ES2230671T3 - Procedimiento para eliminar disolventes de alto punto de ebullicion de formulaciones de farmacos por secado a vacio. - Google Patents
Procedimiento para eliminar disolventes de alto punto de ebullicion de formulaciones de farmacos por secado a vacio.Info
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Abstract
Se presenta un procedimiento para separar un solvente de alto punto de ebullición de una composición farmacéutica disuelta en el solvente de alto punto de ebullición, el procedimiento comprende la adición de un cosolvente de bajo punto de ebullición a la solución para formar una mezcla de un solvente de alto punto de ebullición y un cosolvente de bajo punto de ebullición, y la separación de la mezcla de solvente/cosolvente bajo condiciones de vacío.
Description
Procedimiento para eliminar disolventes de alto
punto de ebullición de formulaciones de fármacos por secado a
vacío.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la eliminación de DMSO de las formulaciones de
fármacos mediante secado a vacío de la formulación en presencia de
etanol.
Los nuevos compuestos farmacéuticos tales como
fármacos antineoplásicos para tratar pacientes de cáncer se han
sintetizado en números crecientes en los años recientes. Aunque la
mayoría de estos nuevos fármacos muestran una excelente actividad
farmacéutica, a menudo son muy difíciles de recuperar del medio de
reacción durante su síntesis. En muchos casos la fabricación de
tales fármacos requiere el uso de un disolvente de alto punto de
ebullición (HBS). Este disolvente se puede usar en el medio de
reacción en el que se sintetiza el fármaco. Los disolventes de alto
punto de ebullición también se pueden emplear en la fabricación del
fármaco en un procedimiento de cristalización o de extracción.
Debido a la extremada dificultad en la eliminación del disolvente de
alto punto de ebullición de la solución que contiene el fármaco, la
disponibilidad de los fármacos cuya fabricación o recuperación
implica disolventes de alto punto de ebullición ha estado
gravemente limitada.
De acuerdo a lo anterior, existe una necesidad de
un procedimiento en el que estos disolventes de alto punto de
ebullición se puedan eliminar eficazmente de la solución que
contiene el fármaco de manera que el fármaco se pueda reconstituir
en una forma fácilmente inyectable.
Un objeto particular de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para eliminar DMSO de una solución de
una composición farmacéutica.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica que sea adecuada, tras reconstitución, para tratar una
persona que padezca cáncer u otras enfermedades.
De acuerdo con la presente invención el DMSO se
elimina eficazmente de una solución de un compuesto farmacéutico
disuelto en el disolvente de alto punto de ebullición mediante la
adición de etanol a la solución del compuesto farmacéutico para
formar una mezcla del codisolvente de bajo punto de ebullición y el
disolvente de alto punto de ebullición. La solución se coloca bajo
vacío a una temperatura que es mayor que el punto de congelación de
la mezcla de disolventes y menor que el punto de ebullición de la
mezcla de disolventes. Tanto el disolvente de alto punto de
ebullición como el codisolvente de bajo punto de ebullición, se
pueden eliminar fácilmente de la composición farmacéutica hasta
niveles por debajo de la detección.
En la presente invención la expresión "secado a
vacío" se refiere a una técnica de secado en la que una solución
de un compuesto farmacéutico en un medio disolvente que contiene una
mezcla de un disolvente de alto punto de ebullición y un
codisolvente de bajo punto de ebullición se somete a vacío a una
temperatura mayor que el punto de congelación de la mezcla de
disolventes y menor que el punto de ebullición de la mezcla de
disolventes.
En la presente invención, el término
"mezcla" cuando se refiere a la combinación del disolvente de
alto punto de ebullición y el codisolvente de bajo punto de
ebullición significa que el codisolvente de bajo punto de ebullición
se añade al disolvente de alto punto de ebullición en una cantidad
dentro de los límites de solubilidad del codisolvente de bajo punto
de ebullición en el disolvente de alto punto de ebullición y
viceversa.
De acuerdo con la invención, los compuestos
farmacéuticos que se sintetizan ordinariamente en presencia de
disolventes de alto punto de ebullición tales como dimetilsulfóxido
(DMSO), dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), y similares
se pueden recuperar ahora mediante secado a vacío como se describe
en esta memoria descriptiva para proporcionar un fármaco adecuado,
tras reconstitución, para tratar una persona que padece cáncer u
otra enfermedad.
Ahora se ha inventado una técnica en la que un
disolvente de alto punto de ebullición se puede eliminar de un
compuesto fármaco disuelto en el disolvente de alto punto de
ebullición mediante secado a vacío en presencia de un codisolvente
de bajo punto de ebullición hasta niveles por debajo de los límites
de detección del disolvente de alto punto de ebullición y
codisolvente de bajo punto de ebullición. Aunque el procedimiento de
eliminación del disolvente de alto punto de ebullición no se
entiende completamente, se cree que el codisolvente de bajo punto de
ebullición aumenta la velocidad de transferencia de masa del
disolvente de alto punto de ebullición. También es probable que
exista algún enlace de hidrógeno entre el disolvente de alto punto
de ebullición y el codisolvente de bajo punto de ebullición, que a
su vez conduce a un efecto volatilizador. El procedimiento no
depende de la formación de un azeótropo.
De acuerdo a la invención, se añade etanol a una
solución de un compuesto fármaco disuelto en DMSO y la formulación
se seca a vacío para eliminar el disolvente de alto punto de
ebullición y el codisolvente de bajo punto de ebullición. Después de
secar a vacío, el compuesto farmacéutico se puede reconstituir en un
disolvente adecuado de manera convencional diferente para
proporcionar una formulación de fármacos adecuada para la
administración a un paciente.
La presente invención es particularmente útil en
la preparación o formulación de fármacos que muestran excelente
actividad farmacéutica pero son extremadamente difíciles de
recuperar del medio disolvente de alto punto de ebullición en el
que se sintetizan o se fabrican. Los fármacos disueltos en los
disolventes de alto punto de ebullición generalmente no son
aceptables como formulaciones inyectables debido a la toxicidad u
otras características objetables del medio disolvente de alto punto
de ebullición.
La presente técnica también se puede usar para
fabricar las formas farmacéuticas terminadas cuando la sustancia
farmacéutica activa es soluble en un disolvente de alto punto de
ebullición y las soluciones acuosas hacen al resto inestable.
Los disolventes de alto punto de ebullición
usados como un medio disolvente en la síntesis de los compuestos
farmacéuticos según la presente invención son los compuestos
orgánicos que muestran un punto de ebullición de aproximadamente
100ºC o mayor. Los ejemplos típicos de tales disolventes de alto
punto de ebullición incluyen dimetilsulfóxido (DMSO),
dimetilacetamida (DMAC), dimetilformamida (DMF), orto, meta o
paratoluidina, ácido p-toluenosulfónico, tolueno,
piridina, ortani, clorobenceno, etilbenceno, orto, meta o
paraxileno, tetracloroetano, cumeno, ácido propiónico,
1-hexanol, m-butanol, y ácido
acético.
Los codisolventes que se encuentra que son útiles
en la invención para eliminar los disolventes de alto punto de
ebullición son generalmente solubles en el disolvente de alto punto
de ebullición y viceversa, y típicamente muestran un punto de
ebullición de aproximadamente 80ºC o menos. Los ejemplos típicos de
tales codisolventes son metanol, etanol, isopropanol, cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, acetato de etilo,
acrilonitrilo, butiraldehído, m-hexano, acetato de
metilo, disulfuro de carbono, dietilamina,
1,1,1-tricloroetano y similares. El etanol es el
codisolvente preferido debido a su disponibilidad, eficiencia y
consideraciones de seguridad.
La relación de volumen del disolvente de alto
punto de ebullición a codisolvente de bajo punto de ebullición se
determina mediante la diferencia en presión de vapor de los dos
componentes y su solubilidad mutua con respecto a cada uno.
Típicamente, la relación de disolvente a codisolvente es
aproximadamente 10:1 a 1:10. El codisolvente de bajo punto de
ebullición se añade a la solución del compuesto farmacéutico en el
disolvente de alto punto de ebullición en una cantidad y en
condiciones que evitan la precipitación del fármaco de la solución
dentro de los límites de solubilidad del disolvente de alto punto de
ebullición y codisolvente de bajo punto de ebullición. Aunque la
manera en la que la adición del codisolvente de bajo punto de
ebullición permite la eliminación del disolvente de alto punto de
ebullición no está completamente clara, es evidente que el
disolvente y codisolvente no forman necesariamente un azeótropo, por
el contrario, la evaporación del codisolvente parece transportar el
disolvente de alto punto de ebullición fuera de la solución.
Debido a su eficacia como una mezcla de
disolvente de alto punto de ebullición/codisolvente de bajo punto de
ebullición hacia un gran número de compuestos farmacéuticos, se
prefiere el uso combinado de dimetilsulfóxido/etanol.
El procedimiento de esta invención es
particularmente útil en la preparación de formulaciones
farmacéuticas inyectables, por ejemplo, agentes antineoplásicos que
eran anteriormente imposible formular debido a su extrema
inestabilidad en los vehículos inyectables comunes. Los ejemplos de
tales fármacos incluyen carmustina, (BCNU), PCNU, lomustina, taxol,
camptotecinas, antraciclinas, etopósido, bicelesinas y carcelesina
por nombrar unos pocos.
Cuando se lleva a cabo el procedimiento de la
invención, se seca a vacío una solución del compuesto farmacéutico
en un disolvente de alto punto de ebullición en presencia de un
codisolvente en condiciones de temperatura y presión que no serían
capaces de eliminar el disolvente solo de alto punto de ebullición,
por ejemplo, condiciones a las que la presión de vapor del
disolvente de alto punto de ebullición estaría por debajo de la
presión de vacío. El nivel de vacío usado se puede determinar
fácilmente por una persona experta en la técnica y depende de las
presiones de vapor del disolvente de alto punto de ebullición y el
codisolvente de bajo punto de ebullición, la relación del disolvente
de alto punto de ebullición al codisolvente de bajo punto de
ebullición, temperatura, etc. Típicamente los niveles de vacío que
se encuentra que son eficaces están en el intervalo entre
aproximadamente 500 y aproximadamente 15.000 micras.
El intervalo de temperatura se elige de manera
que la mezcla de disolvente de alto punto de ebullición y
codisolvente de bajo punto de ebullición ni se congela ni hierve.
Típicamente, la temperatura estará en el intervalo entre
aproximadamente -50ºC y +25ºC.
Tras la eliminación de la mezcla de
disolvente/codisolvente, el compuesto farmacéutico se reconstituye
en un disolvente adecuado tal como agua, etanol,
polietilenglicol-200 (PEG-200),
polietilenglicol 300 (PEG-300), PET (una mezcla de
polietilenglicol, etanol y Tween 80). El Tween 80 es un monooleato
de polioxietilensorbitán (20) disponible de Aldrich.
El secado a vacío de doce formulaciones
constituidas por diversas mezclas que contienen dimetilsulfóxido
(DMSO) como el disolvente de alto punto de ebullición y etanol como
el codisolvente de bajo punto de ebullición se llevó a cabo para
determinar la eficacia de tal técnica para eliminar la mezcla de
disolvente de alto punto de ebullición/codisolvente de bajo punto de
ebullición a vacío. Los resultados se muestran en la tabla 1 a
continuación.
| Datos de ensayos de HPLC | ||
| Longitud de onda | 214 nm | |
| Columna | Zorbax C8 4,6 x 250 mm | |
| Caudal | 1,50 ml/min | |
| Fase móvil | Metanol al 5%/agua purificada al 95% USP |
En algunos casos es deseable añadir un agente o
excipiente aglutinante farmacéuticamente aceptable a la composición
farmacéutica para potenciar las características de la composición
tal como color, textura, resistencia, y volumen del producto. Los
ejemplos de agentes o excipientes aglutinantes útiles en la
invención son los materiales que no interactúan con el compuesto
farmacéutico y típicamente incluyen polivinilpirrolidona (PVP),
ácido cítrico, ácido tartárico, fosfato sódico o potásico, gelatina,
y carbohidratos tales como manitol, lactosa, dextrosa, dextrano
hetaalmidón (hidroxietilalmidón), etc.
Se pueden añadir otros aditivos a la formulación
si se desea. Tales aditivos son los añadidos de costumbre a las
formulaciones farmacéuticas.
Aunque la invención es particularmente útil en la
eliminación de disolventes de alto punto de ebullición de los
compuestos farmacéuticos, el procedimiento descrito en esta memoria
descriptiva también se puede usar para eliminar otros disolventes de
alto punto de ebullición usados como un medio de reacción o medio de
cristalización y/o extracción en la fabricación de diversos
compuestos orgánicos.
Claims (13)
1. Un procedimiento para eliminar DMSO de una
solución de un compuesto farmacéutico en DMSO que comprende añadir
etanol a la solución y eliminar el DMSO y etanol a vacío.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que el DMSO y etanol están presentes en una relación de
aproximadamente 10:1 a 1:10.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que el etanol se elimina junto con el DMSO.
4. El procedimiento de la reivindicación 2 en el
que el que dicho procedimiento se lleva a cabo a un nivel de vacío
para eliminar el DMSO y el etanol.
5. El procedimiento de la reivindicación 3 en el
que dicho procedimiento se lleva a cabo a un nivel de vacío de
aproximadamente 500 a 15.000 micras.
6. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que dicho procedimiento se lleva a cabo a una temperatura entre la
temperatura de congelación y la temperatura de ebullición de la
mezcla de DMSO y metanol.
7. El procedimiento de la reivindicación 6 en el
que dicho procedimiento se lleva a cabo a aproximadamente -50ºC a
+25ºC.
8. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que el que dicho compuesto farmacéutico es un fármaco seleccionado
entre el grupo constituido por carmustina, lomustina, taxol,
camptotecina, antracilinas, PCNU, etopósido, bicelesina, y
carcelesina.
9. El procedimiento de la reivindicación 8 en el
que dicho compuesto farmacéutico, tras reconstitución en un
disolvente adecuado, es útil como una formulación de fármacos para
tratar una persona en necesidad de dicho compuesto farmacéutico.
10. El procedimiento de la reivindicación 9 en el
que el que dicha formulación de fármacos comprende además un agente
aglutinante.
11. Un procedimiento para eliminar DMSO de una
solución de un compuesto farmacéutico antineoplásico en dicho DMSO
que comprende la adición de etanol a dicha solución en una relación
de peso de DMSO a etanol de aproximadamente 10:1 a 1:10; y eliminar
dicho DMSO de dicha composición mediante secado a vacío en un vacío
de aproximadamente 500 a 1500 micras y a una temperatura de
aproximadamente -50ºC a +25ºC.
12. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que el que dicho compuesto farmacéutico, tras reconstitución en
un disolvente adecuado, es útil como una formulación de fármaco para
tratar un paciente en necesidad de dichas formulaciones.
13. El procedimiento de la reivindicación 12 en
el que el que dicha formulación de fármaco comprende además un
agente aglutinante.
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