ES2231229T3 - Benzotiofenos serotoninergicos. - Google Patents

Benzotiofenos serotoninergicos.

Info

Publication number
ES2231229T3
ES2231229T3 ES00950264T ES00950264T ES2231229T3 ES 2231229 T3 ES2231229 T3 ES 2231229T3 ES 00950264 T ES00950264 T ES 00950264T ES 00950264 T ES00950264 T ES 00950264T ES 2231229 T3 ES2231229 T3 ES 2231229T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
hydrogen
compound according
mmol
reduced pressure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00950264T
Other languages
English (en)
Inventor
Karin Briner
Timothy Paul Burkholder
Richard Gerard Conway
Brian Eugene Cunningham
Don Richard Finley
Lawrence Joseph Heinz
Cynthia Darshini Jesudason
Daniel Timothy Kohlman
Sidney Xi Liang
Yao-Chang Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2231229T3 publication Critical patent/ES2231229T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Los compuestos de Fórmula I: en la que: R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo C1-C6; R1 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alquilo C1-C6; R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi C1-C4, alquilcarbonilo C1- C4, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por alcoxi C1-C4 e hidroxi, o ¿C(O)NHR9; R9 es alquilo C1-C8 donde la cadena alquilo está opcionalmente sustituida con un substituyente seleccionado del grupo constituido por fenilo y piridilo; A está fijado bien a la posición 4 o la posición 7 del núcleo benzotiofeno y es una amina de fórmula: n es 0, 1 ó 2; R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; Q es hidrógeno; R5¿ es hidrógeno o metilo, con la condición de que R5¿pueda ser metilo sólo cuando R5 es distinto del hidrógeno, o R5¿ y Q tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados forman un enlace doble; R6¿ es hidrógeno o metilo, conla condición de que R6¿pueda ser metilo sólo cuando R6 es distinto del hidrógeno, o R6¿ y Q tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados forman un enlace doble; R7¿ es hidrógeno o metilo, con la condición de que R7¿pueda ser metilo sólo cuando R7 es distinto del hidrógeno; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos sometidas a las siguientes condiciones: a) cuando n es 1 ó 2, al menos uno de R5, R6 y R7 debe ser distinto del hidrógeno; y b) no más de dos de R5, R5¿, R6, R6¿, R7 y R7¿ pueden ser distintos del hidrógeno.

Description

Benzotiofenos serotoninérgicos.
El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tiene una rica farmacología que procede de una población heterogénea de al menos siete clases de receptores. La clase de serotonina de clase 5-HT_{2} se subdivide además, en al menos tres subtipos, designados 5-HT_{2a}, 5-HT_{2b} y 5-HT_{2c}. El receptor 5-HT_{2c} se ha aislado y caracterizado (Julius, et al., Patente de los Estados Unidos Nº 4.985.352) y se ha demostrado que los ratones transgénico que carecen del receptor 5-HT_{2c} sufren crisis epilépticas y padecen un trastorno de la alimentación que da como resultado un mayor consumo de comida (Julius et al., Patente de los Estados Unidos Nº 5.698.766). Los compuestos selectivos para el receptor 5-HT_{2c} proporcionarían terapias útiles para el tratamiento de las crisis epilépticas y de los trastornos de la alimentación sin los efectos secundarios asociados a las terapias actuales. La presente invención proporciona nuevos benzotiofenos que son útiles agonistas del receptor 5-HT_{2c}.
La presente invención proporciona benzotiofenos de Fórmula I:
1
en la que:
R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1}es hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxi, o -C(O)NHR^{9};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{8} donde la cadena alquilo está opcionalmente sustituida con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por fenilo y piridilo;
A está fijado bien a la posición 4 o la posición 7 del núcleo benzotiofeno y es una amina de fórmula:
2
n e es 0, 1 ó 2;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
Q es hidrógeno;
R^{5'} es hidrógeno o metilo, siempre que R^{5'}pueda ser metilo sólo cuando R^{5} es distinto del hidrógeno, o R^{5'} y Q tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados forman un enlace doble;
R^{6'} es hidrógeno o metilo, siempre que R^{6'}pueda ser metilo sólo cuando R^{6} es distinto del hidrógeno, o R^{6'} y Q tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados forman un enlace doble;
R^{7'} es hidrógeno o metilo, siempre que R^{7'}pueda ser metilo sólo cuando R^{7} es distinto del hidrógeno;
o que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos estén sometidas a las siguientes condiciones:
a)
cuando n es 1 ó 2, al menos uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} debe ser distinto del hidrógeno; y
b)
no más de dos de R^{5}, R^{5}', R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} pueden ser distintos del hidrógeno.
La invención proporciona también una formulación farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de Formula I.
La presente invención proporciona un método para incrementar la activación del receptor 5-HT_{2C} en los mamíferos que comprende administrar a un mamífero que necesita tal activación una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención se refiere también a un método para tratar la obesidad en los animales que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Una realización adicional de la invención es un método para incrementar la activación del receptor 5-HT_{2C} para tratar una diversidad de trastornos que se han ligado a la neurotransmisión reducida de serotonina en mamíferos. Estos trastornos incluyen depresión, obesidad, bulimia, síndrome menstrual o síndrome de la fase lútea tardía, alcoholismo, abuso del tabaco, trastorno de pánico, ansiedad, síndrome postraumático, pérdida de memoria, demencia senil, fobia social, trastorno de déficit de atención e hiperactividad, trastornos de comportamiento disruptivo, trastornos de control de los impulsos, trastorno de personalidad límite, trastorno compulsivo obsesivo, síndrome da fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad eréctil, anorexia nerviosa, trastorno del sueño, autismo, ansiedad, trastornos de crisis epilépticas y mutismo. Cualquiera de los métodos emplea un compuesto de Fórmula I.
La invención proporciona también el uso de un compuesto de Fórmula I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la obesidad. Además, la invención proporciona una formulación adaptada para el tratamiento de la obesidad que contenía un compuesto de Fórmula I, Además, la invención incluye un método para el tratamiento de la obesidad que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I.
Los términos químicos generales usado en las fórmulas anteriores tienen sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo" incluye grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, y similares. El término "alcoxi" incluye metoxi, etoxi propoxi, isopropoxi, butoxi y similares. El término "acilo" incluye grupos tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, 2-metilpropionilo, y similares. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxi" designa un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido en la cadena carbono con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}.
El término "alquilo C_{1}-C_{8} donde la cadena alquilo está opcionalmente sustituida con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por fenilo y piridilo", designa un grupo alquilo lineal o ramificado que se puede sustituir en la cadena carbono con un anillo de fenilo o piridinilo.
Puesto que los compuestos de la invención son aminas, son de naturaleza básica y por consiguiente reaccionan con cualquiera de una serie de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Puesto que algunas de las aminas libres de los compuestos de la invención son típicamente aceites a temperatura ambiente, es preferible convertir las aminas libres en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, por su facilidad de manipulación y administración, ya que estas últimas son rutinariamente sólidas a temperatura ambiente. Los ácidos comúnmente empleados para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares y ácidos orgánicos, tales como ácido p-tolunenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son de este modo el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, secacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares.
El experto en la técnica apreciará que los substituyentes sobre el resto "A" de algunos compuestos de la presente invención producen cis- y trans-isómeros. Un ejemplo de la relación isomérica se ilustra mediante las siguientes benzotienilpiperidinas:
3
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de una mezcla de cis y trans-isómeros o en forma de isómeros individuales. Se prefiere que los compuestos existan en forma de isómeros individuales. Se prefieren especialmente los compuestos en la configuración cis.
El experto en la técnica apreciará que los compuestos de la presente invención tienen al menos un carbón quiral, y por lo tanto pueden existir en forma de racemato, en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales, y en forma de mezclas de enantiómeros o diastereómeros individuales. Los enantiómeros individuales de los compuestos de la invención se ilustran mediante las siguientes estructuras en las que R^{6} o R^{7} son distintos del hidrógeno:
4
Los diastereómeros individuales se ilustran mediante las siguientes estructuras:
5
Los enantiómeros y diastereómeros ilustrados anteriormente son representativos de otros enantiómeros y diastereómeros creados por otras combinaciones de algunos substituyentes sin hidrógeno sobre los compuestos de la invención, y se entiende que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención. Además, el experto en la técnica apreciará que algunos substituyentes sobre el anillo benzotienilo de los compuestos de la invención introducen centros asimétricos adicionales en la molécula, que crean isómeros ópticos adicionales como se ha descrito anteriormente.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de la invención existente, se formulan y se usan en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales, la presente invención también contempla los compuestos de la invención que existen en forma racémica y en forma de mezclas de los enantiómeros y diastereómeros individuales. Los métodos y las formulaciones de la invención también contemplan el uso y las formulaciones de los compuestos de la invención en su forma racémica y en forma de mezclas de los enantiómeros y diastereómeros individuales.
Los enantiómeros y diastereómeros individuales se pueden preparar por cromatografía quiral de la amina libre racémica o enantiomérica o diastereoméricamente enriquecida, o cristalización fraccionada de las sales preparadas a partir de la amina libre racémica o enantiomérica o diastereoméricamente enriquecida y un ácido quiral. Alternativamente la amina libre se puede reaccionar con un auxiliar quiral y los enantiómeros o diastereómeros separados por cromatografía seguido por la retirada del auxiliar quiral para regenerar la amina libre. Además. La separación de los enantiómeros o diastereómeros se puede llevar a cabo en cualquier punto apropiado de la síntesis de la los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden preparar también por el uso de síntesis quirales. Un método particularmente útil para la separación de los enantiómeros o diastereómeros es la "Resolución holandesa" descrito en el documento EP 0 838 448 A1 (véase también: T. Vries, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37, 2349-2354 (1998); y B. Broxterman, et al., Chim. Oggi., 16, 34-37 (1998)). Las sales especialmente útil para la resolución incluyen ácido 3-bromo-alcanfor-8-sulfónico, ácido mandélico, ácido dibenzoiltartárico, ácido di-(p-metilbenzoil)tartárico, y ácido di-(p-metoxibenzoil)tartático.
Mientras que todos los compuestos de Fórmula I son agonistas de 5-HT_{2C} útiles, se prefieren otras clases de los compuestos. Los siguientes párrafos describen tales clases preferidas:
aa) A se fija a la posición 7 del anillo benzotiofeno;
ab) n es 0 ó 1;
ac) n es 1;
ad) Q es hidrógeno;
ae) Q y R^{5'}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un enlace doble;
af) Q y R^{6'}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un enlace doble;
ag) R es hidrógeno;
ah) R es halo;
ai) R es alquilo C_{1}-C_{6};
aj) R^{1} es hidrógeno;
ak) R^{1} es halo;
al) R^{1} es trifluorometilo;
am) R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6};
an) R^{2} es hidrógeno;
ao) R^{2} es halo;
ap) R^{2} es fluoro
aq) R^{2} es trifluorometilo;
ar) R^{3} es hidrógeno;
as) R^{3} es halo;
at) R^{3} es fluoro
au) R^{3} es trifluorometilo;
av) R^{4} es hidrógeno;
aw) R^{4} es halo;
ax) R^{4} es fluoro
ay) R^{4} es trifluorometilo;
az) R^{5} es hidrógeno;
ba) R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4};
bb) R^{5} es metilo;
bc) R^{5'} es hidrógeno;
bd) R^{5'} es metilo;
be) R^{6} es hidrógeno;
bf) R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4};
bg) R^{5} es metilo;
bh) R^{6'} es hidrógeno;
bi) R^{6'} es metilo;
bj) R^{7} es hidrógeno;
bk) R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4};
bl) R^{7} es metilo;
bm) R^{7'} es hidrógeno;
bn) R^{7'} es metilo;
bo) El compuesto es una base libre;
bp) El compuesto es una sal;
bq) El compuesto es la sal de hidrocloruro;
br) El compuesto es la sal de fumarato;
bs) El compuesto es un racemato;
bt) El compuesto es un enantiómero individual;
bu) El compuesto es un diastereómero individual;
bv) A está fijada a la posición 7 del resto benzotienilo y sólo uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno;
bw) A está fijada a la posición 7 del resto benzotienilo y dos cualquiera de R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
bx) A está fijada a la posición 7 del resto benzotienilo y los tres de R^{2}, R^{3} y R^{4} son distintos del hidrógeno;
by) Uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es distinto del hidrógeno;
bz) Dos de R^{5}, R^{5'}, R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} son distintos del hidrógeno;
ca) n es 1 y A está monosustituida en la posición tres.
cd) n es 1 y A está sustituida tanto en la posición dos como en la posición tres.
Se entenderá que las clases anteriores se pueden combinar para formar clases preferidas adicionales.
La presente invención también proporciona un método que incrementa la activación del receptor 5-HT_{2C} en los mamíferos administrando a un mamífero que necesita dicha activación una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. El mamífero preferido es el ser humano.
Los compuestos de la invención se pueden preparar empezando con un benzotiofeno apropiadamente sustituido y una cetona apropiada tal como se ilustra en el siguiente esquema, donde X es bromo o yodo, Pg es un grupo protector de nitrógeno, y las variables n, R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{5'}, R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} son tales como se han definido anteriormente:
\newpage
Esquema sintético I
6
Un bromo- o yodobenzotiofeno (a) apropiadamente sustituido en un solvente apropiado, típicamente tetrahidrofurano o dietiléter, se trata con metal de magnesio para preparar el correspondiente reactivo de Grignard (b). Alternativamente, una solución del bromo- o yodobenzotiofeno en un solvente adecuado, típicamente dietiléter o tetrahidrofurano, se trata con un alquil-litio, típicamente terc-butil-litio, para preparar el correspondiente reactivo de organolitio (b). Uno de los dos reactivos reacciona a continuación con una prirrolidona (n=0), piperidinona (n=1) o homopiperidinona (n=2) protegida de nitrógeno apropiadamente sustituida para preparar el alcohol bencílico (d), b) Los grupos protectores de nitrógeno útiles para la reacción son bien conocidos por el experto en la técnica. Un sumario de tales grupos se puede encontrar en Protective Groups in Organic Synthesis de Green, Segunda edición, Wiley Interscience. Particularmente útiles los grupos protectores incluyen bencilo y terc-butoxicarbonilo.
El experto en la técnica apreciará que los benzotiofenos en los que R es hidrógeno pueden ser demasiado ácidos para tolerar las condiciones de reacción anteriormente descritas. La posición 2 de estos benzotiofenos se puede proteger mediante el tratamiento con un alquil-litio, típicamente n-butil-litio, a baja temperatura y a continuación se inactiva la solución aniónica resultante con cloruro de trimetilsililo. El 2-trimetilsililbenzotiofeno resultante se puede desproteger mediante el tratamiento con ácido en cualquier punto apropiado de la síntesis de los compuestos de la presente invención.
El alcohol bencílico (d) se deshidrata mediante tratamiento con un ácido, típicamente ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, para proporcionar una mezcla de alquenos. Cuando Ps es un resto estable en condiciones de deshidratación ácida, ejemplificado mediante los compuestos cuando Pg es bencilo, se preparan los alquenos de la fórmula (e) y (f). Cuando Pg es lábil en condiciones ácidas, ejemplificadas por los compuestos cuando Pg es terc-butoxicarbonilo, se preparan directamente los compuestos de fórmula (g) y (h). Los alquenos se pueden hidrogenar adecuadamente sobre un catalizador, preferiblemente un catalizador de paladio, para proporcionar las piperidinas correspondientes. Uno de dos de las dos mezclas de alquenos se puede preparar en sus isómeros individuales mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los compuestos se pueden entonces desproteger de nitrógeno, si fuese necesario, para proporcionar los compuestos de la presente invención.
Una alternativa a la deshidratación ácida del alcohol bencílico (d) seguida de la secuencia de hidrogenación es una desoxigenación inducida por estaño. La desoxigenación se lleva a cabo convirtiendo en primer lugar el alcohol bencílico en el correspondiente éster de oxalato mediante tratamiento con metil clorooxalato en condiciones de acilación estándares. El derivado resultante se trata con hidruro de tri (n-butil)estaño en presencia de 2,2'-azobisisobutironitrilo para proporcionar el compuesto de fórmula (j). A continuación, el compuesto se desprotege de nitrógeno para proporcionar compuestos de la presente invención.
Una alternativa al acoplamiento basado en aniones anteriormente descrito es el acoplamiento catalizado de paladio descrito en el siguiente esquema, donde las variables son tales como se han descrito anteriormente.
Esquema sintético II
7
Un bromobenzotiofeno apropiadamente sustituido y el dihidropirrol N-protegido necesario (n=0), tetrahidropiridina (n=1) o didehidrohomopiperidina (n=2) en un solvente apropiado, típicamente dimetilformamida, se calienta con una fuente de paladio, tal como acetato de paladio, una fosfina apropiada, tal como tri(fur-2-il)fosfina, una amina apropiada, tal como diisopropiletilamina, y cloruro de litio. El producto de la reacción de acoplamiento se desprotege entonces de nitrógeno para proporcionar compuestos de la presente invención.
Alternativamente, el acoplamiento inducido por paladio se puede llevar a cabo sobre un derivado de ácido benzotienilborónico apropiadamente sustituido y un derivado de enoltriflato apropiado de la correspondiente pirrolidinona, piperidinona o homopiperidinona. Las parejas de acoplamiento se pueden separar de los correspondientes bromobenzotiofenos y cetonas respectivamente por procedimientos bien conocidos en la técnica. Este tipo de reacción de acoplamiento de paladio es bien conocido en la técnica. (véase: N. Miyaura et al., Journal of Organic Chemistry, 51 5467-5471 (1986); Y. Hoshino, et al., Bull Chim. Soc. Jap.., 61, 30008-3010 (1988); N. Niyaura et al., Journal of the American Chemical Society, 111, 314-321 (1989); W. J. Thompson, et al, Journal of Organic Chemistry, 53, 2052-2055 (1988); y T. I. Walow y B. M. Novack, Journal of Organic Chemistry, 59, 5034-5037 (1994)).
El experto en la técnica apreciará que las condiciones para cualquiera de las etapas de desprotección de nitrógeno descritas anteriormente dependen de la naturaleza del grupo de protección de nitrógeno. Por ejemplo, el grupo bencilo se puede eliminar por tratamiento con 1-cloroetil cloroformiato o por hidrogenación catalítica. El grupo terc-butoxicarbonilo se puede eliminar por tratamiento con ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno.
Los benxotiofenos requeridos para la preparación de los nuevos compuestos útiles para el método de l presente invención están o bien comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante métodos bien conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, El método (a) del esquema sintético III es el de Beck et al., (Journal of Organic Chemistry, 37 (21), 3224 (1972)); y el método (b) es el de Bridges et al., Tetrahedron Letters, 33 (49), 7499 (1992). R^{2}, R^{3} y R^{4} son tales como se han definido anteriormente.
Esquema sintético III
\vskip1.000000\baselineskip
8
Los tres métodos descritos en el Esquema sintético IV proporcionan los benzotiofenos requerido a partir de tres clases estructurales diferentes de materiales de partida. La selección de un método particular depende de la disponibilidad de los materiales de partida y de la estabilidad de los substituyentes en las condiciones de reacción particulares.
El método (a) del Esquema sintético III aprovecha la acidez relativa de los protones aromáticos adyacentes a un carbono que lleva un átomo de flúor. El tratamiento de un fluorobenceno apropiado con una base adecuada seguido de la adición de dimetilformamida proporciona, después de una fase ácida acuosa, el correspondiente fluorobenzaldehído. Las bases apropiadas para la transformación incluyen alquil-litios tales como n-butil-litio o sec-butil-litio, y amidas de litio tales como 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio o diisopropilamida de litio. El fluorobenzaldehído resultante se trata con el anión del tioglicolato de metilo. El anión se puede formar en primer lugar por tratamiento de una solución de tioglicolato de metilo en dimetilsulfóxido con un hidruro de metal, preferiblemente hidruro sódico, y a continuación añadiendo el fluorobenzaldehído. La reacción exotérmica proporciona el correspondiente benzotiofen-2-carboxilato de metilo y una amina terciaria apropiada, preferiblemente trietilamina, se calientan juntos en dimetilsulfóxido para preparar el correspondiente benzotiofen-2-carboxilato de metilo.
Una vía alternativa al mismo benzotiofen-2-carboxilato de metilo se ilustra mediante el método (b) del Esquema sintético III. Este método explota la facilidad con la que el grupo aromático nitro puede experimentar el desplazamiento nucleófilo. Se trata un o-nitrobenzaldehído apropiado con una cantidad equimolar de tioglicolato de metilo y carbonato potásico en dimetilformamida.
Los benzotiofen-2-carboxilatos de metilo preparados por uno de los dos métodos se convierte en el benzotiofeno requerido por las etapas de hidrólisis/descarboxilación de éster. Una solución del éster apropiado en un alcano inferior, típicamente metanol o etanol, se trata con un pequeño exceso de hidróxido sódico o potásico. Una vez concluida la hidrólisis, los elementos volátiles se eliminan a presión reducida. El residuo se absorbe en quinolina y a esta mezcla se añade cobre elemental. A continuación, la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 200ºC hasta que se complete la descarboxilación. El producto deseado se aísla mediante técnicas extractivas normales y se puede purificar por cromatografía o cristalización como sea conveniente antes de su posterior uso.
El método (C) proporciona los benzotiofenos requeridos a partir de los tiofenoles apropiadamente sustituidos, incluyendo los aminofenoles. Una solución del tiofenol en un solvente apropiado, tal como acetona, tetrahidrofurano o dietiléter, se trata con carbonato potásico seguido de dietilacetal de bromoacetaldehído La mezcla resultante se agita a aproximadamente la temperatura ambiente entre 1 hora y 48 horas hasta que se completa la reacción. A continuación, la mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se somete a una fase extractiva y el producto se puede usar directamente en la siguiente etapa o se purifica por cromatografía o cristalización si se desea. A continuación, el material se disuelve en un solvente apropiado, típicamente un halobenceno tal como clorobenceno, y se trata con un ácido apropiado, típicamente ácido polifosfórico. La reacción se calienta a reflujo hasta que se completa la ciclización. El benzotiofeno deseado se puede aislar por fases extractivas normales. En los casos en los que los sustituyentes son tales como los benzotiofenos isoméricos pueden surgir de la ciclización, los isómeros se pueden separar por técnicas cromatográficas o de cristalización en este punto o cualquier punto apropiado posterior en el paso sintético a los compuestos de la presente invención.
El experto en la técnica apreciará que los tiofenoles requerido están o bien disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención en los que el anillo benzotiofeno está sustituido con hidroxi se preparan fácilmente por escisión de yoduro de trimetilsililo del correspondiente compuesto alcoxi, O-desbencilación catalítica del compuesto benciloxi correspondiente. La hidrogenolisis se puede llevar a cabo por disolución de un sustrato apropiado en un alcanol inferior, tal como metanol o etanol, tetrahidrofurano o un sistema de solventes mixto de tetrahidrohidrofurano y acetato de etilo. La hidrogenación se puede llevar a cabo a una presión inicial de hidrógeno de 1,406-5,624 kg/cm^{2}, preferiblemente entre 3,515-4,218 kg/cm^{2}, entre 0ºC y 60ºC, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 40ºC, entre 1 hora y 3 días. Se pueden requerir cargas adicionales de hidrógeno para hacer que se complete la reacción dependiendo del sustrato específico. Los compuestos preparados de esta manera se aíslan por retirada del catalizador por filtración seguida de la concentración del solvente de reacción a presión reducida. El producto recuperado se puede purificar por cromatografía o recristalización a partir de un solvente adecuado si fuese necesario.
El experto en la técnica apreciará que los benzotiofenos sustituidos en la posición 2 y/o la posición 3 se pueden preparar por modificación de la química descrita en el Esquema sintético III. Por ejemplo, un tiofenol se puede alquilar con un halocetona adecuada y a continuación ciclizarse para proporcionar un benzotiofeno adecuado. Alternativamente, el resto benzotionilo se puede sustituir en la posición 2 ó 3 en cualquier punto de la síntesis de los compuestos de la presente invención por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Las pirolidinonas (n=0) y las piperidinonas (n=1) requeridas están, bien comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica. La homopiperidinonas (n=2) se pueden preparar a partir de piperidinonas apropiadamente sustituidas. Dicha actuación es una modificación de una síntesis descrita por Roglans, et al., Synthetic Communications, 22 (9), 1249-1258 (1992).Los procedimientos para la preparación de pirrolidinonas y homopiperidinonas se describen en el siguiente esquema en el que las variables son tal como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema sintético IV
9
Las pirrolidinonas requeridas (n = 0) se pueden preparar reaccionando un éster, por ejemplo el etiléter, de un aminoácido con cloroformiato de metilo. El carbamato resultante se trata con una base y a continuación con un éster de ácido acrílico apropiadamente sustituido. El \bullet-ceto éster se trata con una base y un agente alquilante apropiado, tal como haluro de alquilo, seguido de descarboxilación y desprotección en presencia de ácido acuoso para proporcionar el compuesto deseado.
Las homopiperidinonas requeridas se pueden preparar a partir de la piperidina correspondiente mediante protocolos estándares de expansión de anillo que emplean diazoacetato de etilo y un ácido Lewis apropiado, tal como trifluoruro de boro. El \bullet-ceto éster se trato con una base y un agente alquilante, tal como haluro de alquilo, seguido de su descarboxilación y desprotección en presencia de ácido acuoso para proporcionar el compuesto deseado. El experto en la técnica apreciará que son posibles posteriores transformaciones, si fuesen necesarias o deseadas, para preparar compuestos más altamente sustituidos.
El experto en la técnica apreciará que no todos los substituyentes son compatibles con las condiciones de reacción empleadas para preparar los compuestos de la invención. Los substituyentes incompatibles con estas condiciones se pueden introducir en un punto más conveniente de la síntesis, o se pueden preparar por transformaciones de grupo funcional bien conocidas en la práctica ordinaria de la técnica. Además, muchos de los compuestos de la presente invención, aunque sean útiles agonistas 5-HT_{2C} por propio derecho, son útiles intermedios para preparar otros compuestos de la invención. Los compuestos de la invención que llevan por ejemplo, una funcionalidad éster, se pueden hidrolizar en condiciones estándares para proporcionar los ácidos carboxílicos correspondientes. A continuación los ácidos se pueden reaccionar con aminas en condiciones estándares de acoplamiento de péptidos para proporcionar las amidas correspondientes.
Alternativamente, los ésteres se pueden reducir para proporcionar los alcoholes correspondientes. Además, se pueden escindir grupos alcoxi para proporcionar los fenoles correspondientes, se pueden diazotizar y desplazar aminas primarias para proporcionar los compuestos halogenados correspondientes.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos son ilustrativos de los métodos útiles para la síntesis de los compuestos de la presente invención.
Los 2-trimetilsililbenzotiofenos necesarios para la preparación de los compuestos de la presente invención se pueden preparar esencialmente como se describe en la preparación I.
Preparación I
2-trimetilsilil-6-fluorobenzotiofeno
Una solución de 13,6 g (89,2 mol) de 6-fluorobenzotiofeno en 59 ml de tetrahidrofurano se enfría a -78ºC. A esta solución se añade 66,9 ml (107,1 mMol) de n-butil-litio (1,6 M en hexano) a una velocidad para mantener la mezcla de reacción a o por debajo de -65ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una hora dejando que se calentase hasta -60ºC. En este punto se añadieron 13,6 ml (107,1 mMol) de cloruro de trimetilsililo durante 10 minutos. La mezcla de reacción de dejo enfriar a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó por la adición de 5 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y 25 ml de agua. La mezcla resultante se diluyó con 100 ml de hexano y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo 2 x 100 ml de hexano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para proporcionar 19,4 g (97%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino.
Punto de fusión = 40-42ºC.
Los tiofenoles necesarios para la preparación de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de los fenoles correspondientes esencialmente por el procedimiento descrito en la Preparación II.
Preparación II
2-bromo-5-fluorotiofenol
Una solución de 12,9 g (105 mMol) de cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoilo en dimetilformamida se añadió a una mezcla de 10 g (52 mMol) de 2-bromo-5-fluorofenol, y 11,7 g (105 mMol) de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano en 100 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación la mezcla se diluyó con agua y la fase acuosa de lavó bien con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico 1N, agua y cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida.
El residuo se disolvió en difeniléter y se calentó a 239-240ºC durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se vertió sobre una columna de gel de sílice. La columna se eluyó en primer lugar con hexano para eliminar el difeniléter, y a continuación con un gradiente de hexano que contenía entre 5 y 20% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 11 g del compuesto deseado.
Una mezcla de 2,5 g (27,0 mMol) del carbamato resultante y 1,5 g (27 mmol) de hidróxido de potasio en 50 ml de metanol se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación, con agua y se extrajo bien con dietiléter. La fase acuosa se volvió entonces ácida con ácido clorhídrico y se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 1,7 g (91%) del compuesto del título.
Preparación III
4-fluoro-7-bromobenzotiofeno dietilacetal de 2-2(2-bromo-5-fluorofeniltio)acetaldehído
Una mezcla de 1,9 g (9,6 mmol) de dietilacetal de 2-bromoacetaldehído y 2,6 g (19,3 mmol) de carbonato potásico en 100 ml de dimetilformamida se desoxigenó por borboteo en nitrógeno durante 30 minutos. A esta mezcla se añadió 2,0 g (9,66 mmol) de 2-bromo-5-fluorotiofenol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 64 horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo bien con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron bien con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2,95 g (95%) del compuesto deseado.
Ciclización
Una mezcla de 20 g de ácido polifosfórico en 300 ml de clorobenceno se calentó a reflujo. A la mezcla se añadió una solución de 5 g de diacetal de 2-(2-bromo-5-fluorofeniltio)cetaldehído en 100 ml de clorobenceno gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se decanto el clorobenceno a partir del ácido polifosfórico. El clorobenceno se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó secuencialmente con hidróxido sódico 0,5 M y cloruro sódico acuoso saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato etílico al 5% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2,4 g (76%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
Preparación IV
5-fluoro-7-bromobenzotiofeno
Una suspensión de 10 g de resina AMBERLYST-15TM en 400 ml de clorobenceno se calentó a reflujo al destilarse parte I mayor parte del clorobenceno. La resina se secó y a continuación se calentó a reflujo en forma de una solución de 7 g de dietilacetal de 2-(2-bromo-4-fluoro-feniltio)acetaldehído en 100 ml de clorobenceno se añadió gota a gota a lo largo de aproximadamente 2 horas. El clorobenceno se eliminó por destilación para mantener un volumen constante de aproximadamente 400 ml. Al concluir la reacción tal como se determina por una cromatografía de capa fina, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la resina se eliminó por filtración. La resina se lavó dos veces con diclorometano y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3 g (75 g) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro que se solidificó al mantenerse a temperatura ambiente.
Preparación V
4-bromobenzotiofeno y 6-bromobenzotiofeno
Empezando con 36,3 g (132 mmol) de etilenglicolacetal de 2-(3-bromofeniltio)acetaldehído, se prepararon esencialmente 15,6 g (57%) de la mezcla del título tal como se ha descrito en la preparación III.
Preparación VI
1-bencil-3-etil-4-oxipiperidina 1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-3-piperidincarboxilato de metilo
Una mezcla de 20 g (103,3 mmol) de hidrocloruro de 4-oxo-3-piperidincarboxilato de metilo y 75 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado en 150 ml de diclorometano se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. A continuación se añadió una solución de 24,8 g (113,6 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 100 m de diclorometano gota a gota durante tres horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, se añadieron 3,0 g adicionales de dicarbonato de di-terc-butilo y la agitación continuó durante 2 hors adicionales. A continuación la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con 2 x 250 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 26,2 g (995) del compuesto deseado en forma de aceite amarillo.
1-terc-butoxi-4-oxo-3-etil-3-pipedincarboxilato de metilo
Una solución de 26 g (101 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-piperidincarboxilato de metilo y 11,9 g (106 mmol) de terc-butóxido sódico en 300 ml de terc-butanol se calentó a 70ºC en atmósfera de nitrógeno. A continuación, a la solución se añadieron 23,6 g (152 mmol) de yodoetano durante 20 minutos, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se diluyó con dietiléter. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 28,7 g (99%) del compuesto deseado en forma de un aceite amarillo.
Hidrocloruro de 3-etil-4-oxopiperidina
Se calentó una mezcla de 28,2 g (98,8 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-3-etil-3-piperidincarboxilato y ácido clorhídrico 6N a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en etanol. La solución se concentró a presión reducida para eliminar azeotrópicamente el agua. El procedimiento se repitió dos veces para proporcionar 7,0 g (55%) del compuesto deseado.
Bencilación
Se enfrió una solución de 7,0 g (54,8 mmol) de 3-etil-4-oxopiperidina y 22,7 g (164,4 mmol) de carbonato potásico en 100 ml de tetrahidrofurano a 0ºC agitando vigorosamente. Una solución de 9,2 g (53,7 mmol) de bromuro de bencilo en 20 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó que se calentase gradualmente a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con 2 x 250 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía entre el 5 y el 15% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 9,4 g (79%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
Preparación VII
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina N-[bencil]-3-aminopropionato de metilo
Una solución de 55 ml (0,50 mol) de bencilamina en 250 ml de metanol se enfrió en un baño de hielo. Una solución de 54 ml (o,60 mol) de acrilato de metilo en 50 ml de metanol se añadió gota a gota durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se dejo que se calentase gradualmente a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 96 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se destilo a vacío para proporcionar 74,6 g (77%) del compuesto deseado en dos fracciones.
N-[bencil]-N-[metilm3-aminopropionato de metilo
Se calentaron 144 ml (1,25 o) de dimetilmalonato entre 165 y 175ºC. A este sustrato calentado se añadieron 48,6 g (0,25 mol) de N-[bencil]-3-aminopropionato de metilo gota a gota. El metanol se destiló tal como procede para la reacción. Después de recuperar 8,0 ml de metanol, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 180 - 185ºC. Después de una hora a esta temperatura, se había recuperado 1,5 ml adicional de metanol. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y el exceso de dimetilmalonato se eliminó por destilación a vacío. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía entre el 0 y el 50% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 55,7 g (76%).
1-bencil-2,4-dioxo-3-piperidincarboxilato de metilo
Una mezcla de 130 g (0,94 mol) de carbonato potásico y 5 g (18,9 mmol) 18-corona-6 en 500 ml de tolueno se calentó a reflujo. Una solución de 55 g (188 mmol) de N-[bencil]-N-[metilmalonoil]-3-aminopropionato de metilo en 150 ml de tolueno se añadió gota a gota durante 30 minutos. Después de 6 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con 1 litro de agua. La fase de tolueno se diluyó con 150 ml de acetato de etilo y se separaron las fases. Las fases orgánicas se extrajeron con 2 x 250 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se enfriaron en un baño de hielo añadiendo ácido clorhídrico 6N hasta que el pH sea inferior a 1. La fase acuosa se extrajo entonces con 3 x 300 ml de diclorometano. Los extractos combinados de diclorometano se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida para proporcionar 23,4 g (48%) del compuesto deseado. El extracto de tolueno/acetato de etilo se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y a continuación se concentró a presión reducida para proporcionar 26,1 g (47%) de N-[benci]-N-[metilmalonoil]-3-aminopropionato de metilo sin reaccionar.
1-bencil-2,4-dioxopiperidina
Una mezcla de 23,4 g (89,7 mmol) de 1-bencil-2,4-dioxo-3-piperidincarboxilato de metilo en 200 ml de ácido oxálico acuoso al 10% se agitó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución se extrajo con 3 x 200 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4,99 g (27%) del compuesto deseado.
1-bencil-2,4-dioxo-3,3-dimetilpiperidina
Una mezcla de 1,44 g (7,11 mmol) de 1-bencil-2,4-dioxo-piperidina, 4,0 g (28,9 mmol) de cabronato potásico, y 1,5 ml (24,1 mmol) de yodometano en 14 ml de dimetilsulfóxido se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y las fases orgánicas se lavaron secuencialmente con agua y cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía acetato de etilo al 35%. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,61 g (37%) del compuesto deseado.
1-bencil-3,3-dimetil-4-hidroxipiperidina
Una solución de 0,30 g (1,3 mmol) de 1-bencil-2,4-dioxo-3,3-dimetilpiperidina en 5 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente añadiendo gota a gota 2 ml (2 mmol) de hidruro de litio-aluminio (2M en tetrahidrofurano). A continuación la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se dejó que se enfriase a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se trató secuencialmente con 0,5 ml de agua, 0,5 ml de hidróxido sódico 5N, y 0,5 ml de agua agitando vigorosamente. La suspensión resultante se diluyó con diclorometano y se añadió sulfato sódico anhidro. La suspensión se filtró y la torta de filtro se lavó con diclorometano. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía entre el 0% y el 10% de metanol que contenía hidróxido de amonio al 0,1%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida par proporcionar 0,25 g (88%) del compuesto deseado.
Oxidación
Una solución de 0,40 ml (5,6 mmol) de dimetilsulfóxido en 5 ml de diclorometano se enfrió a -78ºC. A la solución se añadió 0,35 ml (2,48 mmol) de anhídrido trifluoroacético gota a gota y la solución resultante se agitó durante 30 minutos. Una solución de 0,25 g (1,14 mmol) de 1-bencil-3,3-dimetil-4-hidroxipiperidina en 2 ml de diclorometano se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A la solución se añadió entonces 1,0 ml (7,2 mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se calentó a 0ºC. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía entre acetato de etilo al 0-20%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,20 g (79%) del compuesto del título.
Preparación VIII
Síntesis alternativa de 1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina
Se combina bencilamina (214 g, 2 mol) con formaldehído (37% en agua, 375 g, 4,5 mol) en etanol (1 l) con enfriamiento ocasional. L mezcla bifásica se añade durante un periodo de 90 minutos a una solución de reflujo de 2-metil-3-butanona (182 g, 2,11 mol) en etanol anhidro (1 l) y ácido clorhídrico (209 g de solución al 37%, 2,1 mol) y formaldehído (50 g. 36%, 0,6 mol) se añaden secuencialmente y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se calienta entonces a 5ºC y se trata con hidróxido potásico (117,6 g, 2,1 mol disuelto en 200 ml de agua). La mezcla de reacción se extrae entonces con heptano (2 x 500 ml) y terc-butiléter de metilo (2 x 500 ml). A continuación los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a vacío para proporcionar el compuesto del título, 339,36 g después de que el 18% en volumen de los extractos orgánicos combinados anteriores fuesen eliminados antes de la concentración). El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno:etanol, 100:1) para proporcionar el compuesto purificado del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 1,14 (s, 6H), 2,41 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Preparación IX
Síntesis alternativa de 1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina
En un matraz de 3 bocas de 1 litro equipado con agitación mecánica, embudo de adición y un tubo de secado de cloruro de calcio se añade una solución del 37% en peso de formaldehído (168,5 ml, 2,25 mol) disuelto en 500 ml de etanol absoluto. La solución resultante se enfría en un baño de agua con hielo a 10ºC, y se añade bencilamina (109 ml, 1 mol) gota a gota durante un periodo de una hora. En un matraz de 3 bocas de 3 litros equipado con agitación mecánica, embudo de adición y dos condensadores se añade 3-metil-2-butanona (113 ml, 1,06 mol) disuelta en 500 ml de etanol absoluto y cloruro de hidrógeno concentrado (92 ml, 1,11 mol). La solución resultante se lleva a reflujo y la solución de formaldehído/bencilamina se añade gota a gota durante un periodo de 2 horas. La solución se calienta a reflujo durante una noche, y a continuación se deja que se enfríe a temperatura ambiente. Se añade diisopropiletilamina (142,2 g, 1,1 mol) y formaldehído (22,46 ml, 0,3 mol) y la solución resultante se calienta a reflujo durante seis horas, y a continuación se enfría a temperatura ambiente. La solución se inactiva con hidróxido potásico (61,6 g, 1,1 mol) en 200 ml de agua, y a continuación se extrae con 500 ml de acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas se concentran a vacío para proporcionar 225 g de aceite rojo. El aceite bruto se disuelve en 1 litro de cloruro de metileno. La solución se vierte cuidadosamente sobre 1 kg de gel de sílice sobre un filtro de vidrio sinterizado. El gel de sílice se lava con 4 litros de cloruro de metileno. El cloruro de metileno se concentra a vacío para proporcionar 142 g de un aceite amarillo que se cristaliza en el congelador durante una noche. Rendimiento = 65.4%
Preparación X
cis-1-bencil-3,5-dimetil-4-oxopiperidina
Una solución de 45 ml (90,4 mmol) de litio diisopropilamida (2,0 M en tetrahidrofurano) se enfrió -5ºC. Una solución de 18,5 g (75,4 mmol) de N,N-dimetilhidrazona de 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina (preparada a partir de 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina y N,N-dimetilhidracina) en 100 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió entonces a -78ºC y 5,16 ml (83 mmol) de yodometano gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas, calentando gradualmente a temperatura ambiente. La solución amarilla homogénea resultante se diluyó con 300 ml de diclorometano y se lavó primero con 100 ml de agua y a continuación con cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró a presión reducida.
El compuesto (8,5 g) se disolvió en 200 ml de cloruro de hidrógeno metanólico 2,9 M y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo de dividió entre 80 ml de hidróxido sódico 5N y 200 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo 3 x 400 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía acilo de etilo al 0-20%. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5,2 g del compuesto del título. EM de pulverización iónica: m/z = 218 (M+1).
Preparación XI
2-trimetilsilil-7-bromobenzotiofeno
Una solución de 6,58 ml (47 mmol) de diisopropilamina en 25 ml de tetrahidrofurano se enfrió a 0ºC y a continuación se añadieron 29,4 ml (47 mmol) de n-butil-litio (1,6 M en hexano). La mezcla se dejó que se calentase a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se añadió gota a gota a una mezcla de 5,0 g (24 mmol) de 7-bromobenzotiofeno y 6,1 ml (47 mmol) de cloruro de trimetilsililo en 15 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y a continuación se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo bien con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida par proporcionar 6,1 g (91%) del compuesto de título.
Preparación XII
2-brimetilsilil-5-fluoro-7-bromobenzotiofeno
Empezando con 2 g (8,6 mmol) de 5-fluoro-7-bromobenzotiofeno, se prepararon esencialmente 0,87 g (33%) del compuesto del título tal como se ha descrito en la preparación XI.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d 7,19 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 0,16 (s,9H).
Preparación XIII
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina
Una mezcla de 5,0 g (23 mmol) de 1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina, 2,5 g (de paladio al 5% sobre carbono, 5,0 g (23 mmol) de dicarbonato de di(terc-butilo) en 100 ml de etanol se presurizo a 3,515 kg/cm^{2} con hidrógeno y se calentó a 50ºC. Después de 18 horas la mezcla de reacción se filtró través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía acetato de etilo al 20%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2,9 g (56%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H -NMR (CDCl_{3}) d 3,70 (s ancho, 2H), 3,40 (s ancho, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,05 (s, 6H).
Preparación XIV
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometanosulfoniloxi-1,2,3,6- tetrahidropiridina
Una solución de 5 ml (49 mmol) de 4-metoxipiridina en 200 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -40ºC, y a continuación se añadieron gota a gota 6,9 ml (55 mmol) de cloroformiato de fenilo. Después de agitar durante 15 minutos, se agitaron gota a gota 20 ml (60 mmol) de cloruro magnésico de metilo (3M en tetrahidrofurano) y la mezcla de reacción se dejó que se calentase a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -40ºC y se trató con 349 mmol de terc-butóxido potásico. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a -40ºC y se trató con 200 ml de ácido oxálico acuoso saturado. La reacción se calentó a 20ºC y se dejó que se agitase durante 1 hora La mezcla se extrajo 2 x 200 ml de dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con 4 x 100 ml de hidróxido sódico 0,5N, 2 X 100 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, 3 x 100 ml de agua desionizada, y 100 ml de cloruro sódico acuoso saturado. Las restantes fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos que contenía acetato de etilo al 40%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4,9 g (47%) de 1-2-terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-oxopiperidina.
AE: Calculado para: C_{11}H_{17}NO_{3}: C, 62,54; H, 8,11; N, 6m63.
Encontrado: C, 62,78; H, 8,08; 6,76.
Una solución de 1,65 g (7,81 mmol) de 1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-oxopiperidina en 20 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -40ºC y a continuación se trató con 8,59 ml (8,59 mmol) de tri(sec-butil)borohidruro de litio (1M en tetrahidrofurano). Después de agitar durante 2 horas, la solución se trató con 3,37 g (8,59 mmol) de 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina y la solución se dejó que se calentase a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se diluyó con 250 ml de dietiléter y se filtró a través de celite. El lecho de celite se aclaró con 250 ml de dietiléter y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel, eluyendo con hexanos que contenían acetato de etilo al 0-9%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2,02 g (75%) del compuesto del título.
EMPI: m/z = 346 (M+H).
Preparación XV
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-oxopiperidina
Una solución de 160,9 g (733 mmol) de dicarbonato de di(terc-butilo) en 300 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a una solución de 100,0 g (698 mmol) de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano en 800 ml de tetrahidrofurano durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos después de que concluyera la adición y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 600 ml de dietiléter y se lavó secuencialmente con 2 x 250 ml de agua desionizada, 2 x 250 ml de bicarbonato sódico acuoso al 5%, y 250 ml de cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre carbonato potásico y se concentró a presión reducida para proporcionar 173,3 g de 8-(terc-butoxicarbonil)-1,4-dioxa-8-azaspirol[4,5]decano.
Una solución de 76,0 g (312 mmol) de 8-(terc-butoxicarbonil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano en 760 ml de dietiléter se enfrió a -78ºC y se trató con 49,5 ml (328 mmol) de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina recién destilada. Un equivalente de una solución de sec-butil-litio se añadió gota a gota durante una hora y media, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de -70ºC. Después de agitar durante 4 horas a -78ºC, se añadieron 38,9 ml (625 mmol) de yodometano durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y a continuación se dejó que se calentase gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 300 ml de agua desionizada y la fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 300 ml de dietiléter. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 4 x 250 ml de agua desionizada, se secaron sobre carbonato potásico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía acetato de etilo al 7-20%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar 57,1 g (71%) de 7-metil-8(terc-butoxicarbonil)-1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]decano en forma de un aceite claro. Este material se enfrió a 0-5ºC y se añadieron 279,2 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron 5,2 ml de agua desionizada y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos horas y media. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 60 ml de acetato de etilo y se añadieron 120 ml de dietiléter durante 30 minutos con agitación. La suspensión se mantuvo en un congelador durante 2 horas, se filtró, y los sólidos se lavaron con 30 ml de dietiléter frío para proporcionar 23,5 g (71,3%) de 2-metil-4-oxopiperidina en forma de un sólido blanco.
Una mezcla de 12,4 g (55 mmol) de 2-metil-4-oxopiperidina, 6,89 g (82 mmol) de bicarbonato sódico, y 13,1 g (60 mmol) de dicarbonato de di(terc-butoxi) en 40 ml de agua y 100 ml de cloroformo se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 25 ml de agua desionizada y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 4 x 25 ml de cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con una relación de 3:1 de hexano:acetato de etilo que contenía trietilamina al 1%. Las fracciones que contenían el producto e combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 12,0 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Preparación XVI
1-(terc-butoxicarbonil)-2-etil-4-oxopiperidina
Empezando con 1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]decano y yodoetano, el compuesto del título se preparó esencialmente tal como se ha descrito en la preparación XLII.
EMPI: m/z = 228 (M+1).
Preparación XVII
1-terc-butoxicarbonil-3,3-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi-1,2,3,6- tetrahidropiridina
Una mezcla de 10,14 g (46,66 mmol) de 1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina, 1,03 g de paladio al 10% sobre carbono y 11,09 g (50,81 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 210 ml de metanol se purgó 3 veces con nitrógeno y 3 veces con hidrógeno. La mezcla se colocó bajo 3,515 kg/cm^{2} de hidrógeno y se sacudió a temperatura ambiente durante 16 horas. La mecha de reacción se filtró a través de un lecho de celite y papel de microfibra de vidrio. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos que contenía acetato de etilo al 20%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 9,38 g 88,5%) de 1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina.
Una solución de 13,25 ml (26,5 mmol) de diisoporpilamida de litio (2M en tetrahidrofuranoi/heptano) se enfrió a -78ºC. Una solución de 5,24 g (23,05 mmol) de 1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina en 40 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota durante 40 minutos, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -71ºC. Después de concluir la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 90 minutos, y a continuación se añadió una solución de 8,70 g (4,35 mmol) de N-feniltrifluorometanosulfonimida en 40 ml de tetrahidrofurano durante 10 minutos. La solución se dejó que se calentase a 0º y se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de alumina neutra, eluyendo con una relación de 5:1 de hexanos:acetato de etilo. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con una relación de 4:1 de hexanos acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducido para proporcionar 1,72 g (75,2%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro claro.
Alternativamente, el diisopropilamida de litio se generó in situ reaccionando una solución de 0,86 \mul (6,14 mmol) de diisopropilamina en 10 ml de tetrahidrofurano con 2,2 ml (5,5 mmol) de n-butil-litio (2,5 M en hexanos). Después de enfriar la solución a -78ºC, una solución de 1,076 g (4,73 mmol) de 1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina en 12 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -70ºC. Después de concluir la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, y a continuación se añadió una solución de 1,963 g (5,00 mmol) de 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)aminol]-5-cloropiridina en 8 ml de tetrahidrofurano durante 5 minutos. La solución se dejó que se calentase a 0º y se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de alumina neutra, eluyendo con una relación de 5:1 de hexanos:acetato de etilo. El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 1,566 g (92,1%) del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Preparación XVIII
Ácido (6-fluorobenzotien-7-il)borónico
Una solución de 4,25 ml (6,8 mmol) de n-butil-litio (1,6 M en hexano) en 12 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC. A esta solución se añadió una solución de 1,494 g (6,46 mmol) de 6-fluoro-7-bromobenzotiofeno en 17 ml de tetrahidrofurano sobre 35 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -72ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos y a continuación 810 \mul (7,3 mmol) de trimetilborato se añadieron durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó que se calentase a 0ºC, y se mantuvo a esta temperatura durante una hora y media. La mezcla de reacción se trato entonces con 7,5 ml de ácido clorhídrico 1N. La mezcla se agitó durante 15 minutos y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo bien con dietiléter. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió en 15 ml de hexanos durante 1 hora, el solvente se eliminó por decantación, y los sólidos se secaron a presión reducida para proporcionar 1,234 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Preparación XIX
6-fluoro-7-bromobenzotiofeno 1-(metoximetoxi)-3-fluorobenceno
Una solución de 100 g (0,892 mol) de 3-fluorofenol en 800 ml de diclorometano se enfrió a -10ºC. A la solución se añadieron 155 g (1,20 mol) de diisopropiletamina gota a gota durante 15 minutos. La diisopropiletilamina residual del embudo de adición se aclaró en la mezcla de reacción con 100 ml de diclorometano. A la solución resultante se añadieron 100 g (1,24 mol) de clorometil metiléter durante 5 minutos, dando como resultado un exotermo de entre -10ºC y 2ºC. La mezcla de reacción se dejó que se calentase a temperatura ambiente. Después de 22 horas la mezcla de reacción se inactivó con 500 ml de agua. La fase orgánica se lavó con 500 ml de bisulfato sódico acuoso 2M seguido de 300 ml de hidróxido sódico 1M. Las restantes fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida para proporcionar 130 g de un aceite amarillo. El aceite amarillo se destilo (kugelrohr, 80ºC, 0,1 torr) para proporcionar 126 g (91%) del compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
1-(metoximetoxi)-2-bromo-3-fluorobenceno
Una solución de 270 ml (430 mmol) de n-butil-litio (1,6 M en hexanos) en 800 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC. A esta solución se añadió una solución de 60 g (384 mmol) de 1-(metoximetoxi)-3-fluorobenceno en 100 ml de tetrahidrofurano durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1 minuto y a continuación se inactivó rápidamente con 67,5 g (423 mmol) de bromo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y a continuación se dividió por la adición de 500 ml de terc-butil éter de metilo y 300 ml de tiosulfato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El aceite residual se destiló (kugelrorh, 70-100ºC, 0,1 torr) para proporcionar 81,7 f (91%) del compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
2-bromo-3-fluorofenol
Una mezcla de 120 ml de isopropanol, 200 ml de ácido clorhídrico 6M, y 81 g (345 mmol) de 1-(metoximetoxi)-2-bromo-3-fluorofenol se agitó a temperatura ambiente. Después de dos horas y media la mezcla de reacción se dividió por la adición de 400 ml de terc-butiléter de metilo y 120 ml de hidróxido sódico 5N. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El aceite residual se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5,1 g (84%) del compuesto deseado en forma de un aceite incoloro.
O-(3-fluoro-2-bromofenil)-N,N-dietiltiocarbamato
Una solución de 54,5 g (286 mmol) de 2-bromo-3-fluorofenol y 19,3 g (292) de hidróxido sódico al 85% en 200 ml de agua se enfrió a 5ºC y a continuación se trató con una solución de 46,0 g (372 mmol) de cloruro de N,N-dietiltiocarbonilo en 150 ml de tetrahidrofurano durante 30 minutos. Después de 20 minutos la mezcla de reacción se dividió por la adición de 200 ml de terc-butiléter de metilo y 30 ml de hidróxido sódico 5N. La fase acuosa se extrajo con 100 ml de terc-butiléter de metilo seguido de 100 ml de diclorometano. Las fase orgánicas se combinaron, se lavaron con 50 ml de hidróxido sódico 1M seguido de cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para proporcionar 98 g de un sólido amarillo. El sólido se combinó con 300 ml de heptano y se agitó durante 10 minutos. La suspensión se filtró y se secó para proporcionar 73,4 g del compuesto deseado en forma de un polvo blanco.
S-(3-fluoro-2-bromofenil)-N,N-dietiltiocarbamato
Una mezcla de 69,25 g (226 mmol) de O-(3-fluoro-2-bromofenil)-N,N-dietiltiocarbamato y 70 ml de difeniléter se agitó a 240ºC durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 40ºC y se diluyó con 80 ml de heptano. La mezcla de vertió directamente sobre una columna que contenía 1 kg de gel de sílice y se eluyó con diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 65,9 g (95%) del compuesto deseado en forma de un aceite.
Dietilacetato de 2-(3-fluoro-2-bromofeniltio)acetaldehído
Una solución de 64 g (209 mmol) de S-(3-fluoro-2-bromofenil)-N,N-dietiltiocarbamato en 800 ml de metanol se trató con 80 g (1,21 mmol) de hidróxido potásico al 85%. La adición dio como resultado un exoterno de 22ºC a 53ºC durante 2 horas y a continuación se añadieron 91,7 g (465 mmol) de dietilacetal de 2-bromoacetaldehído. Después de 2 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se dividió por la adición de 800 ml de terc-butiléter de metilo y 800 ml de agua. La fase orgánica se lavó con 200 ml de bisulfato sódico acuoso 2M, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se uso sin purificación adicional.
Cierre en anillo
Una mezcla de 60,0 g (185 mmol) de dietilacetal de 2-(3-fluoro-2-bromofeniltio)acetaldehído y 30 g de AMBERLYST-15^{TM} en 500 ml de clorobenceno se agitó a 120ºC, y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite residual se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con heptano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 20,8 g (45,5%) del compuesto del título en forma de un aceite.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina y oxalato de 3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina 1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina
Una solución de 8,1 g (28 mmol) de 2-trimetilsilil-7-bromobenzotiofeno en 60 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC. La solución se trató a continuación con 23,1 ml (37 mmol) de nbutil-litio (1,6 M en hexano) y se agitó durante 15 minutos. Una solución de 5,18 g (25 mmol) de 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina en 20 ml de tetrahidrofurano se añadió a continuación gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 20 horas, calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyo a continuación con agua y se extrajo bien con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5,1 g (50%).
1-bencil-3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina y 1-bencil-3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
Una mezcla de 5,1 g (12,5 mmol) de 1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina y 5,93 g (31 mmol) demonohidrato de ácido p-toluenosulfónico se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó 2 x 100 ml de hidróxido sódico 2N, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano.
Las fracciones que contenían 1-bencil-3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,37 g (34,3%).
Las fracciones que contenían 1-bencil-3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,11 g (2,6%).
Las últimas fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,96 g (47%) de 1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(benzotien-7-il)piperidina.
Desbencilación/formación de sal
Una solución de 1,37 g (4,3 mmol) de 1-bencil-3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en 20 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC. La solución se trató con 0.92 ml (8,56 mmol) de cloroformiato de 1-cloroetilo gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas, calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a continuación a presión reducida y el residuo de disolvió en 20 ml de metanol La solución se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,73 g de 3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. El material se trató con cloruro de hidrógeno en dietiléter para proporcionar hidrocloruro de 3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Punto de fusión = 150-155ºC.
Empezando con 0,10 g (0,31 mmol) de 1-bencil-3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina, 0,032 g de
3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,4,5,6-tetrahidropiridina se preparó tal como se describe en el párrafo anterior. El material se trató con ácido oxálico para proporcionar oxalato de 3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
Punto de fusión = 201-203ºC.
AE: Calculado para: C_{14}H_{15}N-C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,17; H, 5,37;
N, 4,39. Encontrado C, 59,94; H, 5,49; N, 4,62.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 3,3-metil-4-(benzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Empezando con 2-trimetilsilil-7-bromobenzotiofeno y 1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina, se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1.
Punto de fusión = 204-206ºC.
AE: Calculado para: C_{15}H_{17}NS-HCl: C, 64,38; H, 6,48;
N, 5,00, S, 11,46. Encontrado C, 64,70; H, 6,55; N, 5,23; S, 11,55.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 3,3-dimetil-4-(4-fluorobenzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Empezando con 2-trimetilsilil-4-fluoro-7-bromobenzotiofeno y 1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina, se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1.
Punto de fusión = 240-242ºC.
EM de pulverización iónica: m/z = 262 (M+1)
MS de alta resolución: teórico: 262,1065. Encontrado 262,1074.
Ejemplo 4 Oxalato de cis-3-metil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)piperidina 1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(2-trimetilsilil-6-fluorobenzotien-7- il)piperidina
Una solución de 1,12 g (5,0 mmol) de 2-trimetilsilil-6-fluorobenzotiofeno en 5,6 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC. Una solución de 3,2 ml (5,5 mmol) de terc-butil-litio (1,7 M en pentano) se añadió gota a gota durante 20 minutos. Una vez concluida la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y a continuación se añadió gota a gota una solución de 1,12 g (5,5 mmol) de 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina en 3,6 ml de tetrahidrofurano durante 10 minutos. El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató a continuación con 5 ml de cloruro de amonio acuoso saturado seguido de 5 ml de agua. La mezcla se extrajo con 3 x 25 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo empezó gradualmente a cristalizar. La masa cristalina se disolvió en 25 ml de dietiléter y se calentó a reflujo. A esta solución calentada se añadieron 30 ml de hexano, y la mezcla se redujo en volumen hasta que se eliminó la mayor parte del dietiléter. A continuación la solución se enfrió a temperatura ambiente. Los cristales que se formaron se recogieron por filtración para proporcionar 1,10 g del compuesto deseado.
AE: Calculado para: C_{24}H_{29}NOSFSi: C, 67,41; H, 7,07; N, 3,28. Encontrado C, 67,51; H, 7,01; N, 3,42.
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(metiloxoacetoxi)-4-(2-trimetilsilil-6- fluorobenzotien-7-il)piperidina
Una solución de 0,47 g (1,15 mmol) de 1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(2-trimetilsilil-6-fluorobenzotien-7-il)piperidina y 0,42 g (3,45 mmol) de 4-(diméthylamino)piridina en 3 ml de diclorometano se enfrió en un baño de agua con hielo. A esta mezcla se añadió 0,32 ml (3,45 mmol de cloroacetato de metilo y la mezcla resultante se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió dentro de una mezcla de 15 ml de diclorometano y 15 ml de agua con hielo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 20 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido blanco.
Cis-1-bencil-3-metil-4-(2-trimetilsilil-6-fluorobenzotien-7-il)piperidina
Una solución de 0,57 g (1,15 mmol) de 1-bencil-3-metil-4-(metiloacetoxi)-4-(2-trimetilsilil-6-fluorobenzotien-7- il)piperidina, 0,62 ml (2,3 mmol) de hidruro de tri(n-butil)estaño, y 0,10 g (0,58 mmol) de 2,2'-azobisisobutironitrilo en 6 ml de tolueno se agitó a reflujo durante aproximadamente dos horas y media. L mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía radial de gel de sílice (placa de 4 mm), eluyendo primero con hexano y a continuación con acetato de etilo al 25% en hexano. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,157 g (34%).
Cis-1-bencil-3-metil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)piperidina
Una mezcla de 0,15 g (0,36 mmol) de cis-1-bencil-3-metil-4-(2-trimetilsilil-6-fluorobenzotien-7-il)piperidina y 0,20 g (1,07 mmol) de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico en 20 ml de tolueno se calentó a 100ºC durante 3 horas. A continuación la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó secuencialmente con 3 x 25 ml de hidróxido sódico 0,2N y 25 ml de cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía radial de gel de sílice (placa de 2 mm), eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,11 g del compuesto deseado.
Desbencilación/formación de sal
Empezando con 0,11 g de cis-1-bencil-3-metil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)piperidina, se prepararon esencialmente 0,080 g de cis-3-metil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)piperidina tal como se describe en el Ejemplo 1. El tratamiento del ejemplo con ácido oxálico en acetona proporciona 0,058 g del compuesto del título.
EM de pulverización iónica: m/z = 250 (M+1).
AE: Calculado para: C_{14}H_{16}NSF-C_{2}H_{2}O_{4}: C, 56,62; H, 5,35; N, 4,13. Encontrado: C, 56,61; H 5,54; N, 3,92.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de Cis-3-etil-4-(benzotien-7-il)piperidina 1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina
Empezando con 1,4 g (4,9 mmol) de 2-trimetilsilil-7-bromobenzofurano y 1,0 g (4,7 mmol) de 1-bencil-3-etil-4-oxopiperidina, se prepararon esencialmente 0,067 g (37%) del compuesto deseado tal como se describe en el Ejemplo 4.
EM de pulverización iónica: m/z = 424 (M+1).
AE: Calculado para: C_{24}H_{30}NOSSi: C, 70,87; H, 7,85; N, 3,30. Encontrado C, 71,20; H, 7,99; N, 3,33.
Cis-1-bencil-3-etil-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina
Empezando con 0,65 g de 1-bencil-3-etil-4-hidroxi-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina, se prepararon esencialmente 0,72 g de 1-bencil-3-etil-4-(metiloxoacetoxi)-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina tal como se describe en el Ejemplo 4.
EM de pulverización iónica: m/z = 510 (M+1).
Empezando con 0,71 g de 1-bencil-3-etil-4-(metiloxoacetoxi)-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina, se prepararon esencialmente 0,20 g del compuesto deseado tal como se describe en el Ejemplo 4.
EM de pulverización iónica: m/z = 408 (M+1).
Cis-3-etil-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina
Empezando con 0,19 g (0,56 mmol) de cis-1-bencil-3-metil-4-(2-trimetilsililbenzotien-7-il)piperidina, se prepararon esencialmente 0,10 g (68%) del compuesto deseado tal como se describe en el Ejemplo 4.
Desililación/formación de sal
Empezando con 0,10 g (0,31 mmol) de cis-3-etil-4-(2-trimetilsilibenzotien-7-il)piperidina, se prepararon esencialmente 0,05 g (56%) del compuesto del título en forma de un polvo color crema tal como se describe en el Ejemplo 4.
Ejemplo 6 Hidrocloruro de cis-3-metil-4-(5-fluorobenzotien-7-il)piperidina 1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(5-fluorobenzotien-7-il)piperidina
Una suspensión de 0,24 g (10 mmol) de virutas de magnesio en 0 ml de tetrahidrofurano se sonificó en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Una solución de 1,85 g (8, mmol) de 5-fluoro-7-bromobenzotiofeno en 5 ml de tetrahidrofurano se añadió seguido de dos gotas de 1,2-dibromoetano. La mezcla se sonificó cuando la temperatura se elevó a 45-50ºC. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora y media y a continuación se enfrió en un baño de hielo. Una solución de 2,15 g (10,6 mmol) de 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina en 5 ml de tetrahidrofurano se añadió a continuación gota a gota. La mezcla de reacción se dejó que se calentase a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 40-50ºC durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y hielo. A continuación la mezcla se extrajo bien con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contenía metanol al 0-8%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,78 g del compuesto deseado en dos porciones.
EM de pulverización iónica: m/z = 356 (M+1).
Cis-1-bencil-3-metil-4-(5-fluorobenzotien-7-il)piperidina
Empezando con 0,50 g de 1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(5-fluorobenzotien-7-il)piperidina, se prepararon esencialmente 0,50 g de 1-bencil-3-metil-4-(metiloxoacetoxi)-4-(5-fluorobenzotien-7-il)piperidina tal como se describe en el Ejemplo 4.
EM de pulverización iónica: m/z = 422 (M+1).
Empezando con 0,50 g de 1-bencil-3-metil-4-(metiloxoacetoxi)-4-(5-fluorobenzotien-7-il)piperidina, se prepararon esencialmente 0,20 g del compuesto deseado tal como se describe en el Ejemplo 4.
EM de pulverización iónica: m/z = 408 (M+1).
Desbencilación/formación de sal
Empezando con 0,18 g (0,54 mmol) de cis-3-metil-4-(5-fluorobenzotien-7-il)piperidina, se prepararon esencialmente 0,080 g (53%) del compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1.
EM de pulverización iónica: m/z = 250 (M+1).
Ejemplo 7 Hidrocloruro de cis-3-metil-4-(benzotien-7-il)piperidina
Empezando con 7-bromobenzotiofeno y 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 6.
Punto de fusión > 270ºC.
EM de pulverización iónica: m/z = 232 (M+1).
Ejemplo 8 Oxalato de 3,3-dimetil-4-(benzotien-7-il)piperidina
Empezando con 7-bromobenzotiofeno y 1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina, se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 6.
Punto de fusión = 192-195ºC.
EM de pulverización iónica: m/z = 246 (M+1).
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 3-metil-4-(benzotien-4-il)piperidina
Empezando con una mezcla de 4-bromobenzotiofeno y 6 bromobenzotiofeno, y 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 6. El ejemplo deseado se separó por cromatografía a partir de la mezcla isomérica después de que la mezcla se hubiese desbencilado en la etapa final de la síntesis.
Punto de fusión > 280ºC.
Alta resolución EM: teórico: 232,1160. Encontrado 232,1172.
Ejemplo 10 Hidrocloruro de 2-metil-4-(benzotien-7-il)piperidina
Empezando con una mezcla de 2(trimetilsilil)-7-bromobenzofurano y 1-alil-2-metil-4-oxopiperidina, 1-alil-2-metil-4-(benzotien-7-il)piperidina se preparó esencialmente tal como se describe en el Ejemplo 4. El grupo alilo se eliminó calentando una mezcla de 0,166 g (0,61 mmol) de 1-alil-2-metil-4-benzotien-7-il)piperidina y 0,003 g de cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) en 9 ml de etanol a reflujo, eliminando el solvente por destilación. Una vez que se eliminaron 2,5 ml de solvente, se añadieron 2,5 ml adicionales de solvente y 0,0025 g de cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) y se eliminaron 2,5 ml adicionales de solvente por destilación Este ciclo se repitió dos veces más y a continuación la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla enfriada se vertió entonces sobre una columna Varian SCX, eluyendo secuencialmente con 5 x 20 ml de etanol, y hidróxido de amonio 2M en metanol. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo que contenía hidróxido de amonio 2M al 10% en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,07 g (47%) de un aceite color canela. El aceite se disolvió en dietiléter y se trató con dietiléter que contenía cloruro de hidrógeno. El precipitado que se formó fue recogido por filtración y se secó para proporcionar 0,5 g del compuesto del titulo en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión = 237-238ºC.
EM: m/z = 232 (M+1).
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 3-metil-4-(4-fluorobenzotien-7-il)piperidina
Empezando con una mezcla de 2-(trimetilsilil)-4-fluoro-7-bromobenzotiofeno y 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 4.
Punto de fusión > 320ºC.
EM: m/z = 250 (M+1).
Ejemplo 12 Fumarato de 3,3-dimetil-4-(5-fluorobenzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Empezando con 2-trimetilsilil-5-fluoro-7-bromobenzotiofeno y 1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina, se preparó esencialmente el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 1.
EM: m/z = 262.
Ejemplo 13 Hidrocloruro de 3,3-dimetil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Una solución de 4,35 g (19,4 mmol) de 2-trimetilsilil-6-fluorobenzotiofeno en 22 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC. A esta solución enfriada se añadió 12,5 ml (21,3 mmol) de terc-butil-litio (1,7 M en pentano) gota a gota durante 70 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales y a continuación una solución de 4,63 g (21,3 mmol) de 1-bencil-3,3-dimetilpiperidin-4-ona en 13 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota durante 20 minutos. Una vez concluida la adición, se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó que se calentase a temperatura ambiente durante dos horas. A continuación la mezcla se trató con 5 ml de cloruro de amonio acuoso saturado seguido de agua. La mezcla se extrajo con 2 x 25 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía radial (gel de sílice, placa de 4 mm), eluyendo con hexano a una velocidad de 9ml/minuto y a continuación con una relación de 3:1 de acetona/hexano.
Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,13 g de un aceite. El aceite se disolvió en 36 ml de etanol y se trató con 1,06 g de borohidruro sódico. La mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y a continuación se inactivó con agua. Las mezclas se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron son cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15% en tolueno. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,47 g (47%) de 3,3-dimetil-4-hidroxi-4-(6-fluorobenzotien-7-il)piperidina.
EM: m/z = 442 (M+1).
L 3,3-dimetil-4-hidroxi-4-(6-flurobenzotien-7-il)piperidina se convirtió en el compuesto del título esencialmente como se describe en el Ejemplo 1.
EMPI: m/z = 262 (M+1).
AE: Calculado para C_{15}H_{16}FNS-HCl: C, 60,49; H, 5,75; N, 4,70; Encontrado: C, 60,35; H, 5,55; N, 4,65.
Ejemplo 14 Síntesis alternativa de hidrocloruro de 3,3-dimetil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Una solución de 10,6 g (29,50 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi-1,2,3,6- trtrahidropiridina en 110 ml anteriormente desoxigenado de 9:1 de tolueno:n-propanol se puso a vació y se presurizó con nitrógeno tres veces para excluir el oxígeno. A esta solución se añadieron 0,23 g (1,02 mmol) de acetato de paladio y 0,458 g (1,75 mmol) de trifenilfosfina y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. A continuación se añadieron 6,3 g (32,14 mmol) de ácido 6-fluorobenzotien-7-ilborónico, 1,88 g (44,35 mmol) de cloruro de litio y 16,2 ml (32,4 mmol) de carbonato sódico acuoso 2,0 M previamente desoxigenado a la mezcla de reacción. La mezcla se desoxigenó sometiéndola tres veces a un ciclo de vacío/nitrógeno, se calentó a reflujo durante dos horas y media, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se dividió entre agua y dietiléter. La fase acuosa se extrajo bien con dietiléter y se combinaron todas las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con terc-butiléter de metilo en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5,53 g de 1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)-1,2,3,6- tetrahidropiridina en forma de sólido blanco. El material se calentó en 26,5 ml de hexanos y a continuación l mezcla se dejó que se enfriase a temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla se enfrió en un baño de hielo- Después de dos horas el sólido se filtró, se lavó con hexano frío, y se secó a presión reducida para proporcionar 4,27 g de 1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)-1,2,3,6- tetrahidropiridina en forma de un sólido blanco.
EM: m/z = 361,1512.
Una solución de 3,447 g (9,54 mmol) de 1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)1,2,3,6- tetrahidropiridina en 35 ml de cloruro de hidrógeno 2M en acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y medio. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar 2,93 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 15 Succinato de trans-2-metil-4-(benzotien-4-il)piperidina 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-4-(benzotien-4-il)piperidina
Una solución de 10,10 g (47,4 mmol) de una mezcla de 4-bromobenzotiofeno y 6-bromotiofeno en 200 ml de dietiléter se trató con 2,30 g (94,8 mmol) de magnesio seguido de la adición gradual de 4,1 ml (47,4 mmol de 1,2-dibromoetano. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante aproximadamente dos horas y media y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. A continuación se añadió a esta mezcla una solución de 10,39 g (52,1 mmol) de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ona en dietiléter. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a continuación se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo bien con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo un gradiente de diclorometano que contenía entre el 0-5% de metano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,09 g (20%) del compuesto deseado.
EM: m/z = 334 (M+1).
4-benzotien-4-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
Una mezcla de 3,09 g (9,25 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-4-(benzotien-4-il)piperidina y 5,28 g (27,8 mmol) ácido p-toluenosulfónico en 75 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 4 horas. A continuación la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió con hidróxido sódico 2N y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,76 g (88%) del compuesto deseado.
EM: m/z = 216 (M+1).
4-(benzotien-4-il)piperidina
Una suspensión de 1,75 g (8,12 mmol) de 4-(benzotien-4-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina y 1,8 de paladio al 10% sobre carbono en 50 ml de etanol se hidrogenó durante 2 días a 50ºC y 3,1635 kg/cm^{2}. y 2 días adicionales a temperatura ambiente y 3,1635 kg/cm^{2}. Después del primer día, se añadieron 2 g de paladio al 10% sobre carbono a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró presión reducida para proporcionar 0,49 g (28%) del compuesto deseado en forma de un aceite claro.
EM: m/z = 218 (M+1).
1-cloro-4-(benzotien-4-il)piperidina
Una solución de 0,47 g (2,17 mmol) de 4-(benzotien-4-il)piperidina en 8 ml de tetrhidrofurano y 4 ml de dietiléter se enfrió a 0ºC. A esta solución se añadieron 0,30 g de N-clorosuccinimida y la mezcla de reacción se dejó que se calentase a temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se dividió con dietil éter y bicarbonato sódico acuoso. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo bien con dietiléter. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,41 g del compuesto deseado.
Formación de imina/metilación
Una mezcla de 0,38 g (1,51 mmol) de 1-cloro-4-(benzotien-4-il)piperidina, 0,008 g 18-corona-6, y 0,28 g (3,92 mmol) de superóxido potásico en 5 ml de dietiléter se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con dietiléter. El filtrado se añadió lentamente a una solución de 2,7 ml (3,77 mmol) de metil-litio (1,4 M en dietiléter) en 3 ml de dietiléter. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se diluyó lentamente con agua. La mezcla resultante se extrajo bien con dietiléter y a continuación, una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,052 g de trans-2-metil-4-(benzotien-4-il)piperidina. El compuesto del título se preparó tratando el material con ácido succínico.
EM: m/z = 232 (M+1).
Ejemplo 15 cis-2-metil-4-(benzotien-4-il)piperidina 1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-hidroxi-4-(benzotien-4-il)piperidina
Empezando con 25,36 g de 1-(terc-butoxicarbonil)-2-metilpiperidin-4-ona y 23,28 g (109 mmol) de una mezcla de 4-bromobenzotiofeno y 6-bromobenzotiofeno, 5,16 g (14%) del compuesto deseado se prepararon en forma de una espuma blanca esencialmente como se ha descrito en el Ejemplo 14.
EM: m/z = 348 (M+1).
2-metil-4-(benzotien-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Empezando con 5,13 g (14,8 mmol) de 1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-hidroxi-4-(benzotien-4-il)piperidina, 3,13 g (92%) del compuesto deseado se prepararon esencialmente tal como se describe en el Ejemplo 14.
Reducción
Una mezcla de 3,115 (13,6 mmol) de 2-metil-4-(benzotien-4-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina y 3,2 g del catalizador de paladio de Royer en 40 ml de metanol se hidrogenó sobre un agitador Parr a 50ºC y 3,1635 kg/cm^{2} durante 24 horas. En este punto se añadieron 4 g de catalizador de paladio de Royer y la hidrogenación se prosiguió durante 40 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró, el sólido se lavó con metanol, y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contenía metanol al 0-48% y una traza de amoniaco. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,46 g (46%) de cis-2-metil-4-(benzofur-4-il)piperidina en forma de aceite de amarillo.
EM: m/z = 232 (M+1).
El compuesto del título se preparó tratando el material con ácido succínico.
La capacidad de los compuestos de la invención para unirse al subtipo de receptor de 5-HT2c se midió esencialmente tal como lo ha descrito Wainscott (Wainscott, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276, 720-727 (1996).
Preparación de membrana
Las células AV12 establemente transfectadas con los receptores 5-HT2c humanos se cultivaron en suspensión y se recogieron por centrifugación, se volvieron a suspender en 50 mM de tris-HCl, con pH 7,4, y se congelaron a -70ºC. El día del ensayo, una alícuota de células se derritieron, se volvió a suspender en 40 ml de 50 mM de Tris-HCl, con pH 7,4 y se centrifugó a 39,800 x g durante 10 minutos 4ºC. La bolita resultante se volvió a suspender, se incubó a 37ºC durante 10 minutos para eliminar la serotonina endógena, a continuación se centrifugo dos veces más.
Unión de [^{125}I]-DOI para determinación de afinidad de Receptor 5-HT_{2c}
En suma, las membranas de célula preparadas se añadieron a la diluciones de los compuestos en una solución final que contenía 50 mM de tris-HCl, pH 7,4, 09,75 mM de MgCl_{2}, 0,5 mM de DDTA, 10 \muM de pargilina, ascorbato sódico al 0.1%, y 0,1 nM de [^{125}I]-DOI con 10 \muM de misanserina para definir una unión no específica. Todas las incubaciones (800 ml) se llevaron a cavo a 37ºC durante 30 minutos antes de recoger sobre los filtro de GF/C prehumedecidos con polietilenoimina al 0,5%, con cuatro lavados de 1 ml de 50 mM de tric-HCl helado-frío, pH 7,4, y que se cuentan en un contador gamma. El análisis de regresión no lineal se llevó a cabo sobre la curva de repuesta-concentración que usa una ecuación logística de cuatro parámetros descrita por DeLean et al., Molecular Pharmacology, 21, 5-16 (1982)). Los valores IC_{50} se convirtieron en valores K_{1} usando la ecuación de Cheng-Prustoff (Cheng, et al., Biochem. Pharmacol 22, 3099-3108 (1973)).
Se descubrió que los compuestos representativos de la presente invención tenían afinidad para el receptor 5-HT_{2C} esencialmente medido por el procedimiento descrito anteriormente.
El receptor 5-HT_{2C} se acopla funcionalmente a las proteínas G específicas. La activación de agonistas de los receptores acoplados a las proteínas G de 5-HT_{2C} da como resultado la liberación de GDP a partir de la subunidad \bullet- (G alfa q o G alfa i) de la proteína G y la posterior unión de GTP. La unión del [^{35}S]-GTP\gammaS análogo y estable es un indicador de esta activación del receptor.
Unión del [^{35}S]-GTP\gammaS
El ensayo de proximidad por centelleo de inmunoadsorción (ISPA en sus siglas en inglés) en placas de mitcrotitración de unión del [^{35}S]-GTP\gammaS a g Alga q o G alfa 1 se modificó a partir de las condiciones publicadas (DeLappa et al., JePT 289 (1999) (946-955). Los compuestos de ensayó se disolvieron en DMSO y se diluyeron en tampón de ensayo constituido por 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), 19 mM de MgCl_{2}) 100 mM de NaCl, y 0,2 mM de EGTA. Las incubaciones se llevaron a cabo durante 12 concentraciones de prueba; el volumen fue de 200 nM. La incubación también contenía 0,1 \muM de GDP y 0,25 nM de [^{35}S]-GTP\gammaS. Los homogenados de membrana de las células AV12 establemente transfectadas con el receptor 5-HT_{2c} humano se añadieron y la placas de microtitración se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La incubación se determinó por la adición de Nonidet P-40 (concentración final del 0,27%), seguido por la adición de anticuerpo policlonal anti-G alfa q/11 de conejo (0,2 \mug por pocillo) y perlas anti-conejo del ensayo de proximidad por centelleo (Amersham; 1,25 mg por pocillo; el volumen final fue de 290 \mul). La mezcla final se incubó durante 3 horas a temperatura ambiente para completar la inmunoadsorción del [^{35}S]-GTP\gammaS unido a G alfa q/11. Las placas de microtitración se centrifugaron brevemente para obtener perlas. La unión del [^{35}S]-GTP\gammaS se cuantificó por espectrometría de centelleo con placas de microtitración (Wallac) EL análisis de datos se llevó a cabo por análisis de regresión no lineal con el software GraphPad Prism que funciona en un ordenador personal, usando curvas de concentración-respuesta para definir la estimulación máxima de la unión de[^{35}S]-GTP\gammaS.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron en el ensayo de [^{35}S]-GTP\gammaS y se descubrió que eran agonistas del receptor 5-HT_{2c}.
La capacidad de los agonistas del receptor 5-HT_{2c} en general, y los compuestos de la presente invención en particular para tratar la obesidad se ha demostrado ensayando en un ensayo de alimentación.
Ensayo de alimentación en ayunas
Las ratas machos se mantuvieron en ayunas durante 18 horas antes del ensayo. A las ratas se les asigno en primer lugar, bien un grupo de tratamiento o un grupo de control (N=8), a continuación se las peso, se les administró el fármaco o un vehículo oralmente, y se las devolvió a sus jaulas. Treinta minutos más tarde, la comida está disponible para los animales. La comida y la tolva de comida se pesaron antes, una hora, dos horas y cuatros horas después de que la comida estuviese disponible para los animales de ensayo. El peso de la comida consumida más lo derramado por los animales en tratamiento se comparo con la comida consumida más lo derramado por los animales control usando un ANOVA unidireccional, con un ensayo post-hoc de Dunnet.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron en el ensayo de alimentación y se descubrió que reducían la comida consumida por las ratas en ayunas.
Aunque es posible administrar un compuesto empleado en los métodos de la invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos se suelen administrar en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un ingrediente activo. Las composiciones se pueden administrar mediante una diversidad de vías que incluyen las vías, oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos empleados en los métodos de la invención son eficaces tanto en forma de composiciones inyectables en forma de composiciones orales. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Véase por ejemplo., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16ª Edición, 1980).
En la elaboración de las composiciones empleadas en la presente invención, el ingrediente activo se suele mezclar con un excipiente, diluir mediante un excipiente o encerrarse dentro de tal vehículo el cual puede tener forma de una cápsula, sobre, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sobre como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones pueden tener forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas. sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un medio sólido o en un medio líquido), pomadas que contenían por ejemplo hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas blandas y duras de gelatina, supositorios, soluciones estériles inyectables, y polvos estériles envasados.
En la preparación de una formulación, puede ser necesario triturar el compuesto activo para proporcionar la dimensión de partícula apropiada antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se tritura normalmente a una dimensión de partícula inferior a tamiz de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente hidrosoluble, la dimensión de partícula se ajusta normalmente por trituración para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente tamiz de malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes, tales como el talco, estearato magnésico, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes: Las composiciones de la invención se pueden formular de manera que se proporcione una liberación rápida, sostenida o retardad del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 100 mg, más usualmente entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado.
Los compuestos activos son generalmente eficaces en un gran intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones diarias entran normalmente dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg. En el tratamiento de humanos adultos, se prefiere especialmente el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg, en dosis única o dividido. Sin embargo, se entiende que la cantidad del compuesto actualmente administrado se determinará por un médico, según las circunstancias relevantes, que incluyen la afección a tratar, la vía elegida de administración, el compuesto o compuestos actuales administrados, la edad, peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente, y por lo tanto se entiende que los intervalos de dosificaciones anteriores no limitan en modo alguno el alcance de la invención. En algunos casos los niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo anteriormente mencionado pueden ser más adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aun mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, siempre que las dosis superiores se dividan en primer lugar en diversas dosis más pequeñas para su administración a lo largo de todo el día.
Ejemplo de formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contenían los siguientes ingredientes:
Ingredientes Cantidad (m/g cápsula)
Compuesto del Ejemplo 1 30,0
Almidón 305,0
Estearato magnésico 5,0
Los ingredientes anteriores se mezclan y se introducen dentro de las cápsulas duras de gelatina en cantidades de 340 mg.
Ejemplo de formulación 2
Se prepara una fórmula de comprimidos usando los siguientes ingredientes:
Ingredientes Cantidad (m/g comprimido)
Compuesto del Ejemplo 2 25,0
Celulosa microcristalina 200,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Los ingredientes anteriores se mezclan y se comprimen para formar comprimidos, pesando cada uno 240 mg.
Ejemplo de formulación 3
Se prepara un inhalador de polvo seco que contiene los siguientes ingredientes:
Ingredientes % en peso
Compuesto del Ejemplo 3 5
Lactosa 95
Las mezcla activa se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo de formulación 4
Se preparan comprimidos, conteniendo cada uno 30 mg de ingrediente activo, como sigue:
Ingredientes Cantidad (mg/comprimido)
Compuesto del Ejemplo 4 30,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Poilivinilpirrolidona (en forma de una solución en agua al 10%) 4,0 mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato magnésico 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{120,0 \ mg}
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla de 20 mesh y se mezcla enteramente. La solución de polivinilipirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que se pasan por un tamiz U.S de malla de 16 mesh. Los gránulos producidos de este modo se secan a 50-60ºC y se pasan a través un tamiz U.S de malla de 12 mesh. El carboximetil almidón sódico, el estearato magnésico y el talco, anteriormente pasados a través de un tamiz U.S. de malla de 30 mesh, se añaden a continuación a los gránulos que, después de su mezcla, se comprimen en una máquina pastilladoras para producir comprimidos, cada uno con un peso de 120 mg.
Ejemplo de formulación 5
Se elaboran cápsulas, que contenían cada una 40 mg de medicamento, como sigue:
Ingredientes Cantidad (m/g cápsula)
Compuesto del Ejemplo 5 40,0 mg
Almidón 109,0 mg
Estearato magnésico 1,0 mg
Total \overline{150,0 \ mg}
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato magnésico se funden, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla de 20, y se introducen en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 150 mg.
Ejemplo de formulación 6
Se elaboran supositorios, que contenían cada uno 25 mg de ingrediente activo, como sigue:
Ingredientes Cantidad
Compuesto del Ejemplo 6 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta 2.000 mg
El ingrediente activo se pasó a través de un tamiz U.S. de malla de 20 y se suspensión en los glicéridos de ácidos grasos saturados anteriormente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte a continuación dentro de un molde de supositorio de capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
Ejemplo de formulación 7
Se elaboran suspensiones, que contenían cada una 50 mg de medicamento por dosis de 5,0 ml, como sigue:
Ingredientes Cantidad
Compuesto del Ejemplo 7 50,0 mg
Goma de xantano 4,0 mg
Carboximetil celulosa sódica (11%)
Celulosa microcristalina 5,0 mg
Sacarosa 1,75 g
Benzoato sódico 10, 0 mg
Aroma y Colorante c.s.
Agua purificada hasta 5,0 ml
El medicamento la sacarosa y la goma de xantano se funden, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla de 10, y a continuación se mezclan con una solución previamente elaborada de la celulosa microcristalina y la carboximetil celulosa sódica en agua. El benzoato sódico, el aroma y el colorante se diluyen con algo de agua y se añade con agitación. A continuación se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo de formulación 8
Se elaboran cápsulas, que contenían cada una 15 mg de medicamento, como sigue:
Ingredientes Cantidad (m/g cápsula)
Compuesto del Ejemplo 8 15,0 mg
Almidón 407,0 mg
Estearato magnésico 3,0 mg
Total \overline{425,0 \ mg}
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato magnésico se funden, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla de 20, y se introducen en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 425 mg.
Ejemplo de formulación 9
Una formulación intravenosa se puede preparar como sigue:
Ingredientes Cantidad
Compuesto del Ejemplo 9 250,0 mg
Solución Salina isotónica 1.000 ml
Ejemplo de formulación 10
Una formulación tópica se puede preparar como sigue:
Ingredientes Cantidad
Compuesto del Ejemplo 1 1 - 10 mg
Cera emulsionante 30 g
Parafina líquida 20 g
Parafina blanda blanca hasta 100 g
La parafina blanda blanca se calienta hasta que se derrite. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan y se agitan hasta que se disuelven. El ingrediente activo se añade y se sigue agitando hasta que se dispersa. La mezcla se enfría a continuación hasta que se solidifica.
Ejemplo de formulación 11
Se pueden preparar comprimidos sublinguales o bucales, conteniendo cada uno 10 mg de ingrediente activo, como sigue:
Ingredientes Cantidad por comprimido
Compuesto del Ejemplo 4 10,0 mg
Glicerol 210,5 mg
Agua 143,0 mg
Citrato sódico 4,5 mg
Alcohol polivinílico 26,5 mg
Polivinilpirrolidona 15,5, mg
Total \overline{410,0 \ mg}
El glicerol, el agua, el citrato sódico, el alcohol polivinílico y la polivinilpirrolidona se mezclan juntos agitando continuamente y manteniendo la temperatura a aproximadamente 90ºC. Cuando los polímeros se han disuelto, la solución se enfría a aproximadamente 50-5ºC y el medicamento se mezcla lentamente. La mezcla homogénea se vierte en formas elaboradas en un material inerte para producir una matriz de difusión que contenía el fármaco que tiene un espesor de aproximadamente 2-4 mm. A continuación la matriz de difusión se corta para formar comprimidos individuales que tienen la dimensión apropiada.
Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de distribución transdérmica (parches''. Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los componentes de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de los parches transdérmicos para la distribución de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo La patente de los Estados Unidos nº 5.023.252, presentada el 11 de junio de 1991, incorporada a la presente memoria como referencia. Tales parches se pueden construir para una distribución continua, pulsátil o a petición de los agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, bien directa o indirectamente. Las técnicas directas implican normalmente la colocación de un catéter de distribución de fármaco dentro del sistema ventricular del huésped para derivar la barrera cerebro-sangre. Un sistema de distribución implantable de este tipo, usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de los Estados Unidos nº 5.011.472, presentada el 30 de abril de 1991, que se incorpora a la presente memoria descriptiva como referencia.
Las técnicas indirectas, las cuales son generalmente preferidas, suelen implicar la formulación de las composiciones para proporcionar la latenciación del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos o profármacos lipidosolubles. La latenciación se lleva a cabo generalmente a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presente en el fármaco para hacer que el fármaco sea más lípidosoluble y susceptible de ser transportado a través de la barrera cerebro-sangre. Alternativamente, la distribución de fármacos hidrófilos se puede potenciar por infusión intraarterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera cerebro-sangre.
El tipo de formulación empleada para la administración de los compuestos empleados en los métodos de la presente invención puede ser dictado por los compuestos particulares empleados, el tipo de perfil farmacocinético y el (los) compuesto(s), y el estado del paciente.

Claims (21)

1. Los compuestos de Fórmula I:
10
en la que:
R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{1}es hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un substituyente seleccionado entre el grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxi, o -C(O)NHR^{9};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{8} donde la cadena alquilo está opcionalmente sustituida con un substituyente seleccionado del grupo constituido por fenilo y piridilo;
A está fijado bien a la posición 4 o la posición 7 del núcleo benzotiofeno y es una amina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
11
n es 0, 1 ó 2;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
Q es hidrógeno;
R^{5'} es hidrógeno o metilo, con la condición de que R^{5'}pueda ser metilo sólo cuando R^{5} es distinto del hidrógeno, o R^{5'} y Q tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados forman un enlace doble;
R^{6'} es hidrógeno o metilo, con la condición de que R^{6'}pueda ser metilo sólo cuando R^{6} es distinto del hidrógeno, o R^{6'} y Q tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados forman un enlace doble;
R^{7'} es hidrógeno o metilo, con la condición de que R^{7'}pueda ser metilo sólo cuando R^{7} es distinto del hidrógeno;
o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos sometidas a las siguientes condiciones:
a)
cuando n es 1 ó 2, al menos uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} debe ser distinto del hidrógeno; y
b)
no más de dos de R^{5}, R^{5}', R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} pueden ser distintos del hidrógeno.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que A está fijado a la posición 7 del núcleo benzofurano.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que Q es hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4} y R^{5}, R^{5'}, R^{7} y R^{7'} son cada uno hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R^{6'} es hidrógeno, y R^{6} y el núcleo benzofurano están en la configuración cis el uno respecto del otro.
6. Un compuesto según una de la reivindicación 4 o la reivindicación 5 en el que R^{6} es metilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R^{6'} es metilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R^{5'} y Q, o R^{6'} y Q tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados forman un enlace doble.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R^{5'} y Q, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están fijados forman un enlace doble; R^{6'} es alquilo C_{1}-C_{4}, y R^{6'} es metilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 que es 3,3-dimetil-4-(6-fluorobenzotien-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
11. Una formulación farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 cuando se usa para aumentar la activación del receptor 5-HT_{2C} en los mamíferos.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 cuando se usa para el tratamiento de la obesidad en los mamíferos.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 cuando se usa para el tratamiento de la depresión en los mamíferos.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 cuando se usa para el tratamiento del trastorno compulsivo obsesivo en los mamíferos.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12-15 donde el mamífero es el ser humano.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de un medicamento para aumentar la activación del receptor 5-HT_{2C} en los mamíferos.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en los mamíferos.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la depresión en los mamíferos.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del trastorno compulsivo obsesivo en mamíferos.
21. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 17-20 en el que el mamífero es el ser humano.
ES00950264T 1999-07-29 2000-07-21 Benzotiofenos serotoninergicos. Expired - Lifetime ES2231229T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14618599P 1999-07-29 1999-07-29
US146185P 1999-07-29
US17278499P 1999-12-20 1999-12-20
US172784P 1999-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2231229T3 true ES2231229T3 (es) 2005-05-16

Family

ID=26843654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00950264T Expired - Lifetime ES2231229T3 (es) 1999-07-29 2000-07-21 Benzotiofenos serotoninergicos.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1204660B1 (es)
JP (1) JP2003506371A (es)
AT (1) ATE280169T1 (es)
AU (1) AU6339000A (es)
CA (1) CA2378879A1 (es)
DE (1) DE60015146T2 (es)
ES (1) ES2231229T3 (es)
WO (1) WO2001009126A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1805701A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Eli Lilly And Company A process for preparing trans-2,4-disubstituted piperidines
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
NZ525699A (en) 2000-11-20 2005-03-24 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
JP4460450B2 (ja) 2002-06-19 2010-05-12 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） 新規化合物、その使用および製造法
JP5173190B2 (ja) 2004-08-25 2013-03-27 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
EP2727585A1 (en) 2006-05-16 2014-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited In-vivo screening method
EP2789338A3 (en) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed pyridine derivate and use thereof
EP2510949A4 (en) 2009-12-11 2013-11-13 Astellas Pharma Inc THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
WO2020220020A1 (en) * 2019-04-26 2020-10-29 The Regents Of The University Of California Silicon-fluoride heteroaromatic systems for applications in positron emission tomography (pet) molecular imaging

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0398413A1 (en) * 1989-05-16 1990-11-22 Duphar International Research B.V "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
JP2883995B2 (ja) * 1990-03-14 1999-04-19 第一製薬株式会社 ピペリジン誘導体及びその製造中間体
TW222631B (es) * 1991-07-15 1994-04-21 Duphar Int Res
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
US6021791A (en) * 1998-06-29 2000-02-08 Speedfam-Ipec Corporation Method and apparatus for immersion cleaning of semiconductor devices
CO5080791A1 (es) * 1998-06-30 2001-09-25 Lilly Co Eli Derivados de la piperidina que tienen efectos sobre sistemas con serotonina
AU4850199A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Eli Lilly And Company Pyrrolidine and pyrroline derivatives having effects on serotonin related systems

Also Published As

Publication number Publication date
EP1204660B1 (en) 2004-10-20
AU6339000A (en) 2001-02-19
EP1204660A1 (en) 2002-05-15
DE60015146T2 (de) 2006-02-16
CA2378879A1 (en) 2001-02-08
ATE280169T1 (de) 2004-11-15
JP2003506371A (ja) 2003-02-18
WO2001009126A1 (en) 2001-02-08
DE60015146D1 (en) 2004-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2203498T3 (es) Benzofurilpiperazinas: agonistas de receptor 5-ht2c de la serotonina.
ES2231229T3 (es) Benzotiofenos serotoninergicos.
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
US6342509B1 (en) Piperidine quaternary salts- CCR- 3 receptor antagonists
EP0374801B1 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
CN105246888A (zh) 咪唑并吡啶化合物及其用途
AU1045900A (en) 4-aroyl-piperidin-ccr-3 receptor antagonists iii
US6635639B2 (en) Use of N-alkylamino-heterocylic compounds for the treatment of migraine
CA2285603A1 (en) Substituted heteroaromatic 5-ht1f agonists
HUT74096A (en) 3-indolylpiperidine derivatives
NZ266855A (en) Benz(b)azepine-2,5-dione derivatives, preparations and pharmaceutical compositions thereof
WO2000006173A1 (en) 5-ht1f agonists
ES2209951T3 (es) Benzofuranos serotoninergicos.
AU738668B2 (en) 5-cyclo indole compounds as 5-HT1D receptor ligands
EP1409476B1 (en) Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity
KR20070114748A (ko) Ｃｉｎｖ 및 ｉｂｓ­ｄ를 치료하기 위한 벤족사졸카복스아미드
JPH06211842A (ja) 化合物
US6608079B1 (en) Indole derivatives and their use as 5-HT1F agonists
EP2192122B1 (en) Dithiolopyrrolone compounds, the preparation and the use thereof
US20040180883A1 (en) Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity
EP1414457A1 (en) Chiral dinapsoline
KR101386318B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
IT8347666A1 (it) "Derivati del benzotiofene, loro preparazione e loro impiego come medicamenti".
US20030232833A1 (en) Benzofuran derivatives