ES2233775T3

ES2233775T3 - Pirazoles sustituidos con un heteroatomo en posicion 5.

Info

Publication number: ES2233775T3
Application number: ES02257240T
Authority: ES
Inventors: Kristin Marie Lundy Demello; Martha Lou Minich; Subas Man Sakya; Andrei Shavnya
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-11-02
Filing date: 2002-10-18
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2022-10-18
Also published as: CA2411011A1; MXPA02010772A; JP2003137883A; BR0204547A; WO2003037335A1; EP1308445A1; US20030134858A1; DE60202345T2; DE60202345D1; EP1308445B1; ATE285406T1; WO2003037335A8; US6894067B2

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que el anillo de fórmula (R5)-A-(SOmR4) se selecciona del grupo formado por m es 0, 1 ó 2; X es >CR5 o >N; R1 es un radical seleccionado del grupo formado por H, -NO2, -CN, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-SO2-, aril (C6-C10)-SO2-, H-(C=O)-, alquil (C1-C6)-(C=O), alquil (C1- C6)-O-(C=O)-, heteroaril (C1-C9)-(C=O)-, heterociclil (C1- C9)-(C=O)-, H2N-(C=O)-, alquil (C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquil (C1-C6)]2-NH-(C=O)-, [aril (C6-C10)]-NH-(C=O)-, [alquil (C1- C6)]-[(aril (C6-C10))-N]-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- o alquil (C1- C6)-O-NH-(C=O)-; R2 es un radical seleccionado del grupo formado por H, -NO2, -CN, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), arilo (C6-C10), heteroarilo (C1-C9), heterociclilo (C1-C9), alquil (C1-C6)-O-, cicloalquil (C3- C7)-O-, aril (C6-C10)-O-, heteroaril (C1-C9)-O-, heterociclil (C1-C9)-O-, H-(C=O)-, alquil (C1-C6)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C7)-(C=O)-, aril (C6-C10)-(C=O)-, heteroaril(C1-C9)-(C=O)-, heterociclil (C1-C9)-(C=O)-, alquil (C1-C6)-O-(C=O)-, cicloalquil (C3-C7)-O-(C=O)-, aril (C6-C10)-O-(C=O).

Description

Pirazoles sustituidos con un heteroátomo en posición 5.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a pirazoles sustituidos con un heteroátomo en posición 5, métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa, tales como artritis, neurodegeneración y cáncer de colon, en mamíferos, preferiblemente seres humanos, perros, gatos o animales de ganado.

Los sulfonilpirazoles son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa (COX), tales como artritis, neurodegeneración y cáncer de colon, en mamíferos, preferiblemente seres humanos, perros, gatos o animales de ganado. Se conocen ahora dos formas de COX, una isoforma constitutiva (COX-1) y una isoforma inducible (COX-2) cuya expresión está regulada en aumento en los sitios de inflamación (Vane, J. R.; Mitchell, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). Parece ser que COX-1 desempeña un papel fisiológico y que es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otro lado, parece que COX-2 desempeña un papel patológico y se cree que es la isoforma predominante presente en los procesos inflamatorios. El uso terapéutico de los inhibidores convencionales de COX está limitado debido a los efectos secundarios asociados al fármaco, incluida la ulceración y la toxicidad renal potencialmente mortales. Los compuestos que inhiben selectivamente COX-2 ejercerían efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de COX-1. Los compuestos preferidos de la invención son inhibidores selectivos de COX-2.

Se han descrito diversos sulfonilpirazoles que inhiben COX en las publicaciones de las patentes WO 97/11704, WO 01/40216, EP 1104758, EP 1104759 y EP 1104760; en la Solicitud de Patente no provisional de EE.UU. Nº 09/798.752, presentada el 2 de Marzo de 2001; y en la Solicitud de Patente no provisional de EE.UU. Nº 09/824.550, presentada el 2 de Abril de 2001.

A la vez que la presente solicitud, se presentaron el 2 de Noviembre de 2001, las Solicitudes Provisionales de Patente de Estados Unidos tituladas "Hydrazinyl and Nitrogen Oxide Pyrazoles"; "Heterocyclo-Alkylsulfonyl Pyrazoles"; "5-Heterocyclo-Pyrazoles"; y "5-(Alkylidene-Cycloalkyl)- and 5-(Alkylidene-Heterocyclyl)-Pyrazoles", que se refieren a ciertos inhibidores pirazólicos de COX-2. Las solicitudes mencionadas anteriormente se incorporan aquí íntegramente como referencia.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:

1

o sus sales farmacéuticamente aceptables;

en la que el anillo de fórmula (R^{5})-A-(SO_{m}R^{4}) se selecciona del grupo formado por

2

3

4

m es 0, 1 ó 2;

X es >CR^{5} o >N;

R^{1} es un radical seleccionado del grupo formado por H, -NO_{2}, -CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, aril (C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- o alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-;

R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por H, -NO_{2}, -CN, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), heterociclilo (C_{1}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-O-, aril (C_{6}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-O-, H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-O-(C=O)-, aril (C_{6}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-O-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-O-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, [cicloalquil (C_{3}-C_{7})]_{2}-N-, [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-, [aril (C_{6}-C_{10})]_{2}-N-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril C_{6}-C_{10}))-N]-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]-NH-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]_{2}-N-, [heterociclil (C_{1}-C_{9})]-NH-, [heterociclil (C_{1}-C_{9})]_{2}-N-, H_{2}N-(C=O)-, HO-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, [cicloalquil (C_{3}-C_{7})]-NH-(C=O)-, [cicloalquil (C_{3}-C_{7})]_{2}-NH-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10}]-NH-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10})]_{2}-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]_{2}-NH-(C=O)-, [heterociclil (C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-S- y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH o con uno a cuatro sustituyentes fluoro;

B es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o R^{6}-N-;

R^{3} es un radical seleccionado del grupo formado por alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}) y heterociclilo (C_{1}-C_{9});

en donde cada uno de dichos radicales R^{3}, cuando son alquilo (C_{1}- C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}) o heterociclilo (C_{1}-C_{9}), puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -NO_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), heterociclilo (C_{1}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, aril (C_{6}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O- y heterociclil (C_{1}-C_{9})-O-;

en donde cada uno de dichos radicales R^{3}, cuando son alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{9}) o heterarilo (C_{1}-C_{9}), puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, -NH_{2}, -HO-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinil-(C_{2}-C_{6})-CN, -NO_{2}, -OCF_{3} y -CF_{3};

en donde cada uno de dichos sustituyentes -NH_{2} puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{9}) y heteroarilo (C_{1}-C_{9}), en donde dichos restos están opcionalmente sustituidos con uno o dos sub-restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, -NH_{2}, HO-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3} y -CF_{3};

R^{4} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-O-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-O-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-NH-(C=O)-NH, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-NH, aril (C_{6}-C_{10})-NH-(C=O)-NH, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-HC=N-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-HC=N y aril (C_{6}-C_{10})-NH-HC=N-;

R^{5} es un radical seleccionado del grupo formado por H, halo, -OH, alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -CN, H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-NH-(C=O)-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-S- y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor; y

R^{6} es un radical seleccionado del grupo formado por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}) y heterociclilo (C_{1}-C_{9}).

La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos en forma de base de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, para-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

La invención se refiere también a sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden utilizar como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son las que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero no se limitan a las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (p.ej., potasio y sodio) y cationes de metales alcalino-térreos (p.ej., calcio y magnesio), sales de amonio o de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina) y sales de alcanol inferior-amonio y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (p.ej., isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (p.ej., enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereómeras y de otro tipo de tales isómeros.

Los compuestos de la invención también existen en formas tautómeras diferentes. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I.

Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefínico. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de ellas.

Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefínico. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de ellas. Salvo indicación en contrario, la expresión "grupo funcional" se refiere a "radical", "sustituyente", "resto" o "sub-resto", como se define más adelante. La expresión "sub-grupo funcional" se refiere a "sustituyente", "resto" o "sub-resto", como se define más adelante.

Salvo indicación en contrario, el término "radical" o "radicales" se refiere a un miembro individual de una variable (R^{1}, R^{2}, R^{3}, etc.) del compuesto de fórmula I (p.ej., R^{1} es un radical seleccionado del grupo formado por H y alquilo (C_{1}-C_{6}) significa que R^{1} puede ser o bien un radical H o un radical alquilo (C_{1}-C_{6})).

Salvo indicación en contrario, el término "sustituyente" o "sustituyentes" se refiere a un reemplazo de al menos un átomo de un radical, en donde el término "radical" es como se ha definido anteriormente, por otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, un sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}) puede reemplazar a un átomo de hidrógeno de un radical R^{1} que representa arilo (C_{6}-C_{10}).

Salvo indicación en contrario, el término "resto" o "restos" se refiere a un reemplazo de al menos un átomo de un sustituyente, en donde el término "sustituyente" es como se ha definido anteriormente, por otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, un resto alquilo (C_{1}-C_{6}) de un sustituyente particular (p.ej., un sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8})) puede reemplazar a un átomo de hidrógeno de ese sustituyente.

Salvo indicación en contrario, el término "sub-resto" o "sub-restos" se refiere a un reemplazo de al menos un átomo de un resto, en donde el término "resto" es como se ha definido anteriormente, por otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, un sub-resto alquilo (C_{1}-C_{6}) de un resto particular (p.ej., un resto alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8})) puede reemplazar a un átomo de hidrógeno de ese resto.

Salvo indicación en contrario, el término "alquilo (C_{1}-C_{6})" así como el componente alquilo (C_{1}-C_{6}) de otros términos referidos aquí (p.ej., el ``componente alquilo (C_{1}-C_{6}) de alquil (C_{1}-C_{6})-O-), puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo), en donde cada uno de dichos grupos funcionales alquilo (C_{1}-C_{6}), siempre que aparezca, puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sub-grupos funcionales por componente alquilo (C_{1}-C_{6}), seleccionados independientemente del grupo formado por fluoro, -OH, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-, oxo, H-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, -CN, -NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-, heterociclil (C_{1}-C_{10})-NH-, H_{2}N-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-, arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), aril (C_{6}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-alquil (C_{1}-C_{6})-NH y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O.

Salvo indicación en contrario, el término "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

Salvo indicación en contrario, el término "alquenilo (C_{2}-C_{6})" significa grupos funcionales de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, que tienen al menos un doble enlace, incluidos, pero sin limitarse a ellos, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo o 2-butenilo.

Salvo indicación en contrario, el término "alquinilo (C_{2}-C_{6})" se utiliza aquí para representar grupos funcionales de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, que tienen un triple enlace incluidos, pero sin limitarse a ellos, etinilo (-C\equivC-H), propinilo (-CH_{2}-C\equivC-H o C\equivC-CH_{3}) o butinilo (-CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-H, o -CH_{2}-C\equivC-CH_{3} o -C\equivC-CH_{2}CH_{3}).

Salvo indicación en contrario, el término "cicloalquilo (C_{3}-C_{7})" se refiere a grupos funcionales mono o bicíclicos de anillo carbocíclico, incluidos, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo; en donde dichos grupos funcionales cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) pueden contener, opcionalmente, 1 ó 2 dobles enlaces incluidos, pero sin limitarse a ellos, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.

Salvo indicación en contrario, el término "arilo (C_{6}-C_{10})" significa grupos funcionales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, en donde dicho arilo (C_{6}-C_{10}) está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo con uno a dos sub-grupos funcionales por anillo, en donde dichos sub-grupos funcionales se seleccionan independientemente del grupo formado por halo, -OH, -CN, -SH, HO-(C=O)-, -NO_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), heterociclilo (C_{1}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-, -OCF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-S, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N]-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-, heterociclil (C_{1}-C_{10})-NH-, H_{2}N-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-HN-alquil (C_{1}-C_{6})-NH, H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-.

Salvo indicación en contrario, el término "[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-" tiene la siguiente estructura:

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5

\vskip1.000000\baselineskip

en la que el término "alquilo (C_{1}-C_{6})" y el término "arilo (C_{6}-C_{10})" son como se han definido anteriormente.

Salvo indicación en contrario, el término "[alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-" tiene la siguiente estructura:

6

en la que el término "alquilo (C_{1}-C_{6})" y el término "arilo (C_{6}- C_{10})" son como se han definido anteriormente.

Salvo indicación en contrario, el término "oxo" se refiere a =O.

Salvo indicación en contrario, el término "[alquil (C_{1}-C_{6})]-NH-HC=N-" se refiere a

7

en donde el término "alquilo (C_{1}-C_{6})" es como se ha definido anteriormente.

Salvo indicación en contrario, el término "[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-HC=N-" se refiere a

8

Salvo indicación en contrario, el término "[aril (C_{6}-C_{10})]-NH-HC=N-" se refiere a

9

en donde el término "arilo (C_{6}-C_{10})" es como se ha definido anteriormente.

Salvo indicación en contrario, el término "heteroarilo (C_{1}-C_{9})" se refiere a grupos funcionales aromáticos o multicíclicos, en donde al menos un anillo de los grupos funcionales es aromático, en donde dichos grupos funcionales aromáticos o multicíclicos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, S y N. Los grupos funcionales heteroarilo (C_{1}-C_{9}) también pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sub-grupos funcionales oxo. Ejemplos de grupos funcionales heteroarilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo, en donde dicho heteroarilo (C_{1}-C_{10}) está opcionalmente sustituido en cualquier átomo capaz de formar un enlace adicional con uno o dos sub-grupos funcionales seleccionados independientemente entre halo, -CN, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-O- y cicloalquil (C_{3}-C_{8})-O. Salvo indicación en contrario, los anteriores grupos funcionales heteroarilos (C_{1}-C_{9}) pueden estar unidos por C o unidos por N, cuando ello sea posible. Por ejemplo, pirrolilo puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C).

Salvo indicación en contrario, el término "heterociclilo (C_{1}-C_{9})" se refiere a un grupo funcional cíclico que contiene 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S. Los grupos funcionales de anillos heterociclilo también pueden estar opcionalmente sustituidos, cuando ello sea posible, con oxo, -CN, -OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoro-alquilo (C_{1}-C_{6}), perfluoro-alquil (C_{1} C_{6})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-O- y cicloalquil (C_{3}-C_{8})-O-. Ejemplos de grupos funcionales cíclicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, hexahidroazepinilo, hexahidropirimidina, imidazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, quinolizinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo o tritianilo. Salvo indicación en contrario, el heterociclilo anteriormente mencionado puede estar unido por C o unido por N, cuando ello sea posible. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (unido por N) o piperidin-4-ilo (unido por C).

En una realización de la invención, R^{4} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-; preferiblemente seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-NH- y cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH; más preferiblemente seleccionado del grupo formado por metil-NH-, etil-NH-, ciclopropil-NH-, ciclopentil-NH- y ciclohexil-NH-.

En otra realización de la invención, R^{4} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-
NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH- y heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-; preferiblemente seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH- y aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH-; preferiblemente fenil-(C=O)-NH-.

En otra realización de la invención, R^{4} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-O-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-O-(C=O)-NH- y heteroaril (C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-NH-; preferiblemente seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH- y aril (C_{6}-C_{10})-O-(C=O)-NH-; más preferiblemente metil-O-(C=O)-NH-.

En otra realización de la invención, R^{4} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-NH-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-NH-(C=O)-NH- y heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-(C=O)-NH-; preferiblemente seleccionado del grupo formado por [alquil (C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-NH-(C=O)-NH- y [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-NH-.

En otra realización de la invención, R^{4} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-NH-HC=
N-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-HC=N- y aril (C_{6}-C_{10})-NH-HC=N-; preferiblemente seleccionado del grupo formado por [alquil (C_{1}-C_{6})]-NH-HC=N-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-HC=N- y [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-HC=N-.

En otra realización de la invención, R^{4} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-
NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH- y [alquil (C_{1}-C_{6})]-NH-HC=N-; preferiblemente seleccionado del grupo formado por metil-(C=O)-NH-, etil-(C=O)-NH-, sec-butil-(C=O)-NH-, isobutil-(C=O)-NH-, terc-butil-(C=O)-NH-, metil-O-(C=O)-NH-, etil-O-(C=O)-NH-, sec-butil-O-(C=O)-NH-, isobutil-O-(C=O)-NH-, terc-butil-O-(C=O)-NH-, metil-NH-, etil-NH-, sec-butil-NH-, isobutil-NH-, terc-butil-NH-, metil-NH-HC=N- y etil-NH-HC=N-.

En otra realización de la invención, B es -O-.

En otra realización de la invención, B es -S-, -SO- o -SO_{2}-.

En otra realización de la invención, B es -SO_{2}-.

En otra realización de la invención, B es R^{6}-N-; en donde R^{6} es preferiblemente H o metilo.

En otra realización de la invención, R^{3} es un radical seleccionado del grupo formado por alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{9}).

En otra realización de la invención, R^{3} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}); seleccionado preferiblemente del grupo formado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

En otra realización de la invención, R^{3} es un radical heterociclilo (C_{1}-C_{9}); seleccionado preferiblemente del grupo formado por tetrahidrofuran-1-ilo y tetrahidropiran-1-ilo.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas de la invención, el anillo de fórmula (R^{5})-A-(SO_{m}R^{4}) tiene la fórmula

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preferiblemente A2; en donde X es >CR^{5}; en donde R^{5} es preferiblemente H, y m es 0, 1 ó 2, preferiblemente m es 2.

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en la que m es 0, 1 ó 2, preferiblemente m es 2.

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En otra realización de cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas de la invención, R^{1} es un radical seleccionado del grupo formado por -NO_{2}, -CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O) y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-NH-(C=O)-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas de la invención, R^{1} es un radical seleccionado del grupo formado por H, -NO_{2} y -CN, preferiblemente R^{1} es -CN.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas de la invención, R^{1} es un radical seleccionado del grupo formado por H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)- y heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas de la invención, R^{1} es un radical seleccionado del grupo formado por H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-.

En otra realización preferida de cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas de la invención, R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por H, -NO_{2}, -CN o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH o con uno a cuatro sustituyentes fluoro; preferiblemente R^{2} es un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH o con uno a cuatro sustituyentes fluoro; más preferiblemente R^{2} es -CF_{3} o -CHF_{2}-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}) y heterociclilo (C_{1}-C_{9}).

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-O-, aril (C_{6}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O- y heterociclil (C_{1}-C_{9})-O-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)- y heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-O-(C=O)-, aril (C_{6}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O-(C=O)- y heterociclil (C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-O-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-O- y heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-O-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH- y alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, [cicloalquil (C_{3}-C_{7})]_{2}-N-, [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-, [aril (C_{6}-C_{10})]_{2}-N-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]-NH-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]_{2}-N-, [heterociclil (C_{1}-C_{9})]-NH- y [heterociclil (C_{1}-C_{9})]_{2}-N-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por H_{2}N-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por [alquil (C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, [cicloalquil (C_{3}-C_{7})]-NH-(C=O)-, [cicloalquil (C_{3}-C_{7})]_{2}-N-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]_{2}-N-(C=O)-, [heterociclil (C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-S-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es H, halo o -CN.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es -OH o alquil (C_{1}-C_{6})-O-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}).

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es cicloalquilo (C_{3}-C_{7}).

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, HO-(C=O)- o alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]- o heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)- o alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-.

En otra realización de cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente de la invención, R^{5} es alquil (C_{1}-C_{6})-S-.

En una realización preferida de la presente invención, R^{5} es H.

En otra realización de la invención, R^{6} es H.

En otra realización de la invención, R^{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}), preferiblemente metilo.

En otra realización de la invención, R^{6} es un radical seleccionado del grupo formado por arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}) y heterociclilo (C_{1}-C_{9}).

En una realización preferida de la invención, R^{4} es un radical seleccionado del grupo formado por metil-NH-, etil-NH-, ciclopropil-CH_{2}-NH-, ciclopentil-NH-, ciclohexil-NH-, metil-NH-HC=N- y [metil]_{2}-N-HC=N-; B es -O-, -N- o -SO_{2}-; R^{3} es un radical seleccionado del grupo formado por sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -CH_{2}-(ciclobutilo) y -CH_{2}-(tetrahidrofuran-2-ilo); el anillo de fórmula (R^{5})-A-(SO_{m}R^{4}) tiene la fórmula

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más preferiblemente A2; en donde X es >CH y m es 2; R^{1} es -CN; R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por -CF_{3} y -CHF_{2}; y R^{5} es H.

Los compuestos preferidos específicos de fórmula I se seleccionan del grupo formado por:

Acetilamida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropilamino)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]piridina-3-sulfónico;

Propionilamida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropilamino)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]piridina-3-sulfónico;

Isobutirilamida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropilamino)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]piridina-3-sulfónico;

(2,2-Dimetilpropionil)amida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropilamino)-3-trifluorometilpirazol-1-il]piridina-3-sulfónico;

(1,1-Dimetil)etoxiamida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropilamino)-3-trifluorometilpirazol-1-il]piridina-3-
sulfónico;

(3-Metilbutiril)amida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropilamino)-3-trifluorometilpirazol-1-il]piridina-3-sulfónico;

Acetilamida de ácido 6-(4-ciano-5-ciclopentilmetoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

Propionilamida de ácido 6-(4-ciano-5-ciclopentilmetoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)piridina-3-sulfónico;

Isobutirilamida de ácido 6-(4-ciano-5-ciclopentilmetoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)piridina-3-sulfónico;

(1,1-Dimetiletoxi)amida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-trifluoro-metilpirazol-1-il]piridina-3-sulfónico;

(3-Metilbutiril)amida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]piridina-3-sulfónico;

Acetilamida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]piridina-3-sulfónico;

Propionilamida de ácido 6-[4-ciano-5-(3-metilciclohexiloxi)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]piridina-3-sulfónico;

Isobutirilamida de ácido 6-[4-ciano-5-(3-metilciclohexiloxi)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]piridina-3-sulfónico;

(1,1-Dimetiletoxi)amida de ácido 6-[4-ciano-5-(3-metilciclohexiloxi)-3-trifluoro-metilpirazol-1-il]piridina-3-sulfónico;

Acetilamida de ácido 6-(5-sec-butilsulfanil-4-ciano-3-trifluorometilpirazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

(3-Metilbutiril)amida de ácido 6-(5-sec-butilsulfanil-4-ciano-3-trifluorometil-pirazol-1-il)piridina-3-sulfónico;

(1,1-dimetiletoxi)amida de ácido 6-(5-sec-butilsulfanil-4-ciano-3-trifluorometil-pirazol-1-il)piridina-3-sulfónico;

Acetilamida de ácido 6-(5-sec-butilsulfanil-4-ciano-3-difluorometilpirazol-1-il)-piridina-3-sulfónico;

Propionilamida de ácido 6-(5-sec-butilsulfanil-4-ciano-3-difluorometilpirazol-1-il)piridina-3-sulfónico; e

Isobutirilamida de ácido 6-(5-sec-butilsulfanil-4-ciano-3-difluorometilpirazol-1-il)piridina-3-sulfónico; o

sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un proceso seleccionado del grupo formado por artritis (incluida osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluida la fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, dolores menstruales, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad de contacto alérgica, cáncer (tal como cáncer de tumores sólidos incluido cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; neoplasias hematopoyéticas incluidas las leucemias y los linfomas; enfermedad de Hodgkin, anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluida la rotura de la placa aterosclerótica), aneurisma de aorta (incluido el aneurisma de aorta abdominal y el aneurisma de aorta cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluido el dolor de cuello y el dolor lumbar, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejoría nootrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de las heridas, esguinces o distensiones musculares o articulares, tendinitis, trastornos de la piel (tales como psoriasis, eczema, escleroderma y dermatitis), miastenia gravis, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas las diabetes de tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, partos prematuros, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad de riñón, infecciones ricketsianas (tal como enfermedad de Lime, erliquiosis), enfermedades protozoicas (tales como malaria, giardia y coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente en animales de ganado) y choque séptico (preferiblemente artritis, fiebre, resfriado común, dolor y cáncer) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un proceso que puede tratarse inhibiendo selectivamente COX-2 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que comprende una cantidad eficaz para inhibir selectivamente COX-2 de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un proceso seleccionado del grupo formado por enfermedades inflamatorias tales como artritis (incluida osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide) o fiebre (incluida la fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe).

La presente invención se refiere también a un método para tratar un proceso seleccionado del grupo formado por artritis (incluida osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluida la fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, dolores menstruales, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad de contacto alérgica, cáncer (tal como cáncer de tumores sólidos incluido cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; neoplasias hematopoyéticas incluidas las leucemias y los linfomas; enfermedad de Hodgkin, anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluida la rotura de la placa aterosclerótica), aneurisma de aorta (incluido el aneurisma de aorta abdominal y el aneurisma de aorta cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluido el dolor de cuello y el dolor lumbar, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejoría nootrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de las heridas, esguinces o distensiones musculares o articulares, tendinitis, trastornos de la piel (tales como psoriasis, eczema, escleroderma y dermatitis), miastenia gravis, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas las diabetes de tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, partos prematuros, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad de riñón, infecciones ricketsianas (tal como enfermedad de Lime, erliquiosis), enfermedades protozoicas (tales como malaria, giardia y coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente en animales de ganado) y choque séptico (preferiblemente artritis, fiebre, resfriado común, dolor y cáncer) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de dicho proceso.

La presente invención se refiere también a un método para tratar un trastorno oproceso que puede tratarse inhibiendo selectivamente COX-2 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que comprende administrar a un mamífero que requiere dicho tratamiento, una cantidad eficaz para inhibir selectivamente COX-2 de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere también a un método para tratar un proceso seleccionado del grupo formado por enfermedades inflamatorias tales como artritis (incluida osteoartritis, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide) o fiebre (incluida la fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe).

El término "tratar", tal como se utiliza aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance de, o prevenir, el trastorno o proceso al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o proceso. El término "tratamiento", tal como se utiliza aquí, se refiere a la acción de tratar, en el sentido de "tratar" como se ha definido justamente arriba.

La expresión "animales de ganado", tal como se utiliza aquí, se refiere a cuadrúpedos domesticados, incluidos los que se crían para la producción de carne y diversos productos, p.ej., un animal de la especie bovina incluido el ganado vacuno y otros miembros del género Bos, un animal de la especie porcina incluido el cerdo doméstico y otros miembros del género Sus, un animal de la especie ovina incluida la oveja y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados que se crían para tareas especializadas tales como el uso como bestia de carga, p.ej., un animal de la especie equina incluidos los caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o como buscadores o guardianes, p.ej., un animal de la especie canina incluidos los perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados que se crían fundamentalmente con fines recreativos, p.ej., miembros de Equus y Canis, así como un animal de la especie felina incluidos los gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis.

El término "selectivo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un valor del cociente de las CI_{50} de inhibición de COX-1/COX-2 de 5 o mayor, como se determina por uno de los ensayos in vitro, in vivo o ex vivo descritos en las páginas 40-46.

La expresión "animales de compañía", tal como se utiliza aquí, se refiere a gatos, perros y caballos. Tal como se utiliza aquí, el término "perro(s)" designa a cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de los que existe gran número de razas diferentes. Si bien las determinaciones analíticas de actividad biológica pueden haberse llevado a cabo utilizando una raza particular, se contempla que los compuestos inhibidores de la presente invención tengan utilidad para tratar dolor e inflamación en cualquiera de estas numerosas razas. Los perros representan una clase particularmente preferida de pacientes ya que es bien sabido que son muy susceptibles a los procesos inflamatorios crónicos tales como osteoartritis y enfermedad degenerativa de las articulaciones, que en los perros suele deberse a muy diversas enfermedades del desarrollo, p.ej., displasia de cadera y osteocondrosis, así como a lesiones traumáticas en las articulaciones. Los AINE convencionales, si se utilizan en terapia canina, tienen el potencial de producir graves reacciones gastrointestinales adversas y otras reacciones adversas incluidas las toxicidades renal y hepática. Los efectos grastrointestinales tales como ulceraciones aisladas o múltiples, que incluyen la perforación y hemorragia del esófago, estómago, duodeno o intestino delgado o grueso, son normalmente debilitantes, pero pueden ser muy graves o incluso mortales.

La expresión "tratamiento de trastornos de la reproducción (preferiblemente en animales de ganado)", tal como se utiliza aquí, se refiere al uso de inhibidores de COX-2 de la invención en mamíferos, preferiblemente animales de ganado (vacas, cerdos, ovejas, cabras o caballos), durante el ciclo del celo para regular el tiempo de inicio del celo mediante bloqueo de la señal uterina para la lisis del cuerpo lúteo, es decir, prostaglandinas de la serie F, retirando después la inhibición cuando se desea que haya celo. Hay ocasiones en que es útil controlar o sincronizar la época de celo, especialmente cuando se va a realizar una inseminación artificial o una transferencia de embriones. Dicho uso también incluye intensificar la tasa de la supervivencia de los embriones en animales de ganado gestantes. El bloqueo de la liberación de prostaglandina de la serie F puede tener diversas acciones beneficiosas, como disminuir las contracciones uterinas, intensificar el flujo sanguíneo útero-placentario, facilitar la identificación del estado de gestación y posponer la lisis del cuerpo lúteo al momento en el que habría ocurrido el celo si el animal no estuviera en estado gestante (alrededor del día 21 de gestación). Dicho tratamiento también inhibe los efectos de estrés sobre la reproducción. Por ejemplo, las disminuciones de fertilidad causadas por calor excesivo, balance negativo de energía y otras tensiones que tienen un componente mediado por COX- 2, como el aborto inducido por estrés tal como calor, transporte, mezclamiento, palpación, infección, etc. Dicho tratamiento también es útil para controlar el momento del parto, que está acompañado de la liberación de prostaglandinas de la serie F que conduce a lisis del cuerpo lúteo. La inhibición de COX-2 bloquearía el comienzo del parto prematuro en animales de ganado, dejando que madure la camada suficientemente antes del nacimiento. También hay ocasiones en que controlar el momento del parto es una herramienta útil para el tratamiento de animales gestantes.

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la Fórmula I, pero se distinguen en que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquéllos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejido. Los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semi-vida incrementada in vivo o necesidades de menos dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse en general llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente y fácilmente disponible.

La invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula I. Esta invención también abarca métodos de tratamiento de trastornos que pueden tratarse por inhibición selectiva de COX-2, que comprenden administrar profármacos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi, éster de ácido carboxílico, sulfonamida o carboxílico libres (especialmente alquil-S- y alquil-(S=O)-) se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (p.ej., dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los restos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales designados corrientemente por símbolos de tres letras e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están unidos covalentemente a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través de la cadena lateral de profármaco de carbono carbonílico. Los profármacos también incluyen grupos metabólicamente lábiles tales como éteres, acetatos, mercaptanos y sulfóxidos.

Cualquier experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades. Cualquier experto en la técnica también apreciará que cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos existentes utilizados para esa enfermedad.

Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales antiTNF y moléculas de inmunoglobulinas para el receptor TNF (tales como Enbrel®), metotrexato a bajas dosis, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.

Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Agentes adecuados para usarse en combinación incluyen los agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (por ejemplo AINE), tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgan y sinvisc.

Esta invención se refiere también a un método o una composición farmacéutica para tratar procesos y enfermedades inflamatorias que comprende administrar un compuesto de fórmula I de esta invención o su sal a un mamífero, incluido un ser humano, gato, animal de ganado o perro, en el que dichos procesos y enfermedades inflamatorias se definen como antes, y dicho compuesto inhibidor se utiliza en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos en las siguientes condiciones:

A.) cuando una articulación ha sido seriamente inflamada y también infectada al mismo tiempo por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoicos y/o antivíricos;

B.) cuando se desea un tratamiento múltiple de dolor e inflamación, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprende uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo formado esencialmente por:

(1): AINE;

(2): antagonistas del receptor H_{1};

(3): antagonistas de los receptores de quinina B_{1} y B_{2};

(4): inhibidores de prostaglandina seleccionados del grupo formado por antagonistas de los receptores PGD, PFG, PGI_{2} y PGE;

(5): inhibidores de tromboxano A_{2} (TXA_{2});

(6): inhibidores de 5, 12 y 15-lipoxigenasa;

(7): inhibidores de leucotrieno LTC_{4}; LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4};

(8): antagonistas del receptor PAF;

(9): oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos;

(10): agentes inmunosupresores seleccionados del grupo formado por ciclosporina, azatioprina y metotrexato;

(11): glucocorticoides antiinflamatorios;

(12): penicilamina;

(13): hidroxicloroquina;

(14): agentes antigotosos incluidos colquicina; inhibidores de xantina-oxidasa incluido alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona;

C.) cuando se están tratando mamíferos de edad avanzada de procesos, síndromes y síntomas encontrados en mamíferos geriátricos, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo formado esencialmente por:

(1): agentes terapéuticos cognoscitivos para contrarrestar la pérdida y el deterioro de la memoria;

(2): antihipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a contrarrestar las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados del grupo formado por:

a.: diuréticos;

b.: vasodilatadores;

c.: antagonistas de receptores \beta-adrenérgicos;

d.: inhibidores de la enzima que convierte angiotensina II (inhibidores de ACE), a solas u opcionalmente junto con inhibidores de endopeptidasa neutra;

e.: antagonistas de los receptores de angiotensina II;

f.: inhibidores de renina;

g.: bloqueantes de los canales del calcio;

h.: agentes simpatolíticos;

i.: agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos;

j.: antagonistas de los receptores \alpha-adrenérgicos; y

k.: inhibidores de HMG-CoA-reductasa (antihipercolesterémicos);

(3): agentes antineoplásicos seleccionados a partir de:

a.: fármacos antimitóticos seleccionados entre:

i.: alcaloides de Catharantus roseus seleccionados entre:

[1]: vinblastina; y

[2]: vincristina;

(4): secretagogos de la hormona del crecimiento;

(5): analgésicos potentes;

(6): anestésicos locales y sistémicos; y

(7): antagonistas de los receptores H_{2}, inhibidores de las bombas de protones y otros agentes gastroprotectores.

El ingrediente activo de la presente invención se puede administrar en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados del grupo formado esencialmente por las clases de tales inhibidores y ejemplos de los mismos, que incluyen inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas de los receptores de leucotrienos, inhibidores del procesamiento y de la liberación de IL-1, ILra, antagonistas del receptor H_{1}, antagonistas de los receptores B_{1} y B_{2} de quinina, inhibidores de prostaglandina tales como antagonistas de los receptores PGD, PFG, PGI_{2} y PGE; inhibidores de tromboxano A_{2} (TXA2); inhibidores de 5 y 12-lipoxigenasa; inhibidores de leucotrieno LTC_{4}, LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4}; antagonistas del receptor PAF; oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, p.ej., ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes antigotosos, p.ej., colquicina, inhibidores de xantina-oxidasa, p.ej., alopurinol, y agentes uricosúricos, p.ej., probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona.

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido, laxol, taxoter y alcaloides, tales como vincristina, y antimetabolitos tales como metotrexato.

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con antihipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a contrarrestar las consecuencias de la aterosclerosis, incluida la hipertensión, la isquemia de miocardio incluida la angina, insuficiencia cardíaca congestiva, e infarto de miocardio, seleccionados entre vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas del receptor \beta-adrenérgico tales como propranolol, bloqueantes de los canales del calcio tales como nifedipina, agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos tales como clonidina, antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico tales como prazosin, e inhibidores de HMG-CoA-reductasa (antihipercolesterémicos) tales como lovastatina o atorvastatina.

El ingrediente activo de la presente invención también se puede administrar en combinación con uno o más agentes antibióticos, antimicóticos, antiprotozoicos, antivíricos o agentes terapéuticos similares.

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes que actúan sobre el Sistema Nervioso Central (CNS) tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos antiparkinsonianos (tales como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y resagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico-sintasa neuronal), y fármacos antiAlzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes para el tratamiento de la osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina.

La presente invención también se refiere a la formulación de los agentes activos de la presente invención a solas o con uno o más agentes terapéuticos que van a formar la combinación prevista, incluidos los casos en que dichos fármacos diferentes tienen semi-vidas variables, mediante creación de formas de liberación controlada de dichos fármacos con diferentes tiempos de liberación, lo que consigue una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una presentación como pienso medicado en que dichos fármacos usados en combinación están presentes conjuntamente en mezcla en dicha composición de pienso. De acuerdo con la presente invención, se proporciona además la co-administración en la que la combinación de fármacos se obtiene por administración simultánea de dichos fármacos que van a ser administrados en combinación; incluida la co-administración por medio de diferentes presentaciones y rutas de administración; el uso de combinaciones de acuerdo con pautas de dosificación diferentes pero regulares y continuas por las que se mantienen los niveles plasmáticos deseados de dichos fármacos implicados en el paciente que se está tratando, incluso si los fármacos individuales que componen dicha combinación no se están administrando a dicho paciente simultáneamente.

Descripción detallada de la invención

Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Salvo indicación en contrario, el anillo de fórmula (R^{5})-A-(SO_{m}R^{4}), m, X y R^{1} a R^{6} en los Esquemas de reacción y discusión que siguen son como se han definido anteriormente.

Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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El Esquema 1 se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula I.

Haciendo referencia al Esquema 1, un compuesto de fórmula I (es decir, un compuesto de fórmulas IA1-IA7, respectivamente):

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se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II (es decir, un compuesto de fórmulas IIA1-IIA7, respectivamente):

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en las que R^{7} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula R^{3}-B-H en presencia de una sal que contiene fluoruro y en presencia de un disolvente.

Los anteriores compuestos de fórmula R^{3}-B-H están disponibles comercialmente o se pueden preparar por los métodos descritos por Jerry March, "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, 1992, y en las referencias allí citadas.

Los grupos salientes adecuados R^{7} del compuesto de fórmula II incluyen halo, tal como fluoro, cloro, yodo o bromo. Otros grupos salientes adecuados incluyen alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, tal como CH_{3}-SO_{3}-, CF_{3}-SO_{3} o CH_{3}CF_{2}-SO_{3}-. Otros grupos salientes adecuados incluyen aril (C_{6}-C_{10})-SO_{3}-, tal como tosil-SO_{3}- o fenil-SO_{3}-. Otros grupos salientes adecuados incluyen alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, tal como CH_{3}-SO_{2}-; o aril (C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, tal como fenil-SO_{2}-. Preferiblemente, el grupo saliente R^{7} es halo, tal como cloro; o alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, tal como CF_{3}-SO_{3}- o CF_{3}CF_{2}-SO_{3}-.

Las sales que contienen fluoruro adecuadas incluyen una sal metálica, tal como litio, sodio, potasio, cesio, magnesio, calcio, estroncio y bario. Otras sales fluoruro adecuadas incluyen fluoruro de tetra-alquil (C_{1}-C_{8})-amonio, tal como fluoruro de tetrabutilamonio; o fluoruro de alquil (C_{1}-C_{6})-trialquil (C_{1}-C_{2})-amonio, tal como fluoruro de cetiltrimetilamonio.

La reacción mencionada anteriormente se puede realizar en presencia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 equivalentes; más preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 equivalentes; lo más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 equivalentes; de las sales que contienen fluoruro respecto del compuesto de fórmula I.

Salvo indicación en contrario, el término "equivalentes" se refiere al número de moles de la sal que contiene fluoruro respecto del número de moles del compuesto de fórmula I.

Los disolventes adecuados utilizados en la reacción mencionada anteriormente incluyen acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dicloroetano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida o acetona.

La reacción mencionada anteriormente se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. La reacción mencionada anteriormente se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 96 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 48 horas.

En la reacción mencionada anteriormente, cuando la sal que contiene fluoruro es una sal metálica tal como fluoruro de potasio o fluoruro de cesio, los disolventes preferidos incluyen dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetona o acetonitrilo. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza en presencia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 equivalentes de las sales que contienen fluoruro respecto del compuesto de fórmula I.

En la reacción mencionada anteriormente, cuando la sal que contiene fluoruro es fluoruro de tetra-alquil (C_{1}-C_{8})-amonio o fluoruro de alquil (C_{1}-C_{16})-trialquil (C_{1}-C_{2})-amonio; los disolventes preferidos incluyen acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano o dicloroetano. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. Preferiblemente, la reacción mencionada anteriormente se realiza en presencia de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 equivalentes de las sales que contienen fluoruro respecto del compuesto de fórmula I.

El Esquema 2 ilustra métodos de preparación de compuestos de fórmula II, que son intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I en el Esquema 1.

Haciendo referencia al Esquema 2, un compuesto de fórmula II, en la que R^{7} es halo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con un agente halogenante en un disolvente polar. Los agentes halogenantes adecuados incluyen cloruro de oxalilo, POCl_{3}, POBr_{3}, SOCl_{2} o PCl_{5}, preferiblemente POCl_{3}. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente cloruro de metileno. Generalmente, la reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente polar, preferiblemente cuando el disolvente es cloruro de metileno, la temperatura es 55ºC. Generalmente, la reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas.

Un compuesto de fórmula II en la que R^{7} contiene un componente -SO_{3}-, tal como alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}- o aril (C_{6}-C_{10})-SO_{3}-, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con un agente sulfonilante en un disolvente polar. Los agentes sulfonilantes adecuados incluyen anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico, preferiblemente cloruro de metanosulfonilo. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente cloruro de metileno. Generalmente, la reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. Generalmente, la reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas.

Un compuesto de fórmula II en la que dicho R^{7} contiene un componente -SO_{2}-, tal como alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o aril (C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II en la que R^{7} es halo o contiene un componente -SO_{3}-, como se ha definido anteriormente, con un agente sulfonante en un disolvente polar. Los agentes sulfonantes adecuados incluyen NaSO_{3}CH_{3} o NaSO_{3}-arilo (C_{6}-C_{10}). Otros agentes sulfonantes adecuados incluyen NaS-alquilo (C_{1}-C_{6}), tal como NaSCH_{3} o NaS-arilo (C_{6}-C_{10}), tal como NaS(C_{6}H_{5}), seguido por un agente oxidante, tal como OXONE®, ácido metacloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen DMF, DMA o DMSO, preferiblemente DMSO. Generalmente, la reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a aproximadamente 100ºC. Generalmente, la reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas.

Los compuestos de fórmula III se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV, en la que el anillo de fórmula (R^{5})-A-(SO_{m}R^{4}) es como se ha definido anteriormente, con un reactivo de fórmula

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en la que R es alquilo (C_{1}-C_{6}), tal como metilo; en un disolvente adecuado en condiciones ácidas, neutras o básicas. Preferiblemente, el reactivo es éster metílico de ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, DMF, DMSO, agua o una mezcla de los mismos. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. Las bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de potasio. Generalmente, la reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC, lo más preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC. Generalmente, la reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 16 horas.

Los reactivos anteriores de fórmula R^{2}-(C=O)-CH(R^{1})-(C=O)-OR están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos por Jerry March, "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, 1992, y en las referencias allí citadas.

Los compuestos de fórmula IV están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica o de acuerdo con el Esquema 3. Por ejemplo, los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por el método descrito por Vavrina, et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun., vol. 37, 1721 (1972), que se incorpora aquí como referencia.

El Esquema 3 se refiere a una preparación de un compuesto de fórmula IV, que son intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula II en el Esquema 2.

Haciendo referencia al Esquema 3, un compuesto de fórmula IV (es decir, un compuesto de fórmulas IVA1-IVA7, respectivamente):

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en las que m es 1 ó 2, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V (es decir, un compuesto de fórmulas VA1-VA7, respectivamente):

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en las que L^{2} es un grupo saliente y m es 1 ó 2, con hidrazina (preferiblemente hidrazina anhidra) en presencia de un disolvente polar. Los grupos salientes adecuados L^{2} incluyen halo, triflato o metilsulfonilo, preferiblemente halo, tal como cloro y bromo. Los disolventes adecuados incluyen alcohol (tal como etanol, metanol, propanol o butanol), DMSO, DMF, DMA o NMP, preferiblemente alcohol, lo más preferiblemente etanol. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 36 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, el producto se aísla como una sal, tal como una sal hidrobromuro o hidrocloruro. Se prefiere la sal hidrocloruro.

El compuesto de fórmula IV en la que m es 0 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI (es decir, un compuesto de fórmulas VIA1- VIA7, respectivamente):

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en las que L^{2} es un grupo saliente, con hidrazina (preferiblemente hidrazina anhidra) en presencia de un disolvente polar, en las condiciones descritas en el párrafo mencionado anteriormente.

El compuesto de fórmula V (es decir, un compuesto de fórmulas VA1-VA7, respectivamente, como se han definido anteriormente) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI (es decir, un compuesto de fórmulas VIA1-VIA7, respectivamente, como se han definido anteriormente), en la que L^{2} es un grupo saliente, con un reactivo oxidante en presencia de un disolvente. Los agentes oxidantes adecuados incluyen ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, perborato de sodio u OXONE®, preferiblemente OXONE®. Los disolventes adecuados o mezclas adecuadas de disolventes incluyen metanol-agua, dioxano-agua, tetrahidrofurano-agua, cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente metanol-agua o cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente la temperatura puede fluctuar de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC (es decir, temperatura ambiente). La reacción mencionada anteriormente se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas.

Los compuestos de fórmula VI (es decir, un compuesto de fórmulas VIA1-VIA7, respectivamente, como se han definido anteriormente), se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula VII (es decir, un compuesto de fórmulas VIIA1- VIIA7, respectivamente):

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en las que cada uno de L^{1} y L^{2}, independientemente, es un grupo saliente, haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula VII con un reactivo sulfurado en presencia o ausencia de una base en un disolvente polar. Los grupos salientes adecuados L^{1} incluyen halo o metil-SO_{2}-, preferiblemente halo, tal como bromo o yodo. Los grupos salientes adecuados L^{2} incluyen halo o metil-SO_{2}-, preferiblemente halo, tal como bromo o yodo. Los reactivos sulfurados adecuados incluyen alquil (C_{1}-C_{6})-SH, alquil (C_{1}-C_{6})-S-S-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, NaS-alquilo (C_{1}-C_{6}) o KS-alquilo (C_{1}-C_{6}). Las bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, trietilamina, alquil-litios (tales como n-butil-litio, sec-butil-litio y terc-butil-litio) y diisopropilamiduro de litio. Los disolventes adecuados incluyen dialquiléteres (tales como dimetiléter), alcoholes (tales como metanol, etanol y terc-butanol), THF, benceno, tolueno, xileno, DMF, DMSO, dioxano, 1,2-dimetoxietano y una mezcla de un alcohol y agua. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC a 200ºC, preferiblemente la temperatura puede fluctuar de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 120ºC. La reacción mencionada anteriormente se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas.

Los compuestos de fórmula VII (es decir, un compuesto de fórmulas VIIA1-VIIA7, respectivamente, como se han definido anteriormente), se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, el documento EP 1104760).

Salvo indicación en contrario, la presión de cada una de las anteriores reacciones no es crítica. En general, las reacciones se llevan a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión atmosférica (aproximadamente una atmósfera).

Los expertos en la técnica apreciarán que los anteriores Esquemas describen métodos generales para preparar los compuestos de la invención. Los compuestos específicos de fórmula I pueden poseer grupos funcionales sensibles que requieren grupos protectores cuando se preparan con los intermedios descritos. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores adecuados en T.W. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2ª edición, Nueva York, 1991.

Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia gama de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrarlas a los animales, suele ser deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y subsiguientemente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos en forma de base de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto en forma de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.

Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos en forma de base de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Los compuestos de fórmula I que también tienen naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalino- térreos y particularmente las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos aquí. Estas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos con objeto de asegurar que la reacción es completa y que los rendimientos del producto son máximos.

Método para evaluar las actividades biológicas

La actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención se puede demostrar por los siguientes ensayos:

Ensayos humanos in vitro Ensayo de COX-1 basado en células humanas

Se recogió sangre periférica humana de voluntarios sanos y se diluyó 1/10 en volumen con una solución de citrato de sodio al 3,8%. El plasma rico en plaquetas obtenido inmediatamente se lavó con cloruro de sodio 0,14 M que contenía Tris-HCl 12 mM (pH 7,4) y EDTA 1,2 mM. Después se lavaron las plaquetas con tampón para plaquetas (tampón Hanks (libre de Ca) que contenía 0,2% de BSA y HEPES 20 mM). Finalmente, se suspendieron las plaquetas lavadas humanas (HWP) en tampón para plaquetas a la concentración de 2,85 x 10^{8} células/ml y se guardaron a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP (alícuotas de 70 \mul, concentración final 2,0 x 10^{7} células/ml) se puso en una placa de fondo en U de 96 pocillos y se añadieron alícuotas de 10 \mul de cloruro de calcio 12,6 mM. Las plaquetas se incubaron con A23187 (concentración final 10 \muM, Sigma) con compuesto de ensayo (0,1 - 100 \muM) disueltas en DMSO (concentración final; menor que 0,01%) a 37ºC durante 15 minutos. La reacción se detuvo por adición de EDTA (concentración final, 7,7 mM) y se cuantificó TxB2 en el sobrenadante utilizando un kit de radioinmunoensayo (Amersham) de acuerdo con el procedimiento del fabricante.

Ensayo de COX-2 basado en células humanas

El ensayo de COX-2 basado en células humanas se llevó a cabo como se ha descrito previamente (Moore et. al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). En una placa de fondo plano de 96 pocillos, se lavaron células endoteliales de la vena umbilical humana confluentes (HUVECs, Morinaga) con 80 ml de RPMI1640 que contenían FBS al 2% y se incubaron con hIL-1\beta (concentración final 300 U/ml, R & D Systems) a 37ºC durante 24 horas. Después del lavado, las HUVECs activadas se incubaron con compuesto de ensayo (concentración final; 0,1 nM-1 \muM) disuelto en DMSO (concentración final; menor que 0,01%) a 37ºC durante 20 minutos y se estimularon con A23187 (concentración final 30 mM) en tampón Hanks que contenía BSA al 0,2%, Hepes 20 mM a 37ºC durante 15 minutos. El metabolito estable de PGI2, 6-ceto-PGF_{1\alpha}, se cuantificó utilizando un método de radioinmunoensayo (anticuerpo; Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham).

Ensayos in vitro caninos

Se han dado a conocer los ensayos de COX-1 y COX-2 basados en células caninas siguientes en Ricketts et. al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxigenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441-1446.

Protocolo para la evaluación de actividad de COX-1 canina

Los compuestos fármacos de ensayo se solubilizaron y diluyeron el día antes de efectuar el ensayo con 0,1 ml de DMSO/9,9 ml de solución de sales equilibradas de Hanks (HBSS) y se guardaron durante una noche a 4ºC. El día de llevar a cabo el ensayo, se extrajo sangre citrada de un perro donante (se centrifugó a 190 g durante 25 minutos a temperatura ambiente) y después se transfirió el plasma rico en plaquetas resultante a un nuevo tubo para otros procedimientos. Las plaquetas se lavaron centrifugando a 1.500 g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las plaquetas se lavaron con tampón para plaquetas que comprendía tampón de Hanks (libre de Ca) con 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA) y HEPES 20 mM. Las muestras de plaquetas se ajustaron después a 1,5 x 10^{7}/ml, tras lo cual se añadieron 50 \mul de ionóforo de calcio (A23187) junto con una solución de cloruro de calcio a 50 \mul de dilución de compuesto fármaco de ensayo en placas para producir concentraciones finales de 1,7 \muM de A23187 y 1,26 mM de Ca. Después, se añadieron 100 \mul de las plaquetas caninas lavadas y las muestras se incubaron a 37ºC durante 15 minutos, después de lo cual la reacción se detuvo por adición de 20 \mul de EDTA 77 mM. Después las placas se centrifugaron a 2.000 g durante 10 minutos a 4ºC, tras lo cual se ensayaron 50 \mul del sobrenadante para determinar la presencia de tromboxano B_{2} (TXB_{2}) por inmunoensayo enzimático (EIA). Los picogramos por mililitro (pg/ml) de TXB_{2} se calcularon a partir de la línea clásica incluida en cada placa, a partir de la cual es posible calcular la inhibición porcentual de COX-1 y los valores de CI_{50} para los compuestos fármacos de ensayo.

Protocolo para la evaluación de actividad de COX-2 canina

Se utilizó una línea celular de histocitoma canina (similar a macrófagos) de la American Type Culture Collection designada DH82, para establecer el protocolo para evaluar la actividad de inhibición de COX-2 de varios compuestos fármacos de ensayo. Se añadieron a matraces de estas células 10 mg/ml de LPS, después de lo cual los cultivos en matraz se incubaron durante una noche. Para el ensayo de COX-2, se utilizaron las mismas diluciones de compuesto fármaco de ensayo que las descritas anteriormente para el protocolo con COX-1 y se prepararon el día antes de llevar a cabo el ensayo. Las células se recogieron de los matraces de cultivo por rascado de sus paredes, y después se lavaron con medio Eagle mínimo (MEM) combinado con suero bovino fetal al 1%, se centrifugaron a 1.500 rpm durante 2 minutos y se ajustaron a una concentración de 3,2 x 10^{5} células/ml. A 50 \mul de dilución de fármaco de ensayo se añadieron 50 \mul de ácido araquidónico en MEM para dar una concentración final de 10 \muM y se añadieron también 100 \mul de suspensión de células para dar una concentración final de 1,6 x 10^{5} células/ml. Las suspensiones de muestras de ensayo se incubaron durante 1 hora y después se centrifugaron a 1.000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, después de lo cual se aplicaron alícuotas de 50 \mul a cada muestra de fármaco de ensayo a placas EIA. El EIA se realizó para prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) y la concentración en pg/ml de PGE_{2} se calculó a partir de la línea patrón incluida en cada placa. A partir de estos datos fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-2 y los valores de CI_{50} para los compuestos fármacos de ensayo. Se llevaron a cabo investigaciones repetidas de la inhibición de COX-1 y COX-2 a lo largo de varios meses. Los resultados se promediaron y se calculó una sola relación COX-1 : COX-2.

Los ensayos en sangre completa para COX-1 y COX-2 son conocidos en la técnica, tales como los métodos descritos en C. Bridecú et al., A Human Golee Blvd. Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, vol. 45, págs. 68-74 (1996). Estos métodos pueden aplicarse con sangre felina, canina o humana, según se necesite.

Ensayos in vivo Edema en pie inducido por carragenina en ratas

Se mantuvieron en ayunas durante una noche ratas Sprague-Dawley machos (de 5 semanas de edad, Charles River, Japón). Se dibujó una línea utilizando un marcador por encima del tobillo de la pata trasera derecha y se midió el volumen de la pata (V0) por desplazamiento de agua utilizando un pletismómetro (Muromachi). Los animales recibieron oralmente o bien vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (2,5 ml por 100 g de peso corporal). Una hora más tarde, los animales se inyectaron intradérmicamente con \lambda-carragenina (0,1 ml de una suspensión al 1% en peso/volumen en solución salina, Zushikagaku) en la pata trasera derecha (Winter et. al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et. al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975) y tres horas más tarde, se midió el volumen de la pata (V3) y se calculó el incremento de volumen (V3-V0). Ya que la inhibición máxima obtenible con AINE clásicos es 60-70%, se calcularon los valores de DE_{30}.

Ulceración gástrica en ratas

La capacidad de ulceración gástrica del compuesto de ensayo se estimó por una modificación del método convencional (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et. Al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977)). Ratas Sprague-Dawley macho (de 5 semanas de edad, Charles River, Japón) mantenidas en ayunas durante la noche, recibieron oralmente o bien vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (1 ml por 100 g de peso corporal). Seis horas más tarde, los animales fueron sacrificados por dislocación cervical. Se extirparon los estómagos y se inflaron con solución de formalina al 1% (10 ml). Se abrieron los estómagos cortando a lo largo de la curvatura mayor. A partir del número de ratas que mostraba al menos una úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluida equimosis), se calculó la incidencia de ulceración. Los animales no tuvieron acceso ni a comida ni al agua durante el experimento.

Determinaciones ex-vivo en sangre completa canina de inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2

La potencia inhibidora in vivo de un compuesto de ensayo contra la actividad de COX-1 y COX-2 se puede evaluar utilizando un procedimiento ex-vivo sobre sangre completa canina. Se administraron 5 mg/kg del compuesto de ensayo por sonda oral en metilcelulosa al 0,5% como vehículo a tres perros y los tres perros se consideraron no tratados. Se recogió una muestra de sangre a tiempo cero horas de todos los perros en el estudio antes de la administración, y seguidamente se hicieron nuevas recogidas de sangre 2 y 8 horas después de la dosificación. Se prepararon tubos de ensayo que contenían 2 \mul de, o bien A ionóforo de calcio A23187 dando una concentración final de 50 \muM, que estimula la producción de tromboxano B_{2} (TXB_{2}) para la determinación de la actividad de COX-1; o de (B) lipopolisacárido (LPS) para dar una concentración final de 10 \mug/ml, que estimula la producción de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) para determinar la actividad de COX-2. Como controles se utilizaron tubos de ensayo con vehículo no estimulado. Se añadió una muestra de 500 \mul a cada uno de los tubos de ensayo descritos anteriormente, tras lo cual se incubaron a 37ºC durante una hora en el caso de los tubos de ensayo que contenían ionóforo de calcio, y durante una noche en el caso de los tubos de ensayo que contenían LPS. Después de la incubación, se añadieron 10 \mul de EDTA para dar una concentración final de 0,3% con objeto de prevenir la coagulación del plasma que a veces ocurre después de descongelar muestras de plasma congeladas. Las muestras incubadas se centrifugaron a 4ºC y se recogió la muestra de plasma resultante de aproximadamente 200 \mul y se guardó a -20ºC en placas de 96 pocillos de polipropileno. Para determinar los puntos finales para este estudio, se utilizaron kits de inmunoensayo enzimático (EIA) disponibles a partir de Cayman para medir la producción de TXB_{2} y PGE_{2}, utilizando el principio de la unión competitiva del marcador al anticuerpo y la determinación del punto final por colorimetría. Se diluyeron muestras de plasma para aproximarse al intervalo de las cantidades clásicas que serían suministradas en un kit de herramientas de diagnóstico o de investigación, es decir, 1/500 para TXB_{2} y 1/750 para PGE_{2}.

Los datos expresados en la Tabla 1 siguiente muestran cómo se calcula la inhibición porcentual de actividad de COX-1 y COX-2 en base a sus valores a las cero horas. Los datos se expresan como valores medios para el grupo de tratamiento en pg/ml de TXB_{2} y PGE_{2} producido por la muestra. La dilución en plasma no se factorizó en dichos valores de los datos.

Los datos de la Tabla 1 indican que, en esta ilustración, a la dosis de 5 mg/kg hubo inhibición significativa de COX-2 en ambos puntos de tiempo. Los datos de la Tabla 1 también indican que a la dosis de 5 mg/kg no hubo inhibición significativa de actividad de COX-1 en los puntos de tiempo implicados. Por consiguiente, los datos de la Tabla 1 demuestran claramente que la concentración a la dosis de 5 mg/kg, este compuesto posee buena selectividad para COX-2.

TABLA 1

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Se observa inhibición de COX cuando la inhibición porcentual medida es mayor que la medida para controles no tratados. La inhibición porcentual en la Tabla anterior se calcula de una manera directa de acuerdo con la siguiente ecuación:

% de inhibición (2 horas) = \frac{(PGE_{2} \ a \ t = 0)-(PGE_{2} \ a \ t = 2)}{(PGE_{2} \ a \ t = 0)}

Análisis de los datos

Se utilizaron paquetes de programas estadísticos, SYSTAT (SYSTAT, INC.) y StatView (Abacus Cencepts, Inc.) para Macintosh. Las diferencias entre el grupo tratado con compuesto de ensayo y el grupo control se ensayaron utilizando ANOVA. Los valores de CI_{50} (DE_{30}) se calcularon a partir de la ecuación para la línea de regresión lineal logarítmica de la concentración (dosis) frente a la inhibición porcentual.

La mayoría de los compuestos preparados en los Ejemplos Operativos que se describen más adelante se ensayaron al menos en uno de los métodos descritos anteriormente y presentaron valores de CI_{50} de 0,001 \muM a 3 \muM con respecto a la inhibición de COX-2 en los ensayos caninos o en los ensayos humanos.

La selectividad para COX-2 puede determinarse por cocientes en términos del valor de CI_{50} de la inhibición de COX-1 frente a la inhibición de COX-2. En general, puede decirse que un compuesto que presenta un cociente de inhibición COX-2/COX-1 mayor que 5 tiene buena selectividad para COX-2.

Los compuestos de la fórmula I de esta invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, anal, bucal o tópica a mamíferos (incluidos seres humanos, perros, gatos, caballos y animales de ganado).

En general, lo más deseablemente estos compuestos se administran a seres humanos en dosis comprendidas dentro del intervalo de 0,01 mg a 100 mg por kg de peso corporal al día, aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo del peso, el sexo y las condiciones del individuo que se trata, la enfermedad que se está tratando y la ruta particular de administración que se ha elegido. Sin embargo, en seres humanos lo más deseable para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente es utilizar un nivel de dosificación que esté dentro del intervalo de 0,1 mg a 10 mg por kg de peso corporal al día, en una sola dosis o en dosis fraccionadas.

Lo más deseablemente, estos compuestos se administran a dichos mamíferos no humanos, p.ej., perros, gatos, caballos o animales de ganado en una cantidad, expresada en mg por kg de peso corporal de dicho animal al día, dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20,0 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 12,0 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10,0 mg/kg/día, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 8,0 mg/kg/día.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a solas o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las anteriores rutas previamente indicadas, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis individuales o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención se pueden administrar en una amplia gama de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de 5% a 70% en peso, preferiblemente 10% a 50% en peso.

Para administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dipotásico y glicina se pueden emplear junto con otros diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o mandioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de la granulación tales como polivinilpirrolidina, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, para fines de formación de comprimidos, suelen ser muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco. También se pueden emplear como cargas composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como los polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.

Una composición preferida para perros comprende una presentación peroral líquida ingerible seleccionada del grupo formado por una solución, suspensión, emulsión, emulsión invertida, elixir, extracto, tintura y concentrado, para ser añadida, opcionalmente, al agua de bebida del perro que se esté tratando. Cualquiera de estas presentaciones líquidas, cuando se formula de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, o bien se puede administrar directamente al perro que se esté tratando o bien puede añadirse al agua de bebida del perro que se esté tratando. Por otro lado, la forma líquida concentrada se formula para añadirla primero a una cantidad determinada de agua, de la que puede cogerse una alícuota para administrarla directamente al perro o añadírsela al agua de bebida del perro.

Una composición preferida proporciona una liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho inhibidor selectivo de COX-2 antiinflamatorio. Tales composiciones preferidas incluyen todas la formas de dosificación que producen una inhibición \geq 80% de la actividad de la isozima COX-2 y que da como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 3 veces la CI_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; todavía más preferiblemente durante al menos 16 horas; todavía más preferiblemente aún durante al menos 20 horas; y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas. Preferiblemente, se incluye dentro de las presentaciones descritas anteriormente aquellas que producen una inhibición \geq 80% de la actividad de la isozima COX-2 y que da como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces la CI_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; todavía más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluyen las presentaciones descritas anteriormente que producen una inhibición \geq 90% de la actividad de la isozima COX-2 y que da como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces la CI_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; todavía más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas.

Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto de la presente invención ya sea en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se tamponarán adecuadamente (preferiblemente pH >8) si es necesario y el diluyente líquido primero se hará isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intra-muscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas clásicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se estén tratando condiciones inflamatorias de la piel y esto puede hacerse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica clásica.

Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar en forma desupositorios para administración rectal o vaginal del ingrediente activo. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente adecuado que no irrite y que sea sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, 10ºC a 32ºC) pero líquido a la temperatura rectal y que funda en el recto o en la vagina para liberar el ingrediente activo. Tales materiales son polietilenglicoles, manteca de cacao, supositorio y cera.

Para administración bucal, la composición puede tener forma de comprimidos o pastillas formuladas de la manera convencional.

Para administración transdérmica, se pueden preparar parches transdérmicos de acuerdo con tecnologías de administración de fármacos bien conocidas y aplicarse a la piel de un mamífero, preferiblemente un ser humano o un perro, que va a tratarse, después de lo cual el agente activo, en virtud de sus características de solubilidad formuladas, se desplaza a través de la epidermis y penetra en las capas dérmicas de la piel donde se absorbe como parte de la circulación sanguínea general, proporcionado finalmente una distribución sistémica del ingrediente activo a lo largo de un período de tiempo prolongado deseado. También se consideran los implantes que se ponen por debajo de la capa epidérmica de la piel, es decir de la epidermis y la dermis de la piel del paciente que se esté tratando. Tal implante se formulará de acuerdo con principios bien conocidos y materiales utilizados habitualmente en esta tecnología de administración, y pueden prepararse de manera que proporcionen la liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo en la circulación sistémica del paciente. Tales implantes subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y capacidad de liberación que los parches transdérmicos, pero sin la limitación de estar expuestos a degradación, daño o pérdida accidental como consecuencia de estar expuestos en la capa superior de la piel del paciente.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de fórmula I. Estas descripciones detalladas están dentro del alcance de la invención y sirven para ilustrar los procedimientos de síntesis general descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan sólo con fines ilustrativos y no pretenden restringir el alcance de la presente invención.

La invención se ilustra en los siguientes Ejemplos no limitantes en los que, salvo indicación en contrario, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio a presión reducida con un baño de hasta 60ºC; las reacciones se vigilaron por cromatografía en capa fina (TLC) y cromatografía de líquidos en columna analítica, y los tiempos de reacción (r.t.) se dan sólo con fines ilustrativos; los puntos de fusión (p.f.) dados están sin corregir (el polimorfismo puede dar como resultado diferentes puntos de fusión); la estructura y la pureza de todos los compuestos aislados fueron garantizadas al menos por una de las siguientes técnicas: TLC (placas precubiertas de gel de sílice Merck 60 F-254), cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC), o espectrometría de masas. La cromatografía en columna instantánea se llevó a cabo sobre gel de sílice Merck 60 (malla ASTM 230-400). La HPLC preparativa se llevó a cabo utilizando un detector selectivo de cromatografía de líquidos y masas (LC/MSD) Hewlett Packard 1100. La separación se hizo en una columna Monocrom 5 \mu CN PN 0509-250*212 de MetaChem Technologies. El caudal fue de 20 ml/min con un gradiente de 0 a 90% de isopropanol en n-hexano. Los datos de espectro de masas de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de cromatografía de líquidos se recogieron en un detector selectivo de cromatografía de líquidos y masas (LC/MSD) Hewlett Packard 1100. El análisis se realizó en una columna Luna C-18 con unas dimensiones de 3,0 x 150 mm. El caudal fue de 0,45 ml/minuto con un gradiente de 50%, ácido fórmico acuoso al 0,1% y 50% de acetonitrilo a 100% de acetonitrilo en 15 minutos. El tipo de ionización para el detector de masas del espectrómetro de masas fue electroproyección a presión atmosférica en el modo de iones positivos con un voltaje en el fragmentador de 50 voltios.

Ejemplo 1 Sal sódica de acetilamida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropilamino)-3-trifluorometilpirazol-1-il]piridina-3-sulfónico

Se disolvió amida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropilamino)-3-trifluoro-metilpirazol-1-il]piridina-3-sulfónico (166,3 mg, 0,413 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadieron anhídrido acético (126,5 mg, 1,239 mmol), trietilamina (49,3 mg, 0,49 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (25,2 mg, 0,5 mmol) a la solución de cloruro de metileno, y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0,75% de metanol/cloruro de metileno, para dar un ácido libre con 80% de rendimiento. El ácido libre se convirtió en la sal sódica por reacción del ácido libre con un equivalente de hidróxido de sodio en etanol, evaporación y sequedad a alto vacío. El producto deseado se aisló por cromatografía en columna sobre gel de sílice. MS: 443,5 ES, r.t.: 3,0 minutos.

Ejemplo 2 Sal sódica de propionilamida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropilamino)-3-trifluorometilpirazol-1-il]piridina-3-sulfónico

Se disolvió amida de ácido 6-[4-ciano-5-(2,2-dimetilpropilamino)-3-trifluoro-metilpirazol-1-il]piridina-3-sulfónico (166,3 mg, 0,413 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadieron anhídrido propiónico (161,24 mg, 1,239 mmol), trietilamina (49,3 mg, 0,49 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (25,2 mg, 0,5 mmol) a la solución de cloruro de metileno, y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0,75% de metanol/cloruro de metileno, para dar un ácido libre con 80% de rendimiento. El ácido libre se convirtió en la sal sódica por reacción del ácido libre con un equivalente de hidróxido de sodio en etanol, evaporación y sequedad a alto vacío. El producto deseado se aisló por cromatografía en columna sobre gel de sílice. MS: 457,6 ES, r.t.: 3,1 min.

Los siguientes compuestos señalados en la siguiente Tabla 2 se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 2 anteriores utilizando materiales de partida apropiados.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2

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Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, supresiones o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones que siguen y que tales reivindicaciones sean interpretadas en el sentido más amplio dentro de la medida razonable.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I:

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

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m es 0, 1 ó 2;

X es >CR^{5} o >N;

R^{1} es un radical seleccionado del grupo formado por H, -NO_{2}, -CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, aril (C_{6}-C_{10})-SO_{2}-, H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-NH-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- o alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-;

R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por H, -NO_{2}, -CN, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), heterociclilo (C_{1}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-O-, aril (C_{6}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-O-, H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-O-(C=O)-, aril (C_{6}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-O-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-O-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-, heterociclil (C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, [cicloalquil (C_{3}-C_{7})]_{2}-N-, [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-, [aril (C_{6}-C_{10})]_{2}-N-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril C_{6}-C_{10}))-N]-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]-NH-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]_{2}-N-, [heterociclil (C_{1}-C_{9})]-NH-, [heterociclil (C_{1}-C_{9})]_{2}-N-, H_{2}N-(C=O)-, HO-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-Nh-(C=O)-, [cicloalquil (C_{3}-C_{7})]-NH-(C=O)-, [cicloalquil (C_{3}-C_{7})]_{2}-NH-(C=O)-, [aril (C_{6}-C_{10}]-NH-(C=O)-,
[aril (C_{6}-C_{10})]_{2}-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)-, [heteroaril (C_{1}-C_{9})]_{2}-NH-(C=O)-, [heterociclil (C_{1}-C_{9})]-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-S- y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH o con uno a cuatro sustituyentes fluoro;

B es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o R^{6}-N-;

en donde cada uno de dichos radicales R^{3}, cuando son alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}) o heterociclilo (C_{1}-C_{9}), puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, -NH_{2}, -OH, -CN, -NO_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{9}), heterociclilo (C_{1}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, aril (C_{6}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O- y heterociclil (C_{1}-C_{9})-O-;

en donde cada uno de dichos radicales R^{3}, cuando son alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{9}) o heterarilo (C_{1}-C_{9}), puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, -NH_{2}, HO-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinil-(C_{2}-C_{6})-CN, -NO_{2}, -OCF_{3} y -CF_{3};

R^{4} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-O-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-O-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-NH-(C=O)-NH, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-NH, aril (C_{6}-C_{10})-NH-(C=O)-NH, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-HC=N-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-HC=N y aril (C_{6}-C_{10})-NH-HC=N,

R^{5} es un radical seleccionado del grupo formado por H, halo, -OH, alquil (C_{1}-C_{6})-O-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), -CN, H-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-[(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]-(aril (C_{6}-C_{10}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-S- y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de flúor; y

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-NH- y cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es un radical seleccionado del grupo formado por alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH- y aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH-.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que B es -O-.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que B es -S-, -SO- o -SO_{2}-.

6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es un radical seleccionado del grupo formado por alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{9}).

7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo de fórmula (R^{5})-A-(SO_{m}R^{4}) tiene la fórmula

38

en la que X es >CH y m es 2.

8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo de fórmula (R^{5})-A-(SO_{m}R^{4}) tiene la fórmula

39

9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un radical seleccionado del grupo formado por -NO_{2}, -CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O) y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-NH-(C=O)-.

10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es un radical seleccionado del grupo formado por H, -NO_{2}, -CN y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un sustituyente -OH o con uno a cuatro sustituyentes fluoro.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo formado por:

una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es alquil (C_{1}-C_{6})-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-
NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-O-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-O-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-NH-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-NH-, aril (C_{6}-C_{10})-NH-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{9})-NH-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-HC=N-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-HC=NH- o [aril (C_{6}-C_{10})]-NH-HC=N-.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que el anillo de fórmula (R^{5})-A-(SO_{m}R^{4}) tiene la fórmula A1 o A2, X es >CR^{5} y m es 2.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso como un medicamento.

16. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o proceso que puede tratarse inhibiendo selectivamente COX-2.

17. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis, fiebre, resfriado común, dismenorrea, dolores menstruales, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad de contacto alérgica, cáncer, ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma de aorta, periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejoría nootrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de las heridas, esguinces o distensiones musculares o articulares, tendinitis, trastornos de la piel, miastenia gravis, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia, sepsis, partos prematuros, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad de riñón, infecciones ricketsianas, enfermedades protozoicas, trastornos de la reproducción o choque séptico.