencia fluoro);

R^{5} es hidrógeno; halo (preferiblemente fluoro o cloro); hidroxi; mercapto; alquilo (C_{1}-C_{6}); alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente fluoro); alquenilo (C_{2}-C_{6}); alquinilo (C_{2}-C_{6}); ciano; formilo; alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo; alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; HO-(O=C)-; alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; aminocarbonilo; N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo; N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo; nitro; amino; alquil (C_{1}-C_{6})amino; [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino; o alquil (C_{1}-C_{6})-S-;

pudiendo estar dicho grupo R^{5} alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, dialquil (C_{1}-C_{6})amino, HO-(O=C)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonilamino;

R^{6} se selecciona del grupo consistente en

(a) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(b) fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes de forma independiente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(c) fenilo condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O), alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(d) anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o dos dobles enlaces; pudiendo estar dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(e) anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; pudiendo contener dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes de forma independiente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, (alquil (C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(f) anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; pudiendo contener dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros o dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(g) anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- u -S-, estando dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(h) anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dichos anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes de forma independiente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y

(i) anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando cualquiera de dichos anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})]amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

R^{8} es hidrógeno; halo (preferiblemente fluoro o cloro); hidroxi; mercapto; alquilo (C_{1}-C_{6}); alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente fluoro); alquenilo (C_{2}-C_{6}); alquinilo (C_{2}-C_{6}); ciano; formilo; alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo; alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; HO-(O=C)-; alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; aminocarbonilo; N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo; N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo; nitro; amino; alquil (C_{1}-C_{6})amino; [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino; o alquil (C_{1}-C_{6})-S-;

pudiendo estar dicho grupo R^{8} alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, HO-(O=C)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquilo (C_{1}-C_{6})]amino, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonilamino;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere además a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son las que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato, es decir [1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

La invención se refiere además a sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio), y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de amonio o de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de (alcanol inferior)amonio y otras bases de aminas orgánicas farmacéuticamente acepta-
bles.

Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoisoméricas y de otro tipo de tales isómeros.

Los compuestos de la invención también existen en diferentes formas tautómeras. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I.

Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces del tipo olefínico. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.

A no ser que se indique de otro modo, el alquilo al que se hace referencia en la presente memoria, así como los restos alquilo de los grupos citados en la presente memoria (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo) y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo); opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). La expresión "cada uno de dichos alquilos" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a cualquiera de los restos alquilo anteriores en un grupo como alcoxi, alquenilo o alquilamino.

A no ser que se indique de otro modo, halógeno incluye fluoro, cloro, bromo o yodo, o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquilo sustituido con halo" se refiere a un radical alquilo como se ha descrito antes sustituido con uno o más halógeno incluyendo, aunque sin quedar limitado a los mismos, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definen más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" se refiere a radicales insaturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, aunque sin quedar limitados a los mismos etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo" se usa en la presente para referirse a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tienen un triple enlace que incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, etinilo, propinilo, butinilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi" se refiere a grupos O-alquilo, en los que alquilo es como se ha definido antes.

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical alcoxi como se ha descrito antes conectado a un grupo carbonilo (>C=O), que a su vez sirve como punto de unión.

Tal y como se usa en la presente memoria el término "arilo" se refiere a radicales aromáticos como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Tal y como se usa en la presente memoria grupo "heteroarilo" tiene normalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, furilo, piranilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolil), tiazolilo (por ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), tetrazol, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofuranilo, benzofurilo, indolilo, quinoxalinilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

El término "heterociclo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo cíclico que contiene de 2 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S o NR'. Ejemplos de tales anillos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillo monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolina, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, 1,2,5-oxatiazin-4-ilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

El término "fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo bicíclico que tiene un primer anillo fenilo unido covalentemente al núcleo pirazol y en el que dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un carbociclo de 5 a 7 miembros, incluyendo los 5 a 7 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Ejemplos de tales anillos incluyen tetralin-5-ilo, tetralin-6-ilo, 2,3-dihidroinden-4-ilo, 2,3-dihidroinden-5-ilo, inden-4-ilo, inden-5-ilo, 7,8-dihidronaftalen-1-ilo, 7,8-dihidronaftalen-2-ilo, 5,6-dihidronaftalen-1-ilo, 5,6-dihidronaftalen-2-ilo, 5,8-dihidronaftalen-1-ilo, 5,8-dihidronaftalen-2-ilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il)-, 5-(8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-1-il)-, 5-(6,7-dihidro-5H-benzociclohepten-1-il)-, 5-(7H-benzociclohepten-1-il)-, 5-(5H-benzociclohepten-1-il)-, 5-(9H-benzociclohepten-1-il)-, 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-il)-, 5-(6,7-dihidro-5H-benzociclohepten-2-il)-, 5-(8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-il)-, 5-(5H-benzociclohepten-2-il)-, 5-(9H-benzociclohepten-2-il)-, 5-(7H-benzociclohepten-2-il)-, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

El término "fenilo condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo bicíclico que tiene un primer anillo fenilo unido covalentemente al núcleo pirazol y en el que dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, incluyendo los 5 a 6 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático. Ejemplos de tales anillos incluyen quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, isoquinolin-8-ilo, quinazolin-5-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo, quinazolin-8-ilo, cinolin-5-ilo, cinolin-6-ilo, cinolin-7-ilo, cinolin-8-ilo, 4H-1,4-benzoxazin-5-ilo, 4H-1,4-benzoxazin-6-ilo, 4H-1,4-benzoxazin-7-ilo, 4H-1,4-benzoxazin-8-ilo, 4H-1,4-benzotiazin-5-ilo, 4H-1,4-benzotiazin-6-ilo, 4H-1,4-benzotiazin-7-ilo, 4H-1,4-benzotiazin-8-ilo, 1,4H-1,4-benzodiazin-5-ilo, 1,4H-1,4-benzodiazin-6-ilo, 1,4H-1,4-benzodiazin-7-ilo, 1,4H-1,4-benzodiazin-8-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, benzo(b)tiofen-4-ilo, benzo(b)tiofen-5-ilo, benzo(b)tiofen-6-ilo, benzo(b)tiofen-7-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, benzoisoxazol-4-ilo, benzoisoxazol-5-ilo, benzoisoxazol-6-ilo, benzoisoxazol-7-ilo, benzoxazol-4-ilo, benzoxazol-4-ilo, benzoxazol-5-ilo, benzoxazol-6-ilo y benzoxazol-7-ilo. Anillos fenilheteroarilo condensados preferidos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzo(b)tiofenilo, benzofuranilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

El término "carbocíclico de 5 a 7 miembros", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo monocíclico que contiene 5 a 7 átomos de carbono y que opcionalmente contiene 1 ó 2 dobles enlaces. Ejemplos de tales anillos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

El término "carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente saturado", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo bicíclico que tiene un primer anillo carbocíclico unido covalentemente al núcleo pirazol y en el que dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un carbociclo de 5 a 7 miembros, incluyendo los 5 a 7 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos y pudiendo contener dicho segundo anillo 1, 2 ó 3 dobles enlaces. Ejemplos dichos anillos, en los que la condensación de denomina orto-condensado incluyen tetralin-1-ilo, tetralin-2-ilo, hexahidronaftalen-1-ilo, hexahidronaftalen-2-ilo, octahidronaftalen-1-ilo, octahidronaftalen-2-ilo, decalin-1-ilo, decalin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindan-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindan-5-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidroindan-4-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidroindan-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroinden-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroinden-5-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidroinden-4-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidroinden-5-ilo, pentalan-1-ilo, pentalan-2-ilo, 4,5 dihidropentalan-1-ilo, 4,5-dihidropentalan-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidropentalan-1-ilo, 4,5,6,7-tetrapentalan-2-ilo, benzocicloheptan-5-ilo, benzocicloheptan-6-ilo y similares. Ejemplos de tales anillos bicíclicos que no están ortocondensados incluyen biciclo [3.2.1]-octan-2-ilo, biciclo [3.2.1]-octan-3-ilo, biciclo [5.2.0]nonan-2-ilo, biciclo [5.2.0]nonan-3-ilo, biciclo [5.2.0] nonan-4-ilo, biciclo [4.3.2]undecan-7-ilo, biciclo [4.3.2]undecan-8-ilo, biciclo [4.3.2]undecan-9-ilo, biciclo[2.2.2]-octan-2-ilo, biciclo[2.2.2]-octan-3-ilo, biciclo[2.2.1]-heptan-2-ilo, biciclo[3.1.1]-heptan-2-ilo, bomeol-2-ilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

El término "carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado con un heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo bicíclico que tiene un primer anillo carbocíclico unido covalentemente al núcleo pirazol y en el que dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un anillo de 5 a 6 miembros heterocíclico, incluyendo dichos segundos 5 a 6 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático. Ejemplos de dichos sistemas de anillo bicíclico son 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-8-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-7-ilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

El término "heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR-, -O-, o -S-", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros monocíclico unido covalentemente al núcleo pirazol. Dicho anillo puede contener dobles enlaces opcionales para que incluya anillos heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados, parcialmente saturados o aromáticos. Ejemplos de sistemas de anillo aromáticos monocíclicos son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillo monocíclicos saturados o parcialmente saturados son piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolina, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, 1,2,5-oxatiazin-4-ilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

El término "heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo bicíclico que tiene un primer anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros unido covalentemente al núcleo pirazol y en el que dicho primer anillo está condensado a un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, incluyendo dichos 5 a 6 miembros los átomos comunes a ambos anillos. Dichos primer y segundo anillo comprenden anillos heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados, parcialmente saturados o aromáticos. Ejemplos de dichos sistemas de anillo bibíclico son indolidin-4-ilo, indolidin-5-ilo, quinolidin-5-ilo, quinolidin-6-ilo, quinolidin-7-ilo, quinolidin-8-ilo, isoquinolidin-5-ilo, isoquinolidin-6-ilo, isoquinolidin-7-ilo, isoquinolidin-8-ilo, quinazolidin-5-ilo, quinazolidin-6-ilo, quinazolidin-7-ilo, quinazolidin-8-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, isobenzofuran-1-ilo, isobenzofuran-3-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, isoindol-1-ilo, isoindol-3-ilo, ciclopentapirid-2-ilo, ciclopentapirid-3-ilo, benzoxazol-2-ilo, cinolin-4-ilo y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo

\hbox{(C _{1} -C _{6} ).}

El término "heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático", tal y como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, se refiere a un grupo heterocíclico que tiene un primer anillo unido covalentemente al núcleo pirazol y que contiene de 5 a 6 átomos de anillo que comprenden uno a dos heteroátomos seleccionados cada uno de forma independiente de -N=, -NH-, -[N-alquil (C_{1}-C_{4})]-, -O- y -S-; estando dicho primer anillo condensado con un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, incluyendo dichos segundos 5 a 6 miembros los átomos comunes a ambos anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático. Ejemplos de dichos sistemas de anillo bicíclicos son pirano[3,4b]pirrolilo, pirano[3,2b]pirrolilo, pirano[4,3b]pirrolilo, purin-2-ilo, purin-6-ilo, purin-7-ilo, purin-8-ilo, pteridin-2-ilo, pirido[3,4b]piridilo, pirido[3,2b]piridilo, pirido[4,3b]piridilo, naftiridinilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

"Un sustituyente adecuado" se pretende que signifique un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no niegue la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados se pueden seleccionar de forma rutinaria por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o grupos heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos carboxi, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo, grupos y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define más adelante tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Una realización y un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados como el Grupo IA(1) de compuestos, teniendo dichos compuestos la fórmula

3

en la que X es CR^{8}.

Otra realización y un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados como el Grupo IA(2) de compuestos, teniendo dichos compuestos la fórmula

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4

\vskip1.000000\baselineskip

en la que X es CR^{8}.

Una realización y un grupo particularmente preferido de compuestos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula I, denominado como Grupo R^{6}(a) de compuestos, en el que R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6}))-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})]amido, dialquil (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-.

Una realización de la presente invención y un grupo moderadamente preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominado como Grupo R^{6}(b) de compuestos, en el que R^{6} es fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-.

Una realización y un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominados como Grupo R^{6}(c) de compuestos, en el que R^{6} es fenilo condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en-N=, -NR'-, -S- u -O-; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O).

Una realización de la presente invención y un grupo preferido de compuestos incluye compuestos de fórmula I, denominado como Grupo R^{6}(d) de compuestos, en los que R^{6} es carbociclo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o dos dobles enlaces; pudiendo estar también dicho carbociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominado como Grupo R^{6}(e) de compuestos, en el que R^{6} es carbociclo de 5 a 7 miembros condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; pudiendo contener dicho carbociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dichos carbociclo de 5 a 7 miembros o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})] amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominado como Grupo R^{6}(f) de compuestos, en los que R^{6} es carbociclo de 5 a 7 miembros condensado con un heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; pudiendo contener dicho carbociclo de 5 a 7 miembros uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dicho carbociclo de 5 a 7 miembros o dicho heterociclo de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula 1, denominado como Grupo R^{6}(g) de compuestos, en el que R^{6} es heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando dicho heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominado como Grupo R^{6}(h) de compuestos, en el que R^{6} es heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en-N=, -NR'-, -S- u -O-; estando dicho heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dichos anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-,

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, denominado como Grupo R^{6}(i) de compuestos, en el que R^{6} es heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en-N=, -NR'-, -S- u -O-; estando dicho heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en-N=, -NR'-, -S- u -O-; estando cualquiera de dichos heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho heterociclo de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo (preferiblemente cloro, bromo o fluoro), hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-.

Realizaciones subgenéricas de la presente invención de los grupos de compuestos "A" (es decir, A1, A2) y R^{6} (es decir, R^{6}(a), R^{6}(b), R^{6}(c), R^{6}(d), R^{6}(e), R^{6}(f), R^{6}(g), R^{6}(h), R^{6}(i)) se contemplan de forma expresa por la presente invención. Dichas realizaciones subgenéricas dentro del Grupo A1 de compuestos incluyen el grupo A1 combinado con cada uno de los grupos R^{6}(es decir, A1-R^{6}(a), A1-R^{6}(b), A1-R^{6}(c), A1-R^{6}(d), A1-R^{6}(e), A1-R^{6}(f), A1-R^{6}(g), A1-R^{6}(h) y A1-R^{6}(i)). Dichas realizaciones subgenéricas dentro del Grupo A2 de compuestos incluyen el Grupo A2 combinado con cada uno de los grupos R^{6}(es decir, A2-R^{6}(a), A2-R^{6}(b), A2-R^{6}(c), A2-R^{6}(d), A2-R^{6}(e), A2-R^{6}(f), A2-R^{6}(g), A2-R^{6}(h) y A2-R^{6}(i)).

Compuestos preferidos de fórmula I son los compuestos en los que el anillo "A" es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido; más preferiblemente cuando m es 2.

Otros compuestos preferidos de esta invención son los de la fórmula (I) en la que R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-.

Otros compuestos preferidos de esta invención son aquellos de la fórmula (I) en la que R^{6} es ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-.

Otros compuestos preferidos de esta invención son los de la fórmula (I) en la que R^{2} es hidrógeno, halo (más preferiblemente cloro o fluoro, lo más preferible fluoro) o alquilo (C_{1}-C_{6}), más preferiblemente, siendo R^{2} metilo o hidrógeno.

Otros compuestos preferidos de esta invención son los de la fórmula (I) en la que R^{3} es ciano o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos halo, más preferiblemente, en la que R^{3} es -CF_{3} o -CF_{2}H.

Otros compuestos preferidos de esta invención son los de la fórmula (I) en la que R^{4} es metilo.

Ejemplos compuestos preferidos específicos de la formula I son los siguientes:

2-[5-(4-Bromo-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

{4-[2-(6-Metanosulfonil-piridin-3-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-fenil}-dimetil-amina;

{4-[2-(5-Metanosulfonil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-fenil}-dimetil-amina;

2-[3-Difluorometil-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-(3-Difluorometil-5-p-tolil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-(5-o-tolil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

5-Metanosulfonil-2-(5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

2-[5-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-3-difluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-[3-Difluorometil-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[3-Difluorometil-5-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[3-Difluorometil-5-(3,4-dimetil-fenil)-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(4-Cloro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-(3-Difluorometil-5-fenil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonilpiridina;

2-[3-Difluorometil-5-(4-fluoro-fenil)-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(6-metil-naftalen-2-il)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-(5-Ciclohexil-3-difluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

2-[3-Difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-(4-Cloro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina; y

2-(5-Ciclohexil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina.

Otros compuestos de fórmula I incluyen los siguientes:

5-[3-Difluorometil-5-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(4-Bromo-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

4-[2-(5-Metanosulfonil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-N-metil-benzamida;

2-Metanosulfonil-5-(5-p-tolil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

2-[5-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-3-tritluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-(3-Difluorometil-5-p-tolil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(4-Bromo-fenil)-3-difluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-(5-o-tolil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

5-Metanosulfonil-2-(5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

5-[5-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

5-[5-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

5-[5-(4-Cloro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

5-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

5-[5-(4-Cloro-fenil)-3-difluorometil-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

2-Metanosulfonil-5-(5-o-tolil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

2-Metanosulfonil-5-(5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

5-[5-(2-Cloro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

2-Metanosulfonil-5-[5-(4-metilsulfanil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-[5-(4-Cloro-fenil)-3-difluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2,4-Dimetil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-(5-naftalen-2-il-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-[5-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[3-trifluorometil-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-pirazol-1-il]-piridina;

3-[2-(5-Metanosulfonil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-benzonitrilo;

2-(5-Bifenil-4-il-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

2-Metanosulfonil-5-[5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

5-[3-Difluorometil-5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-difluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(3,4-Dimetil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2,3-Dihidro-benzofuran-6-il)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(3,5-Difluoro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(4-terc-Butil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-(3,5-Difenil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

4-[2-(5-Metanosulfonil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-benzonitrilo;

1-(5-Metanosulfonil-piridin-2-il)-5-metil-3-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol;

2-(3-Difluorometil-5-naftalen-2-il-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-[5-(3-Cloro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-{4-[2-(5-Metanosulfonil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il}-benzotiazol;

3-Difluorometil-1-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-7-metoxi-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol;

2-(5-Ciclohexil-3-difluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

2-(5-Ciclohexil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[4-metil-3-trifluorometil-5-(2-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]-piridina;

2-(5-Difluorometil-3-fenil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-(4-metil-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

5-Metanosulfonil-2-(5-naftalen-1-il-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

5-[5-(4-Bromo-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

2-[3-Difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2-Cloro-fenil)-3-difluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-(4-Cloro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

2-(4-Cloro-5-fenil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

Ácido 1-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-5-fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico;

Ácido 4-cloro-1-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico;

5-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-difluorometil-pirazol-1-il)-2-metanosulfonil-piridina;

5-[3-Difluorometil-5-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

5-[5-(3,4-Dimetil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

5-[3-Difluorometil-5-(3,4-dimetil-fenil)-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

5-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-2-metanosulfonil-piridina;

5-[5-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina;

2-Metanosulfonil-5-(5-naftalen-2-il-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

2-[5-(4-Cloro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2,5-Dicloro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[3-(Cloro-difluoro-metil)-5-(4-cloro-fenil)-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(4-metoxi-2-metil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-[5-(3-Bromo-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2-Fluoro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-(5-fenil-pirazol-1-il)-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(4-piperidin-1-il-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-[5-(4-lsobutil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

1-Etil-5-[2-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2-metil-1H-benzoimidazol;

5-Metanosulfonil-2-[5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-(3-Difluorometil-5-fenil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

2-[3-Difluorometil-5-(4-fluoro-fenil)-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

Éster metílico del ácido 1-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico;

5-Metanosulfonil-2-(5-p-tolil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

4-[2-(5-Metanosulfonil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2-metil-benzonitrilo;

2-[5-(4-Bromo-3-metil-fenil)-4-etil-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-Cloro-4-[2-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-fenol;

5-[5-(4-Cloro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-metanosulfonil-piridina.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado patológico seleccionado del grupo consistente en artritis (incluyendo osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con gripe y otras infecciones virales), resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer (tales como cáncer por tumores sólidos incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, procesos malignos hematopoyéticos incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis alquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, arteriosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, ictus, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), enfermedades autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo dolor lumbar y cervical, cefaleas, dolor de dientes), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anómala de heridas, distensión muscular o esguinces de articulaciones, tendinitis, trastornos de la piel (tal como psoriasis, eccema, esclerodermia y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo la diabetes tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabética), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones por Rickettsia (tales como enfermedad de Lyme, eriquiosis), enfermedades por protozoos (tales como malaria, giardi, coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente en ganado) y choque séptico en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gatos, ganado o un perro, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o estado patológico que se puede tratar mediante la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o perro, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable eficaz para inhibir de forma selectiva COX-2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico seleccionado del grupo consistente en artritis (incluyendo osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con gripe y otras infecciones virales), resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer (tales como cáncer por tumores sólidos incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata, procesos malignos hematopoyéticos incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis alquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, ictus, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), enfermedades autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo dolor lumbar y cervical, cefaleas, dolor de dientes), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anómala de heridas, distensión muscular o esguinces de articulaciones, tendinitis, trastornos de la piel (tal como psoriasis, eccema, esclerodermia y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo la diabetes tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabética), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones por Rickettsia (tales como enfermedad de Lyme, eriquiosis), enfermedades por protozoos (tales como malaria, giardi, coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente en ganado) y choque séptico en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gatos, ganado o un perro, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz en el tratamiento de dicho estado patológico.

La presente invención se refiere además al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o estado patológico que se puede tratar o prevenir mediante la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o perro.

Esta invención se refiere también al uso de un compuesto de Fórmula I o su sal para la preparación de un medicamento o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, para el tratamiento de procesos y enfermedades inflamatorias en un mamífero, incluyendo un ser humano, gato, ganado o perro, siendo dichos procesos y enfermedades inflamatorias como se han definido antes, y dicho compuesto inhibidor se usa combinado con uno o más agentes terapéuticos activos en las siguientes condiciones:

A.) cuando una articulación se ha inflamado gravemente así como infectado al mismo tiempo por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, el citado compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozooarios y/o antivíricos;

B.) cuando se desea un tratamiento múltiple del dolor e inflamación, el citado compuesto inhibidor se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo consistente esencialmente en:

(1): AINE;

(2): antagonistas de receptor H_{1};

(3): antagonistas de receptor de quinina-B_{1} y B_{2};

(4): inhibidores de prostaglandina seleccionados del grupo consistente en los antagonistas de receptor PGD, PGF, PGI_{2} y PGE;

(5): inhibidores de tromboxano A_{2} (TXA_{2});

(6): inhibidores de lipoxigenasa 5, 12 y 15;

(7): inhibidores de leucotrieno LTC_{4}, LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4};

(8): antagonistas de receptor de PAF;

(9): oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos;

(10): agentes inmunosupresores seleccionados del grupo consistente en ciclosporina, azatioprina y metotrexato;

(11): glucocorticoides antiinflamatorios;

(12): penicilamina;

(13): hidroxicloroquina;

(14): agentes antigotosos incluyendo colchicina; inhibidores de xantina oxidasa incluyendo alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados de probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona;

C.) cuando se tratan mamíferos ancianos por dolencias, enfermedades, síndromes y síntomas encontrados en mamíferos geriátricos, el citado compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo consistente esencialmente en:

(1): terapia cognitiva para contrarrestar la pérdida y deterioro de la memoria;

(2): antihipertensivos y otros fármacos cardiovasculares que pretenden compensar las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia miocárdica, angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados del grupo consistente en:

a.: diuréticos;

b.: vasodilatadores;

c.: antagonistas del receptor \beta-adrenérgico

d.: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II (inhibidores de la ECA) solos u opcionalmente en combinación con inhibidores de endopeptidasa neutra;

e.: antagonistas del receptor de angiotensina II;

f.: inhibidores de renina;

g.: bloqueadores del canal de calcio ;

h.: agentes simpatolíticos;

i.: agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos;

j.: antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico;

k.: inhibidores de HMG-CoA reductasa (anti-hipercolesterolémicos);

(3): agentes antineoplásicos seleccionados de:

a.: fármacos antimitóticos seleccionados de:

i.: alcaloides de la vinca seleccionados de:

[1]: vinblastina, y

[2]: vincristina;

(4): secretagogos de la hormona del crecimiento;

(5): analgésicos fuertes;

(6): anestésicos locales y sistémicos; y

(7): antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores.

El término "tratar", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o estado patológico al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado patológico. El término "tratamiento", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere al acto de tratar, siendo "tratar" como se acaba de definir.

El término "ganado" tal como se utiliza en la presente, se refiere a cuadrúpedos domesticados, que incluyen los criados para carne y diversos subproductos, por ejemplo un animal bovino incluyendo vacas y otros miembros del género Bos, un animal porcino incluyendo cerdo doméstico y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo ovejas y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados criados para tareas especializadas como para uso como bestia de carga, por ejemplo un animal equino incluyendo caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o para tareas de búsqueda y guardia, por ejemplo un animal canino incluyendo perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados criados principalmente con fines de recreo, por ejemplo miembros de Equus y Canis, así como un animal felino incluyendo gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis.

"Animales de compañía" tal como se utiliza en la presente, se refiere a gatos y perros. Tal como se utiliza en la presente, el término "perro(s)" indica cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de la que existe un gran número de razas diferentes. Aunque las determinaciones de laboratorio de la actividad biológica pueden haberse llevado a cabo utilizando una raza particular, se contempla que los compuestos inhibidores de la presente invención resultarán útiles para tratar el dolor y la inflamación en cualquiera de esas numerosas razas. Los perros representan una clase particularmente preferida de pacientes porque son bien conocidos por ser muy susceptibles a procesos inflamatorios crónicos, tal como osteoartritis y enfermedad degenerativa de las articulaciones, que en perros da como resultado a menudo una diversidad de enfermedades del desarrollo, por ejemplo displasia de cadera y osteocondrosis, así como de lesiones traumáticas en las articulaciones. Los AINE convencionales, si se utilizan en terapia canina, tienen la posibilidad de reacciones gastrointestinales adversas graves y otras reacciones adversas incluyendo toxicidad en riñón e hígado. Los efectos gastrointestinales tales como ulceraciones simples o múltiples, incluyendo perforación y hemorragia del esófago, estómago, duodeno o intestino delgado y grueso son habitualmente debilitantes, pero pueden ser a menudo graves o incluso mortales.

El término "tratar trastornos de la reproducción (preferiblemente en ganado)" tal y como se usa en la presente memoria se refiere al uso de inhibidores de COX-2 de la invención en mamíferos, preferiblemente en ganado (vacuno, cerdos, ovejas, cabras o caballos), durante el ciclo menstrual para controlar el momento de inicio del estro bloqueando la señal del útero para la ruptura del cuerpo lúteo, es decir, prostaglandinas de la serie F, retirando la inhibición cuando se desee el inicio del estro. Existen configuraciones en las que es útil controlar o sincronizar el momento del estro, en especial cuando se va a llevar a cabo inseminación artificial o transferencia de embriones. Dicho uso también incluye potenciar la tasa de supervivencia de embriones en ganado preñado. El bloqueo de la liberación de las prostaglandinas de la serie F puede tener varias acciones beneficiosas incluyendo reducir las contracciones uterinas, potenciar el flujo sanguíneo uteroplancentario, apoyar el reconocimiento de embarazo y posponer la ruptura del cuerpo lúteo en el momento en el que se produciría el estro hace que el animal no quede embarazado (aproximadamente el día 21 de embarazo). Dicho tratamiento también elimina los efectos del estrés sobre la reproducción. Por ejemplo, reducciones en la fertilidad causadas por calor excesivo, equilibrio de energía negativa u otros factores estresantes que tienen un componente mediado por COX-2 como el aborto inducido por estrés tal como calor, transporte, mezcla, palpación, infección y similares. Dicho tratamiento también es útil para controlar el momento del parto, que va acompañado de liberación de prostaglandinas de la serie F que conducen a la ruptura del cuerpo lúteo. La inhibición de COX-2 bloquearía el inicio del parto prematuro en el ganado, permitiendo que la descendencia madure antes de nacer. También existen configuraciones en las que controlar el momento del parto es una herramienta útil para el tratamiento de animales preñados.

La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la Fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden estar incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de éstos y sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos, que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en que están incorporados isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono 14, es decir ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, de esta manera, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de esta invención y los profármacos de éstos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.

Esta invención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de Fórmula I. Esta invención comprende también procedimientos para tratar o prevenir trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición selectiva de COX-2, que comprenden administrar los profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I con grupos amino, amido, hidroxi, ácido hidroxámico, sulfonamida o carboxílico libres (en especial alquil-S- y alquil-(S=O)-) pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o mas (por ejemplo dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido que están unidos covalentemente mediante enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural, designados habitualmente por símbolos de tres letras, e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninasulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y alquilésteres están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I mediante el carbono del carbonilo de la cadena lateral del profármaco. Los profármacos también incluyen grupos metabólicamente lábiles tales como éteres, acetatos, mercaptanos y sulfóxidos.

Un conocedor medio de la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles para tratar una amplia gama de enfermedades. Un conocedor medio de la técnica apreciará también que, cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden estar combinados con diversos agentes terapéuticos utilizados para esa enfermedad.

Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la presente invención pueden estar combinados con agentes tales como inhibidores de TNF-\alpha, tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmmunoglobulina receptoras de TNF (tal como Enbrel®), metotrexato a dosis bajas, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para utilizar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (en adelante AINE) convencionales, tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hylgan y synvisc.

El ingrediente activo de la presente invención puede administrarse en combinación con inhibidores u otros mediadores de la inflamación, comprendiendo uno o más miembros seleccionados del grupo consistente esencialmente en las clases de dichos inhibidores y ejemplos de éstos, que incluyen inhibidores de metaloproteinasas de matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de procesamiento y liberación de IL-1, ILra, antagonistas de receptor H_{1}, antagonistas de receptor de quinina-B_{1} y B_{2}, inhibidores de prostaglandinas tales como antagonistas de receptor de PGD, PGF, PGI_{2} y PGE; inhibidores de tromboxano A_{2} (TXA2), inhibidores de lipoxigenasa 5 y 12, inhibidores de leucotrieno LTC_{4}, LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4}; antagonistas de receptor de PAF; oro en forma de grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes antigotosos, por ejemplo colchicina, inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol y agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxótero y alcaloides tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con antihipertensivos y otros fármacos cardiovasculares que pretenden compensar las consecuencias de la aterosclerosis, incluyendo hipertensión, isquemia miocárdica incluyendo angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio; seleccionados de diuréticos, vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas de receptor \beta-adrenérgico tales como propanolol, bloqueadores de canal de calcio tales como nifedipino, agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos tales como clonidina, antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico tales como prazosina e inhibidores de HMG-CoA reductasa (antihipercolesterolémicos) tales como lovastatina o atorvastatina.

El ingrediente activo de la presente invención puede administrarse también en combinación con uno o más de antibióticos, antifúngicos, antiprotozooarios, antivíricos o agentes terapéuticos similares.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos antiparkinsonianos (tales como L-dopa, requip, miratex, inhibidores de la MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos contra el Alzheimer tales como donepezilo, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes contra la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina.

La presente invención se refiere también a la formulación de los agentes activos de la presente invención solos o con uno o más agentes terapéuticos distintos que forman la combinación deseada, incluyendo aquellas en que los diferentes fármacos tienen semividas diferentes, mediante la creación de formas de liberación controlada de los citados fármacos con diferentes tiempos de liberación que consiguen una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación de alimento medicado en la que los citados fármacos utilizados en la combinación están presentes conjuntamente mezclados en la citada composición de alimento. Se proporciona además, según la presente invención, la coadministración, en la que la combinación de fármacos se consigue mediante la administración simultánea de los citados fármacos a administrar combinados; incluyendo la coadministración por medio de diferentes formas de dosificación y vías de administración; el uso de combinaciones según diferentes pautas de dosificación pero regulares y continuas, con las que se mantienen los niveles en plasma deseados de los citados fármacos implicados en los mamíferos a tratar, incluso si las preparaciones individuales de fármacos de la citada combinación no se están administrando al citado paciente de forma simultánea.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar conforme a los siguientes esquemas de reacción y descripción. A no ser que se indique de otro modo, en los esquemas de reacción y descripción siguiente R^{2} a R^{8}, A, X y m son como se han definido antes.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

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El Esquema 1 ilustra un procedimiento para sintetizar compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 1, se prepara un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II mediante la reacción con un compuesto de fórmula

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en condiciones ácidas, neutras o básicas, preferiblemente en presencia de ácido o la sal de ácido del compuesto de fórmula V en un disolvente o mezcla de disolventes adecuada. Disolventes adecuados incluyen alcoholes como etanol, trifluoroetanol, metanol, propanol, isopropanol o butanol; dimetil sulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), benceno, tolueno o cloroformo, preferiblemente un alcohol, lo más preferible etanol o isopropanol. Ácidos preferidos son ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico y ácido sulfúrico. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente polar.

El compuesto de fórmula II se prepara a partir de un compuesto de fórmula III mediante reacción con un compuesto de fórmula

IVL ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R^{3}

en la que L es un grupo saliente, en presencia de una base y un disolvente. Reactivos adecuados de fórmula IV incluyen éster o equivalentes éster tales como acilimidazol, dialquilamida, dialquilacetal, haluros y tioésteres, preferiblemente acilimidazol. Bases adecuadas incluyen carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}), hidruro sódico (NaH), metóxido sódico, terc-butóxido potásico, diisopropilamida de litio, pirrolidina y piperidina, preferiblemente metóxido sódico. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente tal como di(alquil)éter (preferiblemente dimetoxietano), tetrahidrofurano (THF), metanol, diclorometano, éter metil terc-butílico, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o DMSO, preferiblemente dimetoxietano. Las temperaturas de reacción pueden variar desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC.

Los compuestos de fórmula III están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula III se pueden preparar por los procedimientos descritos en Aust. J. Chem., 1977, 30, 229 y Heterocycles, 1990, 31, 1951 y procedimientos que se incorporan como referencia. El pirazol regioisómero (Ia') también se puede preparar a partir de la 1,3-dicetona correspondiente y una heteroarilhidrazina apropiada de acuerdo con otros procedimientos bien conocidos en la técnica.

El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula V en un proceso de varias etapas a partir de compuestos de fórmula VIII, en la que L^{1} y L^{2} son grupos salientes tales como halo. Haciendo referencia al Esquema 2, los compuestos de fórmula V se preparan a partir de compuestos de fórmula VI mediante reacción con hidrazina (preferiblemente anhidra) en presencia de un disolvente polar. Disolventes polares adecuados incluyen alcoholes, tales como etanol, metanol, propanol o butanol; dimetil sulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente un alcohol, lo más preferible etanol. Esta reacción se lleva a cabo por lo general a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente polar. Con preferencia, el producto se aísla como una sal tal como la sal bromhidrato o clorhidrato. Se prefiere la sal clorhidrato.

El compuesto de fórmula VI se prepara a partir de un compuesto de fórmula VII mediante reacción con un reactivo oxidante en presencia de un disolvente. Oxidantes adecuados incluyen ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, perborato sódico u Oxone®. Disolventes adecuados o mezclas de disolventes incluyen metanol-agua, dioxano-agua, tetrahidrofurano-agua, cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente metanol-agua. Temperaturas adecuadas para la reacción anteriormente citada varían desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente la temperatura puede variar desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC (es decir, temperatura ambiente). La reacción se completa en un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 16 horas.

El compuesto de fórmula VII se prepara a partir de un compuesto de fórmula VIII por reacción de sustitución nucleófila usando un reactivo nucleófilo de azufre tal como alquiltioles, disulfuro de dialquilo, alquilsulfonato, tioalcóxido sódico o tioalcóxido potásico, en presencia o ausencia de una base en un disolvente polar. Bases adecuadas incluyen hidróxido sódico, trietilamina, alquillitios tales como n-butil litio, sec-butil litio y terc-butil litio; y diisopropilamida de litio y disolventes adecuados incluyen éteres como éter dimetilico, alcanoles tales como metanol, etanol y terc-butanol; una mezcla de alcanol y agua; THF; benceno; tolueno; xileno; DMF; DMSO; dioxano; y 1,2-dimetoxietano. Esta reacción se lleva a cabo por lo general a una temperatura desde aproximadamente -78ºC a 200ºC durante desde aproximadamente 1 minuto a 1 día.

De forma alternativa, los compuestos de formula V también se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula IX mediante nitrosación seguida por reducción como se ilustra en el Esquema 3. Haciendo referencia al Esquema 3, se prepara un compuesto de fórmula V haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X, en la que P es -NH-NO o -N=N+, con un agente reductor o por hidrogenación catalítica en un disolvente inerte. Agentes reductores adecuados incluyen haluros metálicos tales como TiCl_{3}, SnCl_{2}, polvo de cinc-ácido acético, sodio-amoníaco acuoso, hidruro de litio y aluminio y similares. La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo usando un catalizador tal como paladio sobre carbón (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}), platino sobre carbón (Pt/C), o cloruro de tris(trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson), en un disolvente adecuado como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5,06 x 10^{5} Pa y una temperatura desde aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC. Se prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbón, metanol a 25ºC y 3,44 x 10^{5} Pa de presión de hidrógeno gas. Este procedimiento también sirve para la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio o tritio) reemplazando en el procedimiento anterior ^{2}H_{2} o ^{3}H_{2} por ^{1}H_{2}. Los compuestos de fórmula V así obtenidos se pueden aislar como una sal de adición de ácidos tal como clorhidrato.

Se puede preparar un compuesto de fórmula X, en la que P es -NH-NO o -N\equivN+, mediante reacción de un compuesto de fórmula IX con un reactivo adecuado. Reactivos típicos incluyen nitrito sódico en un medio acuoso (por ejemplo, ácido clorhídrico en agua); otros incluyen cloruro de nitrosilo, óxidos de nitrógeno y éteres de nitrilo. Esta reacción se lleva a cabo de forma típica a aproximadamente 0ºC desde aproximadamente 1 minuto a 10 horas.

Los compuestos de fórmula IX están disponibles de forma comercial o se puede preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, F. Walker et al., J. Chem. Soc. 1939, 1948).

Los compuestos de fórmula V también se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos descritos en Collection Czechoslov. Chem. Common. Vol. 37, página 1721, 1972 de J. Vavrina et al.

El Esquema 4 ilustra los procedimientos de preparación para sintetizar compuestos de fórmula XIV (es decir, compuestos de pirimidina de fórmula VIII que se pueden usar en el Esquema 2) en la que X e Y son independientemente NH o CR^{8}; y tanto L^{1} como L^{2} son grupos salientes. Haciendo referencia al Esquema 4, se puede someter un compuesto de dicetona de fórmula XII a una reacción de sustitución para introducir L^{1} y dar el compuesto de fórmula XIII seguido por reducción para dar el compuesto de fórmula XIV. Un grupo saliente típico es halo, que se puede introducir por halogenación conforme a procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la cloración de un compuesto de fórmula XII se puede llevar a cabo usando un reactivo de cloración tal como una cantidad en exceso de cloruro de fosforilo en presencia o ausencia de una base tal como N,N-dietilanilina. Esta reacción se puede llevar a cabo de forma típica a reflujo durante desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 10 horas. La reacción posterior se puede llevar a cabo usando un reactivo reductor tal como un catalizador metálico en presencia de una base en un disolvente inerte de reacción conforme a procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo de forma típica usando polvo de cinc en presencia de amoníaco en un disolvente inerte de reacción tal como benceno a aproximadamente temperatura ambiente durante desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1 día. Los compuestos de fórmula XIV así obtenidos se pueden someter a las reacciones ilustradas en el
Esquema 2.

Los compuestos de fórmula XII están disponibles de forma comercial o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase por ejemplo Pharmazie, 17, 135 (1961), Pharmazie, 17, 209 (1962) y J.O.C., 63, 6329 (1998).

Otros procedimientos para preparar los compuestos de Fórmula I son bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como los descritos en Heterocycles, 31, 1041 (1990). Los compuestos de fórmula (I) también se pueden sintetizar usando el procedimiento de Kharash, Negishi, Stille o Suzuki et. al., que son bien conocidos en la técnica. En general, los compuestos de arilo/heteroarilo se sintetizan por una serie de reacciones de acoplamiento cruzado catalíticas a partir de ortotriflatos o haluros de arilo/heteroarilo y reactivos de aril/heteroaril metal, [por ejemplo, reactivos de Grignard (la denominada reacción de Kharasch), reactivos de aril/heteroaril cinc (la denominada reacción de Negishi), reactivos de aril/heteroaril estaño (la denominada reacción de Stille), reactivos de arilboro (la denominada reacción de Suzuki), reactivos de aril/heteroaril sililo y similares (véase, por ejemplo S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303].

A no ser que se indique de otro modo, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Por lo general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente 3,04 x 10^{5} Pa, preferiblemente a presión ambiental (aproximadamente una 1,03 x 10^{5} Pa).

Los expertos en la técnica apreciarán que los esquemas anteriores describen procedimientos generales para preparar los compuestos de la invención. Compuestos específicos de fórmula I pueden poseer grupos funcionales sensibles que requieran proteger los grupos cuando se preparan con los intermedios descritos. Ejemplos de grupos protectores adecuados se pueden encontrar en T.W. Greene and P. Wuts, Protecting Grupos in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2ª Edición, New York, 1991.

Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, con frecuencia se desea en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I en la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego convertir simplemente la anterior en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y, seguidamente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos base de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado como metanol o etanol. Un vez evaporado cuidadosamente el disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.

Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención son aquellos que forman sales de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato a citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, por ejemplo, cuando A o R^{6} incluyen un resto COOH o tetrazol u otro resto ácido, pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y, en particular, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reaccionantes para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos. Estas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio, magnesio y similares. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de garantizar la finalización de la reacción y el máximo rendimiento en producto.

Procedimientos de evaluación de actividades biológicas

Pueden demostrarse las actividades de los compuestos de fórmula I de la presente invención por los siguientes ensayos.

Ensayos in vitro en seres humanos Ensayo de COX-1 basado en células humanas

Se diluye sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos a un volumen 1/10 con disolución de citrato de sodio al 3,8%. Se lava el plasma rico en plaquetas recién obtenido con una disolución de cloruro de sodio 0,14 M que contiene Tris-HCl 12 mM (pH 7,4) y EDTA 1,2 mM. Se lavan entonces las plaquetas con tampón de plaquetas (tampón Hanks (exento de calcio) que contiene BSA al 0,2% y tampón Hepes 20 mM). Finalmente, se suspenden las plaquetas humanas lavadas (HWP) en tampón de plaquetas a la concentración de 2,85 x 10^{8} células/ml y se almacenan a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP (alícuotas de 70 \mul, 2,0 x 10^{7} células/ml final) se coloca en una placa de 96 pocillos con fondo en U y se añaden alícuotas de 10 \mul de cloruro de calcio 12,6 mM. Se incuban las plaquetas con A23187 (10 \muM final, Sigma) con un compuesto de ensayo (0,1-100 \muM) disuelto en DMSO (concentración final menor de 0,01%) a 37ºC durante 15 minutos. Se inactiva la reacción por adición de EDTA (7,7 mM final) y se cuantifica el TxB2 en el sobrenadante utilizando un kit de radioinmunoensayo (suministrado por Amersham) según el procedimiento del fabricante.

Ensayo de COX-2 basado en células humanas

Se lleva a cabo el ensayo de COX-2 basado en células humanas tal como ha reseñado anteriormente Moore et al., Inflam. Res., vol. 45, 54, 1996. Se lavan células endoteliales de vena umbilical humana confluentes (HUVEC, Morinaga) en una placa de 96 pocillos de fondo en U con 100 \mul de RPMI1640 que contiene FCS al 2% y se incuban con hIL-1\beta (concentración final 300 U/ml, R&D Systems) a 37ºC durante 24 horas. Después del lavado, se incubaron las HUVEC con compuesto de ensayo (concentración final: 0,1 nM - 1 \muM) disuelto en DMSO (concentración final menor que 0,01%) a 37ºC durante 20 minutos y se estimulan con A23187 (concentración final 30 \muM) en tampón de Hanks que contiene BSA al 0,2%, Hepes 20 mM a 37ºC durante 15 minutos. Se cuantifica el metabolito estable de PGl_{2}, 6-ceto-PGF_{1\alpha}, en el sobrenadante, después de una adecuada dilución utilizando un procedimiento de radioinmunoensayo (suministrado por Amersham) según los procedimientos del fabricante.

Ensayos in vitro caninos

Los siguientes ensayos de COX-1 y COX-2 basados en células caninas se han reseñado en Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441-1446.

Protocolo para la evaluación de la actividad COX-1 canina

Se solubilizaron compuestos del fármaco de ensayo y se diluyeron el día antes de realizar el análisis con 0,1 ml de DMSO/9,9 ml de disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS), y se almacenó durante la noche a 4ºC. El día en que se llevó a cabo el ensayo, se extrajo sangre citrada de un perro donante, se centrifugó a 190 x g durante 25 minutos a temperatura ambiente y se transfirió el plasma resultante rico en plaquetas a un nuevo tubo para posteriores procedimientos. Se lavaron las plaquetas por centrifugación a 1500 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se lavaron las plaquetas con tampón de plaquetas que comprendía tampón de Hanks (exento de calcio) con seroalbúmina bovina (BSA) al 0,2% y HEPES 20 mM. Se ajustaron las muestras de plaquetas a 1,5 x 10^{7} /ml, después de lo cual se añadieron 50 \mul de ionóforo de calcio, (A23187), junto con una disolución de cloruro de calcio, a 50 \mul de la dilución del compuesto fármaco de ensayo en las placas, produciendo concentraciones finales 1,7 \muM de A23187 y 1,26 mM de Ca. Después, se añadieron 100 \mul de plaquetas caninas lavadas y se incubaron las muestras a 37ºC durante 15 minutos, después de lo cual se paró la reacción por adición de 20 \mul de EDTA 77 mM. Se centrifugaron entonces las placas a 2000 x g durante 10 minutos a 4ºC, después de lo cual se ensayó en 50 \mul de sobrenadante el tromboxano B_{2} (TXB_{2}) por enzimoinmunoensayo (EIA). Se calcularon los pg/ml de TXB_{2} a partir de la curva patrón incluida en cada placa, de la cual fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-1 y los valores de CI_{50} para los compuestos farmacológicos de ensayo.

Protocolo para la evaluación de la actividad de COX-2 canina

Se utilizó una línea celular de histocitoma canino (del tipo macrófago) de la American Type Culture Collection, designada como DH82, para establecer el protocolo de evaluación de la actividad de inhibición de COX-2 de diversos compuestos farmacológicos de ensayo. Se añadieron a matraces de estas células 10 \mug/ml de LPS, después de lo cual se incubaron los cultivos de los matraces durante la noche. Se utilizaron para el ensayo de COX-2 las mismas diluciones para el compuesto farmacológico de ensayo que las descritas anteriormente para el protocolo de COX-1, y se prepararon el día antes de que se llevara a cabo el ensayo. Se recogieron las células de los matraces de cultivo por raspado y se lavaron después con medio Eagle mínimo (MEM) combinado con suero bovino fetal al 1%, se centrifugaron a 1500 rpm durante 2 minutos y se ajustó la concentración a 3,2 x 10^{5} células/ml. Se añadieron a 50 \mul de dilución de fármaco de ensayo, 50 \mul de ácido araquidónico en MEM, proporcionando una concentración final de 10 \muM, y se añadieron también 100 \mul de suspensión celular proporcionando una concentración final de 1,6 x 10^{5} células/ml. Las suspensiones de muestra de ensayo se incubaron durante 1 hora y después se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, después de lo cual se suministraron alícuotas de 50 \mul de cada muestra de fármaco de ensayo a las placas EIA. Se realizó el EIA para prostaglandina E_{2} (PGE_{2}), y se calculó la concentración en pg/ml de PGE_{2} a partir de la curva patrón incluida en cada placa. A partir de estos datos, fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-2 y los valores de CI_{50} para los compuestos farmacológicos de ensayo. Se realizaron repetidas investigaciones de la inhibición de COX-1 y COX-2 durante el transcurso de varios meses. Los resultados se promedian y se calcula una sola proporción COX-1:COX-2.

Se conocen ensayos en sangre completa para COX-1 y COX-2 en la técnica, tales como los procedimientos descritos en C. Brideau, et al., A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, 45, 68-74, (1996). Estos procedimientos pueden aplicarse con sangre felina, canina o humana, según sea necesario.

Ensayos in vivo Edema en la pata de la rata inducido por carragenano

Se dejan ayunar durante la noche ratas macho Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón). Se dibuja una línea, utilizando un rotulador, sobre el tobillo de la pata trasera derecha y se mide el volumen de pata (V0) por desplazamiento de agua utilizando un pletismómetro (Muromachi). Se les administra oralmente a los animales vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (2,5 ml por 100 g de peso corporal). Una hora después se les inyecta a los animales por vía intradérmica \lambda-carragenano (0,1 ml de suspensión al 1% p/v en disolución salina, Zushihagaku) en la pata trasera derecha (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., vol. 111, 544, 1962; Lombaridino et al., Arzneim. Forsch., vol. 25, 1629, 1975) y tres horas después, se mide el volumen de la pata (V3) y se calcula el aumento de volumen (V3-V0). Puesto que la máxima inhibición obtenible con AINE clásicos es de 60 a 70%, se calcularon los valores de DE_{30}.

Ulceración gástrica en ratas

Se evaluó la ulcerogenicidad gástrica de un compuesto de ensayo mediante una modificación del procedimiento convencional (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., vol. 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., vol. 29, 330 - 336, 1977). Se dejaron ayunar durante la noche ratas macho Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón), se les administró oralmente vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (1 ml por 100 g de peso corporal). Seis horas después, se sacrificaron los animales por dislocación cervical. Se extirparon los estómagos, se llenaron con una disolución de formalina al 1% (10 ml). Los estómagos se abrieron mediante corte a lo largo de la curvatura mayor. A partir del número de ratas que mostró al menos úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluyendo equimosis) se calcula la incidencia de la ulceración. Los animales no tienen acceso a comida o agua durante el experimento.

Determinaciones ex vivo de la inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 en sangre canina entera

Puede evaluarse la potencia inhibidora in vivo de un compuesto de ensayo frente a COX-1 y COX-2 utilizando un procedimiento ex vivo con sangre canina entera. Se administraron a tres perros 5 mg/kg del compuesto de ensayo por sonda oral en vehículo de metilcelulosa al 0,5% y se dejaron tres perros sin tratar. Se recogió una muestra de sangre de punto cero a todos los perros en el estudio antes de la dosificación, seguido de recogidas de muestras de sangre 2 y 8 horas después de la dosis. Se prepararon tubos de ensayo que contenían 2 \mul de (A) ionóforo de calcio A23187 proporcionando una concentración final 50 \muM, que estimula la producción de tromboxano B_{2} (TXB_{2}) para la determinación de la actividad de COX-1, o de (B) lipopolisacárido (LPS) para dar una concentración final de 10 \mug/ml, que estimula la producción de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) para la determinación de la actividad de COX-2. Los tubos de ensayo con vehículo sin estimular se utilizaron como controles. Se añadió una muestra de 500 \mul de sangre a cada uno de los tubos de ensayo anteriormente descritos, después de lo cual se incubaron a 37ºC durante 1 hora en el caso de los tubos de ensayo que contenían el ionóforo de calcio, y durante la noche en el caso de los tubos de ensayo que contenían el LPS. Después de la incubación, se añadieron 10 \mul de EDTA para dar una concentración final de 0,3% para prevenir la coagulación del plasma que ocurre a veces después de descongelar muestras de plasma congeladas. Se centrifugaron las muestras incubadas a 4ºC y se recogió la muestra de plasma resultante de unos 200 \mul y se almacenó a -20ºC en placas de 96 pocillos de polipropileno. Para determinar los puntos finales para este estudio, se utilizaron estuches de enzimoinmunoensayo (EIA) disponibles de Cayman para medir la producción de TXB_{2} y PGE_{2}, utilizando el principio de unión competitiva del trazador al anticuerpo y la determinación del punto final por colorimetría. Se diluyeron las muestras de plasma para aproximar el intervalo de cantidades normalizadas que se suministrarían en un kit de diagnóstico o de herramientas de investigación, es decir, 1/500 para TXB_{2} y 1/750 para PGE_{2}.

Los datos mostrados en la tabla 2 a continuación muestran cómo el porcentaje de inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 se calcula basándose en sus valores de punto cero. Los datos se expresan como promedios de grupo de tratamiento en pg/ml de TXB_{2} y PGE_{2} producidos por muestra. La dilución del plasma no se factorizó en los citados valores de datos.

Los datos de la tabla 2 muestran que, en esta ilustración, a la dosis de 5 mg/kg hubo una inhibición significativa de COX-2 en ambos momentos. Los datos de la tabla 2 muestran también que a la dosis de 5 mg/kg no hubo una inhibición significativa de la actividad de COX-1 en los momentos implicados. Consiguientemente, los datos de la tabla 2 demuestran claramente que a la concentración de dosificación 5 mg/kg, este compuesto posee una buena selectividad por COX-2.

TABLA 2

10

Se observa la inhibición de COX cuando el porcentaje de inhibición medido es mayor que el medido para controles sin tratar. El porcentaje de inhibición en la tabla anterior se calcula de manera directa según la siguiente ecuación:

% Inhibición (2 horas) = \frac{(PGE_{2} \ a \ t = 0) - (PGE_{2} \ a \ t = 2)}{(PGE_{2} \ a \ t = 0)}

Análisis de datos

Se utilizan los paquetes de programas estadísticos SYSTAT (SYSTAT, INC.) y StatView (Abacus Concepts, Inc.) para Macintosh. Se ensayan las diferencias entre grupos tratados con compuesto y grupos control utilizando ANOVA. Se calculan los valores de CI_{50} (DE_{30}) a partir de la ecuación de regresión log-lineal de la concentración (dosis) frente a porcentaje de inhibición.

La mayoría de los compuestos preparados en los Ejemplos de Trabajo, tal como se describen a continuación en la presente, se ensayaron al menos con uno de los procedimientos descritos anteriormente, y mostraron valores de CI_{50} de 0,001 \muM a 3 \muM con respecto a la inhibición de COX-2 en ensayos caninos o humanos.

La selectividad por COX-2 se puede determinar por relaciones en términos de valores de CI_{50} de inhibición de COX-2 con respecto a COX-1. En general, puede decirse que un compuesto que muestra una relación de inhibición COX-2/COX-1 mayor que 5 tiene una buena selectividad por COX-2.

Los compuestos de fórmula (I) de esta invención se pueden administrar por vías oral, parenteral, anal, bucal o tópica a mamíferos (incluyendo seres humanos, perros, gatos, caballos y ganado).

En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable a seres humanos en dosis que varían de 0,01 mg a 100 mg por kg de peso corporal y día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso, sexo y estado del sujeto que se trata, el estado de enfermedad que se está tratando y la vía particular de administración elegida. No obstante, un nivel de dosis que está en el intervalo de desde 0,1 mg a 10 mg por kg de peso corporal y día, en dosis únicas o divididas se emplea de la forma más deseable en seres humanos para el tratamiento de las enfermedades anteriormente citadas.

Estos compuestos se administran con mayor preferencia a los citados mamíferos no humanos, por ejemplo perros, gatos, caballos o ganado en una cantidad, expresada en mg por kg de peso corporal del citado miembro al día, que está en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20,0 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 12,0 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10,0 mg/kg/día y con mayor preferencia de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 8,0 mg/kg/día.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías anteriormente indicadas, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferente formas de dosificación, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de 5% a 70% en peso, preferiblemente de 10% a 50% en peso.

Para administración oral pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dipotasio y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles con fines de compresión. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos respecto a esto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y, si se desean, también agentes emulsionadores y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de éstas.

Una composición preferida para perros comprende una forma de dosificación líquida peroral seleccionada del grupo consistente en una solución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tintura y concentrado, que opcionalmente se añade al agua de bebida del perro que se va a tratar. Cualquiera de estas formas de dosificación, cuando se formula conforme a procedimientos bien conocidos en la técnica, puede administrarse directamente al perro que se trata, o se puede añadir al agua de bebida del perro que se trata. La forma de líquido concentrado, por otro lado, se formula para que se añada primero a una cantidad determinada de agua, de la cual se puede extraer una parte alícuota para administrar directamente al perro o añadir al agua de bebida del perro.

Una composición preferida proporciona una liberación retardada, sostenida y/o controlada del inhibidor selectivo de COX-2 antiinflamatorio. Dichas composiciones preferidas incluyen todas las citadas formas de dosificación que producen una inhibición mayor o igual que el 80% de la actividad de la isozima COX-2 y tiene como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 3 veces la CI_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas; con preferencia durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; lo más preferible todavía durante al menos 16 horas; incluso más preferiblemente todavía durante al menos 20 horas; y lo más preferible, durante al menos 24 horas. Con preferencia, se incluyen en las formas de dosificación descritas anteriormente las que producen una inhibición igual o superior al 80% de la actividad de la isozima COX-2 y dan como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces la CI_{50} durante al menos 4 horas, con preferencia durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, más preferiblemente todavía durante al menos 20 horas, y lo más preferible, durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluyen formas de dosificación descritas anteriormente que producen una inhibición igual o superior al 90% de la actividad de la isozima COX-2 y dan como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces la CI_{50} durante al menos 4 horas, con preferencia durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, más preferiblemente todavía durante al menos 20 horas, y lo más preferible, durante al menos 24 horas.

Para administración parenteral pueden emplearse disoluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente pH >8) si es necesario, y el diluyente líquido se hace primero isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica. Además, es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica al tratar estados patológicos inflamatorios de la piel y esto puede hacerse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica convencional.

Los compuestos de fórmula I pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal o vaginal del ingrediente activo. Estas composiciones pueden prepararse por mezcla del ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, de 10º a 32ºC) pero líquido a la temperatura rectal y que se fundirá en el recto o vagina liberando el ingrediente activo. Dichos materiales son polietilenglicoles, manteca de cacao, supositorios y cera.

Para administración bucal la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.

Para administración transdérmica, se pueden preparar parches transdérmicos preparados conforme a la tecnología de liberación de fármacos bien conocida y aplicarse a la piel de un mamífero, preferiblemente un ser humano o un perro que se va a tratar, después de lo cual el agente activo, por razón de sus características de solubilidad formulada migra a través de la epidermis y hacia capas dérmicas de la piel en las que es absorbido a la circulación general, proporcionando finalmente una distribución sistémica del ingrediente activo durante un período de tiempo prolongado deseado. Además se incluyen implantes que se colocan por debajo de la capa epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que se está tratando. Dicho implante se formulará conforme a principios bien conocidos y con materiales usados corrientemente en esta tecnología de liberación, y se pueden preparar de una forma tal que proporcionen una liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo en la circulación sistémica del paciente. Dichos implantes subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y eficacia de liberación que los parches transdérmicos, pero sin la limitación de estar sometidos a degradación, daño o retirada accidental como consecuencia de una exposición en la capa externa de la piel del paciente.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula I. Estas descripciones detalladas entran dentro del alcance de la invención y sirven para ejemplificar los procedimientos generales de síntesis anteriormente descritos que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan con fines meramente ilustrativos, y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.

La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique lo contrario, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura de sala o ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un rotavapor a presión reducida con un baño de hasta 60ºC; las reacciones se controlaron por cromatografía en capa fina (tlc) y los tiempos de reacción se dan sólo como ilustración; los puntos de fusión dados (p.f.) no están corregidos (el polimorfismo puede dar como resultado puntos de fusión diferentes); se aseguraron la estructura y pureza de todos los compuestos aislados mediante al menos una de las siguientes técnicas: tlc (gel de sílice Merck 60 F-254, placas prerrecubiertas), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN) o espectroscopía de infrarrojos (IR). Los datos de IR se obtuvieron en un FTIR 8200 (espectrómetro SHIMAZU). Los rendimientos se dan sólo con fines ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo utilizando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400 ASTM). Los datos de espectros de masas de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de cromatografía líquida se recogieron en una cromatografía líquida/detector selectivo de masas Hewlett Packard 1100 (LC/MSD). Se realizó el análisis en una columna Luna C-18 con dimensiones 3,0 x 150 mm. El caudal fue de 0,425 ml/min funcionando a un gradiente de 50% de ácido fórmico acuoso al 0,1% y 50% de acetonitrilo a 100% de acetonitrilo en 15 minutos. El tipo de ionización para el detector de masas del espectrofotómetro de masas fue electropulverización a presión atmosférica en el modo de ion positivo, con un voltaje de fragmentador de 50 voltios. Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JNM-LA 270 de JEOL) utilizando cloroformo deuterado (99,8% D), metanol (99,8% D) o dimetil sulfóxido (99,9% D) como disolvente a menos que se indique lo contrario, relativo a tetrametilsilano (RMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales utilizadas son: s= singlete, d= doblete, t= triplete, c= cuatriplete, m= multiplete, s= ancho, etc.

Se utilizaron las siguientes abreviaturas:

THF:	tetrahidrofurano
CH_{2}Cl_{2}:	diclorometano
NaHCO_{3}:	bicarbonato de sodio
HCl:	cloruro de hidrógeno
MgSO_{4}:	sulfato de magnesio
Na_{2}SO_{4}:	sulfato de sodio
DME:	dimetoxietano
n-BuLi:	n-butil litio
DMF:	dimetil sulfóxido.

Ejemplo 1 2-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina

Se añadió clorhidrato de 5-hidrazino-2-(metilsulfonil)piridina (66 mg, 0,30 mmol) a una solución de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(benzodihidrofur-4-il)butan-1,3-diona de la Preparación 4 (0,91 mg, 0,35 mmol) en etanol (3,5 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 18 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y la mezcla bruta se sometió a purificación por cromatografía en capa fina preparativa (TLC) (placa de 1000 \mum) con diclorometano como eluyente. El producto deseado se aisló después de que la banda que contenía el producto se lavara con acetato de etilo y se concentró a vacío dando 40,7 mg de un sólido blanco.

Ejemplo 2 5-metanosulfonil-2-(5-fenil-pirazol-1-il)-piridina

Se añadió clorhidrato de 5-hidrazino-2-(metilsulfonil)piridina (105,5 mg, 0,47 mmol) a una solución de 3-fenil-2-propinal (disponible de forma comercial) (73,3 mg, 0,56 mmol) en trifluoroetanol (3,5 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 18 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y la mezcla bruta se sometió a purificación por cromatografía en capa fina preparativa (TLC) (placa de 1000 \mum) con diclorometano como eluyente. El producto deseado se aisló después de que la banda que contenía el producto se lavara con acetato de etilo y se concentró a vacío proporcionando 28 mg de un sólido blanco claro.

Ejemplo 3 2-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina

Se añadió a una mezcla de 2-hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina (106 mg, 4,05 mmol) y 4,4,4-trifluoro-1-(2,4-diclorofenil)-1,3-butanodiona (105 mg, 3,68 mmol) en trifluoroetanol seco (6 ml) una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (aproximadamente 25 ml) y se mantuvo la mezcla a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se concentró y diluyó con agua (25 ml) y se neutralizó con NaHCO_{3} saturado hasta aproximadamente pH 7 y luego se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Se lavó la fase orgánica con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando el sólido bruto. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/4) dando el producto deseado como un sólido blanco (134 mg, 83% de rendimiento).

La cromatografía líquida proporcionó un producto que eluía a 12,022 minutos con picos de fragmentos del espectro de masas mayoritarios a 438,2, 436,2 y 400,2 AMU.

Ejemplo 4 4,4,4-trifluoro-1-ciclohexil-1,3-butanodiona (Etapa 1)

Se añadió a una solución agitada de ciclohexilmetilcetona (2,75 g, 21,8 mmol) en DME (200 ml) trifluoroacetato de etilo (7,79 ml, 65,4 mmol) y metóxido sódico (7,71 g, 131 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron EtOAc (500 ml) y agua (50 ml), y se ajustó el pH de la fase acuosa a 6 mediante la adición de solución de HCl 1N. Se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe con un rendimiento cuantitativo. Se usó este para la siguiente etapa de acoplamiento sin purificación adicional.

2-(5-Ciclohexil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina (Etapa 2)

Se mezclaron clorhidrato de 2-hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina (425,2 mg, 1,9 mmol) y TFA (0,44 ml, 5,7 mmol) en trifluoroetanol (15 ml) y se calentó a temperatura de reflujo durante 15 minutos y se añadió 4,4,4-trifluoro-1-ciclohexil-1,3-butanodiona (422 mg, 1,9 mmol) en trifluoroetanol (5 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a continuación a vacío y se repartió el residuo entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 7:2:0,5 de hexano:dietilamina:metanol, dando el compuesto del epígrafe (305 mg, 43%).

Ejemplo 5 4,4-difluoro-1-ciclohexil-1,3-butanodiona (etapa 1)

Se añadió a una solución agitada de ciclohexilmetilcetona (2,52 g, 20 mmol) en DME (50 ml) a -20 ºC difluoroacetato de etilo (7,44 g, 60 mmol) y metóxido sódico (6,48 g, 120 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron EtOAc (500 ml) y agua (50 ml) y se ajustó el pH de la fase acuosa a 6 mediante la adición de solución 1N de HCl. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (3,8 g, 93%). Este se usó para la siguiente etapa de acoplamiento sin purificación adicional.

2-(5-Ciclohexil-3-difluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina (Etapa 2)

Se mezclaron clorhidrato de 2-hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina (448 mg, 2 mmol) y TFA (1,38 ml, 18 mmol) en trifluoroetanol (10 ml) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió 4,4-difluoro-1-ciclohexil-1,3-butanodiona (408 mg, 2 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 60 horas. El disolvente se eliminó seguidamente a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró a vacío. El producto se purificó por recristalización en 3:1 de isooctano:cloruro de metileno dando el compuesto del epígrafe (346 mg, 49%).

Ejemplo 6 1-(3-cloro-4-etoxifenil)etanona (Etapa 1)

Se añadió a una solución agitada de 1-(3-cloro-4-hidroxilfenil)etanona (1,7 g, 10 mmol) en DMF K_{2}CO_{3}(1,52 g, 11 mmol), solución 2N de NaOH (5 ml), y Mel (0,68 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron otros 1,24 ml de Mel y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos más. Se añadió agua (50 ml) y el producto se extrajo con 200 ml de EtOAc y 100 ml de benceno. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó con MgSO_{4}, y el disolvente se eliminó a vacío dando el compuesto del epígrafe con rendimiento cuantitativo.

4,4,4-Trifluoro-1-(3-cloro-4-metoxilfenil)-1,3-butanodiona (Etapa 2)

Se añadió a una solución de 1-(3-cloro-4-metoxifenil)etanona (2,2 g, 12 mmol) en DME trifluoroacetato de etilo (4,28 ml, 36 mmol) y metóxido sódico (4,25 g, 72 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron EtOAc (200 ml) y agua (50 ml) y se ajustó el pH de la fase acuosa a 6 mediante la adición de solución 1N de HCl. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe con rendimiento cuantitativo. Este se usó para la siguiente etapa de acoplamiento sin purificación adicional.

2-[5-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonilpiridina (Etapa 3)

Se mezclaron en etanol (60 ml) 4,4,4-trifluoro-1-(3-cloro-4-metoxilfenil)-1,3-butanodiona (1,2 g, 4,29 mmol) y clorhidrato de 2-hidrazino-5-(metil-sulfonil)piridina (1,00 g, 4,46 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió seguidamente hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (250 ml) y la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando primero 7:3:1 de hexano:dietilamina:metanol y luego 20% de hexano en cloruro de metileno, dando el compuesto del epígrafe (570 mg, 31%).

Ejemplo 7 1-(3-metil-4-metoxifenil)etanona (Etapa 1)

Se añadieron a una solución agitada de 1-(3-metil-4-hidroxilfenil)etanona (15,02 g, 100 mmol) en MeOH K_{2}CO_{3} (41,5 g, 300 mmol), y Mel (28,4 g, 200 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron otros 56,7 g de Mel y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas más. Se añadió agua (50 ml) y el producto se extrajo con 600 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (250 ml) y se secó con Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se eliminó a vacío dando el compuesto del epígrafe (10,2 g, 62%).

4,4,4-Trifluoro-1-(3-metil-4-metoxilfenil)-1,3-butanodiona (Etapa 2)

Se añadió a una solución agitada de 1-(3-metil-4-metoxifenil)etanona (3,29 g, 20 mmol) en DME trifluoroacetato de etilo (5,68 g, 40 mmol) y metóxido sódico (4,32 g, 80 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron EtOAc (200 ml) y agua (50 ml) y se ajustó el pH de la fase acuosa a 6 mediante adición de solución 1N de HCl. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío dando el producto bruto que se recristalizó en isooctano dando el compuesto del epígrafe (3,2 g, 62%).

2-[5-(3-Metil-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]5-metanosulfonilpiridina (Etapa 3)

Se mezclaron en etanol (60 ml) 4,4,4-trifluoro-1-(3-metil-4-metoxilfenil)-1,3-butanodiona (0,78 g, 3 mmol) y clorhidrato de 2-hidrazino-5-(metil-sulfonil)piridina (0,671 g, 3 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (250 ml), y la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó primero por cromatografía ultrarrápida usando hexano al 40% en cloruro de metileno y luego por recristalización en 3:1 de isooctano:cloruro de metileno, dando el compuesto del epígrafe (535 mg, 43%).

Ejemplo 8 4,4,4-trifluoro-1-(1-ciclohexenil)-1,3-butanodiona (Etapa 1)

Se añadió a una solución agitada de 1-ciclohexenilmetilcetona (1 ml, 7,8 mmol) en DME (60 ml) trifluoroacetato de etilo (2,8 ml, 23,4 mmol) y metóxido sódico (2,2 g, 39 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron EtOAc (200 ml) y agua (50 ml) y se ajustó el pH de la fase acuosa a 6 mediante adición de solución 2N de HCl. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe con un rendimiento cuantitativo. Este se usó para la siguiente etapa de acoplamiento sin purificación adicional.

2-[5-(1-Ciclohexenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina (Etapa 2)

Se mezclaron en etanol (8 ml) clorhidrato de 2-hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina (128 mg, 0,54 mmol) y 4,4,4-trifluoro-1-(1-ciclohexenil)-1,3-butanodiona (100 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 35 horas. El disolvente se eliminó a continuación a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se lavó con salmuera y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando cloruro de metileno, dando el compuesto del epígrafe (30,6 mg, 18%).

Ejemplo 9 5-metilsulfonil-2-[5-fenil-3-trifluorometil-1h-pirazol-1-il]piridina

Se añadió una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (aproximadamente 0,5 ml) a una mezcla de 2-hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina (456 mg, 2,04 mmol) y 4,4,4-trifluoro-1-fenil-1,3-butanodiona (441 mg, 2,04 mmol) en trifluoroetanol seco (30 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de agua y se neutralizó con NaHCO_{3} saturado hasta pH aproximadamente 7 y luego se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando un sólido bruto. El sólido bruto se recristalizó en etanol proporcionando un producto deseado como un sólido blanco cristalino (337 mg, 45% de rendimiento).

Los siguientes ejemplos se prepararon por un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, salvo cuando se indica. LC se refiere al tiempo de elución de la cromatografía líquida (minutos) y MS se refiere a los picos del espectro de masas (AMU). Los parámetros del aparato particular y de adquisición de datos son como se han definido antes.

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Ejemplo 107 5-metanosulfonil-2-(5-naften-2-il-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina

Se añadió clorhidrato de 5-hidrazino-2-(metilsulfonil)piridina (63 mg, 0,34 mmol) a una solución de 1-(2-naftoil)-3,3,3-trifluoroacetona (98 mg, 0,37 mmol) en trifluoroetanol (3,5 ml) con dos gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo (85 a 90ºC, temperatura del baño) durante 18 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró a vacío. La mezcla bruta resultante se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (TLC) (placa de 1000 \mum) con diclorometano como eluyente. El producto deseado se aisló después de que la banda que contenía el producto se lavara con acetato de etilo y se concentró a vacío proporcionando 28 mg de un sólido blanco claro.

La cromatografía líquida proporcionó un producto que eluía a 11,277 minutos con picos de fragmentos del espectro de masas mayoritarios a 418,3 AMU.

Ejemplo 108 Formulación de comprimido del producto del Ejemplo 6

Formulación de comprimidos

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Ejemplo 109 Formulación de cápsulas del Ejemplo 15

Formulación de cápsulas

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Ejemplo 116 Formulación parenteral de 30

Formulación parenteral

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Preparaciones

Preparación 1

Etapa 1

3-nitro-6-(metiltio)piridina

Se suspendió 2-mercapto-5-nitropiridina (20,0 g, 128 mmol) en agua/etanol (43 ml/13 ml). Se añadió a la suspensión anterior, gota a gota, carbonato sódico monohidratado (17,49 g, 141 mmol, disuelto en 86 ml de agua). Se añadió yoduro de metilo (20,0 g, 141 mmol) a la mezcla anterior y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido se filtró y se lavó con agua y etanol, proporcionando el compuesto del epígrafe con rendimiento cuantitativo.

Etapa 2A

3-nitro-6-(metilsulfonil)piridina

Se disolvió 3-nitro-6-(metiltio)piridina (22,0 g, 129,3 mmol) en acetona (140 ml). Se añadió seguidamente ácido sulfúrico (2N, 230 ml) gota a gota a la solución anterior para formar una suspensión. Se añadió permanganato potásico (KMnO_{4}) (26,5 g, 168,1 mmol, disuelto en 500 ml de H_{2}O) a la mezcla anterior, gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y se agitó con una mezcla caliente de etanol/metanol (10/1). La sal insoluble se filtró, el filtrado se concentró proporcionando un sólido amarillo claro. El producto bruto se recristalizó en etanol proporcionando el compuesto del epígrafe (17,8 g, 70%).

Etapa 2B

3-nitro-6-(metilsulfonil)piridina

De forma alternativa, se preparó 3-nitro-6-(metilsulfonil)piridina disolviendo 3-nitro-6-(metiltio)piridina (1 equivalente) y metanosulfinato sódico en DMSO y calentando a 100ºC durante 2 horas. La reacción se diluyó con un gran exceso de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a vacío dando la 3-nitro-6-(metilsulfonil)piridina deseada.

Etapa 3

3-amino-6-(metilsulfonil)piridina

Se suspendió 3-nitro-6-(metilsulfonil)piridina (10 g, 49,5 mmol) en agua (200 ml). Se añadieron a la mezcla anterior polvo de hierro (5,0 g, 89,3 mmol) y ácido acético (0,5 ml). La mezcla resultante se calentó durante 2 horas a reflujo. La reacción se controló por cromatografía en capa fina (acetato de etilo/hexano, 1/1). La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se añadió a la mezcla una solución saturada de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) (100 ml). Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite® y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Los extractos orgánicos se reunieron y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando la 3-amino-6-(metilsulfonil) piridina (6 g, 70,5%).

Etapa 4

Clorhidrato de 5-hidrazino-2-(metilsulfonil)-piridina

Se añadió nitrito sódico (1,78 g, 25,7 mmol) en agua (20 ml) de -10 a -15ºC a una solución de 3-amino-6-(metilsulfonil)piridina (3,72 g, 21,6 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas a -10 a -5ºC (nota: la reacción se controló por cromatografía en capa fina para estar seguro de que todo el material de partida se consumía). Se añadió gota a gota a -5ºC cloruro de estaño(II) dihidratado (20 g, 88,6 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a -5ºC y luego se dejó durante la noche reposar. La mezcla se basificó con hidróxido sódico acuoso (pH = 9) con enfriamiento en hielo y se añadió tetrahidrofurano (200 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se extrajo con tetrahidrofurano (200 ml x 3). Los extractos orgánicos se reunieron y se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (3,2 g, 78,8%).

Se disolvió 5-hidrazino-2-(metilsulfonil)piridina en HCI-metanol (10%, 30 ml) y se eliminaron los volátiles a presión reducida. El residuo se lavó con éter y se empleó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Preparación 2

Clorhidrato de 2-hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina

Etapa 1

5-metiltio-2-bromopiridina

A una solución de 2,5-dibromopiridina (23,4 g, 0,099 mol) en éter (500 ml) se añadió gota a gota n-butil litio (n-BuLi) (1,52 M en n-hexano, 68 ml, 0,10 mmol) a -78ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a dicha temperatura. Se añadió lentamente sulfuro de dimetilo (9,8 ml, 0,11 mol) a -78ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a dicha temperatura y luego una hora a 0ºC. La mezcla se inactivó con ácido clorhídrico 1N acuoso (200 ml) y se extrajo con éter (100 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (18,9 g, 94%).

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (dd, J = 0,8, 2,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3H).

Etapa 2

5-metilsulfonil-2-bromopiridina

Se añadió a una solución de 5-metiltio-2-bromopiridina de la etapa 1 (18,9 g, 0,093 mol) en cloruro de metileno (600 ml) en varias porciones ácido m-cloroperbenzoico (48 g, 0,19 mol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió sulfato sódico acuoso saturado (Na_{2}SO_{3}) (200 ml) y se agitó durante 15 minutos y se separó la fase orgánica y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHCO_{3}) (200 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (20,9 g, 96%). RMN de ^{1}H (CDCL_{3}) \delta: 8,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H).

Etapa 3

Clorhidrato de 2-hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina

Se llevó a reflujo durante 4 horas una mezcla de 5-metilsulfonil-2-bromopiridina de la etapa 2 (20,9 g, 0,088 mol) e hidrazina anhidra (5,6 ml, 0,18 mol) en etanol (200 ml). Después de enfriar hasta temperatura ambiente se concentró la mezcla. El sólido residual se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml) y agua (100 ml) y se recogió por filtración dando un sólido amarillo claro (9,6 g). El sólido se trató con HCl en metanol al 10% (80 ml) y el precipitado se recogió por filtración dando el compuesto del epígrafe (9,8 g, 50%).

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 8,54 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H). (no se detectó el protón de la hidrazina).

Preparación alternativa 2

Clorhidrato de 2-hidrazino-5-(metanosulfonil)piridina

Etapa 1

2,5-bis-metilsulfanil-piridina

Se calentó a 100 - 120ºC durante 3 días una solución de 2,5-dicloropiridina y metanotiolato sódico en DMSO. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua y luego se extrajo con éter. La fase orgánica se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (52%).

Etapa 2

2,5-bis-metanosulfonil-piridina

Se trató la 2,5-bis-metilsulfanil-piridina en cloruro de metileno seco a 0ºC con mCPBA (\sim4 equivalentes) y se dejó reaccionar durante la noche mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato saturado y se extrajo con acetato de etilo o éter. La fase orgánica se secó y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe con un rendimiento cuantitativo.

Etapa 3

Clorhidrato de 2-hidrazino-5-(metanosulfonil)piridina

Se agitan en etanol durante dos horas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo la 2,5-bis-metanosulfonil-piridina e hidrazina anhidra. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se concentra la mezcla. El sólido residual se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado y agua y se recoge por filtración dando un sólido amarillo pálido. El sólido se trata con HCl en metanol al 10% y el precipitado se recoge por filtración dando el compuesto del epígrafe.

Preparación 3

Clorhidrato de 2-metilsulfonil-5-hidrazino-pirimidina

Se trató 2-metilsulfonil-5-hidrazinopirimidina (2,0 g, 0,011 mol, J. Vavrina et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun., 37,1721 (1972)) con HCl en metanol al 10% y se eliminaron los volátiles por evaporación. El precipitado se recogió por filtración dando 1,8 g (78%) del compuesto del epígrafe.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 9,43 (ancho, 1H), 8,50 (s, 2H), 3,48 (ancho, 2H), 3,22 (s, 3H).

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Preparación de dicetonas

Preparación 4

4,4,4-trifluoro-1-[4-(benzodihidrofur-4-il)butano-1,3-diona

Se trató con metóxido sódico (0,69 ml, 3,0 mmol) una mezcla en solución de la 1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etan-1-ona (212 mg, 1,31 mmol) y trifluoroacetato de etilo (428 mg, 3,0 mmol) en dimetoxietano seco (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico acuoso 1N (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío dando la dicetona deseada.

Preparación 5

4,4,4-trifluoro-1-(2,4-diclorofenil)-1,3-butanodiona

Se añadió metóxido sódico (44,12 g, metóxido sódico al 25% en peso en metanol, 0,204 mol) a una mezcla de 1-(2,4-diclorofenil) etanona (19,3 g, 0,102 mol) y éster etílico del ácido 1,1,1-trifluoroacético (21,8 g, 0,1531 mol) en éter dimetílico del etilenglicol anhidro (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz que contiene 200 ml de acetato de etilo (EtOAc) y hielo, se ajustó el pH a 4-5 usando ácido clorhídrico 3N y luego se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando el sólido bruto. El sólido bruto se recristalizó en isooctano proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo claro (15,2 g, 52% de rendimiento).

Preparación 6

4,4-difluoro-1-(4-fluorofenil)-1,3-butanodiona

Se añadió metóxido sódico (15,6 g, metóxido sódico al 25% en peso en metanol, 0,072 mol) a una mezcla de 1-(4-fluorofenil) etanona (5 g, 0,036 mol) y éster etílico del ácido 1,1-difluoroacético (4,94 g, 0,040 mol) en éter dimetílico del etilenglicol anhidro (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz que contenía 200 ml de EtOAc y hielo, se ajustó el pH a 4-5 usando HCl 3N y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron dando el sólido bruto. El sólido bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Claims

1. Un compuesto de fórmula

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en la que A es un heterociclo seleccionado del grupo consistente en

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m es 0, 1 ó 2;

X es CR^{8};

R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, HO-(C=O), alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilamino;

R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, -CO_{2}H, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonilamino;

R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos halo;

R^{5} es hidrógeno; halo; hidroxi; mercapto; alquilo (C_{1}-C_{6}); alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno; alquenilo (C_{2}-C_{6}); alquinilo (C_{2}-C_{6}); ciano; formilo; alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo; alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; HO-(O=C)-; alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; aminocarbonilo; N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo; N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo; nitro; amino; alquil (C_{1}-C_{6})amino; [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino; o alquil (C_{1}-C_{6})-S-;

pudiendo estar dicho grupo R^{5} alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, dialquil (C_{1}-C_{6})amino, HO-(O=C)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O), aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonilamino;

R^{6} se selecciona del grupo consistente en

(a) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(b) fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})- (C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(c) fenilo condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O), alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dicho alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(d) anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o dos dobles enlaces; pudiendo estar dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(e) anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; pudiendo contener dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, (alquil (C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(f) anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; pudiendo contener dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros o dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(g) anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- u -S-, estando dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(h) anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dichos anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y

(i) anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en-N=, -NR'-, -S- u -O-; estando cualquiera de dichos anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})]amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

R^{8} es hidrógeno; halo; hidroxi; mercapto; alquilo (C_{1}-C_{6}); alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno; alquenilo (C_{2}-C_{6}); alquinilo (C_{2}-C_{6}); ciano; formilo; alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo; alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; HO-(O=C)-; alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; aminocarbonilo; N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo; N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo; nitro; amino; alquil (C_{1}-C_{6})amino; di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino; o alquil (C_{1}-C_{6})-S-;

pudiendo estar dicho grupo R^{8} alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, HO-(O=C)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonilamino;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

39

en la que m es 2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

40

en la que m es 2.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})sulfonilamino, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6}))-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); en el que cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})]amido, dialquil (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})sulfonilamino, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es fenilo condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es carbociclo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o dos dobles enlaces; pudiendo estar también dicho carbociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es carbociclo de 5 a 7 miembros condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; pudiendo contener dicho carbociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dichos carbociclo de 5 a 7 miembros o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})] amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es carbociclo de 5 a 7 miembros condensado con un heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; pudiendo contener dicho carbociclo de 5 a 7 miembros uno o dos dobles enlaces; estando cualquiera de dicho carbociclo de 5 a 7 miembros o dicho heterociclo de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})sulfonilamino, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O), alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}), y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando dicho heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})sulfonilamino, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en-N=, -NR'-, -S- u -O-; estando dicho heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dichos anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})sulfonilamino, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en-N=, -NR'-, -S- u -O-; estando dicho heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático condensado con un heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en-N=, -NR'-, -S- u -O-; estando cualquiera de dichos heterociclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho heterociclo de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es hidrógeno, halo o alquilo (C_{1}-C_{6}).

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es metilo o hidrógeno.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es ciano o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es -CF_{3} o -CF_{2}H.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en:

2-[5-(4-Bromo-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-(3-Difluorometil-5-p-tolil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-(5-o-tolil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

5-Metanosulfonil-2-(5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina;

2-[5-(4-Cloro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-(3-Difluorometil-5-fenil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonilpiridina;

2-[3-Difluorometil-5-(4-fluoro-fenil)-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-(5-Ciclohexil-3-difluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

2-[3-Difluorometil-5-(2-fluoro-fenil)-pirazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-(4-Cloro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina; y

2-(5-Ciclohexil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina.

18. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado patológico seleccionado del grupo consistente en artritis, fiebre, resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer, ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis alquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, ictus, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos, enfermedades autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anómala de heridas, distensión muscular o esguinces de articulaciones, tendinitis, trastornos de la piel, miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia, sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones por Rickettsia, enfermedades por protozoos, trastornos de la reproducción y choque séptico en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o estado patológico que se puede tratar o prevenir mediante la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero, que comprende una cantidad que inhibe de forma selectiva la COX-2 de un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo consistente en artritis, fiebre, resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer, ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis alquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, ictus, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos, enfermedades autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anómala de heridas, distensión muscular o esguinces de articulaciones, tendinitis, trastornos de la piel, miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia, sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones por Rickettsia, enfermedades por protozoos, trastornos de la reproducción y choque séptico en un mamífero.

21. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o estado patológico que se puede tratar o prevenir mediante la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero.

22. Un compuesto de fórmula

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41

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en la que A es un heterociclo seleccionado del grupo consistente en

42

m es 0, 1 ó 2;

X es CR^{8};

R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno;

R^{8} es hidrógeno; halo; hidroxi; mercapto; alquilo (C_{1}-C_{6}); alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno; alquenilo (C_{2}-C_{6}); alquinilo (C_{2}-C_{6}); ciano; formilo; alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo; alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; HO-(O=C)-; alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; aminocarbonilo; N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo; N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo; nitro; amino; alquil (C_{1}-C_{6})amino; [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino; o alquil (C_{1}-C_{6})-S-;

pudiendo estar dicho grupo R^{8} alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, HO-(O=C)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonila-
mino;

o una de sus sales.

23. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

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43

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en la que m es 2.

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24. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que dicho compuesto tiene la fórmula

44

en la que X es CR^{8} es N y m es 2.

25. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en:

5-Hidrazino-2-(metilsulfonil)piridina;

6-Hidrazino-3-(metilsulfonil)piridina; y

5-Hidrazino-2-(metilsulfonil)pirazina.

26. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula

45

en la que A es un heterociclo seleccionado del grupo consistente en

46

m es 0, 1 ó 2;

X es CR^{8};

R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, HO-(O=C)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonilamino;

pudiendo estar dicho grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, HO-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonila-
mino;

R^{6} se selecciona del grupo consistente en

(b) fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático; estando cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(d) anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o dos dobles enlaces; pudiendo estar dicho anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO- (C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(g) anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- u -S-, estando dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO- (C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

(i) anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado con un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo consistente en -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando cualquiera de dichos anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático o dicho anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros condensado saturado, parcialmente saturado o aromático opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, di[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclo (C_{2}-C_{9}); siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); estando cada uno de dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente en halo, hidroxi, ciano, mercapto, HO-(C=O)-, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, alquil (C_{1}-C_{6})]amino, di[alquil (C_{1}-C_{6})amino, amido, alquil (C_{1}-C_{6})amido, di[alquil (C_{1}-C_{6})]amido, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula

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en la que R^{2}, R^{3} y R^{6} son como se han definido antes; con un compuesto de fórmula

48

en la que A es un heterociclo seleccionado del grupo consistente en

49

en las que m es 0, 1 ó 2;

X es CR^{8};

pudiendo estar dicho grupo R^{5} alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, dialquil (C_{1}-C_{6})amino, HO-(O=C)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})(C=O), aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6}) aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), morfolino-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})aminocarbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonilamino;

o una de sus sales;

en condiciones ácidas, neutras o básicas.

27. Un procedimiento según la reivindicación 26, en el que dichas condiciones son ácidas.

28. Un procedimiento según la reivindicación 27, en el que dichas condiciones ácidas se dan en presencia de ácido sulfúrico.