ES2230733T3 - Combinaciones estatina-carboxialquileter. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: a) una cantidad de un éter carboxialquílico de Fórmula I en la que n y m son independientemente enteros de 2 a 9; R1, R2, R3 y R4 son independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C2-C6, y R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, y R3 y R3 junto con el carbono al que están unidos, pueden completar un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; Y1 e Y2 son independientemente COOH, CHO, tetrazol y COOR5 en el que R5 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; y en los que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi C1-C6 y fenilo o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; b) una cantidad de una estatina (inhibidor de HMG-CoA reductasa) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y c) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Description

Combinaciones estatina-carboxialquiléter.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una combinación de un compuesto de estatina, que es conocido porque produce una reducción en las concentraciones de colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL) en el plasma, y a un éter carboxialquílico, compuesto que produce un aumento en colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL). La combinación es útil para el tratamiento de trastornos vasculares y de la diabetes mellitus.

Antecedentes de la invención

Varios estudios clínicos han demostrado que la reducción de determinadas formas de colesterol en un mamífero es una manera eficaz de tratar y prevenir los ataques cardíacos, la muerte súbita y la angina de pecho, en pacientes con concentraciones más altas de las normales de colesterol en circulación, así como en aquellos que tienen concentraciones normales de colesterol. La disminución de LDL, la forma mala de colesterol, es ahora uno de los principales objetivos de los médicos que tratan pacientes que padecen, o quienes presentan un alto riesgo de desarrollar, enfermedades cardiovasculares tales como la cardiopatía coronaria, la aterosclerosis, el infarto de miocardio, la apoplejía, el infarto cerebral e incluso la restenosis tras la angioplastia con globo. Muchos médicos están utilizando ahora agentes reductores del colesterol meramente como tratamiento profiláctico en individuos sanos cuyas concentraciones de colesterol son normales, protegiendo de este modo contra el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Los agentes reductores de colesterol usados más frecuentemente son las estatinas, que son compuestos que inhiben la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima responsable de catalizar la transformación de HMG-CoA a mevalonato, que es una etapa inicial y limitante de la velocidad en la trayectoria de la biosíntesis del colesterol.

Existen diversas formas de colesterol sanguíneo en circulación que se encuentran en los mamíferos de forma natural. Algunas formas se consideran colesterol "malo", mientras que otras formas se consideran colesterol "bueno" y son esenciales para la buena salud. La forma buena de colesterol se ha demostrado que es la HDL. Un colesterol malo es la LDL. Otra forma de colesterol LDL, la forma mala primaria, es una forma modificada de LDL denominada lipoproteín(a) o "Lp(a)". Se cree ahora que las concentraciones altas de Lp(a)son perjudiciales y pueden conducir a enfermedades cardiovasculares, y es uno de los factores de riesgo principales que conducen a la muerte por cardiopatía.

Debido a que las enfermedades vasculares tales como la cardiopatía coronaria, la apoplejía e incluso la angiopatía periférica, siguen siendo una causa principal de muerte y de discapacidad en todo el mundo, sigue siendo necesario desarrollar nuevos y mejores tratamientos, así como agentes que impidan realmente la formación de estas enfermedades.

Se ha descubierto ahora que el tratamiento y la prevención de enfermedades vasculares se pueden efectuar administrando una combinación de una estatina con un éter carboxialquílico. Los éteres carboxialquílicos típicos se describen en la patente U.S. nº 5.648.387.

Compendio de la invención

Esta invención proporciona una composición farmacéutica compuesta de una cantidad eficaz de una estatina y una cantidad eficaz de un éter carboxialquílico. Más particularmente, la invención consiste en una combinación de una estatina con un éter carboxialquílico que tiene la Fórmula I

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en la que

n y m son independientemente enteros de 2 a 9;

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y R_{1} y R_{2} junto con el carbono al que están unidos, y R_{3} y R_{3} junto con el carbono al que están unidos, pueden completar un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos; Y_{1} e Y_{2} son independientemente COOH, CHO, tetrazol y COOR_{5} en el que R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}; y

en los que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y fenilo.

Los compuestos preferidos que se deben emplear en esta invención tienen la fórmula anterior en la que n y m son el mismo entero, y en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada uno alquilo.

Más preferidos son los compuestos en los que Y_{1} e Y_{2} son independientemente COOH o COOR_{5}, en el que R_{5} es alquilo.

Los compuestos más preferidos que se deben emplear tienen la Fórmula II

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en la que n y m son cada uno un entero seleccionado de 2, 3, 4 o 5, teóricamente 4 o 5.

Un compuesto especialmente preferido tiene la Fórmula III

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Las combinaciones de esta invención pueden emplear también sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos de Fórmula I.

Las estatinas típicas que se deben emplear en combinación con el compuesto de Fórmula I incluyen atorvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina. Las estatinas se pueden emplear como sales farmacéuticamente aceptables.

Una composición particularmente preferida de la presente invención utiliza un éter carboxialquílico de Fórmula II junto con una estatina seleccionada de atorvastatina cálcica, provastatina sódica, simvastatina, lovastatina y cerivastatina. La composición más preferida emplea el compuesto de Fórmula III con atorvastatina cálcica.

La invención proporciona asimismo métodos para el tratamiento de enfermedades vasculares tales como la angiopatía periférica, la cardiopatía coronaria, la apoplejía y la restenosis. La invención proporciona un método para reducir la Lp(a), los triglicéridos en el plasma, el colesterol lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), el colesterol LDL y la apolipoproteína B. La invención proporciona además un método para elevar el colesterol HDL en el plasma, la apolipoproteína A-I y la apolipoproteína E. Esta invención proporciona asimismo un método para el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus no dependiente de insulina aumentando la sensibilidad de la insulina mediante la administración de una combinación de esta invención.

Descripción detallada de la invención

Se ha descubierto que la combinación de una estatina con un éter carboxialquílico proporciona una composición sorprendentemente eficaz para tratar y prevenir las enfermedades vasculares, así como la diabetes mellitus. Como se indicó anteriormente, los "éteres carboxialquílicos" como los utilizados en esta memoria son compuestos tales como los descritos en la patente U.S. nº 5.648.387. Los compuestos pueden ser una forma salina de ácido libre, o el análogo de tetrazolilo o de aldehído.

El otro componente activo de las combinaciones de esta invención es una estatina. El término "estatina", cuando se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, es sinónimo de las expresiones "inhibidor 3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A reductasa" e "inhibidor HMG-CoA reductasa". Estas tres expresiones se utilizan indistintamente en toda la memoria y en las reivindicaciones adjuntas. Como sugieren los sinónimos, las estatinas son inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A reductasa y, como tales, son eficaces para reducir la concentración de colesterol en el plasma sanguíneo. Las estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles para reducir las concentraciones de colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL-C) en los mamíferos y particularmente en el hombre.

Los inhibidores de HMG-CoA reductasa adecuados para su utilización en esta memoria incluyen, pero no se limitan a simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, cerivastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, cerivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina, lovastatina o sus sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, se debe indicar que atorvastatina cálcica es una estatina particularmente preferida que se debe emplear en la presente combinación. Véase la patente U.S. nº 5.273.995.

Las estatinas dadas a conocer en esta memoria se preparan por métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Específicamente, la simvastatina se puede preparar según el método dado a conocer en la patente U.S. nº 4.444.784. La pravastatina se puede preparar según el método dado a conocer en la patente U.S. nº 4.346.227. La cerivastatina se puede preparar según el método dado a conocer en la patente U.S. nº 5.502.199. La cerivastatina se puede preparar de forma alternativa según el método dado a conocer en la publicación de la solicitud de patente europea nº EP617019. La mevastatina se puede preparar según el método dado a conocer en la patente U.S. nº 3.983.140. La velostatina se puede preparar según los métodos dados a conocer en la patente U.S. nº 4.448.784 y en la patente U.S. nº 4.450.171. La fluvastatina se puede preparar según el método dado a conocer en la patente U.S. nº 4.739.073. La compactina se puede preparar según el método dado a conocer en la patente U.S. nº 4.804.770. La lovastatina se puede preparar según el método dado a conocer en la patente U.S. nº 4.231.938. La dalvastatina se puede preparar según el método dado a conocer en la publicación de la solicitud de la patente europea nº 738510 A2. La fluindostatina se puede preparar según el método dado a conocer en la publicación de la solicitud de la patente europea nº 363934 A1. La dihidrocompactina se puede preparar según el método dado a conocer en la patente U.S. nº 4.450.171.

Debe reconocerse que algunas de las estatinas anteriores contienen un ácido carboxílico libre o un grupo amina libre como parte de la estructura química. Además, determinadas estatinas comprendidas dentro del alcance de esta invención contienen grupos lactona, que están en equilibrio con la forma de ácido carboxílico libre. Estas lactosas se pueden mantener como carboxilatos preparando sales farmacéuticamente aceptables de la lactona. De este modo, esta invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos carboxílicos o de los grupos amina. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye tanto las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" se destina a definir pero no se limita a las sales tales como las sales de metales alcalinos, (p. ej., sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej. calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tales como benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (M-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) y procaína. La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se destina a definir pero no está limitada a las sales tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, acetato, succinato, citrato, metansulfonato (mesilato) y p-toluensulfonato (tosilato).

Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de las estatinas que contienen ácidos carboxílicos libres se pueden preparar fácilmente haciendo reaccionar la forma de ácido libre de la estatina con una base apropiada, normalmente un equivalente en un co-solvente. Las bases típicas son hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidruro de sodio, metóxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina y trometamina. La sal se aísla por concentración a sequedad o por adición de un compuesto no disolvente. En muchos casos, las sales se preparan preferentemente mezclando una solución del ácido con una solución de una sal diferente del catión (etilhexanoato de sodio o potasio, oleato de magnesio), empleando un disolvente (p. ej., acetato de etilo) a partir del cual precipita la sal catiónica deseada, o se puede aislar si no mediante concentración y/o adición de un compuesto no disolvente.

Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de las estatinas que contienen grupos amina libres se pueden preparar fácilmente haciendo reaccionar la forma de base libre de la estatina con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico, (p. ej., el hidrocloruro, el hidrobromuro, el p-toluensulfonato, el acetato), la forma hidrógeno de un ácido dibásico (p. ej., el sulfato ácido, el succinato), o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (p. ej., el fosfato diácido, el citrato) se emplea al menos un equivalente molar y normalmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales tales como el sulfato, el hemisuccinato, el fosfato ácido o el fosfato, se utilizarán generalmente los equivalentes químicos apropiados y exactos de ácido. La base libre y el ácido se combinan normalmente en un co-solvente a partir del cual precipita la sal deseada, o se puede aislar sino por concentración y/o adición de un compuesto no disolvente.

Además, los éter carboxialquílicoes y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden existir en forma de hidratos o solvatos. Además, las estatinas de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de las estatinas de la presente invención pueden también existir en forma de hidratos o solvatos. Dichos hidratos y solvatos están también comprendidos dentro del alcance de la invención.

Las combinaciones farmacéuticas y los métodos de esta invención están todos adaptados a la utilización terapéutica como agentes para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis, angina de pecho y una dolencia caracterizada por la presencia tanto de hipertensión como de hiperlipidemia en los mamíferos, particularmente en el hombre. Además, ya que estas enfermedades y dolencias están íntimamente relacionadas con el desarrollo de la cardiopatía y de enfermedades cardíacas desfavorables, estas combinaciones y métodos, en virtud de su acción como antiateroscleróticas, antianginales, antihipertensoras y antihiperlipidémicas son útiles para el tratamiento del riesgo cardíaco en pacientes con riesgo de desarrollar enfermedades cardíacas desfavorables y en pacientes con riesgo de padecer sucesos cardíacos desfavorables.

La utilidad de las composiciones de la presente invención como agentes medicinales para el tratamiento de la aterosclerosis en los mamíferos (p. ej., en el hombre) se demuestra mediante la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en un protocolo clínico tales como los descritos a continuación.

Ejemplo 1

Se evaluaron en ratas los efectos metabólicos de la atorvastatina cálcica (CI-981) y del compuesto de fórmula III (CI-1027), solos o en combinación, según el protocolo siguiente.

Se adquirieron ratas macho Sprague Dawley que pesaban de 201 a 225 gramos en Charles River Laboratories. Se alimentaron los animales con dieta de pienso rica en colesterol (Ralston Purina Chow 150) y se les dio agua a discreción. Se pusieron en suspensión individualmente atorvastatina cálcica (30 mg/kg de CI-981) y sal cálcica del ácido 6,6'-oxibis-(2,2-dimetilhexanoico) (30 mg/kg de CI-1027) y se puso en suspensión la combinación de 30 mg/kg de CI-981 más 10 mg/kg de CI-1027 en una mezcla de carboximetilcelulosa al 1,5% (sal sódica, baja viscosidad, producto de Sigma C-8758, St. Louis, MO) más Tween-20 al 0,2% (producto de Sigma T-1379 St. Louis, MO). Se administraron las suspensiones por cebado oral a cada animal de ensayo (cada dosis de régimen se administró a 8 [N=8] animales de ensayo) entre las 6:00 y las 9:00 AM cada día durante 14 días. Un grupo de animales de referencia (N=8) recibieron el vehículo solo. Después de 14 días de tratamiento se extrajeron muestras de sangre y se determinaron las concentraciones de lípido y lipoproteína. Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 1.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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La Tabla 2 a continuación presenta el cambio en porcentaje (%) en los grupos de tratamiento en comparación con el grupo de referencia.

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Ejemplo 2

Se repitió el experimento anterior utilizando ratones modificados genéticamente, es decir ratones adormecidos con receptor LDL. Se adquirieron ratones LDLr(-\-) en Jackson Laboratories. Se creó una colonia y se mantuvo. Se seleccionaron ratones hembra para el experimento y se mantuvieron con una dieta de pienso normal (Ralston Purina) y el agua estuvo disponible a discreción. Se enjaularon 2 a 4 ratones por jaula en salas con temperatura controlada (24ºC) en un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad (se encendieron las luces a las 6:00 AM cada día), antes y durante el experimento. Se formularon los compuestos de ensayo como suspensiones en el mismo vehículo descrito en el Ejemplo 1 (carboximetilcelulosa al 1,5% más Tween-20 al 0,2%). Tanto CI-981 como CI-1027 se formularon para dosis individuales de 30 y 60 mg/kg. La combinación de CI-981 + CI-1027 se formuló para dosis de 30 mg/kg de CI-981 + 30 mg/kg de CI-1027 y 60 mg/kg de CI-981 + 60 mg/kg de CI-1027. Se utilizó como referencia un grupo de 10 animales (N=10) y recibió vehículo solo. Un grupo de 10 ratones recibieron CI-981 solo; un segundo grupo de 10 ratones recibieron CI-1027 solo; un tercer grupo de 10 ratones recibieron la combinación de CI-981 + CI-1027 (30 mg/kg + 30 mg/kg); y el cuarto grupo de 10 ratones recibieron la combinación de CI-981 + CI-1027 (60 mg/kg + 60 mg/kg). Los animales recibieron dosis de compuestos de ensayo por cebado oral entre las 6:00 y las 9:00 AM a diario durante 14 días. Se sacrificaron los animales al final del día 14 y se extrajeron muestras de sangre y se analizó el contenido de lípidos y de lipoproteína. Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 3.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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La Tabla 4 a continuación presenta el cambio en porcentaje (%) en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo de referencia.

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Los datos anteriores de los Ejemplos 1 y 2 demuestran un efecto metabólico drástico y sorprendente conseguido al combinar una estatina con un éter carboxialquílico según esta invención.

Ejemplo 3 Efecto del compuesto de fórmula III y de una estatina, sola o en combinación, en el tratamiento de la aterosclerosis

Este estudio es una evaluación prospectiva al azar del efecto de una combinación del compuesto de Fórmula III (compuesto III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una estatina en la evolución/regresión de la arteriopatía coronaria y carótida. El estudio se utiliza para demostrar que la combinación del compuesto de Fórmula III o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y una estatina tal como la atorvastatina cálcica es eficaz en la ralentización o interrupción de la evolución o producción de regresión de la arteriopatía coronaria (CAD) existente como se demuestra mediante cambios en la angiografía coronaria o por ultrasonidos en la carótida, en pacientes con enfermedad probada.

Este estudio es una documentación angiográfica de la arteriopatía coronaria realizado como prueba doble a ciegas, controlada con placebo de un mínimo de aproximadamente 500 pacientes y preferentemente de aproximadamente 780 a aproximadamente 1200 pacientes. Se prefiere de forma especial estudiar aproximadamente 1200 pacientes en este estudio. Los pacientes son admitidos en el estudio después de satisfacer determinados criterios de acceso indicados a continuación.

Criterios de acceso: Los pacientes aceptados para acceso en esta prueba deben satisfacer determinados criterios. De este modo, el paciente debe ser un adulto, varón o hembra, de 18 a 80 años de edad y cuya angiografía coronaria esté indicada clínicamente. Los pacientes que tienen presencia angiográfica de una lesión focal significativa tal como del 30 al 50% en la evaluación posterior por angiografía cuantitativa coronaria (QCA) en un mínimo de un segmento (sin PTCA, sin derivación o vaso sin MI) esto es considerado que no se requiere probablemente intervención durante los próximos 3 años. Se necesita que los segmentos que experimentan análisis no hayan sido interferidos. Como la angioplastia cardiaca transluminal percutánea (PTCA) interfiere con los segmentos mediante la inserción de un catéter de globo, se requieren segmentos que no sean de PTCA para el análisis. Se requiere también que los segmentos que se han de analizar no hayan sufrido un suceso trombósico, tal como un infarto de miocardio (MI). De tal manera, el requisito para los vasos sin MI. Los segmentos que serán analizados incluyen: mano izquierda, proximal, media y descendente anterior distal izquierda, ramal diagonal primero y segundo, circunflejo izquierdo proximal y distal, marginal obtuso del espacio primero o mayor, arteria coronaria derecha media y distal. Los pacientes tendrán una fracción de expulsión mayor del 30% determinada por cateterización o ventriculografía de radionucleido o cardiograma ECHO en el momento del angiograma de calificación o en los 3 meses anteriores de la aceptación del angiograma de calificación proporcionado no interviniendo sucesos tal como un suceso trombótico o que haya sucedido un procedimiento tal como PTCA.

En general, debido al número de pacientes y a las limitaciones físicas de cualquier servicio, el estudio se realiza en múltiples puntos. En el acceso al estudio, los pacientes experimentan angiografía coronaria cuantitativa así como ultrasonografía de la arteria carótida en modo B y evaluación de la distensibilidad arterial de la carótida en centros de exploración designados. Esto crea los valores iniciales para cada paciente. Una vez admitidos en la prueba, los pacientes se distribuyen al azar para recibir el compuesto de Fórmula III (200 mg) y placebo o una estatina (la dosis es dependiente de la estatina en concreto utilizada; sin embargo, generalmente se utilizarán 80 mg al principio) y placebo o compuesto III (200 mg) y una estatina (80 mg). Un experto reconocerá que en esta invención se puede utilizar la forma de base libre u otras formas de sal del compuesto III o la forma de base libre u otras formas de sal de la estatina. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas de estatina y del compuesto III se lleva a cabo fácilmente realizando una sencilla proporción relativa a los pesos moleculares de las especies implicadas. La cantidad de compuesto III puede variarse según se requiera. En general, un paciente empezará tomando 200 mg y la cantidad se valorará hacia abajo hasta tan pequeña como 50 mg determinados por el médico clínico. La cantidad de la estatina se valorará igualmente hacia abajo a partir de 80 mg si el médico determina que es en interés del paciente. Los pacientes se controlan durante un periodo de 1 a 3 años, prefiriéndose en general 3 años. La evaluación de la aterosclerosis y de la distensibilidad de la arteria carótida por ultrasonidos de la carótida en modo B se realizan a intervalos regulares en todo el estudio.

En general, son adecuados intervalos de 6 meses. Normalmente esta evaluación se realiza utilizando equipo de ultrasonidos en modo B. Sin embargo, un experto en la técnica puede utilizar otros métodos de llevar a cabo esta evaluación. La angiografía coronaria se realiza al final del periodo de tratamiento de 1 a 3 años. Los angiogramas de la situación inicial y tras el tratamiento y los ultrasonogramas en modo B de la arteria carótida que interviene se evalúan para nuevas lesiones o para la evolución de las lesiones aterosclerósicas existentes. Se evalúan las mediciones de distensibilidad arterial para los cambios de la situación inicial y durante los periodos de evaluación de 6 meses.

El objetivo principal de este estudio es demostrar que la combinación de éter carboxialquílico o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y una estatina reduce la evolución de las lesiones aterosclerósicas medidas por angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en pacientes con arteriopatía coronaria clínica. QCA mide la abertura en el lumen de las arterias medidas.

El punto final principal del estudio es el cambio en el diámetro del segmento medio promedio del árbol de la arteria coronaria. De este modo, el diámetro de un segmento arterial se mide en varias partes a lo largo de la longitud de este segmento. El diámetro promedio de este segmento se determina a continuación. Después de determinar el diámetro promedio del segmento de muchos segmentos, se determina el promedio de todos los promedios de los segmentos para llegar al diámetro del segmento promedio medio. El diámetro medio del segmento de los pacientes que toman una estatina y el compuesto III o una sal de adición del ácido farmacéuticamente aceptable disminuirá más lentamente, se interrumpirá completamente o aumentará el diámetro medio del segmento. Estos resultados representan la evolución ralentizada de la aterosclerosis, sin cambio en la evolución de la aterosclerosis y de la regresión de la aterosclerosis, respectivamente.

El objetivo secundario de este estudio es que la combinación del éter carboxialquílico o de una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y una estatina reduzca la velocidad de la evolución de la aterosclerosis en las arterias carótidas medida por la pendiente de las mediciones de espesor intimal-medial máximas promediadas en 12 segmentos de pared por separado (media máxima) en función del tiempo, más que el compuesto III o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o que una estatina sola. El espesor intimal-medial de los pacientes que toman una estatina y compuesto III o una de sus sales farmacéuticamente aceptable aumentará más lentamente, cesará para aumentar o disminuirá. Estos resultados representan la evolución ralentizada de la aterosclerosis, la evolución interrumpida de la aterosclerosis y la regresión de la aterosclerosis, respectivamente. Además, estos resultados se pueden utilizar para facilitar determinaciones de la dosificación.

La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la angina de pecho en mamíferos (p. ej. el hombre), se demuestra mediante la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito a continuación.

Ejemplo 4 Efecto de los compuestos de fórmula III y una estatina, sola y en combinación, en el tratamiento de la angina de pecho

Este estudio es un estudio doble a ciegas, en paralelo, al azar para demostrar la eficacia del compuesto III o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y una estatina administrada en combinación en el tratamiento de los síntomas de angina de pecho.

Criterios de acceso: los pacientes son varones o hembras entre 18 y 80 años de edad con antecedentes de dolor de pecho típico con una de las siguientes pruebas objetivas de isquemia cardiaca: (1) elevación del segmento de la prueba de fatiga de aproximadamente un milímetro o más en el ECG; (2) prueba de esfuerzo en la cinta rodante positiva; (3) nueva anomalía de movimiento de la pared en ultrasonidos; o (4) angiograma coronario con una estenosis con calificación significativa. Generalmente una estenosis de aproximadamente 30% a 50% se considera que es significativa.

Cada paciente se evalúa durante aproximadamente 10 a 32 semanas. Se requieren en general al menos 10 semanas para completar el estudio. Se utilizan suficientes pacientes en este cribado para asegurar que son evaluados aproximadamente 200 a 800 pacientes y preferentemente aproximadamente 400 pacientes para completar el estudio. Se identifica la adaptabilidad de los pacientes con los criterios de acceso, indicados anteriormente durante una fase de carrera de 4 semanas. Después de reunir los criterios de identificación, pacientes interrumpen su medicación anti-anginal actual y se estabilizan en un nitrato de larga actuación tal como nitroglicerina, 5-mononitrato de isosorbida o dinitrato de isosorbida. El término "reposo farmacológico", cuando se utiliza en relación con este cribado, significa la retirada de la medicación anti-anginal existente de modo que toda esta medicación se elimina prácticamente del cuerpo del sujeto. Se permite preferentemente un periodo de 8 semanas para el periodo de reposo farmacológico y para el establecimiento del paciente en las dosis estables de dicho nitrato. Los pacientes con uno o dos ataques de angina de pecho por semana con dosis estables de nitrato de larga actuación se les permite en general saltarse la fase de reposo farmacológico. Después que se estabilizan los pacientes en nitratos, los pacientes acceden a la fase de distribución aleatoria con tal que los pacientes que continúan tengan uno o dos ataques de angina de pecho a la semana. En la fase de distribución aleatoria, los pacientes se colocan al azar en una de las 4 ramas del estudio indicado más adelante. Después de completar la fase de reposo farmacológico, los pacientes que cumplen los criterios de acceso experimentan un electrocardiograma (ECG) ambulatorio de 24 horas tal como el control de Holter, la prueba de fatiga por ejercicio tal como la cinta rodante y la evolución de la perfusión de miocardio utilizando el barrido de tomografía de emisión de fotones (PET) para crear un valor inicial para cada paciente. Cuando se realiza una prueba de fatiga, la velocidad de la cinta rodante y el gradiente de la cinta rodante puede controlarse por un técnico. La velocidad de la cinta rodante y el ángulo del gradiente aumentan generalmente durante la prueba. Los intervalos de tiempo entre cada velocidad y el aumento del gradiente se determinan generalmente utilizando un protocolo de Bruce modificado.

Una vez que se han terminado las investigaciones del valor inicial, los pacientes son iniciados en una de las cuatro ramas del estudio: (1) placebo; (2) una estatina (aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 160 mg); (3) compuesto III (aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg); o (4) una combinación de las dosis anteriores del compuesto III y una estatina conjuntamente. Los pacientes se controlan a continuación durante 2 a 24 semanas. Un experto en la materia reconocerá que la forma de base libre o de otras formas salinas del compuesto III o de la forma de base libre o de otras formas salinas de la estatina se pueden utilizar en esta invención. El cálculo de la cantidad de dosificación para estas otras formas de estatina y del compuesto III se realiza fácilmente ejecutando una sencilla proporción relativa a los pesos moleculares de las especies implicadas.

Una vez ha terminado el periodo de control, los pacientes experimentarán las siguientes investigaciones: (1) ECG ambulatorio de 24 horas, tal como el control de Holter; (2) prueba de fatiga por ejercicio (p. ej., cinta rodante utilizando dicho protocolo de Bruce modificado); y (3) evaluación de la perfusión de miocardio utilizando barrido de PET. Los pacientes mantienen un diario de sucesos isquémicos dolorosos y de consumo de nitroglicerina. Generalmente es deseable tener un registro exacto del número de ataques de angina de pecho padecidos por el paciente durante la duración de la prueba. Como un paciente en general toma nitroglicerina para aliviar el dolor de un ataque de angina de pecho, el número de veces que se administra nitroglicerina al paciente proporciona un registro razonablemente exacto del número de ataques de angina de pecho.

Para demostrar la eficacia y la dosificación de la combinación de fármaco de esta invención, la persona que realiza la prueba evaluará al paciente utilizando las pruebas descritas. El tratamiento con éxito dará menos casos de sucesos isquémicos que los detectados por ECG, permitirá al paciente hacer ejercicio más largo o con mayor nivel de intensidad en la cinta rodante o ejercitarse sin dolor en la cinta rodante o dará mejor perfusión o menos defectos de perfusión en PET.

La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la hipertensión y de la hiperlipidemia en mamíferos (p. ej., el hombre) que padecen de una combinación de hipertensión e hiperlipidemia está demostrado por la actividad de los compuestos de esta invención en los ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito más adelante.

Ejemplo 5 Efectos del éter carboxialquílico y una estatina, solos y en combinación, en el tratamiento de pacientes con hipertensión e hiperlipidemia

Este estudio es un estudio doble a ciegas, en paralelo, aleatorio para demostrar la eficacia del éter carboxialquílico o de una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y una estatina administrada en combinación controlando la hipertensión y la hiperlipidemia en pacientes que presentan hipertensión e hiperlipidemia leves, moderadas o graves.

Cada paciente se evalúa durante 10 a 20 semanas y preferentemente durante 14 semanas. Se utilizan suficientes pacientes en esta identificación para asegurar que se evalúan aproximadamente 400 a 800 pacientes al completar el estudio.

Criterios de acceso: Los pacientes son varones o hembras adultos entre 18 y 80 años de edad con hiperlipidemia e hipertensión. La presencia de hiperlipidemia se demuetra por evaluación de la concentración de colesterol LDL del paciente en comparación con determinados factores positivos de riesgo. Si el paciente no tiene cardiopatía coronaria (CHD) y presenta menos de dos factores de riesgo positivos, entonces el paciente se considera que tiene hiperlipidemia, lo que requiere farmacoterapia si el LDL del paciente es \geq 190 mg/dL. Si el paciente no presenta CHD y presenta dos o más factores de riesgo positivos, entonces el sujeto se considera que tiene hiperlipidemia, lo que requiere farmacoterapia si el LDL del paciente es \geq 160 mg/dL. Si el paciente presenta CHD, entonces el paciente se considera que tiene hiperlipidemia si el LDL del paciente es \geq 130 mg/dL.

Los factores de riesgo positivos incluyen: (1) varón de más de 45 años, (2) hembra de más de 55 en la que dicha hembra no está recibiendo una terapia de sustitución de hormonas (HRT), (3) antecedentes familiares de la enfermedad cardiovascular prematura, (4) el paciente es fumador actualmente, (5) el paciente tiene diabetes, (6) un HDL de menos de 45 mg/dL y (7) el paciente tiene hipertensión. Un HDL > 60 mg/dL se considera factor de riesgo negativo y contrarrestará uno de los factores de riesgo positivos mencionados anteriormente.

La presencia de hipertensión se demuestra mediante una presión sanguínea (BP) diastólica asentada > 90 mm Hg o una BP sistólica asentada > 140 mm Hg. Todas las presiones sanguíneas se determinaron generalmente como el promedio de tres mediciones tomadas 5 minutos por separado.

Se identifica el cumplimiento de los pacientes con los criterios de acceso indicados anteriormente. Una vez reunidos todos los criterios de identificación, los pacientes descansan de su medicación antihipertensiva actual y de la que reduce los lípidos lípidos y se colocan a dieta de NCEP-ATP II etapa 1. La dieta NCEP-ATP II (panel de tratamiento para adultos, 2ª revisión) etapa 1 indica la cantidad de grasa saturada y no saturada que puede consumirse en proporción de la ingesta calórica total. La expresión "reposo farmacológico", cuando se utiliza en relación con este cribado, significa la retirada de la medicación hipertensiva actual y disminución de los lípidos de modo que prácticamente toda la medicación se elimina del cuerpo del sujeto. Los pacientes recién diagnosticados permanecen en general sin tratar hasta que comienza la prueba. Estos pacientes se colocan también en la dieta NCEP etapa 1. Tras el reposo farmacológico de 4 semanas y del periodo de estabilización de la dieta, los pacientes experimentan las siguientes investigaciones de la situación inicial: (1) presión sanguínea y (2) identificación de los lípidos en ayunas. La identificación de lípidos en ayunas determina las concentraciones de lípidos iniciales en estado de ayunas de un paciente. En general, el paciente se abstiene de comer durante 12 horas, en cuyo periodo se determinan las concentraciones de lípidos.

Una vez realizadas las investigaciones de los valores iniciales, los pacientes inician una de las siguientes: (1) una dosis fija de compuesto III, en general aproximadamente 25 a 200 mg; (2) una dosis fija de una estatina, en general aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 160 mg; o (3) una combinación de las dosis anteriores del compuesto III y junto con una estatina. Un experto reconocerá que en esta invención se puede utilizar la forma de base libre u otras formas de sal del compuesto III o la forma de base libre u otras formas de sal de la estatina. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas de estatina y del compuesto III se lleva a cabo fácilmente realizando una sencilla proporción relativa a los pesos moleculares de las especies implicadas. Los pacientes continúan con estas dosis durante un mínimo de 6 semanas y generalmente durante no más de 8 semanas. Los pacientes vuelven al centro de análisis al final de las 6 a 8 semanas a fin de que se puedan repetir las evaluaciones de la situación inicial. La presión sanguínea del paciente al final del estudio se compara con la presión sanguínea del paciente al comienzo. Las medidas de la identificación del líquido del colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, triglicéridos, apoB, lipoproteína de muy baja densidad (LDL) y otros componentes del perfil de lípido del paciente. Las mejoras en los valores obtenidos después del tratamiento en comparación con los valores del pretratamiento indican la utilidad de la combinación del fármaco.

La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes medicinales en el tratamiento del riesgo cardiaco en mamíferos (p. ej., humanos) con riesgo de un suceso cardiaco desfavorable se demuestra mediante la actividad de los compuestos de esta invención en los ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito a continuación.

Ejemplo 6 Efectos del éter carboxialquílico y de una estatina, solos y en combinación, en pacientes con riesgo de sucesos cardiovasculares futuros

Este estudio es un estudio doble a ciegas, en paralelo, aleatorio para demostrar la eficacia del éter carboxialquílico o de una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y una estatina administrada en combinación reduciendo el riesgo general calculado de sucesos futuros en pacientes que presentan riesgo de padecer futuros sucesos cardiovasculares. Este riesgo se calcula utilizando la ecuación de riesgo de Framingham. Se considera que un paciente está en situación de riesgo de sufrir un suceso cardiovascular futuro si en este paciente existe más de una desviación estándar por encima de la media calculada por la ecuación de riesgo de Framingham. Este estudio se utiliza para evaluar la eficacia de una combinación fija de éter carboxialquílico o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y una estatina para controlar el riesgo cardiovascular controlando tanto la hipertensión como la hiperlipidemia en pacientes que presentan tanto hipertensión como hiperlipidemia de leve a moderada.

Cada paciente se evalúa durante 10 a 20 semanas y preferentemente durante 14 semanas. Se utilizan suficientes pacientes en esta identificación para asegurar que se evalúan aproximadamente 400 a 800 pacientes al completar el estudio.

Criterios de acceso: Los pacientes incluidos en el estudio son pacientes adultos varones o hembras entre 18 y 80 años de edad con un riesgo inicial de 5 años, cuyo riesgo está por encima de la media para la edad y el sexo de dichos pacientes, definidos por el estudio cardiaco de Framingham, que es un estudio prospectivo en marcha de hombres y mujeres adultos que demuestra que se pueden utilizar determinados factores de riesgo para predecir el desarrollo de la cardiopatía coronaria. Se evalúa la edad, el sexo, la presión sanguínea sistólica y diastólica, el hábito de fumar, la presencia o ausencia de intolerancia a carbohidratos, la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda, el colesterol en el suero y HDL de más de una desviación estándar por encima de la norma para la población de Framingham para determinar si un paciente está en situación de riesgo de suceso cardiaco desfavorable. Los valores para los factores de riesgo se insertan en la ecuación de riesgo de Framingham y se calculan para determinar si un paciente está en situación de riesgo de un futuro suceso cardiovascular.

Se identifica el cumplimiento de los pacientes con los criterios de acceso indicados anteriormente. Una vez reunidos todos los criterios de identificación, los pacientes descansan de su medicación antihipertensiva actual y de la que reduce los lípidos y de cualquier otra medicación que impacte los resultados de la identificación. Se colocan a continuación los pacientes a dieta de NCEP-ATP II etapa 1, como se describió anteriormente. Los pacientes recién diagnosticados permanecen en general sin tratar hasta que comienza la prueba. Estos pacientes se colocan también en la dieta NCEP ATP II etapa 1. Tras el reposo farmacológico de 4 semanas y del periodo de estabilización de la dieta, los pacientes experimentan las siguientes investigaciones de la situación inicial: (1) presión sanguínea y (2) ayuno; (3) identificación de lípidos; (4) prueba de tolerancia a la glucosa; (5) ECG; y (6) ultrasonidos cardíacos. Estas pruebas se realizan utilizando procedimientos normalizados bien conocidos por las personas expertas en la técnica. La ECG y los ultrasonidos cardiacos se utilizan generalmente para medir la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda.

Una vez realizadas las investigaciones de los valores iniciales, los pacientes inician una de las siguientes: (1) una dosis fija de compuesto III, (aproximadamente 25 a 200 mg); (2) una dosis fija de una estatina, (aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 160 mg); o (3) la combinación de las dosis anteriores del compuesto III y junto con una estatina. Se mantiene a los pacientes en estas dosis y se les pide que vuelvan en 6 a 8 semanas con el fin de repetir las evaluaciones de la situación inicial. En este periodo, se introducen los nuevos valores en la ecuación de riesgo de Framingham para determinar si el paciente presenta un riesgo menor, mayor o sin cambio del futuro suceso cardiovascular.

Los ensayos anteriores que demuestran la eficacia del compuesto III o de una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y de atorvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia conjuntamente y el tratamiento del riesgo cardiaco, proporcionan también un medio mediante el cual las actividades de los compuestos de esta invención se pueden comparar entre sí y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones sirven para determinar las concentraciones de dosificación en mamífero, incluyendo el hombre, para el tratamiento de dichas enfermedades.

Las siguientes cantidades de dosificación y otras cantidades de dosificación indicadas en otra parte de esta memoria y en las reivindicaciones adjuntas son para un paciente humano medio con un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El especialista experto será capaz de determinar fácilmente la cantidad de dosificación requerida por un paciente cuyo peso está comprendido fuera del intervalo de 65 a 70 kg, basándose en los antecedentes médicos del paciente y en la presencia de enfermedades, p. ej., diabetes, en el paciente. Todas las dosis indicadas en esta memoria y en las reivindicaciones adjuntas, son dosis diarias.

En general, según esta invención, el éter carboxialquílico se administra generalmente en una dosis de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg. Preferentemente, el compuesto III se administra en una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg. Un experto reconocerá que en esta invención se puede utilizar la forma de base libre u otras formas salinas del compuesto III. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas o la forma de base libre u otras formas del compuesto III se lleva a cabo fácilmente realizando una sencilla proporción relativa a los pesos moleculares de las especies implicadas.

En general, según esta invención, las estatinas anteriores se administran en las siguientes cantidades de dosificación:

Simvastatina, en general aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 160 mg y preferentemente aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg;

Pravastatina, en general aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 160 mg y preferentemente aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg;

Cerivastatina, en general aproximadamente 25 \mug a aproximadamente 5 mg y preferentemente aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3,2 mg;

Flavastatina, en general aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 160 mg y preferentemente aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg; y

Atorvastatina, en general aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 160 mg y preferentemente aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg.

Una persona experta reconocerá que en esta invención se puede utilizar la forma de base libre u otras formas salinas de las estatinas anteriores. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas o para la forma de base libre para otras estatinas de dichas formas salinas se lleva a cabo fácilmente realizando una sencilla proporción relativa a los pesos moleculares de las especies implicadas.

Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así pues, los compuestos de esta invención se pueden administrar individualmente o junto con cualquier forma de dosificación oral, parenteral o transdérmica convencional.

Para administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que contienen varios excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio se emplean junto con varios disgregadores tales como almidón y preferentemente almidón de patata o de tapioca y determinados silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Además, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con frecuencia son muy útiles con fines de preparación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar se emplean también como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con varios agentes edulcorantes, agentes potenciadores de sabor, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones similares de éstos.

Las combinaciones de esta invención se pueden también administrar en una formulación de liberación controlada, tal como una formulación de liberación lenta o de liberación rápida. Dichas formulaciones de liberación controlada de la combinación de esta invención se pueden preparar utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El método de administración será determinado por el médico especialista u otra persona experta en la materia tras una evaluación de la enfermedad del paciente y sus requisitos. La formulación de atorvastatina de calcio preferida en general es Lipitor® según se describe en la patente U.S. nº 5.686.104.

Con fines de administración parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas esterilizadas de las sales solubles en agua correspondientes. Dichas soluciones acuosas pueden estar tamponadas de forma adecuada, si es necesario, y el diluyente líquido se hace isotónico en primer lugar con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas con fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos esterilizados empleados se pueden obtener todos fácilmente mediante técnicas estándar bien conocidas por los expertos en la materia.

Se conocen métodos de preparación de varias composiciones farmacéuticas con una determinada cantidad de ingrediente activo, o serán evidentes para los expertos en la materia a la luz de esta exposición. Para ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pensilvania, 15ª edición (1975).

Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener 0,1% a 95% del o de los compuesto(s) de esta invención, preferentemente 1% a 70%. En cualquier caso, la composición o fórmula que se debe administrar contendrá una cantidad de compuesto(s) según la invención en una cantidad eficaz para tratar la dolencia o enfermedad del paciente que está siendo tratado.

Como la presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades y dolencias con una combinación de ingredientes activos que se pueden administrar por separado, la invención se refiere asimismo a la combinación de composiciones farmacéuticas por separado en forma de kit. El kit incluye dos composiciones farmacéuticas independientes: un éter carboxialquílico o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y una estatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El kit incluye un recipiente para contener las composiciones independientes tal como un frasco compartimentado o un paquete en papel de aluminio compartimentado; sin embargo, las composiciones independientes pueden contener también dentro un solo recipiente no compartimentado. Normalmente, el kit incluye indicaciones para la administración de los componentes independientes para conseguir resultados sinérgicos. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes independientes se administran preferentemente en formas de dosificación diferentes (p. ej., oral y parenteral), se administran en intervalos de dosificación diferentes o cuando se desea una valoración de los componentes individuales de la combinación por prescripción facultativa.

Claims (29)

1. Una composición farmacéutica que comprende:

a. una cantidad de un éter carboxialquílico de Fórmula I

8

en la que

n y m son independientemente enteros de 2 a 9;

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y R_{1} y R_{2} junto con el carbono al que están unidos, y R_{3} y R_{3} junto con el carbono al que están unidos, pueden completar un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 carbonos;

Y_{1} e Y_{2} son independientemente COOH, CHO, tetrazol y COOR_{5} en el que R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}; y

en los que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y fenilo

o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables;

b. una cantidad de una estatina (inhibidor de HMG-CoA reductasa) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

y

c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha estatina es atorvastatina, simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina, cerivastatina o lovastatina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que dicha estatina es atorvastatina, simvastatina, pravastatina, mevastatina, lovastatina, cerivastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la que dicho éter carboxialquílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables tiene lugar como hidrato o solvato.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la que n y m son el mismo entero; y en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada uno alquilo.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende atorvastatina cálcica y 6,6'-oxibis-(ácido 2,2-dimetilhexanoico).

7. Una primera composición farmacéutica o su utilización con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto hipolipidémico en un mamífero que padece hiperlipidemia, cuyos efectos son mayores que la suma de los efectos hipolipidémicos conseguidos administrando dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de un éter carboxialquílico o de una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de una estatina (inhibidor de HMg-CoA reductasa) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.

8. Una composición según la reivindicación 7, en la que dicha estatina es atorvastatina, simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina, cerivastatina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina, cerivastatina o lovastatina.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 que comprende 6,6'-oxibis-(ácido 2,2-dimetilhexanoico).

10. Una primera composición farmacéutica para su utilización con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto hipolipidémico en un mamífero que padece hiperlipidemia, cuyos efectos son mayores que la suma de los efectos hipolipidémicos conseguidos administrando dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de una estatina (inhibidor de HMg-CoA reductasa) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de un compuesto de Fórmula II

9

en la que n y m son cada uno un entero seleccionado de 2, 3, 4 o 5

o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición según la reivindicación 10, en la que dicha estatina es atorvastatina, simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina, cerivastatina o lovastatina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11 que comprende 6,6'-oxibis-(ácido 2,2-dimetilhexanoico).

13. Una primera composición farmacéutica para su utilización con una segunda composición farmacéutica para el tratamiento del riesgo cardíaco en un mamífero en situación de riesgo de padecer un suceso cardíaco perjudicial, cuyo efecto es mayor que la suma de los efectos del tratamiento del riesgo cardíaco conseguidos administrando dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas por separado, y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de una estatina (inhibidor de HMg-CoA reductasa) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de un éter carboxialquílico o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición según la reivindicación 13, en la que dicha estatina es atorvastatina, simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina, cerivastatina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14 que comprende 6,6'-oxibis-(ácido 2,2-dimetilhexanoico).

16. Un kit para conseguir un efecto terapéutica en un mamífero que comprende:

a.

una cantidad de un éter carboxialquílico o de una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o de un diluyente en una primera forma de dosificación unitaria;

b.

una cantidad de una estatina (inhibidor de HMg-CoA reductasa) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c.

recipientes para contener dicha primera y segunda formas de dosificación.

17. Un kit según la reivindicación 16 en la que dicha estatina es atorvastatina, simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina, cerivastatina o lovastatina; o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatina, pravastatina, rivastatina, mevastatina, fluindostatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, dihidrocompactina, compactina o lovastatina.

18. Un kit según la reivindicación 17 que comprende un éter carboxialquílico de Fórmula I.

19. Un kit según la reivindicación 18 que emplea 6,6'-oxibis-(ácido 2,2-dimetilhexanoico).

20. Un kit según la reivindicación 16, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la hiperlipidemia.

21. Un kit según la reivindicación 16, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la angina de pecho.

22. Un kit según la reivindicación 16, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento del riesgo cardíaco.

23. Un kit según la reivindicación 16, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la aterosclerosis.

24. Un kit según la reivindicación 23, en el que dicho tratamiento de la aterosclerosis ralentiza la evolución de las placas ateroscleróticas.

25. Un kit según la reivindicación 24, en el que dicha evolución de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias.

26. Un kit según la reivindicación 24, en el que dicha evolución de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias carótidas.

27. Un kit según la reivindicación 24, en el que dicha evolución de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico.

28. Un kit según la reivindicación 23, en el que dicho tratamiento de la aterosclerosis produce la regresión de las placas ateroscleróticas.

29. Un kit según la reivindicación 28, en el que dicha regresión de las placas ateroscleróticas tiene lugar en las arterias coronarias.