ES2231277T3 - Un nuevo uso de levosimendano. - Google Patents
Un nuevo uso de levosimendano.Info
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Abstract
Uso de (-)-[[4-(1, 4, 5, 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo- 3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del seno enfermo y/o un trastorno de la conducción sinoauricular.
Description
Un nuevo uso de levosimendano.
La presente invención se refiere a un método para
el tratamiento del síndrome del seno enfermo y/o trastornos de la
conducción sinoauricular administrando levosimendano, o
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]-propanodinitrilo
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente
que necesite tal tratamiento.
El levosimendano, que es el enantiómero (-) de
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo,
y el método para su preparación se describen en EP 565546 B1. El
levosimendano es potente en el tratamiento del fallo cardíaco y
tiene una significativa unión dependiente del calcio a troponina. El
levosimendano se representa mediante la fórmula:
Los efectos hemodinámicos del levosimendano en el
hombre se describen en Sunberg, S. y otros, Am. J. Cardiol., 1995;
75: 1061-1066 y en Lilleberg, J. y otros, J.
Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Supl. 1), S63-S69, 1995.
La farmacocinética del levosimendano en el hombre después de la
dosificación i.v. y oral se describe en Sandell, E. P. y otros, J.
Cardiovasc. Pharmacol, 26 (Supl. 1), S57-S62, 1995.
El uso de levosimendano en el tratamiento de la isquemia de
miocardio se describe en WO 93/21921. Los estudios clínicos han
confirmado los efectos beneficiosos del levosimendano en pacientes
con fallo cardíaco.
La señal eléctrica que inicia cada latido
cardíaco normal surge de una pequeña estructura situada en la parte
superior de la aurícula derecha. La estructura se denomina "nódulo
sinusal" o "nódulo sinoauricular". El nódulo sinusal es el
marcapasos natural del corazón. Inicia el ciclo cardíaco de fases de
sístole y diástole generando un impulso eléctrico que se extiende
sobre la aurícula derecha e izquierda, haciendo que se contraigan
casi simultáneamente. Este impulso eléctrico es generado por la
despolarización de las células miocárdicas del nódulo sinusal. Las
aurículas están eléctricamente aisladas de los ventrículos por el
canal auriculoventricular (AV). Hay un área del corazón en la que
las aurículas y los ventrículos están eléctricamente conectados.
Esta conexión que realmente comprende la segunda estructura
eléctrica del corazón se denomina el nódulo auriculoventricular o
nódulo AV. Todas las señales eléctricas procedentes de la aurícula
deben pasar a través el nódulo AV para llegar a los ventrículos. El
impulso continúa a continuación desde el nódulo AV a través del haz
de células especiales diseñadas para conducir rápidamente la señal
eléctrica a través de los ventrículos. Estas fibras finalmente se
ramifican hasta los tejidos ventriculares distantes. La estimulación
de estas fibras provoca que los ventrículos se contraigan casi
simultáneamente y la descarga de sangre al sistema circulatorio.
Diversas disfunciones del corazón conducen a un
latido alterado. Una de tales disfunciones es el síndrome del seno
enfermo (SSS), una disfunción progresiva del nódulo sinusal a menudo
con una implicación adicional de trastornos de la conducción
sinoauricular. Sus criterios de diagnóstico incluyen (i) pulso
sinusal inapropiado-bradicardia para el estado
fisiológico subyacente (incompetencia cronotópica), (ii) pausas
sinusales significativas (<3 segundos) o parada, (iii) bloqueo de
la salida sinoauricular no relacionado con terapia farmacológica,
(iv) fibrilación auricular crónica con una respuesta ventricular
inaceptablemente lenta, (v) síndrome de
taquicardia-bradicardia, (vi) tiempo de recuperación
del nódulo sinusal corregido prolongado y (vii) refractoriedad del
nódulo sinusal y tiempo de conducción sinoauricular prolongados
(Alagona, MD, Current Opinion in Cardiology, 1997,
12:3-11).
El SSS con frenada intensa del latido cardíaco
(bradicardia) está asociado con síntomas significativos tales como
fatiga y falta de aliento. A veces, el nódulo sinusal detiene la
activación temporalmente y pueden resultar pausas largas en el ritmo
cardíaco. Las causas del síndrome del seno enfermo son habitualmente
intrínsecas, tales como envejecimiento, enfermedad de la arteria
nodal sinoauricular, sobresaltos o daños físicos. También pueden
existir problemas del nódulo sinusal extrínsecos debido a
medicaciones, condiciones hormonales (tales como glándula tiroidea
hipoactiva) o desequilibrios neurológicos.
En la actualidad, no existe un tratamiento médico
satisfactorio para el síndrome del seno enfermo. Habitualmente se
trata con un marcapasos permanente, un pequeño dispositivo
electrónico implantado en el cuerpo del paciente. Así, hay una gran
necesidad de un fármaco que sea eficaz en el tratamiento del
síndrome del seno enfermo.
Se ha encontrado ahora que el levosimendano tiene
beneficios inesperados en el tratamiento del síndrome del seno
enfermo y/o trastornos de la conducción sinoauricular.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
el uso de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
o una sal farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento del síndrome del seno enfermo y/o trastornos de
la conducción sinoauricular.
La presente invención también proporciona un
método para el tratamiento del síndrome del seno enfermo y/o
trastornos de la conducción sinoauricular en un paciente,
comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite
una cantidad eficaz de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El uso de la invención comprende una etapa de
administrar a un sujeto una cantidad de levosimendano eficaz para
restaurar la función del nódulo sinusal y/o para mejorar la
conducción sinoauricular del corazón. La administración puede
efectuarse enteralmente, por ejemplo oralmente o rectalmente, o
parenteralmente, por ejemplo intravenosamente o
transdérmicamente.
La cantidad eficaz de levosimendano que ha de
administrarse a un sujeto depende del estado que ha de tratarse, la
ruta de administración, la edad, el peso y el estado del paciente.
En general, el levosimendano se administra oralmente al hombre en
una dosis diaria de aproximadamente 0,1 a 20 mg, preferiblemente de
0,2 a 15 mg, más preferiblemente de 0,5 a 10 mg, suministrado una
vez al día o dividido en varias dosis al día, dependiendo de la
edad, el peso corporal y el estado del paciente. El levosimendano
puede administrarse mediante infusión intravenosa usando la
velocidad de infusión típicamente de aproximadamente 0,01 a 10
\mug/kg/minuto, más típicamente de aproximadamente 0,02 a 5
\mug/kg/minuto. Por ejemplo, usando una infusión de 24 horas, una
velocidad de 0,05-0,2 \mug/kg/minuto se considera
adecuada.
El levosimendano se formula en formas de
dosificación adecuadas para el tratamiento del síndrome del seno
enfermo y trastornos de la conducción sinoauricular usando los
principios conocidos en la técnica. Se suministra a un paciente como
tal o preferiblemente en combinación con excipientes farmacéuticos
adecuados en la forma de tabletas, grageas, cápsulas, supositorios,
emulsiones, suspensiones o soluciones, con lo que el contenido del
compuesto activo en la formulación es de aproximadamente 0,5 a 100%
en peso. Elegir ingredientes adecuados para la composición es
habitual para los expertos normales en la técnica. Es evidente que
también pueden usarse portadores, disolventes, ingredientes
formadores de gel, ingredientes formadores de dispersiones,
antioxidantes, colorantes, edulcorantes, compuestos humectantes,
componentes que controlan la liberación y otros ingredientes
adecuados usados normalmente en este campo de la tecnología.
Para la administración oral en forma de tabletas,
portadores y excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa,
almidón de maíz, estearato magnésico, fosfato cálcico y talco. Para
la administración oral en forma de cápsulas, portadores y
excipientes útiles incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz,
estearato magnésico y talco. Para composiciones orales de liberación
controlada pueden usarse componentes que controlan la liberación.
Componentes que controlan la liberación típicos incluyen polímeros
formadores de gel hidrófilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, ácido algínico o una
mezcla de los mismos, grasas y aceites vegetales incluyendo aceites
sólidos vegetales tales como aceite de soja hidrogenado, aceite de
ricino endurecido o aceite de semillas de ricino (vendido bajo el
nombre comercial Cutina HR), aceite de semillas de algodón (vendido
bajo los nombres comerciales Sterotex o Lubritab) o una mezcla de
los mismos; ésteres de ácido graso tales como triglicéridos de
ácidos grasos saturados o sus mezclas, por ejemplo triestearatos de
glicerilo, tripalmitatos de glicerilo, trimiristatos de glicerilo,
tribehenatos de glicerilo (vendidos bajo el nombre comercial
Compritol) y éster de ácido glicerilpalmitoesteárico.
Las tabletas pueden prepararse mezclando el
ingrediente activo con los portadores y excipientes y comprimiendo
la mezcla en polvo como tabletas. Las cápsulas pueden prepararse
mezclando el ingrediente activo con los portadores y excipientes y
poniendo la mezcla en polvo en cápsulas, por ejemplo cápsulas de
gelatina dura. Típicamente, una tableta o una cápsula comprende de
aproximadamente 0,1 a 10 mg, más típicamente de 0,2 a 5 mg, de
levosimendano.
Formulaciones adecuadas para la administración
intravenosa, tal como una formulación para inyección o infusión,
comprenden soluciones isotónicas estériles de levosimendano y
vehículo, preferiblemente soluciones acuosas. Típicamente, una
solución para infusión intravenosa comprende de aproximadamente 0,01
a 0,1 mg/ml de levosimendano.
Las sales de levosimendano pueden prepararse
mediante métodos conocidos. Las sales farmacéuticamente aceptables
son útiles como medicamentos activos, sin embargo, las sales
preferidas son las sales con metales alcalinos o
alcalinotérreos.
Ejemplo
farmacéutico
| Cápsula de gelatina dura tamaño 3 | |
| Levosimendano | 2,0 mg |
| Lactosa | 198 mg |
La preparación farmacéutica en la forma de una
cápsula se preparó mezclando levosimendano con lactosa y poniendo la
mezcla en polvo en una cápsula de gelatina dura.
El ritmo cardíaco subyacente de un paciente de 77
años de edad tratado con milrinona intravenosa era un marcapasos
auricular errante con un bloqueo AV de primer grado alternándose con
un ritmo nodal y un ritmo sinusal. El pulso cardíaco global estaba
alrededor de 70 latidos por minuto. Debido al fracaso para
desacostumbrarse a la milrinona, el paciente se introdujo en un plan
de levosimendano oral en primer lugar con 1 mg seguido por 2 mg y
subsiguientemente por 4 mg cuatro veces al día. Su pulso cardíaco se
incrementó establemente hasta más de 90 latidos por minuto. Esta
dosis de levosimendano se redujo hasta 2 mg y se mantuvo a esta
dosis durante la disminución progresiva de la milrinona intravenosa.
Su ritmo cardíaco se regularizó siendo una gran mayoría de los
latidos de origen nodular sinusal y mantenía un pulso cardíaco
global en el intervalo de 80-85 latidos por minuto.
La milrinona se eliminó y el paciente podía transferirse fuera de la
unidad de cuidados intensivos. La dosis de levosimendano del
paciente se continuo con 1 mg tres veces al día.
Claims (1)
1. Uso de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento del síndrome del seno enfermo y/o
un trastorno de la conducción sinoauricular.
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