ES2230493T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos del acido 1-hidroxi-1,-difosfonico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de compuestos del acido 1-hidroxi-1,-difosfonico.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos del ácido 1-hidroxi, 11-difosfónico de fórmula general y sus sales farmacológicamente aceptables **(Fórmula)** en la que R1 significa hidrógeno, OH, NO2, Cl, F, Br, alquilo C1-6, que también puede estar sustituido con halógeno, amino y/o aminoalquilo, alcoxi C1~6, arilo, heteroarilo, un grupo NR3R4, en el que R3 y R4 pueden ser iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo sustituido con halógeno, hidroxi-alquil C1-6, R2 significa hidrógeno, halógeno, amino, que también puede estar sustituido, alquilo C1-6, que también puede estar sustituido con halógeno, amino y/o aminoalquilo, alcoxi C1-6, arilo, heteroarilo, Y significa O, S o NH; Z significa alquileno C1-5, que puede estar sustituido con grupos amino, m y n son 0 ó 1, con la condición de que, cuando n = 1, también es m = 1, en el que un compuesto de fórmula II **(Fórmula)** en la que R1, R2, Y, Z, m y n son como se definieron anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto con la fórmula III **(Fórmula)** en la que R5 significa un grupo alquilo C1-4, R6 significa un grupo alquil C1-6-ox, p significa 0, 1 ó 2; el producto de reacción se hidroliza de forma conocida y, dado el caso, se transforma en las sales.
Description
Procedimiento para la preparación de compuestos
del ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de compuestos del ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico.
El concepto de
"drug-targeting", es decir, el enriquecimiento
pretendido de sustancias medicinales en el lugar deseado de
actividad es una estrategia usada en medicina y farmacia desde hace
tiempo. Es de especial interés a este respecto el uso de
citoestáticos, por ejemplo, de derivados de N-lost,
como el clorambucilo, (ácido
4-(4-bis-(2-cloroetil)-amino)-fenilbutírico)
acoplado con ácidos alcanodifosfónicos especiales. Mediante la alta
afinidad de los ácidos disfosfónicos por el apatito del esqueleto
óseo se consigue una especificidad en órgano pretendida. La clase de
sustancia de tales compuestos del ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico,
su preparación así como su uso como preparación farmacológica se
describe en el documento de patente europea EP 0170896 B1.
Según el documento EP 0170896 B1 se preparan
compuestos del ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico
a partir de cloruros de ácido carboxílico mediante reacción con
H_{3}PO_{4} en presencia de un agente deshidratante con
rendimientos de aproximadamente un 50%.
Para el uso farmacéutico los compuestos del ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico
deben presentar un alto grado de pureza, también son deseables
altos rendimientos para el procedimiento de preparación.
Además los compuestos deben presentar para el uso
farmacéutico una indudable solubilidad. La solubilidad de estos
compuestos es de por sí muy baja, por otro lado los compuestos son
en parte inestables hidrolíticamente. Se puede conseguir una
solubilidad mejorada y por tanto una elevada concentración en la
preparación farmacológica, por ejemplo, mediante sales de los
compuestos correspondientes. De acuerdo con el estado de la técnica
se preparan las sales correspondientes mediante neutralización con
la cantidad equivalente de sosa. A este respecto el aislamiento de
las sales tiene lugar mediante precipitación con disolventes
orgánicos, por ejemplo, alcoholes, mediante cristalización o
mediante vaporización de la solución neutralizada (parcialmente).
Mediante este modo de proceder se obtienen múltiples productos
coloreados. Para productos que también se descomponen parcialmente,
lo cual tiene como consecuencia un rendimiento reducido, son
indeseables las temperaturas de descomposición de productos de
descomposición no caracterizados para el uso en el sector
farmacéutico.
Para el aislamiento de las sales se propone, por
ejemplo, en el documento DE 19820974 A1, aislar la sales mediante
liofilización.
La presente invención se basó en el objetivo de
proporcionar un procedimiento mejorado frente a los del estado de la
técnica para la preparación de compuestos del ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico,
el cual diese lugar, por ejemplo, a estos compuestos en altos
rendimientos.
Es objeto de la presente invención un
procedimiento para la preparación de compuestos del ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico
con la fórmula general I y/o sus sales farmacológicamente
aceptables.
en la
que
- R^{1}
- significa hidrógeno, OH, NO_{2}, Cl, F, Br, alquilo C_{1}-C_{6}, que también puede estar sustituido con halógeno, amino y/o aminoalquilo, alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, un grupo NR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo sustituido con halógeno, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6},
- R^{2}
- significa hidrógeno, halógeno, amino, que también puede estar sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}, que también puede estar sustituido con halógeno, amino y/o aminoalquilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo,
- Y
- significa O, S o NH;
- Z
- significa alquileno C_{1}-C_{5}, que puede estar sustituido con grupos amino,
- m y n
- son 0 ó 1, con la condición de que, cuando n = 1, también es m = 1,
en el que un compuesto de fórmula
II
en la que R^{1}, R^{2}, Y, Z, m
y n son como se definieron
anteriormente,
se hace reaccionar con un compuesto
con la fórmula
III
(III)P(OSiR^{5}{}_{3})_{3-p}R^{6}{}_{p}
en la
que
- R^{5}
- significa un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
- R^{6}
- significa un grupo alquil C_{1}-C_{6}-oxi,
- p
- significa 0, 1 ó 2;
el producto de reacción se
hidroliza de forma conocida y, dado el caso, se transforma en las
sales.
El procedimiento de acuerdo con la invención hace
posible la preparación de compuestos del ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico
en rendimientos más elevados y en una pureza tal que los productos
también se pueden usar en preparaciones farmacológicas. También es
posible la reacción adicional para dar lugar a sales de buena
solubilidad.
En los compuestos de fórmula I R^{1}
representa, de acuerdo con la invención, hidrógeno, OH, NO_{2},
Cl, F, Br, alquilo C_{1}-C_{6}, que también
puede estar sustituido con halógeno, amino y/o aminoalquilo, alcoxi
C_{1-6}, arilo, heteroarilo, un grupo
NR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o
distintos y representan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo sustituido con halógeno,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}. En
una forma de realización preferida R^{1} es un grupo
NR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} son iguales y
significan respectivamente un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno,
preferiblemente un grupo -CH_{2}-CHR^{7}Cl, en
donde R^{7} representa hidrógeno o un grupo metilo,
preferiblemente hidrógeno.
Los sustituyentes de halógeno preferidos para
R^{2} son flúor, cloro o bromo. Los restos alquilo o alcoxi
preferidos presentan para R^{2} no más de 5, especialmente no más
de 3 átomos de C, preferiblemente son un grupo metilo o etilo. Los
restos alquilo o alcoxi pueden, dado el caso, estar sustituidos, por
ejemplo, con uno o varios grupos amino. R^{2} puede representar
también un grupo amino, dado el caso, sustituido. En una forma de
realización especialmente preferida R^{1} representa hidrógeno,
grupo metilo, metoxi o nitro.
El resto R^{1} puede, además de en Y en la
parte de la molécula unida a anillo aromático, presentarse en la
posición orto, meta o para. Si el resto R^{1} es un grupo amino,
esta parte de la molécula está preferiblemente unida en la posición
para, en donde R^{1} representa entonces un denominado
agrupamiento N-lost.
De acuerdo con la invención m y n pueden
representar los valores numéricos 0 ó 1, no obstante con la
condición de que si n = 1, es decir, presenta uno de los restos O,
S ó NH, entonces también m = 1. En una forma de realización
preferida es n = 0, es decir, el resto Y desaparece. En esta forma
de realización también puede ser n = 0.
Son especialmente preferidos n = 0 y m = 1, es
decir, el resto alquileno Z está indirectamente al anillo aromático.
Este resto de cadena lineal o ramificada y, dado el caso,
sustituido, contiene preferiblemente no más de 5 átomos de C,
especialmente no más de 3 átomos de C, en donde son preferidas las
cadenas de C no ramificadas. Como ejemplo para un sustituyente
posible en Z es de mencionar un grupo amino. Los restos preferidos
para Z son los siguientes:
-CH_{2}-,
\hskip0.2cm-(CH_{2})_{2}-,
\hskip0.2cm-(CH_{2})_{3}-,
\hskip0.2cm-CHCH_{3}-CH_{2}-,
\hskip0.2cm-
\delm{C}{\delm{\para}{C _{2} H _{5} }}H-CH_{2}-,
\hskip0.2cm-
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}H-CH_{2}-,
\hskip0.2cm-
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}H-(CH_{2})-,
\hskip0.2cm-CH_{2}-
\delm{C}{\delm{\para}{NH _{2} }}H-
Un compuestos especialmente preferido de fórmula
I es el ácido
4-(4-(bis-(2-cloroetil)-amino)-fenil)-1-hidroxibutano-1,1-difosfónico,
al que se designa de forma abreviada como "CAD" (clorambucilo
acoplado al ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico).
Para la preparación de los compuestos de fórmula
I se hacen reaccionar de acuerdo con la invención en una primera
etapa de reacción como compuestos de partida los derivados de ácido
carboxílico de fórmula II con un agente de fosforilación de fórmula
III. Se hacen reaccionar los compuestos de fórmula II y de fórmula
III preferiblemente en aproximadamente cantidades estequiométricas.
Estequiométricas quiere decir que los compuestos de partida se hacen
reaccionar aproximadamente en una relación molar de 1:2, si el
compuesto de fórmula II no presenta grupo amino alguno. La relación
molar de los compuestos de fórmula II respecto a compuestos de
fórmula III alcanza preferiblemente aproximadamente 1:3, si el
compuesto de fórmula II contiene un grupo amino.
Para conseguir una buena mezcla de los reactantes
se agita preferiblemente la mezcla de reacción.
La reacción del compuesto de fórmula II con un
compuesto de fórmula III puede llevarse a cabo en un intervalo de
temperatura amplio de -30ºC a 50ºC. Preferiblemente tiene lugar la
reacción a una temperatura de 10 a 30ºC. No son preferidas las
temperaturas claramente por encima de la temperatura ambiente debido
a la formación de productos secundarios no deseados.
En el procedimiento de acuerdo con la invención
se muestra ventajoso disolver o suspender en primer lugar el
compuesto de fórmula II en un disolvente orgánico adecuado y el
compuesto de fórmula III, añadirlo bien como un compuesto puro o
igualmente en forma disuelta o suspendida. Como disolventes para
disolver los compuestos de fórmula II ó III se pueden usar
disolventes orgánicos polares o no polares como el tolueno, benceno,
clorobenceno, pentano, hexano, heptano, éter de petróleo, éter
dietílico, tetrahidrofurano.
Tras adición del compuesto de fórmula III se
prefiere dejar reaccionar aún un tiempo la mezcla de reacción. Para
esto la temperatura se puede aumentar algo dado el caso, si bien la
se prefiere una reacción posterior a temperatura ambiente.
El producto de reacción obtenido en la primera
etapa de procedimiento mediante reacción de los compuestos de
fórmula II y III se puede aislar tras desactivación de la reacción
en una forma conocida o procesarse posteriormente directamente hasta
el ácido difosfónico, es decir, hidrolizarse. Preferiblemente se
separan antes del procesamiento posterior los productos
(secundarios) de reacción volátiles a presión reducida.
La hidrólisis del producto de reacción de la
primera etapa de procedimiento tiene lugar de forma conocida.
Preferiblemente se disuelve el producto de reacción en uno de los
disolventes orgánicos anteriormente mencionados y se añade agua,
dado el caso, con agitación, con lo que se forma el compuesto de
fórmula I.
El compuesto de fórmula I se puede aislar y en
caso que se requiera purificar de forma conocida, de modo que se
separa por filtración el producto de reacción por lo general
insoluble del disolvente y, dado el caso, se lavan con
disolvente.
Para el uso en preparaciones farmacológicas se
usan los compuestos de fórmula I preferiblemente en forma de sus
sales solubles. Se pueden usar tanto las sales parciales, en las
cuales sólo una parte de los cuatro protones ácidos es reemplazada
por otros cationes, como también las sales completas así como
mezclas de distintas sales como también mezclas de ácidos libres con
sales. Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables son las sales
alcalinas, alcalinotérreas y/o de amonio, como sales de sodio,
potasio, magnesio, amonio o amonio sustituido. Son preferidas las
sales que reaccionan en medio casi neutro, cuyo pH en solución
acuosa se encuentra entre 5 y 9. Son especialmente preferidas las
sales parcialmente neutralizadas, como las sales de mono-, di- y
trisodio, y las sales de sodio completamente neutralizadas de los
compuestos de fórmula I.
La neutralización de los compuestos de fórmula I
puede tener lugar de forma conocida mediante reacción con las bases
correspondientes, como se describe por ejemplo en el documento EP
0170896 A1 y en el documento EP 19820974 A1. Preferiblemente se usan
las soluciones acuosas de los compuestos alcalinos, alcalinotérreos
y de amonio correspondientes, como los compuestos de sodio, potasio,
magnesio, amonio y de amonio sustituidos, en donde se prefiere
especialmente una solución de hidróxido de sodio acuosa como sosa.
Normalmente se hacen reaccionar los compuestos de ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico
con cantidad equivalente en sosa, de forma que, por ejemplo, en la
preparación de una sal de tetrasodio se usa la sosa en relación
molar de 4 veces respecto a los compuestos del ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico.
Correspondientemente se trabaja en la preparación de sales de
disodio con una relación molar de 2 veces en sosa. A este respecto
se ha mostrado ventajoso que los compuestos de ácidol
1-hidroxi-1,1-difosfónico
se agiten en la solución de sosa fría, preferiblemente de 0ºC a
temperatura ambiente. En una forma de realización preferida se
trabaja en exclusión de O_{2} y a continuación se calienta la
solución hasta temperatura ambiente. También es posible la
neutralización con un hidruro alcalino.
La neutralización puede tener lugar también
mediante carga de los compuestos de ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico
en una solución de carbonato de sodio acuosa, fría, en donde se usa
carbonato de sodio (Na_{2}CO_{3}) en cantidades equivalentes o
cantidades de hasta el doble. Un posibilidad más de la preparación
de las sales consiste en el uso de intercambiadores de iones.
En una forma de realización preferida adicional
se hace reaccionar para la preparación de las sales alcalinas el
compuesto de fórmula I con el acetato de álcali correspondiente,
especialmente acetato de sodio. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente a temperatura ambiente.
El producto obtenido a partir de la
neutralización (parcial) puede procesarse posteriormente
directamente tras separación de los productos de reacción
volátiles, no se requiere por lo general un aislamiento costoso.
Los compuestos de fórmula I, en la que R^{1}
significa hidrógeno, Me, OMe, NH_{2}, NO_{2} y R^{2}
hidrógeno, Z un grupo propileno, n 0 y m 1, son nuevos.
Un objeto más de la presente invención es, por
consiguiente, un compuesto de la siguiente fórmula IV:
con R^{1} = H, Me, OMe, NH_{2},
NO_{2},
y de fórmula
V
con R^{1} = H, Me, OMe, NH_{2},
NO_{2},
R = H, Me, OMe, NH_{2}, NO_{2},
Se tomaron las precauciones correspondientes para
el trabajo en exclusión de humedad y oxígeno (éter dietílico seco,
nitrógeno (gas) seco y exento de oxígeno como atmósfera de gas
inerte).
Se añadieron 6,7 ml (aprox. 20 mmol) de
tris(trimetilsilil)fosfito (Hata, T; Sekine, M; J.
Am. Chem. Soc.; 96 (1974) 7363; Sekine, M; Okimoto, K, Yamada
K.; J. Org. Chem. 46 (1981) 2097) a una solución del cloruro
de ácido (aprox. 10 mmol) en 30 ml de éter dietílico, se agitó
durante 1-2 horas y se eliminaron los componentes
volátiles a 80-90ºC a vacío de chorro de agua (20
mbar). RMN (Et_{2}O) del derivado persililado: ^{31}P: por
ejemplo \delta = 3,42 (R = H), 3,65 (R = NO_{2}).
Se añadieron al residuo 10 ml de agua con
agitación durante 1 hora calentado a 80-90ºC y se
evacua por bomba a vacío (0,1 mbar) hasta sequedad. Se trató el
residuo con 10-15 ml de éter dietílico, se separó el
residuo por filtración, se lavó y secó con una pequeña cantidad de
éter dietílico (para R = H, Me, NO_{2}). En el caso de R = OMe se
trató el residuo con acetato de etilo, se lavó y secó con una
cantidad mínima de acetato de etilo. Para R = NO_{2} se formó un
complejo ácido disfosfónico - éter dietílico (1:1) que se
transformó mediante calentamiento durante 2 horas a
80-90ºC con bombeo a 0,1 mbar en el ácido puro.
Punto de fusión: ácido disfosfónico R = H
(C_{10}H_{16}O_{7}P_{2}, 310,18) 183-185ºC
(rendimiento 75% referido al cloruro de ácido correspondiente); RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta = 1,86 (m, 4H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,51 (m, 2H, CH_{2}CO), 7,18 (m, 5H,
Ph), 10,20 (5H, a, OH); ^{31}P (DMSO-d_{6}):
\delta = 21,63 (^{3}J_{PH} = 14,0 Hz). EM: (FAB, m/z %):
FAB^{+} 311 (M^{+} + H); FAB^{-} 309 (M^{-} - H); R = Me
(C_{11}H_{18}O_{7}P_{2}, 324,20) 175 -177ºC (71%) RMN:
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta = 1,86 (m, 4H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,24 (3H, Me), 2,44 (2H, CH_{2}CO),
7,04 (m, 4H, Ph), 9,06 (5H, a, OH); ^{31}P
(DMSO-d_{6}): \delta = 21,35 (^{3}J_{PH} =
13,90 Hz). EM: (FAB, m/z %); FAB^{+} 325 (M^{+} + H); FAB^{-}
323 (M^{-} - H); R = OMe (C_{11}H_{18}O_{8}P_{2}, 340,20)
173-175ºC (67%) RMN: ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,88 (m, 4H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,54 (2H, CH_{2}CO), 3,75 (3H, OMe),
6,90 (2H, AB, Ph), 7,10 (2H, AB, Ph), 10,15 (5H, a, OH); ^{31}P
(DMSO-d_{6}): \delta = 21,22 (^{3}J_{PH} =
13,0 Hz). EM: (FAB, m/z %); FAB^{+} 341 (M^{+} + H); FAB^{-}
339 (M^{-} - H); R = NO_{2} 172-174ºC (70%)
(C_{10}H_{16}NO_{9}P_{2}, 355,17) RMN: ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta = 1,90 (4H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,69 (2H, CH_{2}CO), 6,50 (2H, AB,
Ph), 8,15 (2H, AB, Ph), 10,37 (5H, a, OH); ^{31}P
(DMSO-d_{6}): \delta = 21,15 (^{3}J_{PH} =
13,0 Hz). EM: (FAB, m/z %); FAB^{+} 356 (M^{+} + H); FAB^{-}
354 (M^{-} - H);
R = N(CH_{2}CH_{2}Cl)_{2}
Se añadieron 5,2 ml (aprox. 60 mmol) de cloruro
de oxalilo a una solución agitada de 1,82 g (aprox. 6 mmol de
clorambucilo en 30 ml de cloruro de metileno a 0ºC junto con un gota
de DMF (dimetilformamida). Se agitó a la misma temperatura durante
30 minutos, luego durante 1,5 horas a temperatura ambiente y se
llevó hasta sequedad en baño de agua (40-50ºC) a
vacío por chorro de agua (20 mbar), luego a la misma temperatura a
vacío (0,1 mbar). El rendimiento en clorhidrato de clorambucilo 2,16
g (sólido ligeramente amarillo) fue cuantitativo.
Se añadieron 6,0 ml (aprox. 18 mmol) de
tris(trimetilsilil)fosfita con agitación a una
suspensión del clorhidrato del cloruro de ácido (aprox. 6 mmol) en
30 ml de éter dietílico a temperatura ambiente, se agitó durante
1-2 horas (tras 30-60 minutos
desapareció la suspensión) y se eliminaron los componentes
volátiles durante 2-3 horas a
80-90ºC (0,1 mbar). El residuo era un líquido
aceitoso. Rendimiento 4,9 g, casi cuantitativo. RMN (Et_{2}O):
^{31}P: \delta = 4,09.
Al líquido aceitoso del ejemplo 2.2 se añadieron
6,0 ml de agua. Se dejó la mezcla de reacción durante
3-4 horas hasta que desapareció el sólido generado,
luego se secó a 45-50ºC a vacío (0,1 mbar). Se
calentó el sólido que quedaba con acetato de etilo hasta el punto de
ebullición, luego se separó por filtración y se secó de nuevo a
vacío (0,1 mbar) a 45-50ºC. Punto de fusión:
155-165ºC, rendimiento 2,7 g, casi cuantitativo.
RMN:^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta = 1,80 (m, 4H,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,38 (m, 2H, CH_{2}CO), 3,66 (8H,
CH_{2}), 6,66 (2H, AB, Ph), 6,98 (2H, AB, Ph), 9,50 (5H, a, OH);
^{31}P (DMSO-d_{6}): \delta = 21,48
(^{3}J_{PH} = 14,0 Hz). EM (FAB, m/z): FAB^{-} 448 (M^{-} -
H).
Se suspendió el ácido
clorambucil-difosfónico (2,25 g, aprox. 5 mmol) del
ejemplo 2.3 en 6 ml de agua y se añadieron 0,95 g (7 mmol) de
acetato de sodio y se dejó con agitación ininterrumpida durante
15-20 horas. Se separó el producto blanco por
filtración, se lavó con 1 ml de agua tres veces y con 5 ml de
etanol tres veces, se secó en primer lugar al aire luego a presión
reducida a 40ºC. Rendimiento: 1,88 g (80%). RMN ^{1}H
(CF_{3}COOD): \delta = 2,20 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
2,80 (m, 2H, CH_{2}CO), 3,42 (2H, CH_{2}), 3,80 (2H, CH_{2}),
4,14 (4H, 2CH_{2}), 7,54 (4H, a, Ph); ^{31}P (CF_{3}COOD):
\delta = 22,38 (^{3}J_{PH} = 14,0 Hz). EM (FAB, m/z %):
FAB^{+} 23 (Na^{+}); FAB^{-} 470 (M^{-} - H).
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos del ácido
1-hidroxi-1,1-difosfónico
de fórmula general I y/o sus sales farmacológicamente
aceptables
en la
que
- R^{1}
- significa hidrógeno, OH, NO_{2}, Cl, F, Br, alquilo C_{1}-C_{6}, que también puede estar sustituido con halógeno, amino y/o aminoalquilo, alcoxi C_{1-6}, arilo, heteroarilo, un grupo NR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo sustituido con halógeno, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6},
- R^{2}
- significa hidrógeno, halógeno, amino, que también puede estar sustituido, alquilo C_{1}-C_{6}, que también puede estar sustituido con halógeno, amino y/o aminoalquilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo,
- Y
- significa O, S o NH;
- Z
- significa alquileno C_{1}-C_{5}, que puede estar sustituido con grupos amino,
- m y n
- son 0 ó 1, con la condición de que, cuando n = 1, también es m = 1,
en el que un compuesto de fórmula
II
en la que R^{1}, R^{2}, Y, Z, m
y n son como se definieron anteriormente, se hace reaccionar con un
compuesto con la fórmula
III
(III)P(OSiR^{5}{}_{3})_{3-p}R^{6}{}_{p}
en la
que
- R^{5}
- significa un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
- R^{6}
- significa un grupo alquil C_{1}-C_{6}-oxi,
- p
- significa 0, 1 ó 2;
el producto de reacción se
hidroliza de forma conocida y, dado el caso, se transforma en las
sales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula I es el ácido
4-(4-(bis-(2-cloroetil)-amino)-fenil)-1-hidroxibutano-1,1-difosfónico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque en la fórmula III p representa 0.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los compuestos
de fórmula II y de fórmula III se hacen reaccionar en cantidades
aproximadamente estequiométricas.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque para la
preparación de las sales se neutralizan o se neutralizan
parcialmente los compuestos de fórmula I con soluciones acuosas de
los correspondientes compuestos alcalinos, alcalinotérreos y de
amonio, como compuestos de sodio, potasio, magnesio, amonio y de
amonio sustituido, o con acetato alcalino.
6. Compuesto de fórmula (IV) siguiente
con R^{1} = H, Me, OMe, NH_{2},
NO_{2}.
7. Compuesto de fórmula (V) siguiente
con R^{1} = H, Me, OMe, NH_{2},
NO_{2}.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10114352A DE10114352C1 (de) | 2001-03-22 | 2001-03-22 | Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-1, 1-diphosphonsäureverbindungen |
| DE10114352 | 2001-03-22 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2230493T3 true ES2230493T3 (es) | 2005-05-01 |
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ID=7678764
Family Applications (1)
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