ES2231301T3 - Dihidrobenzopiranos, dihidrobenzotiapiranos y tetrahidroquinolinas para el tratamiento de transtornos mediados por la cox-2. - Google Patents

Dihidrobenzopiranos, dihidrobenzotiapiranos y tetrahidroquinolinas para el tratamiento de transtornos mediados por la cox-2.

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ES2231301T3 ES00989326T ES00989326T ES2231301T3 ES 2231301 T3 ES2231301 T3 ES 2231301T3 ES 00989326 T ES00989326 T ES 00989326T ES 00989326 T ES00989326 T ES 00989326T ES 2231301 T3 ES2231301 T3 ES 2231301T3
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Jeffrey S. Carter
John J. Talley
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que X se selecciona entre O, S, CRcRb y NRa; donde Ra se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, (fenil substituido)-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 3 átomos de carbono- alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y carboxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; donde cada uno de Rb y Rc se selecciona independientemente entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil substituido o no substituido- alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cloro, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano y ciano-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; o donde CRbRc forma un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros; donde R se selecciona entre carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono y alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono; donde R" se selecciona entre hidrido, fenilo, tienilo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono; donde R1 se selecciona entre perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cloro, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano y ciano-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono.

Description

Dihidrobenzopiranos, dihidrobenzotiapiranos y tetrahidroquinolinas para el tratamiento de trastornos mediados por la COX-2.
Campo de la invención
Esta invención está en el campo de agentes farmacéuticos antiinflamatorios y se refiere específicamente a compuestos, composiciones y métodos para tratar trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2, tales como inflamación y trastornos relacionados con la inflamación.
Antecedente de la invención
Las prostaglandinas juegan un papel muy importante en el proceso de inflamación y la inhibición de la producción de prostaglandinas, especialmente la producción de PGG_{2}, PGH_{2} y PGE_{2}, ha sido un objetivo común del descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos comunes (AINE) que son activos en la reducción del dolor inducido por prostaglandinas y en la hinchazón asociada con el proceso de inflamación, también son activos para afectar a otros procesos regulados por prostaglandinas no asociados con el proceso de inflamación. De esta manera, el uso de altas dosis de los AINE más comunes puede producir efectos secundarios graves, incluyendo úlceras amenazadoras para la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una alternativa a los AINE es el uso de corticosteroides que tienen efectos secundarios incluso más drásticos, especialmente cuando implican una terapia a largo plazo.
Se ha descubierto que ciertos AINE previos previenen la producción de prostaglandinas inhibiendo enzimas de la ruta humana de ácido araquidónico/prostaglandinas, incluyendo el enzima ciclooxigenasa (COX). El reciente descubrimiento de un enzima inducible asociado con la inflamación (denominado "ciclooxigenasa-2 (COX-2)" o "prostaglandina G/H sintasa II") proporciona una diana viable de inhibición que reduce más eficazmente la inflamación y produce efectos secundarios menos numerosos y menos drásticos.
Recientemente, se han investigado significativamente algunos de los papeles de la ciclooxigenasa-2. Se ha descubierto que la COX-2 está regulada positivamente en tumores benignos y malignos (K. Subbaramaiah et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 216, 201 (1997)) incluyendo cáncer de pulmón (T. Hida et al., Anticancer Res., 18, 775-82 (1998)), esófago de Barret (K. Wilson, Cancer Res., 58, 2929-34 (1998)) y cáncer de piel (S. Buckman et al., Carcinogenesis, 19, 723-29 (1998)). Se expresa en células de las vías respiratorias con implicación en el asma (P. Barnes et al., Lung Biol. Health Dis., 114, 111-27 (1998)). La Cox-2 también tiene un papel en el parto prematuro, angiogénesis (M. Tsujii et al. Cell, 93, 705-16 (1998)), rechazo vascular (M. Bustos, J. Clin. Invest., 100, 1150-58 (1997)), apoptosis inducida por VIH (G. Bagetta et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 244, 819-24 (1998)), neurodegeneración (T. Sandhya et al., Brain Res., 788, 223-31 (1998)), enfermedad inflamatoria del intestino, colitis (I. Singer. et al., Gastroenterology, 115, 297-306 (1998)), isquemia cerebral (S. Nogawa et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 95, 10966-71 (1998)) e hipertensión (A. Nasjletti, Hypertension, 31,194-200 (1997)), entre otras.
Los fármacos que inhiben la ciclooxigenasa afectan al cáncer de colon (T. Kawamori et al., Cáncer Res-, 58, 409-12 (1998)), neuritis alérgica (K. Miyamoto et al., Neuro Report, 9, 2331-4 (1998)), demencia, infecciones de quemaduras (M. Shoup, J. Trauma: Inj., Infec., Crit care, 45, 215-21 (1998)), infectividad por citomegalovirus (E. Speir et al., Circ. Res., 83, 210-16 (1998)), y lumbago (H. Bosch, Curr. Med. Res. Opin., 14, 29-38 (1997)), entre otros.
La Patente Japonesa Nº 6166813 describe dihidrobenzopiranos como aditivos de plásticos. La Patente Japonesa Nº 5032591 describe compuestos bicíclicos para preparar materiales colorantes. La publicación EP 736529, publicada el 9 de octubre de 1996, describe 2,2-dimetildihidrobenzopiranos como reactivos para inmunoensayo. La Patente de Estados Unidos Nº 5.773.203, expedida el 30 de junio de 1998, describe compuestos de tetrahidroquinolina para agentes de formación de imágenes con color. La patente japonesa 10069044 describe tetrahidroquinolinas como agentes colorantes. La patente japonesa 10062926 describe tetrahidroquinolinas como agentes colorantes. La patente japonesa 10062926 describe tetrahidroquinolinas como agentes colorantes. La patente de Estados Unidos Nº 5.120.862, expedida el 9 de junio de 1992, describe ácidos tetrahidronaftalenocarboxílicos como intermedios. La publicación japonesa 4009959 describe el uso de dihidrotiobenzopiranos como agentes fotográficos. El documento WO98/29386, publicado el 9 de julio de 1998, describe derivados de dihidrobenzopirano substituidos con sulfonilo como enlazadores. El documento EP670312, publicado el 6 de septiembre de 1995, describe tetrahidroquinolinas como agentes de desarrollo de color. El documento WO98/12192 describe tetrahidroquinolinas como herbicidas. El documento WO98/12180 describe tetrahidroquinolinas como herbicidas.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.954.518, expedida el 4 de septiembre de 1990, describe benzopiranonas para el tratamiento de la inflamación. La Publicación EP 695547, publicada el 7 de febrero de 1996, describe benzopiranonas como inmunomoduladores. La patente japonesa 6128155 describe benzopiranonas antiinflamatorias. La patente japonesa 5178745 describe benzopiranonas antiinflamatorias. La publicación japonesa 6227971 describe derivados de amidina como agentes antivirales. La publicación japonesa 8020532 describe derivados de amidina como agentes de pancreatitis. La Patente de Estados Unidos Nº 5.639.911 describe compuestos amidino para el tratamiento del cáncer. La Patente de Estados Unidos Nº 5.620.991 describe compuestos amidino como inhibidores del factor Xa. La Patente de Estados Unidos Nº 5.462.965, expedida el 31 de octubre de 1995, describe aminoalcoholes para el tratamiento de enfermedades del SNC. El documento EP 363883 describe derivados de cromano para el tratamiento de enfermedad cardiovascular. La Patente de Estados Unidos Nº 4.777.257 describe derivados de ácido tetrahidronaftílico para la inhibición de tromboxano.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.731.324, expedida el 24 de marzo de 1998, describe derivados de benzopirano como inhibidores de la agregación plaquetaria. La Patente de Estados Unidos Nº 5.618.843 describe derivados de tetrahidronaftaleno como agentes anti-plaquetas. La publicación PCT WO98/08836, publicada el 5 de marzo de 1998, describe análogos de ácido cromeno-3-carboxílico como antagonistas de endotelina. La publicación PCT WO95/04530, publicada el 16 de febrero de 1995, describe análogos de tetrahidronaftaleno como antagonistas de endotelina. La publicación PCT WO98/38992, publicada el 11 de septiembre de 1998, describe análogos de benzopirano como remedios para los trastornos de la circulación periférica. La Patente de Estados Unidos Nº 5.112.972, expedida el 12 de mayo de 1992, describe derivados de cromano para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. La Patente de Estados Unidos Nº 5.387.587, expedida el 7 de febrero de 1995, describe derivados de cromano para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. La publicación PCT WO96/15099, publicada el 23 de mayo de 1996, describe análogos de ácido tetrahidronaftaleno carboxílico como agonistas/antagonistas del receptor de glutamato. La Patente de Estados Unidos Nº 5.124.325, expedida el 23 de junio de 1992, describe derivados de ácido tetrahidroquinolina-8-carboxílico como agentes para tratar la enfermedad ósea metabólica. La publicación japonesa 9255660 describe el uso de tetrahidroquinolinas para el tratamiento de inhibidores de la hipertrofia de las paredes de los vasos. El documento WO93/14066 describe derivados de sulfonamida-aminoácidos como antagonistas de CCK.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.889.871, expedida el 26 de diciembre de 1989, describe derivados de dihidrobenzopirano como inhibidores de leucotrieno. La Patente de Estados Unidos Nº 5.281.600, expedida el 25 de enero de 1994, describe derivados de ácido tetrahidroquinolina-8-carboxílico como agentes anti-reumatoides. El documento WO93/15067 describe 4-hidroxi-dihidrobenzopiranos como antagonistas de LTB_{4}. La Patente de Estados Unidos Nº 5.242.912, expedida el 7 de septiembre de 1993, describe derivados de ácido tetrahidroquinolina-carboxílico como agentes anti-reumatoides. El documento WO88/03805, publicado el 2 de junio de 1988, describe tetrahidronaftalenos para el tratamiento del cáncer. La Patente de Estados Unidos Nº 5.698.550 describe derivados de cromano como inhibidores de la 5-lipoxigenasa. La Patente de Estados Unidos Nº 5.552.441 describe antagonistas del leucotrieno B4.
Las referencias citadas más adelante que describen la actividad antiinflamatoria, muestran continuos esfuerzos para encontrar un agente antiinflamatorio seguro y eficaz. Los nuevos derivados de dihidrobenzopirano, tetrahidroquinolina, dihidrobenzotiopirano y tetrahidronaftaleno descritos en este documento son agentes antiinflamatorios seguros y también eficaces que promueven tales esfuerzos.
Sin embargo, los compuestos de la presente invención no se han descrito como inhibidores antiinflamatorios de la ciclooxigenasa-2.
Descripción de la invención
Una clase de compuestos útiles en el tratamiento de trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2 se define por la fórmula I
1
en la que X se selecciona entre O, S, CR^{c}R^{b} y NR^{a}; donde R^{a} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, (fenil substituido)-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y carboxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
donde cada uno de R^{b} y R^{c} se selecciona independientemente entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil substituido o no substituido-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cloro, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano y ciano-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; o donde CR^{b}R^{c} forma un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros;
donde R se selecciona entre carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono y alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono;
donde R'' se selecciona entre hidrido, fenilo, tienilo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono;
donde R^{1} se selecciona entre perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cloro, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano y ciano-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
donde R^{2} es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, metilenodioxi, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, heteroaril-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, (haloalquil con 1 a 3 átomos de carbono)-hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiimino-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, arilamino, N-aril-N-alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilamino, N-heteroaril-N-alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, N-aril-alquilaminosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, N-heteroaril-alquilaminosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril-alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, heteroaril-alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, formilo, haloalquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono y alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono; y
donde los átomos A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} del anillo A se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno con la condición de que al menos dos de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} sean carbono;
o donde R^{2} junto con el anillo A forma un radical seleccionado entre naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolizinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención serían útiles, pero sin limitación, para el tratamiento de la inflamación en un sujeto y para el tratamiento de otros trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2, por ejemplo, como un analgésico en el tratamiento del dolor y del dolor de cabeza, o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la invención serían útiles para tratar la artritis, incluyendo, pero sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil.
Tales compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales, parto prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus, apoptosis incluyendo la apoptosis inducida por VIH, lumbago, enfermedad hepática incluyendo hepatitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, acné, lesión UV, quemaduras y dermatitis, e inflamación post-operatoria incluyendo cirugía oftálmica, tal como cirugía de cataratas y cirugía refractiva. Los compuestos de la invención también serían útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de uniones neuromusculares incluyendo miastenia gravis, enfermedad de la materia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchazón que aparece después de una lesión incluyendo edema cerebral, isquemia de miocardio y similares. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular y de lesiones agudas en el tejido ocular. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones víricas y fibrosis quística, y en la resorción ósea, tal como la asociada con la osteoporosis.
Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales, incluyendo enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración y lesión del sistema nervioso central debida a apoplejía, isquemia y traumatismos. El término "tratamiento" incluye la inhibición total o parcial de la demencia, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multi-infarto, demencia pre-senil, demencia alcohólica y demencia senil.
Los compuestos de la invención son útiles como agentes antiinflamatorios, por ejemplo para el tratamiento de artritis, con el efecto beneficioso adicional de tener efectos secundarios significativamente menos nocivos. Estos compuestos también serían útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, síndrome de choque endotóxico y enfermedad hepática. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento del dolor incluyendo, pero sin limitación, el dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular y dolor debido a un cáncer.
El método anterior sería útil para, pero sin limitación, tratar y prevenir trastornos cardiovasculares relacionados con la inflamación en un sujeto. El método sería útil para el tratamiento y prevención de enfermedades vasculares, enfermedad de las arterias coronarias, aneurisma, rechazo vascular, arteriosclerosis, aterosclerosis incluyendo aterosclerosis de trasplante cardíaco, infarto de miocardio, embolia, apoplejía, trombosis incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de placas coronarias, inflamación inducida por bacterias incluyendo inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular, incluyendo cirugía de bypass de arterias coronarias, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de stent, endarterectomía u otros procedimientos invasivos que implican arterias, venas y capilares.
Los compuestos serían útiles para, pero sin limitación, el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto. De acuerdo con la presente invención, los compuestos pueden administrarse a un sujeto en necesidad de inhibición de la angiogénesis. El método sería útil para el tratamiento de neoplasia, incluyendo metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización de la retina incluyendo neovascularización después de una lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, afecciones tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis.
Los compuestos de la invención serían útiles para la prevención o tratamiento de tumores benignos y malignos/neoplasia incluyendo cáncer, tales como cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer hepático, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como cánceres de células escamosas y de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales de todo el cuerpo. Preferiblemente, la neoplasia se selecciona entre cáncer gastrointestinal, esófago de Barret, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como cánceres de células escamosas y de células basales. Los compuestos también pueden usarse para tratar la fibrosis que se produce con la terapia de radiación. El método puede usarse para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo los que tienen poliposis adenomatosa esporádica (SAP) o poliposis adenomatosa familiar (FAP). Además, el método puede usarse para prevenir que se formen pólipos en pacientes en riesgo de FAP.
La administración de los compuestos de la presente invención puede usarse sola o junto con otras terapias conocidas por los especialistas en la técnica en la prevención o tratamiento de neoplasias. Como alternativa, los compuestos descritos en este documento pueden usarse en terapia conjuntiva. A modo de ejemplo, los compuestos pueden administrarse solos o junto con otros agentes antineoplásicos u otros agentes inhibidores del crecimiento u otros fármacos o nutrientes.
Hay un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en el uso comercial, en evaluación clínica y en el desarrollo pre-clínico, que podrían seleccionarse para el tratamiento de la neoplasia mediante quimioterapia de combinación de fármacos. Tales agentes antineoplásicos se incluyen en varias categorías principales, particularmente agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de varios agentes. Como alternativa, pueden usarse otros agentes antineoplásicos, tales como metaloproteasas de matriz (MMP), miméticos de SOD o inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}.
Una primera familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con los compuestos de la presente invención consta de agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, estearato de citarabina fosfato, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de proteína tirosina quinasa, Taiho UFT y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos que puede usarse junto con los compuestos de la presente invención consta de agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de Erba distamicina, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina fosfato sódico, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención consta de agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por Taiho 4181-A, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarrubicina B, Shionogi DOB-41, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-A1, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirrodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindamicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, sparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-73I3B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorrubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención consta de una familia variada de agentes antineoplásicos seleccionados entre el grupo compuesto por alfa-caroteno, alfa-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benflurona, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boro-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert Cl-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, compuesto ICN 1259, compuesto ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleato, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-7 6COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreótido, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, pancratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, Invitron protease nexina I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraina, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y Yamanouchi YM-534.
Son ejemplos de agentes radioprotectores que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención AD-5, adcnona, análogos de amifostina, detox, dimesna, 1-102, MM-159, deshidroanilinas N-aciladas, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, ketoprofeno transdérmico, nabumetona, superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido de dismutasa Enzon.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen los caballos, perros y gatos.
Los presentes compuestos también pueden usarse en co-terapias, parcial o completamente, además de otros antiinflamatorios, tales como junto con esteroides, AINE, inhibidores de iNOS, inhibidores de p-38, inhibidores de TNF, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de LTB_{4} e inhibidores de LTA_{4} hidrolasa.
Los inhibidores de LTA_{4} hidrolasa adecuados incluyen RP-64966, éster bencílico del ácido (S,S)-3-amino-4-(4-benciloxifenil)-2-hidroxibutírico (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(ciclohexilmetil)-3-(hidroxicarbamoil)propionil)-L-alanina (Searle), ácido 7-(4-(4-ureidobencil)fenil)heptanoico (Rhone-Poulenc Rorer) y sal de litio del ácido 3-(3-(1E,3E-tetradecadienil)-2-oxiranil)benzoico (Searle).
Los antagonistas del receptor de LTB_{4} adecuados incluyen, entre otros, ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, compuesto de Ciba Geigy CGS-25019C, compuesto de Leo Denmark ETH-615, compuesto de Merck MAFP, compuesto de Terumo TMK-688, compuesto de Tanabe T-0757, compuestos de Lilly LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 y LY255283, LY-293111, 264086 y 292728, compuestos de ONO ONO-LB457, ONO-4057 y ONO-LB-448, compuesto de Shionogi S-2474, calcitrol, compuestos de Lilly Searle SC-53228, SC-41930, SC-50605 y SC-51146, compuesto de Warner Lambert BPC 15, compuesto de SmithKline Beecham SB-209247 y compuesto de SK&F SKF-104493. Preferiblemente, los antagonistas del receptor de LTB_{4} se seleccionan entre calcitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, compuesto de Ciba Geigy CG3-25019C, compuesto de Leo Denmark ETH-615, compuesto de Lilly LY-293111, compuesto de Ono ONO-4057 y compuesto de Terumo TMK-688.
Los inhibidores de 5-LO adecuados incluyen, entre otros, compuestos de Abbott A-76745, 78773 y ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapoleno, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalina, rilopirox, clorhidrato de flezelastina, enazadrem fosfato y bunaprolast.
Los presentes compuestos también pueden ser útiles en terapias de combinación con opiáceos y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la captación de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados de canabinoides, antagonistas de la Substancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 y bloqueantes del canal de sodio, entre otros. Se preferirían más las combinaciones con compuestos seleccionados entre morfina, meperidina, codeína, pentazocina, buprenorfina, butorfanol, dezocina, meptazinol, hidrocodona, oxicodona, metadona, Tramadol [enantiómero (+)], DuP 747, Dinorfina A, Enadolina, RP-60180, HN-1160B, E-2078, ICI-204448, acetaminofeno (paracetamol), propoxifeno, nalbufina, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptilina, DuP631, Tramadol [enantiómero (-)], GP-531, acadesina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, racemato de tramadol, Dinorfina A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99.994 y CP-99.994.
Los compuestos pueden usarse en co-terapias, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, en combinación con una o más antihistaminas, descongestionantes, diuréticos, agentes antitusivos o con otros agentes considerados previamente eficaces en la combinación con agentes antiinflamatorios.
El término "prevención" incluye prevenir completamente el inicio de trastornos cardiovasculares clínicamente evidentes o prevenir el inicio de una etapa preclínicamente evidente de trastorno cardiovascular en individuos. Esto incluye el tratamiento profiláctico de los pacientes con riesgo de desarrollar una enfermedad, tal como un trastorno cardiovascular, demencia o cáncer, por ejemplo.
La frase "terapéuticamente eficaz" pretende calificar la cantidad de cada agente que conseguirá el objetivo de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia con respecto al tratamiento de cada agente por sí mismo, evitando al mismo tiempo los efectos secundarios adversos asociados típicamente con las terapias alternativas.
La presente invención preferiblemente incluye compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 con respecto a la ciclooxigenasa-1. Preferiblemente, los compuestos tienen una IC_{50} de ciclooxigenasa-2 menor de aproximadamente 0,5 \muM, y también tienen una relación de selectividad de inhibición de ciclooxigenasa-2 con respecto a la inhibición de la ciclooxigenasa-1 de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. Aún más preferiblemente, los compuestos tienen una IC_{50} de la ciclooxigenasa-1 mayor de aproximadamente 5 \muM. Tal selectividad preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de los efectos secundarios inducidos por los AINE comunes.
Una clase preferida de compuestos consta de los compuestos de fórmula I en la que X se selecciona entre O, S, CR^{c}R^{b} y NR^{a}; donde R^{a} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, (fenil substituido)-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y carboxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; donde cada uno de R^{b} y R^{c} se selecciona independientemente entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, (fenil substituido)-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cloro, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano y ciano-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; o donde CR^{b}R^{c} forma un anillo ciclopropilo; donde R se selecciona entre carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono y alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono; donde R'' se selecciona entre hidrido, fenilo, tienilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono; donde R^{1} se selecciona entre perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cloro, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano y ciano-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; donde R^{2} es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, aril-alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, metilenodioxi, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilsulfinilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, (haloalquil con 1 a 3 átomos de carbono)-hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxiimino-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, arilamino, N-aril-N-alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilamino, N-heteroaril-N-alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aril-alquilaminosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilaminosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilsulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril-alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, formilo, haloalquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono y alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono; y donde los átomos A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} del anillo A se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno con la condición de que al menos tres de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} sean carbono; o donde R^{2} junto con el anillo A forma un radical naftilo o quinolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase más preferida de compuestos de fórmula I consta de compuestos en los que X se selecciona entre O, S y NR^{a}; donde R^{a} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y (fenil opcionalmente substituido)metilo; donde R es carboxilo; donde R'' se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono; donde R^{1} se selecciona entre perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono; donde R^{2} es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, fenil opcionalmente substituido-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil opcionalmente substituido-alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, fenil-alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, metilenodioxi, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 3 átomos de carbono, feniloxi opcionalmente substituido, feniltio opcionalmente substituido, fenilsulfinilo opcionalmente substituido, haloalquil con 1 a 3 átomos de carbono-hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil-alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, haloalquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxiimino-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, N-heteroarilaminosulfonilo, N-(fenil-alquil con 1 a 6 átomos de carbono)aminosulfonilo, N-(heteroaril-alquil con 1 a 6 átomos de carbono)aminosulfonilo, fenil-alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilsulfonilo de 5 a 8 miembros, alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo de 5 a 9 miembros opcionalmente substituido, fenil-alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenilcarbonilo, 4-clorofenilcarbonilo, 4-hidroxifenilcarbonilo, 4-trifluorometilfenilcarbonilo, 4-metoxifenilcarbonilo, aminocarbonilo, formilo y alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono; donde los átomos A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} del anillo A se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno con la condición de que al menos tres de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} sean carbono; o donde R^{2} junto con el anillo A forma un radical naftilo, benzofurilfenilo o quinolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase aún más preferida de compuestos de fórmula I consta de compuestos en los que X se selecciona entre O, S y NR^{a}; donde R^{a} se selecciona entre hidrido, metilo, etilo, (4-trifluorometil)bencilo, (4-clorometil)bencilo, (4-metoxi)bencilo, (4-ciano)bencilo y (4-nitro)bencilo; donde R es carboxilo; donde R'' se selecciona entre hidrido, etilo y etenilo; donde R^{1}es trifluorometilo o pentafluoroetilo; donde R^{2} es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidrido, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, terc-butilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-1-pentinilo, 1-pentinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, bencilo, feniletilo, fenil-etinilo, 4-clorofenil-etinilo, 4-metoxifenil-etinilo, feniletenilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, metilenodioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, hidroximetilo, hidroxi-trifluoroetilo, metoximetilo, hidroxiiminometilo, N-metilamino, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo, N-furilaminosulfonilo, N-(bencil)aminosulfonilo, N-(furilmetil)aminosulfonilo, bencilsulfonilo, feniletilaminosulfonilo, furilsulfonilo, metilsulfonilo, fenilo, fenilo substituido con uno o más radicales seleccionados entre cloro, flúor, bromo, metoxi, metiltio y metilsulfonilo, bencimidazolilo, tienilo, tienilo substituido con cloro, furilo, furilo substituido con cloro, bencilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substituido, aminocarbonilo, formilo y metilcarbonilo; donde los átomos A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} del anillo A se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos tres de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4}sean carbono; o donde R^{2} junto con el anillo A forma un radical naftilo o quinolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dentro de la fórmula I hay una subclase de compuestos de gran interés representados por la fórmula II
2
en la que R^{3} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono y halo;
en la que R^{4} se selecciona entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, formilo, ciano, haloalquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, fenilcarbonilo substituido o no substituido, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, di-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, 5- ó 6-heteroaril-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenilo substituido o no substituido y heterociclilsulfonilo que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros;
donde R^{5} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, halo, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, fenoxi, fenoxi independientemente substituido con uno o más radicales seleccionados entre haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, nitro, carboxilo, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y halo, naftiloxi, naftiloxi substituido con uno o más radicales halo, feniltio, feniltio substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfinilo substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo substituido con uno o más radicales halo, piridiniloxi, piridiniloxi substituido con uno o más radicales halo y fenilo; y
donde R^{6} se selecciona entre hidrido, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, fenil-alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, formilo y fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase de compuestos de particular interés consta de aquellos compuestos de fórmula II en la que R^{3} es hidrido o cloro; en la que R^{4} se selecciona entre hidrido, cloro, metilo, terc-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo; pentafluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo substituido o no substituido y fenilo substituido o no substituido; en la que R^{5} se selecciona entre hidrido, metilo, terc-butilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, fenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 2-clorofenoxi, 4-cianofenoxi, 2,6-dimetilfenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 4-nitrofenoxi, 4-carboxifenoxi, 3-carboxifenoxi, 2-cloro-4-carboxifenoxi, 4-(trifluorometoxi)fenoxi, 2-bromo-4-clorofenoxi, (6-bromo-2-naftalenil)oxi, feniltio, (4-metoxifenil)tio, (4-clorofenil)tio, (4-clorofenil)sulfinilo, (4-clorofenil)sulfonilo, (6-cloro-2-piridinil)oxi, (2-cloro-3-piridinil)oxi, (3-piridinil)oxi, (2-piridinil)oxi, yodo, etenilo, etinilo, cloro; y en la que R^{6} se selecciona entre hidrido, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo, feniletinilo substituido o no substituido, fenilo y fenilo substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dentro de la fórmula I hay una subclase de compuestos de gran interés representados por la fórmula III:
3
en la que R^{a} se selecciona entre hidrido y aralquilo inferior;
en la que R^{3} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono y halo;
en la que R^{4} se selecciona entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, formilo, ciano, haloalquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, fenilcarbonilo substituido o no substituido, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, di-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, 5- ó 6-heteroaril-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenilo substituido o no substituido y heterociclilsulfonilo que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros;
en la que R^{5} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, halo, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, fenoxi, fenoxi independientemente substituido con uno o más radicales seleccionados entre haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, nitro, carboxilo, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilo con 1 a 3 átomos de carbonoy halo, naftiloxi substituido con uno o más radicales halo, feniltio, feniltio substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfinilo, fenilsulfinilo substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo substituido con uno o más radicales halo, piridiniloxi, piridiniloxi substituido con uno o más radicales halo y fenilo; y
en la que R^{6} se selecciona entre hidrido, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, fenil-alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, formilo y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase de compuestos de particular interés consta de aquellos compuestos de fórmula III en la que R^{3} es hidrido o cloro; en la que R^{4} se selecciona entre hidrido, cloro, metilo, terc-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo substituido o no substituido y fenilo substituido o no substituido; en la que R^{5} se selecciona entre hidrido, metilo, terc-butilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, fenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 2-clorofenoxi, 4-cianofenoxi, 2,6-dimetilfenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 4-nitrofenoxi, 4-carboxifenoxi, 3-carboxifenoxi, 2-cloro-4-carboxifenoxi, 4-(trifluorometoxi)fenoxi, 2-bromo-4-clorofenoxi, (6-bromo-2-naftalenil)oxi, feniltio, (4-metoxifenil)tio, (4-clorofenil)tio, (4-clorofenil)sulfinilo, (4-clorofenil)sulfonilo, (6-cloro-2-piridinil)oxi, (2-cloro-3-piridinil)oxi, (3-piridinil)oxi, (2-piridinil)oxi, yodo, etenilo, etinilo y cloro; y en la que R^{6} se selecciona entre hidrido, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo, feniletinilo substituido o no substituido, fenilo y fenilo substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dentro de la fórmula I hay una subclase de compuestos de gran interés representados por la fórmula IV
4
en la que R^{3} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono y halo;
en la que R^{4} se selecciona entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, formilo, ciano, haloalquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, fenilcarbonilo substituido o no substituido, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, di-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, 5- ó 6-heteroaril-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenilo substituido o no substituido y heterociclilsulfonilo que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros;
en la que R^{5} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, halo, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, fenoxi, fenoxi independientemente substituido con uno o más radicales seleccionados entre haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, nitro, carboxilo, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y halo, naftiloxi, naftiloxi substituido con uno o más radicales halo, feniltio, feniltio substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfinilo, fenilsulfinilo substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo substituido con uno o más radicales halo, piridiniloxi, piridiniloxi substituido con uno o más radicales halo y fenilo; y
en la que R^{6} se selecciona entre hidrido, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, fenil-alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, formilo y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase de compuestos de particular interés consta de aquellos compuestos de fórmula IV en la que R^{3} es hidrido o cloro; en la que R^{4} se selecciona entre hidrido, cloro, metilo, terc-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo substituido o no substituido y fenilo substituido o no substituido; en la que R^{5} se selecciona entre hidrido, metilo, terc-butilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, fenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 2-clorofenoxi, 4-cianofenoxi, 2,6-dimetilfenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 4-nitrofenoxi, 4-carboxifenoxi, 3-carboxifenoxi, 2-cloro-4-carboxifenoxi, 4-(trifluorometoxi)fenoxi, 2-bromo-4-clorofenoxi, (6-bromo-2-naftalenil)oxi, feniltio, (4-metoxifenil)tio, (4-clorofenil)tio, (4-clorofenil)sulfinilo, (4-clorofenil)sulfonilo, (6-cloro-2-piridinil)oxi, (2-cloro-3-piridinil)oxi, (3-piridinil)oxi, (2-piridinil)oxi, yodo, etenilo, etinilo, cloro; y en la que R^{6} se selecciona entre hidrido, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo, feniletinilo substituido o no substituido, fenilo y fenilo substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una familia preferida de compuestos específicos de particular interés dentro de las Fórmulas I-I'' consta de compuestos como los mostrados a continuación:
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-7-fenoxi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-7-fenoxi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
(2S,3R)-3,4-dihidro-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-7-yodo-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-7-etinil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-7-etenil-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-7-(4-metoxifenoxi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(4-clorofenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(4-clorofenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(4-cianofenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-[4-(trifluorometil)fenoxi]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(2-bromo-4-clorofenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-[6-bromo-2-naftil)oxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(2,6-dimetilfenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-[(4-metoxifenil)tio]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-[(4-clorofenil)tio]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-[(4-clorofenil)sulfinil]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-feniltio-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(3-clorofenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(2,4-diclorofenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(3,4-difluorofenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-[(6-cloro-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-[(2-cloro-3-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-[(3-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-[(2-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(4-nitrofenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(2-clorofenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(4-carboxifenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(2-cloro-4-carboxifenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-(3-carboxifenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-{2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-8-metil-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-1,2,3,4-tetrahidro-5-metil-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-1,2,3,4-tetrahidro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-1,2,3,4-tetrahidro-6-etinil-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-1,2,3,4-tetrahidro-6-feniletinil-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7-etil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7-metil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-2,7-bis(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7-bromo-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2R,3R)-6-cloro-7-metil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-(1-metiletil)-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(1-metiletil)-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-etoxi-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7-(1,1-dimetiletil)-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-bromo-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-cloro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-bromo-6-cloro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-6-trifluorometoxi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-fluoro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-5,7-dicloro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7,8-dicloro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7-isopropiloxi-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-fenil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7,8-dimetil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6,8-bis(1,1-dimetiletil)-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7-cloro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7-(1-metiletil)-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7-fenil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-etil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-etil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-etil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-7-fenil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6,7-dicloro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6,8-dicloro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6,8-dibromo-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6,8-dimetoxi-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-nitro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-amino-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
6-amino-3,4-dihidro-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilato de (2S,3R)-etilo;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-8-metil-2-trifluoxometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-cloro-3,4-dihidro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-cloro-3,4-dihidro-6-metoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-bromo-8-cloro-3,4:-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-bromo-3,4-dihidro-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-bromo-3,4-dihidro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-bromo-3,4-dihidro-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-bromo-3,4-dihidro-8-metoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7-(N,N-dietilamino)-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6-[[(fenilmetil)amina]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-aminosulfonil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6-(metilamino)sulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6-[(1,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-cloro-3,4-dihidro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-N,N-dietilaminosulfonil-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6-(2,2-dimetilpropilcarbonil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6,8-dicloro-3,4-dihidro-7-metoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-[[(2-furanilmetil)amino]sulfonil]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-[(fenilmetil)sulfonil]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-[[(feniletil)amino]sulfonil]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6-yodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-yodo-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-bromo-6-cloro-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-formil-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-formil-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-bromo-7-(1,1-dimetiletil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-5,6-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-6-ciano-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-hidroximetil-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(difluorometil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-2,6-bis(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-5,6,7-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-6,7,8-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(metiltio)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(metilsulfinil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-5,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(pentafluoroetil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(1,1-dimetiletil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6,8-dicloro-7-metil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-2,7-bis(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-5-metoxi-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-benzoil-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(4-clorobenzoil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(4-hidroxibenzoil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-fenoxi-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-cloro-6-(4-clorofenoxi)-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoxi)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(4-metoxifenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(4-clorofenoxi)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-cloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-6-[4-(trifluorometil)fenoxi]-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-ciano-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-B-[(hidroxiimino)metil]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-1-(1,1-dimetiletil)-2-(pentafluoroetil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(metoximetil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(benciloximetil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-etenil-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-etinil-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(2-tienil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(2-furanil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(5-cloro-1-pentinil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(1-pentinil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(feniletinil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(3,3-dimetil-1-butinil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-[(4-clorofenil)etinil]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-[(4-metoxifenil)etinil]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(feniletinil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(4-clorofenil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-(3-metoxifenil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-[(4-metiltio)fenil]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-[(4-metilsulfonil)fenil]-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-8-fenil-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-fenil-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-8-cloro-6-fluoro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6,8-diyodo-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(5-cloro-2-tienil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(2-tienil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(4-clorofenil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(4-bromofenil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(etinil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-metil-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-8-(4-metoxifenil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-4-etenil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-4-fenil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-4-(2-tienil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3_{/}4-dihidro-6-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6,8-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-6,7-dimetil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-7-metil-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-7-cloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6,7-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-6-((trifluorometil)tio)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-6,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3-quinolinacarboxí-
lico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-1-[(4-clorofenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-1-[[4-(metoxi)fenil]metil]-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-1-[(4-cianofenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-1-[(4-nitrofenil)metil]-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-1-etil-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro[1,8]naftiridina-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-nafto[1,2-b]piran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-2-trifluorometil-2H-nafto(2,3-b]piran-3-carboxílico; y
ácido (2S,3R)-3,4-dihidro-5-(hidroximetil)-8-metil-2-(trifluorometil)-2H-pirano[2,3-c]piridina-3-carboxílico.
El término "hidrido" se refiere a un único átomo de hidrógeno (H). Este radical hidrido puede unirse, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hidrido pueden unirse a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH_{2}-). Cuando se usa el término "alquilo", sólo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilsulfonilo", incluye radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Son radicales alquilo más preferidos los radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. Se prefieren aún más radicales alquilo inferior que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquenilo" incluye radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente ocho átomos de carbono. Son radicales alquenilo más preferidos los radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término "alquinilo" se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen de dos a aproximadamente doce átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente ocho átomos de carbono. Son radicales alquinilo más preferidos los radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Son más preferidos los radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo y similares. Los radicales alquenilo y alquinilo pueden estar substituidos con átomos de halo para formar radicales "haloalquinilo" y "haloalquenilo". Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" incluyen radicales que tienen las orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, las orientaciones "E" y "Z". El término "halo" se refiere a halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" incluye radicales en los que cualquiera de uno o más de los átomos de carbono del alquilo está substituido con halo como se ha definido anteriormente. Específicamente incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de radicales halo diferentes. "Haloalquilo inferior" incluye radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" se refiere a radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo. El término "hidroxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, pudiendo estar substituido cualquiera de ellos con uno o más radicales hidroxilo. Son radicales hidroxialquilo más preferidos los radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Se prefieren aún más radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "cianoalquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono donde cualquiera de ellos puede estar substituido con un radical ciano. Son radicales cianoalquilo más preferidos los radicales "cianoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical ciano. Se prefieren aún más radicales cianoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen cianometilo. El término "alcoxi" incluye radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Son radicales alcoxi más preferidos los radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. Se prefieren aún más radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales "alcoxi" pueden substituirse además con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Se prefieren aún más radicales haloalcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "arilo", sólo o en combinación, se refiere a un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos, donde dichos anillos pueden unirse de manera colgante o pueden condensarse. El término "arilo" incluye radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El arilo más preferido es fenilo. Dicho grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 substituyentes tales como alquilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo inferior, nitro, ciano, alcoxi inferior y alquilamino inferior. El término "heterociclilo" incluye radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen un grupo heteroaromático saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo", incluyen un grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo]; y un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]. El término también incluye radicales de 9-10 miembros donde los radicales heterocíclicos están condensados con radicales arilo. Los ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurano, quinolilo, benzotiofeno. Dicho grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 substituyentes tales como alquilo inferior, hidroxi, oxo, amino y alquilamino inferior. Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales condensados o no condensados de cinco a diez miembros. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotienilo, indolilo, dihidroindolilo, cromanilo, benzopirano, tiocromanilo, benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodioxanilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Son radicales heteroarilo aún más preferidos heteroarilos de 5 ó 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo. El término "sulfonilo", si se usa sólo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes -SO_{2}-. "Alquilsulfonilo" incluye radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde el alquilo se define como se ha indicado anteriormente. Son radicales alquilsulfonilo más preferidos los radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales alquilsulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. "Haloalquilsulfonilo" incluye radicales haloalquilo unidos a un radical sulfonilo, donde el haloalquilo se define como se ha indicado anteriormente. Son radicales haloalquilsulfonilo más preferidos los radicales "haloalquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales haloalquilsulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales haloalquilsulfonilo inferior incluyen trifluorometilsulfonilo. El término "arilalquilsulfonilo" incluye radicales arilo como se ha definido anteriormente, unidos a un radical alquilsulfonilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilsulfonilo y feniletilsulfonilo. El término "heterociclilsulfonilo" incluye radicales heterociclilo como se han definido anteriormente, unidos a un radical sulfonilo. Los radicales heterociclilsulfonilo más preferidos contienen radicales heterociclilo de 5-7 miembros que contienen uno o dos heteroátomos. Los ejemplos de tales radicales incluyen tetrahidropirrolilsulfonilo, morfolinilsulfonilo y azepinilsulfonilo. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo", si se usan solos o con términos tales como "N-alquilaminosulfonilo", "N-arilaminosulfonilo", "N,N-dialquilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilaminosulfonilo", se refieren a un radical sulfonilo substituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}). El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" y "N,N-dialquilaminosulfonilo", donde los radicales sulfamilo están substituidos, respectivamente, con un radical alquilo, o dos radicales alquilo. Son radicales alquilaminosulfonilo más preferidos los radicales "alquilaminosulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Son más preferidos los radicales alquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales alquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo, N-etilaminosulfonilo y N-metil-N-etilaminosulfonilo. Los términos "N-arilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilaminosulfonilo" se refieren a radicales sulfamilo substituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y uno arilo. Son radicales N-alquil-N-arilaminosulfonilo más preferidos los radicales "N-alquil-N-arilsulfonilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales N-alquil-N-arilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales N-alquil-N-aril-aminosulfonilo inferior incluyen N-metil-N-fenilaminosulfonilo y N-etil-N-fenilaminosulfonilo. Los ejemplos de tales radicales N-aril-aminosulfonilo incluyen N-fenilaminosulfonilo. El término "arilalquilaminosulfonilo" incluye radicales aralquilo como se han descrito anteriormente, unidos a un radical aminosulfonilo. Se prefieren aún más radicales arilalquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "heterociclilaminosulfonilo" incluye radicales heterociclilo como se han descrito anteriormente, unidos a un radical aminosulfonilo. El término "heteroarilalquilaminosulfonilo" incluye radicales heteroarilalquilo como se han definido anteriormente, unidos a un radical aminosulfonilo. Los términos "N-heteroarilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-heteroarilaminosulfonilo" se refieren a radicales sulfamilo substituidos, respectivamente, con un radical heteroarilo, o un radical alquilo y uno heteroarilo. Los radicales N-alquil-N-heteroarilaminosulfonilo más preferidos son radicales "N-alquil-N-heteroarilaminosulfonilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales N-alquil-N-heteroarilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los términos "carboxi" o "carboxilo", si se usan solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", se refieren a -CO_{2}H. El término "carboxialquilo" incluye radicales que tienen un radical carboxi como se ha definido anteriormente, unido a un radical alquilo. El término "carbonilo", si se usa solo o con otros términos, tales como "alquilcarbonilo", se refiere a -(C=O)-. El término "alquilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo substituido con un radical alquilo. Los radicales alquilcarbonilo más preferidos son radicales "alquilcarbonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales alquilcarbonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. El término "haloalquilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo substituido con un radical haloalquilo. Los radicales haloalquilcarbonilo más preferidos son radicales "haloalquilcarbonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales haloalquilcarbonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen trifluorometilcarbonilo. El término "arilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo substituido con un radical arilo. Los radicales arilcarbonilo más preferidos incluyen fenilcarbonilo. El término "heteroarilcarbonilo" incluye fenilcarbonilo. El término "heteroarilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo substituido con un radical heteroarilo. Se prefieren aún más radicales heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros. El término "arilalquilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo substituido con un radical arilalquilo. Los radicales más preferidos son fenil-alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, incluyendo bencilcarbonilo. El término "heteroarilalquilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo substituido con un radical heteroarilalquilo. Se prefieren aún más radicales heteroarilalquilcarbonilo inferior que tienen radicales heteroarilo de 5-6 miembros unidos a porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical que contiene un radical alcoxi, como se ha definido anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Preferiblemente, "alcoxicarbonilo inferior" incluye radicales alcoxi que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales éster de "alcoxicarbonilo inferior" incluyen metoxicarbonilo substituido o no substituido, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo. Se prefieren aún más los radicales alcoxicarbonilo inferior que tienen porciones alcoxi de uno a tres átomos de carbono. El término "aminocarbonilo" cuando se usa por sí mismo o con otros términos tales como "aminocarbonilalquilo", "N-alquilaminocarbonilo", "N-arilaminocarbonilo", "N,N-dialquilaminocarbonilo", "N-alquil-N-arilaminocarbonilo", "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo" y "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo", se refiere a un grupo amida de la fórmula -C(=O)NH_{2}. Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" se refieren a radicales aminocarbonilo que se han substituido con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Se prefieren más "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales alquilo inferior como se han descrito anteriormente unidos a un radical aminocarbonilo. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" se refieren a radicales aminocarbonilo substituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y uno arilo. El término "alquilsulfonilaminocarbonilo" se refiere a radicales aminocarbonilo substituidos con un radical alquilsulfonilo. El término "cicloalquilo" incluye radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Son radicales cicloalquilo más preferidos los radicales "cicloalquilo inferior" de cuatro a siete átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclobutilo, ciclopentenilo y ciclohexilo. El término "N-cicloalquilaminocarbonilo" se refiere a radicales aminocarbonilo que se han substituido con al menos un radical cicloalquilo. Los más preferidos son "cicloalquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo inferior de tres a siete átomos de carbono, unidos a un radical aminocarbonilo. El término "aminoalquilo" incluye radicales alquilo substituidos con uno o más radicales amino. El término "alquilaminoalquilo" incluye radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno del amino substituido con un radical alquilo. Se prefieren aún más radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "heterociclilalquilo" incluye radicales alquilo substituidos con heterociclilo. Son radicales heterociclilalquilo más preferidos los radicales "heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros" que tienen porciones alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros. Se prefieren aún más radicales heteroarilalquilo inferior que tienen porciones alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridinilmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" incluye radicales alquilo substituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferibles son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a los radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales arilalquilo inferior fenilo unidos a porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionalmente substituido con halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior y haloalcoxi inferior. El término "arilalquenilo" incluye radicales alquenilo substituidos con arilo. Los radicales arilalquenilo preferibles son radicales "arilalquenilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen feniletenilo. El arilo en dicho arilalquenilo puede estar adicionalmente substituido como tal con halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior y haloalcoxi inferior. El término "arilalquinilo" incluye radicales alquinilo substituidos con arilo. Son radicales arilalquinilo preferibles los radicales "arilalquinilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquinilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen feniletinilo. El arilo de dicho aralquilo puede estar adicionalmente substituido como tal con halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior y haloalcoxi inferior. El término "alquiltio" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido al átomo de azufre divalente. Se prefieren aún más los radicales alquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH_{3}-S-). El término "haloalquiltio" incluye radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Se prefieren aún más radicales haloalquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio. El término "alquilsulfinilo" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de -S(=O)- divalente. Son más preferidos los radicales alquilsulfinilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "arilsulfinilo" incluye radicales que contienen un radical arilo, unido a un átomo de -S(=O)- divalente. Se prefieren aún más los radicales fenilsulfinilo opcionalmente substituidos. El término "haloalquilsulfinilo" incluye radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de -S(=O)- divalente. Se prefieren aún más los radicales haloalquilsulfinilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los términos "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" se refieren a grupos amino que se han substituido con uno o dos radicales alquilo. Son radicales alquilamino más preferidos los radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Se prefieren aún más los radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El "alquilamino" adecuado puede ser un mono o dialquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino o N,N-dietilamino. El término "arilamino" se refiere a grupos amino que se han substituido con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar adicionalmente substituidos sobre la porción del anillo arilo del radical. El término "heteroarilamino" se refiere a grupos amino que se han substituido con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden substituirse además sobre la porción del anillo heteroarilo del radical. El término "aralquilamino" se refiere a grupos amino que se han substituido con uno o dos radicales aralquilo. Son más preferidos los radicales fenil-alquilamino con 1 a 3 átomos de carbono, tales como N-bencilamino. Los radicales "aralquilamino" pueden substituirse además sobre la porción del anillo arilo del radical. Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" se refieren a grupos amino que se han substituido con un radical aralquilo y uno alquilo, o un radical arilo y uno alquilo, respectivamente, en un grupo amino. El término "heteroarilalquilamino" se refiere a grupos amino que se han substituido con uno o dos radicales heteroarilalquilo. Los radicales "heteroarilalquilamino" pueden estar substituidos además sobre la porción del anillo heteroarilo del radical. Los términos "N-alquil-N-heteroarilamino" y "N-heteroarilalquil-N-alquilamino" se refieren a grupos amino que se han substituido con un radical heteroarilalquilo y uno alquilo, o un radical heteroarilo y uno alquilo, respectivamente, en un grupo amino. El término "ariltio" incluye radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio. El término "aralquiltio" incluye radicales aralquilo como se han descrito anteriormente, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio. El término "aralquilsulfonilo" incluye radicales aralquilo como se han descrito anteriormente, unidos a un radical sulfonilo divalente. Son más preferidos los radicales fenil-alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono. El término "ariloxi" incluye radicales arilo opcionalmente substituidos, como se han definido anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi. El término "heteroariloxi" incluye radicales heteroarilo opcionalmente substituidos, como se han definido anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. El término "aralcoxi" incluye radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Son radicales aralcoxi más preferidos los radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente substituidos unidos a un radical alcoxi inferior como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de tales radicales incluyen benciloxi. El término "alcoxialquilo" incluye radicales alcoxi unidos a través de un átomo de oxígeno a radicales alquilo. Son radicales alcoxialquilo más preferidos los radicales "alcoxialquilo inferior" que tienen radicales alcoxi inferior unidos a un radical alcoxi inferior como se ha descrito anteriormente. El término "arilalcoxialquilo" incluye radicales arilalcoxi unidos a través de un átomo de oxígeno a radicales alquilo. Son radicales arilalcoxialquilo más preferidos los radicales "arilalcoxialquilo inferior" que tienen radicales arilo opcionalmente substituidos unidos al radical alcoxialquilo inferior como se ha descrito anteriormente. El término "heteroarilalcoxi" incluye radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a radicales alquilo. Son radicales heteroarilalcoxi más preferidos los radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente substituidos unidos a un radical alcoxi inferior como se ha descrito anteriormente.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I-IV junto con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un método para tratar trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2, tales como inflamación, en un sujeto, comprendiendo el método tratar al sujeto que tiene o es susceptible de tener tal trastorno con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I-IV.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Por consiguiente, algunos de los compuestos de esta invención pueden estar presentes en mezclas racémicas.
Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo por formación de sales diastereoisoméricas por tratamiento con una base ópticamente activa y después separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización, seguido de la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Los ejemplos de bases apropiadas son brucina, estriquina, deshidroabietilamina, quinina, cinconidina, efedrina, \alpha-metilbencilamina, anfetamina, desoxifedrina, intermedio de cloranfenicol, 2-amino-1-butanol y 1-(1-naftil)etilamina. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una cromatografía quiral en columna seleccionada de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizarse para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de fórmula I pueden obtenerse de igual forma utilizando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Pueden usarse otros métodos para resolver isómeros ópticos, conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, los descritos por J. Jaques et al. en Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
La invención también se refiere a ácidos protegidos de los compuestos de fórmula I-IV, tales como los ésteres, derivados de hidroxiamino, amidas y sulfonamidas, para formar los compuestos activos in vivo. De esta manera, las aminas primarias y secundarias pueden reaccionar con los ácidos dihidrocromeno-3-carboxílicos de fórmula I-IV para formar amidas que pueden ser útiles como profármacos para formar los compuestos activos in vivo. Las aminas preferidas son aminas heterocíclicas, incluyendo aminotiazoles opcionalmente substituidos, amino-isoxazoles opcionalmente substituidos y aminopiridinas opcionalmente substituidas; derivados de anilina; sulfonamidas y ácidos aminocarboxílicos. Además, las 1-acildihidroquinolinas pueden comportarse como profármacos para las 1H-dihidroquinolinas. Los ésteres, derivados de hidroxiamino y sulfonamidas pueden prepararse a partir de los ácidos por métodos conocidos por un especialista en la técnica.
También se incluyen en la familia de compuestos de fórmula I-IV las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales usadas normalmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I-IV pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos o a partir de ácidos orgánicos. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre las clases de ácidos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, \alpha-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I-IV incluyen sales metálicas, tales como sales obtenidas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas incluyendo aminas cíclicas tales como cafeína, arginina, colina, dietilamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, etanolamina, N-etilpiperidina, histidina, glucamina, glucosamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina y tripropilamina. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiados con el compuesto de fórmula I-IV.
Procedimiento sintético general
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los esquemas 1-17, donde los substituyentes R^{1}-R^{6} son como se han definido para las fórmulas I-IV, anteriores, excepto cuando se indique.
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Esquema 1
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5 
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El esquema sintético 1 ilustra el método general para la preparación de una amplia diversidad de derivados de 2H-1-benzopirano substituidos 3 y 4. En la etapa 1, un derivado de orto-hidroxibenzaldehído (salicilaldehído) representativo 1 se condensa con un derivado de acrilato 2 en presencia de una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente tal como dimetilformamida, para producir el éster de 2H-1-benzopirano 3 deseado. Una combinación base-disolvente alternativa para esta condensación incluye una base orgánica tal como trietilamina y un disolvente tal como dimetilsulfóxido. En la etapa 2, el éster se hidroliza en el ácido correspondiente, tal como por tratamiento con una base acuosa (hidróxido sódico) en un disolvente adecuado tal como etanol para producir, después de la acidificación, el ácido 2H-1-benzopiran-3-carboxílico 4.
Esquema 2
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6 
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El esquema sintético 2 muestra el método general para funcionalizar los 2H-1-benzopiranos seleccionados. El tratamiento del ácido 2H-1-benzopiran-carboxílico 4 o el éster 3 con un agente electrófilo produce un 2H-1-benzopirano 6-substituido 5. Una amplia diversidad de agentes electrófilos reaccionan selectivamente con 2H-1-benzopiranos 4 en la posición 6 para proporcionar nuevos análogos con un alto rendimiento. Reactivos electrófilos tales como halógeno (cloro o bromo) dan los derivados de 6-halo. El ácido clorosulfónico reacciona para producir el cloruro de sulfonilo en la posición 6 que puede convertirse adicionalmente en una sulfonamida o sulfona. La acilación de Friedel-Crafts de 4 proporciona 2H-1-benzopiranos O-acilados con un rendimiento de bueno a excelente. Pueden usarse otros diversos electrófilos para reaccionar selectivamente con estos 2H-1-benzopiranos de una manera similar. Un 2H-1-benzopirano substituido en la posición 6 puede reaccionar con un reactivo electrófilo en la posición 8 usando químicas similares a las descritas para la substitución electrófila de la posición 6. Esto produce un 2H-1-benzopirano que está substituido en las posiciones 6 y 8.
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Esquema 3
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7 
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El esquema sintético 3 ilustra una segunda síntesis general de ácidos 2H-1-benzopiran-3-carboxílicos substituidos que permite la substitución en la posición 4 del 2H-1-benzopirano. En este caso, una hidroxi-aetofenona orto-substituida 6 disponible en el mercado o sintéticamente se trata con dos o más equivalentes de una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), seguido de la reacción con carbonato de dietilo para producir el beta-cetoéster 7. El éster 7 se condensa con un cloruro o anhídrido de ácido en presencia de una base tal como carbonato potásico en un disolvente tal como tolueno con calentamiento para producir el 4-oxo-4H-1-benzopirano 8. La reducción de la olefina puede realizarse mediante una diversidad de agentes incluyendo borohidruro sódico (NaBH_{4}) en mezclas disolventes tales como etanol y tetrahidrofurano (THF), o mediante el uso de trietilsilano en un disolvente tal como ácido trifluoroacético, o por reducción catalítica usando paladio sobre carbono y gas hidrógeno en un disolvente tal como etanol para producir el nuevo beta-cetoéster 9 (muestra dos estructuras tautoméricas). La acilación del oxígeno del enolato de cetona en presencia de una base tal como 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina, un agente de acilación tal como anhídrido trifluorometanosulfónico, y usando un disolvente tal como cloruro de metileno, produce el triflato de enol 10. El triflato 10 puede reducirse con reactivos tales como hidruro de tri-n-butilestaño, cloruro de litio y un catalizador de paladio(0) tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en un disolvente tal como tetrahidrofurano para producir el éster de 2H-1-benzopirano 11 en el que R'' es hidrógeno. El éster 11 puede saponificarse con una base tal como hidróxido sódico 2,5 N en un disolvente mixto tal como tetrahidrofurano-etanol-agua (7:2:1) para producir el ácido 2H-1-benzopiran-3-carboxílico substituido deseado.
Para incorporar un fragmento de carbono R'' se puede tratar el triflato 10 con reactivos tales como tributiletenilestaño, cloruro de litio y un catalizador de paladio (0) tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en un disolvente tal como tetrahidrofurano para producir el éster de 2H-1-benzopirano 11 en el que R'' es un resto vinilo. El éster 6 puede saponificarse con una base tal como hidróxido sódico 2,5 N en un disolvente mixto tal como tetrahidrofurano-etanol-agua (7:2:1) para producir el ácido 4-vinil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico deseado (12, R'' = -CHCH_{2}). De forma análoga, el triflato 10 puede convertirse en condiciones similares usando tri-n-butilfenilestaño en 2H-1-benzopirano, en el que R^{3} = fenilo y por hidrólisis del éster convertido en el ácido carboxílico 12 en el que R'' = fenilo. Usando una estrategia similar, los substituyentes que se incorporan como substituyente R'' pueden ser olefinas substituidas, compuestos aromáticos substituidos, heteroarilo substituido, acetilenos y acetilenos substituidos.
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Esquema 4
8
El esquema sintético 4 muestra un procedimiento general alternativo para la preparación del 4-oxo-4H-1-benzopirano 8. El tratamiento de un cloruro de orto-fluorobenzoílo con un beta-cetoéster apropiadamente substituido 14 con una base tal como carbonato potásico en un disolvente tal como tolueno proporciona el 4-oxo-4H-1-benzopirano 8. El 4-oxo-4H-1-benzopirano 8 puede convertirse en el 2H-1-benzopirano 12 como se ha descrito en el esquema 3.
Esquema 5
9
El esquema sintético 5 muestra un método general para la substitución del anillo aromático del 2H-1-benzopirano. Esto puede realizarse mediante químicas de "acoplamiento cruzado" mediadas con organo-paladio usando un catalizador de paladio(0) para acoplar el benzopirano 15 en la posición Y, donde Y es yoduro, bromuro o triflato, con un acetileno, olefina, nitrilo o agente de acoplamiento de arilo. Los acetilenos substituidos como agente de acoplamiento proporcionarán el acetileno substituido correspondiente. Los restos arilo substituidos pueden incorporarse usando ácidos o ésteres arilborónicos; los nitrilos pueden incorporarse mediante el uso de cianuro de cinc(II). El éster resultante 16 puede convertirse en el ácido carboxílico 17 como se ha descrito en el esquema 1.
Otro procedimiento para la substitución del resto arilo del benzopirano 15 es convertir Y, donde Y es yoduro o bromuro, en un resto perfluoroalquilo. Un ejemplo de esta transformación es la conversión de 15 (Y = yoduro) en 16 (R^{2'}= perfluoroetilo) usando un pentafluoropropionato de potasio y yoduro de cobre (I) en hexametilfosforamida (HMPA). El éster resultante 16 puede convertirse en el ácido carboxílico 15 como se ha descrito en el esquema 1.
Un método similar añade la substitución del anillo aromático en dihidroquinolina-3-carboxilatos. Esto puede realizarse mediante acoplamientos de organopaladio con yoduros, bromuros o triflatos de arilo y varios agentes de acoplamiento (R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis. Academic Press 1985). Cuando se usa un catalizador de paladio apropiado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en esta reacción, los agentes de acoplamiento tales como alquinos proporcionan alquinos disubstituidos, los ácidos fenilborónicos proporcionan compuestos bifenilo y los cianuros producen compuestos arilciano. Pueden usarse otros diversos catalizadores de paladio y reactivos de acoplamiento para reaccionar selectivamente con los dihidroquinolina-3-carboxilatos apropiadamente substituidos de manera similar.
Esquema 6
10
El esquema sintético 6 muestra una ruta sintética general para la conversión de un fenol substituido disponible en el mercado o sintéticamente en un salicilaldehído substituido. A continuación se describen con detalle varios métodos diferentes que utilizan formaldehído o un reactivo químicamente equivalente.
La reacción de un fenol apropiadamente substituido 18 en medio básico con formaldehído (o un equivalente químico) producirá el salicilaldehído correspondiente 1. El intermedio, orto-hidroximetilfenol 19, en las condiciones de reacción apropiadas se oxidará en el salicilaldehído 1 in situ. La reacción emplea normalmente bromuro de etilmagnesio o metóxido de magnesio (un equivalente) como base, tolueno como disolvente y paraformaldehído (dos o más equivalentes) como fuente de formaldehído y emplea hexametilformamida (HMPA) o N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (TMEDA). (Véase: Casiragui, G. et al., J. C. S. Perkin I, 1978, 318-321).
Como alternativa, un fenol apropiadamente substituido 18 puede reaccionar con formaldehído en condiciones acuosas básicas para formar el orto-hidroxibencil-alcohol substituido 19 (Véase: a) J. Leroy y C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988), b) A. A. Moshfegh, et al., Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232 (1982)). Las bases usadas normalmente incluyen hidróxido potásico acuoso o hidróxido sódico. La formalina (formaldehído al 38% en agua) se emplea normalmente como fuente de formaldehído. El orto-hidroxibencil-alcohol 19 resultante puede convertirse en el salicilaldehído 1 mediante un agente oxidante tal como dióxido de manganeso (IV) en un disolvente tal como cloruro de metileno o cloroformo (Véase: R-G. Xie, et al., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)).
Un fenol apropiadamente substituido 18 puede tratarse en condiciones ácidas con hexametilenotetramina (HMTA) para preparar el salicilaldehído 1 (reacción de Duff; Véase: Y. Suzuki y H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753 (1983)). Esta reacción normalmente emplea ácidos tales como ácido acético, ácido bórico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico. La fuente de formaldehído usada normalmente es hexametilenotetramina.
Esquema 7
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11 
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El esquema sintético 7 muestra la reacción de Reimer-Tiemann en la que un fenol apropiadamente substituido 18, disponible en el mercado o químicamente, en condiciones básicas reaccionará con cloroformo para producir un salicilaldehído substituido 1 (Véase: Cragoe, E. J.; Schultz, E. M., Patente de Estados Unidos Nº 3 794 734, 1974).
Esquema 8
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12 
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El esquema sintético 8 muestra la conversión de un ácido salicílico apropiadamente substituido 21, disponible en el mercado o químicamente, en su respectivo salicilaldehído 1 mediante un 2-hidroxibencil-alcohol intermedio 19. La reducción del ácido salicílico 21 puede realizarse con un agente reductor de hidruro tal como borano en un disolvente tal como tetrahidrofurano. El tratamiento del 2-hidroxibencil-alcohol intermedio 19 con un agente oxidante tal como óxido de manganeso (IV) en un disolvente tal como cloruro de metileno o cloroformo proporciona el salicilaldehído 1.
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Esquema 9
13
El esquema sintético 9 ilustra un método sintético general para la preparación de una amplia diversidad de ácidos 2-(trifluorometil)-2H-benzotiopiran-3-carboxílicos substituidos (25). En la etapa 1, un tiofenol substituido 22 disponible en el mercado o sintéticamente se orto-metaliza con una base tal como n-butillitio empleando TMEDA (N,N,N',N'-tetrametilenodiamina) seguido del tratamiento con dimetilformamida para proporcionar el 2-mercaptobenzaldehído 23. La condensación del 2-mercaptobenzaldehído 23 con un acrilato 2 en presencia de una base proporciona el éster 24 que se saponifica en presencia de una base acuosa para producir los ácidos 2H-1-benzotiopiran-3-carboxílicos substituidos 25.
Esquema 10
14
El esquema sintético 10 muestra un método para preparar un 2-mercaptobenzaldehído substituido a partir de un salicilaldehído substituido disponible en el mercado o sintéticamente. En la etapa 1, el hidroxilo fenólico del salicilaldehído 1 se convierte en el tiocarbamato de O-arilo correspondiente 26 por acilación con un cloruro de tiocarbamoílo apropiadamente substituido tal como cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo en un disolvente tal como dimetilformamida usando una base tal como trietilamina. En la etapa 2, el tiocarbamato de O-arilo 26 experimenta una reacción de retransposición para dar el tiocarbamato de S-arilo 27 cuando se calienta suficientemente, tal como a 200ºC, sin usar o usando un disolvente tal como N,N-dimetilanilina (Véase: A. Levai y P. Sebok, Synth. Commun., 22, 1735-1750 (1992)). La hidrólisis del tiocarbamato de S-arilo 27 con una base tal como hidróxido sódico 2,5 N en una mezcla de disolventes tal como de tetrahidrofurano y etanol produce el 2-mercaptobenzaldehído substituido 23 que puede convertirse en los ácidos 2H-1-benzotiopiran-3-carboxílicos substituidos 25 como se ha descrito en el esquema 9.
Esquema 11
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15 
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El esquema sintético 11 ilustra el método general para la preparación de una amplia diversidad de derivados de ácido dihidroquinolina-3-carboxílico 30. R^{2} representa la substitución aromática de los 2-aminobenzaldehídos 28 disponibles en el mercado y sintéticamente. El derivado de 2-amino-benzaldehído 28, en el que R^{2} representa diversas substituciones, se condensa con un derivado de acrilato 2 en presencia de una base tal como carbonato potásico, trietilamina o diazabiciclo[2,2,2]undec-7-eno en disolventes tales como dimetilformamida para producir los ésteres de dihidroquinolina-3-carboxilato 29. El éster 29 puede saponificarse en el ácido correspondiente, tal como por tratamiento con una base inorgánica acuosa tal como hidróxido sódico 2,5 N en un disolvente adecuado tal como etanol para producir, después de la acidificación, el ácido dihidroquinolina-3-carboxílico deseado 30.
Esquema 12
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16 
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El esquema sintético 12 ilustra la preparación del ácido dihidroquinolina-3-carboxílico 30 a partir de ácidos 2-aminobenzoicos 31. R^{2} representa la substitución aromática de ácidos 2-aminobenzoicos 31 disponibles en el mercado y sintéticamente. La reducción del ácido 2-aminobenzoico 31 representativo en el 2-aminobencilalcohol deseado 32 se realizó con un agente reductor de hidruro tal como borano en un disolvente tal como tetrahidrofurano. El tratamiento del 2-aminobencilalcohol deseado 32 con un agente oxidante tal como óxido de manganeso (IV) en un disolvente tal como cloruro de metileno proporciona los 2-aminobenzaldehídos 28 representativos. (C. T. Alabaster, et al., J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988)). Los 2-aminobenzaldehídos se convirtieron en el ácido dihidroquinolina-3-carboxílico deseado 30 como se ha descrito en el esquema 11.
Esquema 13
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17 
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El esquema sintético 13 ilustra el método general para la preparación de una amplia diversidad de derivados de ácido dihidroquinolina-3-carboxílicos 30 a partir de las istatinas 33. R^{2} representa la substitución aromática de istatinas disponibles en el mercado y sintéticamente 33. Una istatina 33 representativa se trató con un peróxido básico generado a partir de peróxido de hidrógeno y una base tal como hidróxido sódico para producir los ácidos 2-aminobenzoicos deseados 31 representativos. (M. S. Newman y M. W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 1398-1401 (1971)). Los ácidos 2-aminobenzoicos 31 se convierten posteriormente en los derivados de ácido dihidroquinolina-3-carboxílico deseados 30 como se ha descrito en el esquema sintético 12.
Esquema 14
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18 
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El esquema sintético 14 es otro método general para la preparación de derivados de ácido dihidroquinolina-3-carboxílico 30. En la etapa 1, una anilina substituida 14 disponible en el mercado o sintéticamente puede tratarse con un reactivo de acilación tal como cloruro de pivaloílo para producir una amida 35. El orto-dianión de la amida 35 se prepara tratando la amida 35 con bases de organo-litio tales como n-butillitio o terc-butillitio en tetrahidrofurano a una baja temperatura. El dianión se inactiva con dimetilformamida para producir los 2-amino-benzaldehídos acilados 36. (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983)). La reacción de estos aldehídos en presencia de bases tales como hidruro de litio con un acrilato seguido del tratamiento con bases inorgánicas acuosas e hidrólisis, tal como por tratamiento con una base acuosa (hidróxido sódico), en un disolvente adecuado tal como etanol produce, después de la acidificación, un ácido dihidroquinolina-3-carboxílico 30.
Esquema 15
19
El esquema sintético 15 muestra un método general para la alquilación del nitrógeno de los derivados de éster de dihidroquinolina-3-carboxilato 29. La etapa implica el tratamiento de los derivados de éster de dihidroquinolina-3-carboxilato 29 con haluros de alquilo tales como yodometano en presencia de catalizadores de transferencia de fases tales como yoduro de tetrabutilamonio, y una base tal como sosa cáustica (hidróxido sódico acuoso al 50%) en un disolvente tal como diclorometano. Estas condiciones producen los ésteres de dihidroquinolina-3-carboxilato N-alquilados 37. La saponificación de 37 con una base acuosa produce los derivados de ácido dihidroquinolina-3-carboxílico N-alquilados 38.
Esquema 16
20
El esquema sintético 16 muestra un método general para la preparación de un éster benzopiran-3-carboxílico substituido con 7-éter (Z^{1} = O) o tioéter (Z^{1} = S). Un fenol, tiofenol, hidroxi-heterociclo, mercaptoheterociclo, alcohol o alquiltiol apropiadamente substituido puede condensarse en condiciones básicas usando una base tal como carbonato potásico en un disolvente tal como dimetilsulfóxido, a una temperatura por encima de la temperatura ambiente, tal como 100ºC, con un derivado de 7-fluorobenzopirano apropiadamente substituido 30 para producir el éter o tioéter correspondiente. La hidrólisis del éster con una base acuosa tal como hidróxido de litio o hidróxido sódico en una mezcla disolvente tal como tetrahidrofurano-etanol-agua produce el ácido 40. Cuando sea apropiado, un tioéter (Z^{2} = S) puede oxidarse en el sulfóxido (Z^{2} = SO) o sulfona (Z^{2} = SO_{2}) con un agente oxidante tal como OXONE® o m-CPBA antes o después de la hidrólisis del éster. En este proceso químico, R^{d} puede incluir un resto arilo, heteroarilo, heterocíclico, alicíclico, alifático lineal o ramificado o perfluoro-alifático lineal o ramificado.
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Esquema 17
21
El esquema sintético 17 muestra el método general para preparar 3,4-dihidrobenzopiranos seleccionados (X = O), 3,4-dihidrobenzotiopiranos (X = S) o 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas (X = NH o NR^{a}, donde R^{a} es como se ha definido anteriormente). Por ejemplo, el tratamiento de un ácido 2H-1-benzopiran-3-carboxílico apropiadamente substituido 41 (X = O), ácido 2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico 41 (X = S) o un ácido 1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico 41 (X = NH o NR^{a}) (donde R^{1}, R^{2} y R'' son como se han definido anteriormente) con un agente reductor apropiado produce el correspondiente 3,4-dihidrobenzopirano substituido 42 (X = O), ácido 3,4-dihidrobenzotiopiran-3-carboxílico substituido 42 (X = S) o ácido 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxílico substituido 42 (X = NR^{a}), respectivamente.
Los agentes reductores apropiados incluyen catalizadores de hidrogenación tales como paladio (Pd sobre carbono), óxido de platino (IV) (PtO_{2}) y reducciones de metal de disolución utilizando cinc-HCl o amalgama de sodio-mercurio. La purificación de la mezcla racémica produce los isómeros 43.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de fórmulas I-IV. Estas descripciones detalladas están dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los procedimientos sintéticos generales descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan únicamente para fines ilustrativos y no pretenden ser una restricción del alcance de la invención. Todas las partes están en peso y las temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique otra cosa. Todos los compuestos mostraron un espectro de RMN coherente con sus estructuras asignadas.
Se usan las siguientes abreviaturas:
HCl - ácido clorhídrico
TFA - ácido trifluoroacético
CH_{3}CN - acetonitrilo
MgSO_{4} - sulfato de magnesio
h - hora
THF - tetrahidrofurano
Ejemplo 1
22
Ácido rel-(2R,3S)-6,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico
Se puso ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico, preparado como se ha descrito en el documento WO98/47890, (0,32 g, 0,97 mmol) en un tubo Fisher & Porter™ con THF (30 ml) y óxido de platino (IV) (0,47 g). El tubo se presurizó a 234,421 kPa (34 psi) con gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 23 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierras de diatomeas, se concentró al vacío y se pasó a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo-hexano-ácido acético (20:80:2) como eluyente, para dar un sólido blanco que se recristalizó en isooctano-hexano produciendo un sólido cristalino blanco (0,10 g, 31%): p.f. 165,0-170,2ºC. ^{1}H RMN (cetona-d_{6}/300 MHz) 7,34 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,63-4,69 (m, 1H), 3,40 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 3,29 (d, 1H, J= 18,1 Hz), 3,04-3,16 (m, 1H). ^{19}F RMN (acetona-d_{6}/282 MHz) -67,3 (d, J = 8,7 Hz). FABLRMS m/z 329 (M-H). ESHRMS m/z 347,9830 (M+NH_{4}, Calc. 347,9840). Anál. Calc. para C_{11}H_{7}Cl_{2}F_{3}O_{2}S: C, 39,90; H, 2,13; Cl, 21,41. Encontrado: C, 40,01; H, 1,74; Cl, 21,70.
Ejemplo 2
23
Ácido (2S,3R)-6,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
Una recipiente de agitación Parr™ de 500 ml se cargó con óxido de platino (IV) (2,99 g) y ácido acético (120 ml), se presurizó con gas hidrógeno (344,737 kPa (50 psi)) y se agitó durante 0,75 horas. El hidrógeno se descargó y el reactor se cargó con ácido (2S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (10,21 g, 32,62 mmol) y se presurizó con gas hidrógeno (172,368 kPa (25 psi)). Después de 3 h, el reactor se descargó, se añadió más óxido de platino (IV) (1,59 g), el reactor se presurizó con gas hidrógeno (172,368 kPa (25 psi)) y se agitó durante 2 h más. La mezcla del producto bruto se filtró a través de tierras de diatomeas y el filtrado se concentró al vacío.
El producto bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (hexanos-acetato de etilo, 3:1) seguido de cromatografía de fase inversa [fase estacionaria C_{18}, CH_{3}CN-H_{2}O con TFA al 0,1% (gradiente de 15:85 a 50:50)], proporcionando 5,02 g de una espuma oleosa blanca. Esta espuma se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (hexanos-acetato de etilo con ácido acético al 2% (gradiente de 4:1 a 0:1) y cristalización en cloruro de metileno-isooctano (1:10) seguido de otra purificación por cromatografía de fase inversa [CH_{3}CN-H_{2}O con TFA al 0,1% (gradiente de 15:85 a 45:65)] produciendo 2,3 g de una espuma pegajosa. Esta espuma se cristalizó en cloruro de metileno-isooctano (1:10) a temperatura ambiente produciendo el producto deseado (1,50 g) en forma de agujas blancas finas transparentes: p.f. 100,3-101,1ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6} con TFA/400 MHz) 7,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,31-5,22 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H, J = 6,2, 17,5 Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 8,1,17,5 Hz). LRMS m/z 313 (M-H). HRMS m/z 312,9632 (M-H, C_{11}H_{6}Cl_{2}F_{3}O_{3}, requiere 312,9646). Anál. Calc. para C_{11}H_{7}Cl_{2}F_{3}O_{3} + 0,77% en peso de H_{2}O: C, 41,61; H, 2,31; Cl, 22,33. Encontrado: C, 41,74; H, 2,22; Cl, 22,05.
Ejemplo 3
24
Ácido rel-(2R,3S)-5,6-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 173,0-174,4ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 7,43 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,19-5,22 (m, 1H), 3,59-3,69 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H, J = 17,9 Hz, 6,2 Hz), 3,13 (dd, 1H, J= 17,9 Hz, 7,5 Hz). ^{19}F RMN (acetona-d_{6}/282 MHz) -74,5 (d, J = 7,2 Hz). FABLRMS m/z 313 (M-H). ESHRMS m/z 312,9635 (M-H, Calc. 312,9646). Anál. Calc. para C_{11}H_{7}Cl_{2}F_{3}O_{3}: C, 41,93; H, 2,24. Encontrado: C, 41,52; H, 2,53.
Ejemplo 4
25
Ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 115,8-120,9ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,10-5,16 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 2H). ^{19}F RMN (acetona-d_{6}/282 MHz) -74,3 (d, J = 6,5 Hz). ESHRMS m/z 335.0658 (M-H, Calc. 335.0661). Anál. Calc. para C_{15}H_{16}ClF_{3}O_{3}: C, 53,50; H, 4,79; Cl, 10,53. Encontrado: C, 53,19; H, 4,83; Cl, 10,20.
Ejemplo 5
26
Ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-5,6,7-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
Una solución de ácido 6,7,8-tricloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (0,28 g, 0,81 mmol, preparado como se ha descrito en el documento WO 98/47890), en etanol (10 ml) se trató con HCl concentrado (5 ml) y polvo de cinc (1,21 g, 18,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar un sólido blanco (0,31 g) que era una mezcla 3:2 de isómeros cis y trans. Los isómeros se separaron por HPLC de fase inversa para obtener el isómero cis deseado en forma de un sólido blanco (0,11 g, 39%): p.f. 207,3-208,5ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 7,23 (s, 1H), 5,17-5,31 (m, 1H), 3,58-3,72 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H, J = 17,9 Hz, 6,5 Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 17,9 Hz, 7,7 Hz). ^{19}F RMN (acetona-d_{6}/282 MHz) -74,6 (d, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 346.9270 (M-H, Calc. 346.9256). Anál. Calc. para C_{11}H_{6}Cl_{3}F_{3}O_{3}: C, 37,80; H, 1,73; Cl, 30,43. Encontrado: C, 37,66; H, 1,75; Cl, 30,71.
Ejemplo 6
27
Ácido (2S,3R)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico
Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5, p.f. 154,4-154,5ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 7,09 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,23 (s a, 1H), 4,50-4,66 (m, 1H), 3,17-3,30 (m, 1H), 2,90-3,09 (m, 2H). ^{19}F RMN (acetona-d_{6}/282 MHz) -72,5 (d, J = 8,0 Hz). ESHRMS m/z 280.0351 (M+H, Calc. 280.0352). Anál. Calc. para _{11}H_{9}C1F_{3}NO_{2}: C, 47,25; H, 3,24; N, 5,01; Cl, 12,68. Encontrado: C, 46,92; H, 3,05; N, 4,96; Cl, 12,80.
Ejemplo 7
28
Ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-6,7,8-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5, p.f. 205,2-208,1ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 7,46 (s, 1H, J = 0,8 Hz), 5,28-5,38 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H, J = 17,7 Hz, 6,0 Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 17,5 Hz, 7,7 Hz). ^{19}F RMN (acetona-d_{6}/282 MHz) -74,8 (d, J = 6,5 Hz). ESHRMS m/z 346.9249 (M-H, Calc. 346.9256). Anál. Calc. para C_{11}H_{6}Cl_{3}F_{3}O_{3}: C, 37,80; H, 1,73; Cl, 30,43. Encontrado: C, 37,69; H, 1,49; Cl, 30,33.
Ejemplo 8
29
Ácido rel-(2R,3S)-5,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5, p.f. 185,7-188,9ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 7,33 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,20-5,37 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H, J = 17,7 Hz, 6,3 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 17,7 Hz, 7,9 Hz). ^{19}F RMN (acetona-d_{6}/282 MHz) -74,5 (d, J = 7,1 Hz). FABLRMS m/z 313 (M-H). ESHRMS m/z 312,9645 (M-H, Calc. 312,9646). Anál. Calc. para C_{11}H_{7}Cl_{2}F_{3}O_{3}: C, 41,93; H, 2,24; Cl, 22,50. Encontrado: C, 41,93; H, 2,15; Cl, 22,31.
Ejemplo 9
30
Ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5, p.f. 118,1-119,2ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 7,24 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,10-5,22 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 1H), 3,01-3,22 (m, 2H). ^{19}F RMN (acetona-d_{6}/282 MHz) -74,4 (d, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 279,0005 (M-H, Calc. 279,0036). Anál. Calc. para C_{11}H_{8}ClF_{3}O_{3}: C, 47,08; H, 2,87; Cl, 12,63. Encontrado: C, 46,87; H, 2,79; Cl, 12,52.
Ejemplo 10
31
Ácido rel-(2R,3S)-6-ciano-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5, p.f. 169,0-170,4ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,24-5,37 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 1H), 3,26 (dd, 1H, J = 17,2 Hz, 5,9 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 17,5 Hz, 8,3 Hz). ^{19}F RMN (acetona-d_{6}/282 MHz) -74,6 (d, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 270,0365 (M-H, Calc. 270,0378). Anál. Calc. para C_{12}H_{8}F_{3}NO_{2}: C, 53,15; H, 2,97; N, 5,16. Encontrado: C, 52,89; H, 2,73; N, 5,13.
Ejemplo 11
32
Ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-6-trifluorometoxi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
Se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5, p.f. 120,1-120,8ºC. ^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,15-5,28 (m, 1H), 3,51-3,61 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H, J = 17,3 Hz, 5,9 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 17,3 Hz, 8,5 Hz). ^{19}F RMN (acetona-d_{6}/282 MHz) -59,4 (s, 3F), -74,5 (d, 3F, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 329,0288 (M-H, Calc. 329,0249). Anál. Calc. para C_{12}H_{8}F_{6}O_{4}: C, 43,65; H, 2,44. Encontrado: C, 43,87; H, 2,33.
Evaluación biológica Ensayo de Edema Inducido por Carragenano en la Almohadilla de una Pata de Ratas
El ensayo de edema de pata inducido con carragenano se realizó con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como los descritos por Winter, et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Se seleccionaron ratas Sprague-Dawley en cada grupo de manera que el peso corporal medio fuese lo más parecido posible. Las ratas se dejaron en ayunas con acceso libre al agua durante unas dieciséis horas antes del ensayo. A las ratas se les dosificaron por vía oral (1 ml) compuestos suspendidos en vehículo que contenía metilcelulosa al 0,5% y tensioactivo al 0,025%, o con vehículo solo. Una hora después se administró una inyección subplantar de 0,1 ml de una solución al 1% de carragenano/solución salina estéril al 0,9% y el volumen de la pata inyectada se midió con un pletismómetro de desplazamiento conectado a un transductor de presión con un indicador digital. Tres horas después de la inyección del carragenano, se midió de nuevo el volumen de la pata. La hinchazón media de las patas en un grupo de animales tratados con fármaco se comparó con la de un grupo de animales tratados con placebo y se determinó el porcentaje de inhibición del edema (Otterness y Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, en Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). El % de inhibición muestra el % de disminución con respecto a la pata de control determinado en este procedimiento y los datos para los compuestos seleccionados en esta invención se resumen en la tabla I.
TABLA I
Ejemplo Edema de pata de rata % de Inhibición a 30 mg/kg de Analgesia % de Inhibición a 30 mg/kg de
peso corporal de peso corporal
2 52 56
Evaluación de la actividad de la COX-1 y COX-2 in vitro
Los compuestos de esta invención mostraron inhibición in vitro de COX-2. La inhibición de la actividad de la COX-2 de los compuestos de esta invención ilustrada en los ejemplos se determinó mediante los siguientes métodos.
a. Preparación de baculovirus de COX recombinantes
Se prepararon COX-1 y COX-2 recombinantes como se describe por Gierse et al., [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]. Un fragmento de 2,0 kb que contenía la región codificante de COX-1 humana o murina o COX-2 humana o murina se clonó en un sitio BamH1 del vector de transferencia de baculovirus pVL1393 (Invitrogen) para generar los vectores de transferencia de baculovirus para COX-1 y COX-2 de una manera similar al método de D.R. O'Reilly et al (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Los baculovirus recombinantes se aislaron por transfección de 4 \mug de ADN del vector de transferencia de baculovirus en células de insectos SF9 (2 x 10^{8}) junto con 200 ng de ADN plasmídico de baculovirus linealizado mediante el método de fosfato de calcio. Véase M.D. Summers y G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Los virus recombinantes se purificaron mediante tres vueltas de purificación de placas y se prepararon soluciones madre de virus de alta titulación (10^{7}-10^{8} pfu/ml). Para la producción a gran escala, se infectaron células de insectos SF9 en fermentadores de 10 litros (0,5 x 10^{6}/ml) con la solución madre de baculovirus recombinante de tal forma que la multiplicidad de la infección fue de 0,1. Después de 72 horas, las células se centrifugaron y el sedimento celular se homogeneizó en Tris/Sacarosa (50 mM: 25%, pH 8,0) que contenía 3-[(3-colamidopropil)dimetilamino]-1-propanosulfonato (CHAPS) al 1%. El homogeneizado se centrifugó a 10.000 x G durante 30 minutos y el sobrenadante resultante se almacenó a -80ºC antes de ensayarse con respecto a la actividad de COX.
b. Ensayo para la actividad de COX-1 y COX-2
Se ensayó la actividad de COX como PGE_{2} formada/\mug de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Se incubaron membranas celulares de insectos solubilizadas en CHAPS que contenían el enzima COX apropiado en un tampón fosfato potásico (50 mM, pH 8,0) que contenía epinefrina, fenol y hemo con la adición de ácido araquidónico (10 \muM). Los compuestos se pre-incubaron con el enzima durante 10-20 minutos antes de la adición de ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y el enzima se interrumpió después de diez minutos a 37ºC/temperatura ambiente transfiriendo 40 \mul de la mezcla de reacción en 160 \mul de tampón ELISA e indometacina 25 \muM. La PGE_{2} formada se midió mediante tecnología ELISA convencional (Cayman Chemical). Los resultados se muestran en la tabla II.
c. Ensayo rápido de la actividad de COX-1 y COX-2
La actividad de COX se ensayó como PGE_{2} formada/\mug de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Se incubaron membranas de células de insecto solubilizadas en CHAPS que contenían el enzima COX apropiado en un tampón fosfato potásico (fosfato potásico 0,05 M, pH 7,5, fenol 2 \muM, hemo 1 \muM, epinefrina 300 \muM) con la adición de 20 \mul de ácido araquidónico 100 \muM (10 \muM). Los compuestos se pre-incubaron con el enzima durante 10 minutos a 25ºC antes de la adición de ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y el enzima se interrumpió después de dos minutos a 37ºC/temperatura ambiente transfiriendo 40 \mul de mezcla de reacción a 160 \mul de tampón ELISA e indometacina 25 \muM. La PGE_{2} formada se midió por tecnología ELISA convencional (Cayman Chemical). Los resultados se muestran en la tabla II.
TABLA II
33
También se incluye dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de fórmula I en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en este documento materiales de "vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los compuestos activos y la composición pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, pulmonar, mucosa, intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o tópica.
La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), en la definición del uso de un agente inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y otro agente farmacéutico, pretende incluir la administración de cada agente de manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y pretende también incluir la co-administración de estos agentes de una manera substancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tenga una relación fijada de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.
La frase "terapéuticamente eficaz" pretende calificar la cantidad de cada agente que conseguirá el fin de reducir la gravedad de la enfermedad y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras se evitan los efectos secundarios adversos asociados típicamente con terapias alternativas.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de tales unidades de dosificación comprimidos o cápsulas. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición en la que, por ejemplo, pueden usarse solución salina, dextrosa o agua como un vehículo adecuado.
La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administran y el régimen de dosificación para el tratamiento de un estado de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una diversidad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado, y de esta manera puede variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg y aún más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 100 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día.
En el caso de la psoriasis y otras afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención en el área afectada de dos a cuatro veces al día.
Para las inflamaciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada tópica o crema, o como un supositorio, que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, un 0,075 a un 30% p/p, preferiblemente de un 0,2 a un 20% p/p y aún más preferiblemente de un 0,4 a un 15% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con bases de pomada parafínicas o miscibles en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30% p/p de un alcohol polihidroxílico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales agentes para mejorar la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica se realizará usando un parche de tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se suministra de forma continua desde el depósito o las microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque que la fase puede comprender meramente un emulsionante, también puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el/los emulsionantes con o sin estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa componen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones en crema. Los emulsionantes y los estabilizadores de emulsión adecuados para el uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sódico, entre otros.
La elección de los aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayor parte de los aceites que probablemente se van a usar en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. De esta manera, la crema debe ser preferiblemente un producto no grasiento, que no manche y que se pueda lavar, con una consistencia adecuada para evitar las fugas desde los tubos u otros recipientes. Pueden usarse alquil ésteres mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo también incluyen gotas oculares en las que los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un vehículo adecuado, especialmente en un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente de aproximadamente el 1,5% p/p.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta combinación de la invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después comprimirse o encapsularse para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como la que puede proporcionarse en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica farmacéutica.
Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un inhalador, incluyendo un aerosol de polvo seco.
Todas las referencias mencionadas se incorporan como referencia como si se hubieran escrito.
Aunque esta invención se ha descrito con respecto a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no deben considerarse limitaciones.

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula I
34
en la que X se selecciona entre O, S, CR^{c}R^{b} y NR^{a};
donde R^{a} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, (fenil substituido)-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y carboxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
donde cada uno de R^{b} y R^{c} se selecciona independientemente entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil substituido o no substituido-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cloro, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano y ciano-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; o donde CR^{b}R^{c} forma un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros;
donde R se selecciona entre carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono y alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono;
donde R'' se selecciona entre hidrido, fenilo, tienilo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono;
donde R^{1} se selecciona entre perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cloro, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano y ciano-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
donde R^{2} es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, aril-alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, metilenodioxi, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, heteroaril-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilsulfinilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, (haloalquil con 1 a 3 átomos de carbono)-hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiimino-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, arilamino, N-aril-N-alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilamino, N-heteroaril-N-alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, N-aril-alquilaminosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, N-heteroaril-alquilaminosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril-alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, heteroaril-alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, formilo, haloalquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono y alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono; y
donde los átomos A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} del anillo A se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos dos de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} sean carbono;
o donde R^{2} junto con el anillo A forma un radical seleccionado entre naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolizinilo, quinoxalinilo y dibenzofurilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
donde el término "arilo", sólo o en combinación, se refiere a un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos, donde dichos anillos pueden unirse de manera colgante o pueden condensarse;
donde el término "heterociclilo" se refiere a un radical en forma de anillo de 5-10 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene heteroátomo, donde los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
donde el término "heteroarilo" se refiere a un radical heterocíclico insaturado;
donde un grupo arilo o fenilo "substituido" es un grupo arilo o fenilo que tiene de uno a tres substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halo, halo-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono y alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono; y
donde un grupo heterociclilo o heteroarilo substituido es un grupo heterociclilo o heteroarilo que tiene de uno a tres substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, oxo, amino y alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X se selecciona entre O, S, CR^{c}R^{b} y NR^{a}; donde R^{a} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, (fenil substituido)-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y carboxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; donde cada uno de R^{b} y R^{c} se selecciona independientemente entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, (fenil substituido)-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cloro, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano y ciano-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; o donde CR^{b}R^{c} forma un anillo ciclopropilo; donde R se selecciona entre carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono y alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono; donde R'' se selecciona entre hidrido, fenilo, tienilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono; donde R^{1} se selecciona entre perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, cloro, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano y ciano-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono; donde R^{2} es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, aril-alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, metilenodioxi, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilsulfinilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, (haloalquil con 1 a 3 átomos de carbono)-hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxiimino-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, arilamino, N-aril-N-alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilamino, N-heteroaril-N-alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aril-alquilaminosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilaminosulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilsulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril-alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, formilo, haloalquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono y alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono; y donde los átomos A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} del anillo A se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos tres de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} sean carbono; o donde R^{2} junto con el anillo A forma un radical naftilo o quinolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que X se selecciona entre O, S y NR^{a}; donde R^{a} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y (fenil opcionalmente substituido)metilo; donde R es carboxilo; donde R'' se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono; donde R^{1} se selecciona entre perfluoroalquilo con 1 a 3 átomos de carbono; donde R^{2} es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, halo-alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, fenil opcionalmente substituido-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil opcionalmente substituido-alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, fenil-alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, metilenodioxi, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 3 átomos de carbono, feniloxi opcionalmente substituido, feniltio opcionalmente substituido, fenilsulfinilo opcionalmente substituido, haloalquil con 1 a 3 átomos de carbono-hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenil-alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, haloalquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxiimino-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, N-heteroarilaminosulfonilo, N-(fenil-alquil con 1 a 6 átomos de carbono)aminosulfonilo, N-(heteroaril-alquil con 1 a 6 átomos de carbono)aminosulfonilo, fenil-alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilsulfonilo de 5 a 8 miembros, alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo de 5 a 9 miembros opcionalmente substituido, fenil-alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenilcarbonilo, 4-clorofenilcarbonilo, 4-hidroxifenilcarbonilo, 4-trifluorometilfenilcarbonilo, 4-metoxifenilcarbonilo, aminocarbonilo, formilo y alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono; donde los átomos A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} del anillo A se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos tres de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} sean carbono; o donde R^{2} junto con el anillo A forma un radical naftilo, benzofurilfenilo o quinolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que X se selecciona entre O, S y NR^{a}; donde R^{a} se selecciona entre hidrido, metilo, etilo, (4-trifluorometil)bencilo, (4-clorometil)bencilo, (4-metoxi)bencilo, (4-ciano)bencilo y (4-nitro)bencilo; donde R es carboxilo; donde R'' se selecciona entre hidrido, etilo y etenilo; donde R^{1}es trifluorometilo o pentafluoroetilo; donde R^{2} es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidrido, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, terc-butilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-1-pentinilo, 1-pentinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, bencilo, feniletilo, fenil-etinilo, 4-clorofenil-etinilo, 4-metoxifenil-etinilo, feniletenilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, metilenodioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, hidroximetilo, hidroxi-trifluoroetilo, metoximetilo, hidroxiiminometilo, N-metilamino, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo, N-furilaminosulfonilo, N-(bencil)aminosulfonilo, N-(furilmetil)aminosulfonilo, bencilsulfonilo, feniletilaminosulfonilo, furilsulfonilo, metilsulfonilo, fenilo, fenilo substituido con uno o más radicales seleccionados entre cloro, flúor, bromo, metoxi, metiltio y metilsulfonilo, bencimidazolilo, tienilo, tienilo substituido con cloro, furilo, furilo substituido con cloro, bencilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente substituido, aminocarbonilo, formilo y metilcarbonilo; donde los átomos A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} del anillo A se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos tres de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4}sean carbono; o donde R^{2} junto con el anillo A forma un radical naftilo o quinolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de la reivindicación 4 seleccionado entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
ácido rel-(2R,3S)-6,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-5,6-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-5,6,7-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-6,7,8-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-5,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-6-ciano-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; y
ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-6-trifluorometoxi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un compuesto de fórmula II
35
en la que R^{3} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono y halo;
en la que R^{4} se selecciona entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, formilo, ciano, haloalquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, fenilcarbonilo substituido o no substituido, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, di-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, heteroaril de 5 ó 6 miembros-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenilo substituido o no substituido y heterociclilsulfonilo que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros;
donde R^{5} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, halo, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, fenoxi, fenoxi independientemente substituido con uno o más radicales seleccionados entre haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, nitro, carboxilo, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y halo, naftiloxi, naftiloxi substituido con uno o más radicales halo, feniltio, feniltio substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfinilo substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo substituido con uno o más radicales halo, piridiniloxi, piridiniloxi substituido con uno o más radicales halo y fenilo; y
donde R^{6} se selecciona entre hidrido, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, fenil-alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, formilo y fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R^{3} es hidrido o cloro; en el que R^{4} se selecciona entre hidrido, cloro, metilo, terc-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo; pentafluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo substituido o no substituido y fenilo substituido o no substituido; en el que R^{5} se selecciona entre hidrido, metilo, terc-butilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, fenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 2-clorofenoxi, 4-cianofenoxi, 2,6-dimetilfenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 4-nitrofenoxi, 4-carboxifenoxi, 3-carboxifenoxi, 2-cloro-4-carboxifenoxi, 4-(trifluorometoxi)fenoxi, 2-bromo-4-clorofenoxi, (6-bromo-2-naftalenil)oxi, feniltio, (4-metoxifenil)tio, (4-clorofenil)tio, (4-clorofenil)sulfinilo, (4-clorofenil)sulfonilo, (6-cloro-2-piridinil)oxi, (2-cloro-3-piridinil)oxi, (3-piridinil)oxi, (2-piridinil)oxi, yodo, etenilo, etinilo, cloro; y en el que R^{6} se selecciona entre hidrido, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo, feniletinilo substituido o no substituido, fenilo y fenilo substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, seleccionado entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por:
ácido (2S,3R)-6,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-6,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-5,6,7-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-6,7,8-tricloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-5,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido (2S,3R)-6-cloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico;
ácido rel-(2R,3S)-6-ciano-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; y
ácido rel-(2R,3S)-3,4-dihidro-6-trifluorometoxi-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un compuesto de fórmula III
36
en la que R^{a} se selecciona entre hidrido y aril-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
en la que R^{3} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono y halo;
en la que R^{4} se selecciona entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, formilo, ciano, haloalquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, fenilcarbonilo substituido o no substituido, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, di-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, heteroaril de 5 ó 6 miembros-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenilo substituido o no substituido y heterociclilsulfonilo que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros;
en la que R^{5} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, halo, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, fenoxi, fenoxi independientemente substituido con uno o más radicales seleccionados entre haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, nitro, carboxilo, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilo con 1 a 3 átomos de carbonoy halo, naftiloxi substituido con uno o más radicales halo, feniltio, feniltio substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfinilo, fenilsulfinilo substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo substituido con uno o más radicales halo, piridiniloxi, piridiniloxi substituido con uno o más radicales halo y fenilo; y
en la que R^{6} se selecciona entre hidrido, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, fenil-alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, formilo y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{3} es hidrido o cloro; en el que R^{4} se selecciona entre hidrido, cloro, metilo, terc-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo substituido o no substituido y fenilo substituido o no substituido; en el que R^{5} se selecciona entre hidrido, metilo, terc-butilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, fenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 2-clorofenoxi, 4-cianofenoxi, 2,6-dimetilfenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 4-nitrofenoxi, 4-carboxifenoxi, 3-carboxifenoxi, 2-cloro-4-carboxifenoxi, 4-(trifluorometoxi)fenoxi, 2-bromo-4-clorofenoxi, (6-bromo-2-naftalenil)oxi, feniltio, (4-metoxifenil)tio, (4-clorofenil)tio, (4-clorofenil)sulfinilo, (4-clorofenil)sulfonilo, (6-cloro-2-piridinil)oxi, (2-cloro-3-piridinil)oxi, (3-piridinil)oxi, (2-piridinil)oxi, yodo, etenilo, etinilo y cloro; y en la que R^{6} se selecciona entre hidrido, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo, feniletinilo substituido o no substituido, fenilo y fenilo substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de la reivindicación 10 seleccionado entre los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
ácido (2S,3R)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un compuesto de fórmula IV
37
en la que R^{3} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono y halo;
en la que R^{4} se selecciona entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, formilo, ciano, haloalquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, fenilcarbonilo substituido o no substituido, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilcarbonilo con 1 a 3 átomos de carbono, di-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, aril-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, heteroaril de 5 ó 6 miembros-alquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, fenilo substituido o no substituido y heterociclilsulfonilo que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros;
en la que R^{5} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, halo, haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, fenoxi, fenoxi independientemente substituido con uno o más radicales seleccionados entre haloalquilo con 1 a 3 átomos de carbono, nitro, carboxilo, haloalcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y halo, naftiloxi, naftiloxi substituido con uno o más radicales halo, feniltio, feniltio substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfinilo, fenilsulfinilo substituido con uno o más radicales halo, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo substituido con uno o más radicales halo, piridiniloxi, piridiniloxi substituido con uno o más radicales halo y fenilo; y
en la que R^{6} se selecciona entre hidrido, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, fenil-alquinilo con 2 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, formilo y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R^{3} es hidrido o cloro; en el que R^{4} se selecciona entre hidrido, cloro, metilo, terc-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo substituido o no substituido y fenilo substituido o no substituido; en el que R^{5} se selecciona entre hidrido, metilo, terc-butilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, fenoxi, 4-metoxifenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 2-clorofenoxi, 4-cianofenoxi, 2,6-dimetilfenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 3,4-difluorofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 4-nitrofenoxi, 4-carboxifenoxi, 3-carboxifenoxi, 2-cloro-4-carboxifenoxi, 4-(trifluorometoxi)fenoxi, 2-bromo-4-clorofenoxi, (6-bromo-2-naftalenil)oxi, feniltio, (4-metoxifenil)tio, (4-clorofenil)tio, (4-clorofenil)sulfinilo, (4-clorofenil)sulfonilo, (6-cloro-2-piridinil)oxi, (2-cloro-3-piridinil)oxi, (3-piridinil)oxi, (2-piridinil)oxi, yodo, etenilo, etinilo, cloro; y en el que R^{6} se selecciona entre hidrido, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo, feniletinilo substituido o no substituido, fenilo y fenilo substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de la reivindicación 13, ácido rel-(2R,3S)-6,8-dicloro-3,4-dihidro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 en un sujeto.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que el trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es inflamación.
17. El uso de la reivindicación 15, en el que el trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es artritis.
18. El uso de la reivindicación 15, en el que el trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es dolor.
19. El uso de la reivindicación 15, en el que el trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es cáncer.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre la familia de compuestos de las reivindicaciones 1-14; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo dicho proceso reducir un compuesto de fórmula 41
38
en la que X, R^{1}, R^{2}, R'' y A^{1} a A^{4} son como se han definido en la reivindicación 1.
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