ES2231828T3

ES2231828T3 - Tratamiento de los efectos del vih sobre el snc con vx-478, solo o en combinacion con azt o 3tc.

Info

Publication number: ES2231828T3
Application number: ES96942917T
Authority: ES
Inventors: Pravin Ramsewak Chaturvedi
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1995-12-05
Filing date: 1996-12-05
Publication date: 2005-05-16
Anticipated expiration: 2016-12-05
Also published as: BR9611861A; OA10691A; CA2238471A1; EP0866696B1; HUP9903673A3; CZ170898A3; KR19990071750A; DE69633680D1; DE69633680T2; US5646180A; ATE279922T1; NZ324603A; PT866696E; PL327061A1; AU722850B2; RU2203658C2; NO982556L; PL187747B1; AU1148697A; UA61902C2

Abstract

SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR LOS EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) DEL VIH, EN PARTICULAR LA DEMENCIA RELACIONADA CON EL SIDA.

Description

Tratamiento de los efectos del VIH sobre el SNC con VX-478, solo o en combinación con AZT o 3TC.

Campo técnico de la invención

Métodos y composiciones para tratar los efectos del VIH sobre el sistema nervioso central (SNC) y, en particular, de la demencia relacionada con el SIDA.

Antecedentes de la invención

El virus de la inmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), una enfermedad que se caracteriza por la destrucción del sistema inmunológico, especialmente de las células T CD4+, con susceptibilidad concomitante frente a infecciones oportunistas, y de su precursor, el complejo relacionado con el SIDA ("ARC"), un síndrome que se distingue por síntomas tales como linfadenopatía, fiebre y pérdida de peso generalizada y persistente.

Al igual que en el caso de otros retrovirus, el VIH codifica la producción de una proteasa que lleva a cabo la escisión post-traducción de los polipéptidos precursores, en un proceso necesario para la formación de viriones infecciosos (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, pág. 899 (1985)). Estos productos génicos incluyen pol, que codifica la ADN-polimerasa (transcriptasa inversa) dependiente del ARN del virión, una endonucleasa, la VIH-proteasa, y gag, que codifica las proteínas nucleares del virión (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, pág. 1267 (1985); L.H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Porteases", Nature, págs.329-351 (1987); M.D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, pág. 1567 (1986)).

Se ha diseñado una serie de agentes antivirales sintéticos para ser utilizados en diversas etapas del ciclo de replicación del VIH. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean la unión viral a los linfocitos T CD4+ (por ejemplo, CD4 soluble), y compuestos que interfieren con la replicación viral mediante la inhibición de la transcriptasa inversa viral (por ejemplo, didanosina y zidovudina (AZT)) e inhiben la integración del ADN viral en el ADN celular (M.S. Hirsch y R.T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N. Eng. Med., 328, pág. 1686 (1993)). Sin embargo, estos agentes, que están dirigidos principalmente a las etapas precoces de la replicación viral, no impiden la producción de viriones infecciosos en las células crónicamente infectadas. Adicionalmente, la administración de algunos de estos agentes en cantidades eficaces ha dado lugar a toxicidad celular y efectos secundarios indeseables tales como anemia y supresión de la médula ósea.

Más recientemente, el objetivo del diseño de fármacos antivirales ha sido crear compuestos que inhiben la formación de viriones infecciosos por medio de la interferencia con el procesamiento de los precursores de la poliproteína viral. El procesamiento de estas proteínas precursoras requiere la acción de proteasas codificadas por el virus, que son esenciales para la replicación (Kohl, N.E. et al., "Active HIV Protease is Required for Virus Infectivity", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, pág. 4686 (1988)). El potencial antiviral de la inhibición de la proteasa del VIH se ha demostrado utilizando inhibidores peptídicos. Estos compuestos peptídicos, sin embargo, son típicamente moléculas grandes y complejas que tienden a exhibir escasa biodisponibilidad y que, por lo general, no son adecuadas para la administración por vía oral. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de compuestos capaces de inhibir eficazmente la acción de las proteasas virales, para ser utilizados como agentes para la prevención y el tratamiento de infecciones virales crónicas y agudas.

El SIDA y otras enfermedades relacionadas con el VIH presentan, a menudo, componentes que afectan al SNC. Una de tales componentes es la demencia relacionada con el SIDA.

Aun cuando existe un número creciente de tratamientos para el VIH y sus enfermedades relacionadas, por ejemplo, SIDA y ARC, estos tratamientos han tenido escaso o nulo efecto sobre los efectos de la infección por VIH del
SNC.

La razón por la que estos tratamientos no sean tan eficaces sobre los efectos en el SNC del VIH es que las composiciones farmacéuticas que los caracteriza no son capaces de atravesar la barrera hemato-encefálica en cantidad suficiente para el efecto y ralentizar la infección por VIH en el SNC.

AZR, el mejor conocido de los tratamientos del VIH, por ejemplo, tiene una distribución cerebro/sangre de sólo aproximadamente 0,3. Y después de 60 minutos, no se encuentra AZT en el tejido cerebral. Los restantes nucleósidos de VIH, ddC, DDI y d4T, exhiben perfiles de distribución todavía peores en el SNC.

Los inhibidores de la VIH-proteasa tampoco penetran en el SNC en cantidades útiles. Por ejemplo, el producto ABT 538 de Abbott, muestra una muy limitada penetración en el SNC. El inhibidor de Searle presenta una distribución cerebro/sangre de 0,2 a 0,3. El preparado L-535524 de Merck tiene aproximadamente la misma distribución.

Livingston et al., J. Infectious Disease, 172, págs. 1238-45 (noviembre 1995) describen que el inhibidor de proteasa VX478 es eficaz para tratar las infecciones por VIH.

El documento WO94/13629, de Boger et al., describe que los derivados de manitol de los inhibidores de la aspartil-proteasa son eficaces en el tratamiento del SIDA y de la demencia relacionada con el SIDA.

De esta forma, las actuales terapias basadas en nucleósidos de VIH y proteasas poseen efectos insuficientes sobre las componentes SNC del VIH.

Resumen de la invención

La presente invención ofrece el uso del compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos sobre el SNC de un virus, que depende de una aspartil-proteasa para un acontecimiento obligatorio en su ciclo de vida, o para tratar las componentes de SNC del VIH, en particular, la demencia relacionada con el SIDA.

El compuesto a utilizar en esta invención se distingue por la fórmula siguiente:

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Descripción detallada de la invención

El compuesto de la fórmula I es un inhibidor de la VIH-proteasa. No obstante, y a diferencia de otros inhibidores de proteasas, posee una distribución en cerebro/sangre superior a 1,0. Esto significa que es muy eficaz en atravesar la barrera hemato-encefálica. De hecho, se encuentra presente en el cerebro en aproximadamente el mismo nivel que lo está en sangre. Adicionalmente, el compuesto de la fórmula I exhibe una semivida inesperadamente larga en el cerebro. Estas dos propiedades tienen como consecuencia que el compuesto de fórmula I resulte inesperadamente útil en el tratamiento de los efectos sobre el SNC del VIH, en especial, la demencia relacionada con el SIDA.

El compuesto de la fórmula I se puede preparar a partir de materiales de partida disponibles, utilizando cualquiera de las vías de síntesis bien conocidas. Ejemplos de estas síntesis incluyen las que se describen en la Solicitud de Patente Internacional WO94/05639, que se incorpora como referencia a este documento.

En general, las sulfonamidas de la fórmula I se obtienen convenientemente de derivados de \alpha-aminoácidos que tienen la fórmula general P-N(G)-CH(D)-COOH, en la que P se define como THF-O-C(O) o un grupo protector de aminoácidos, D se define como bencilo, y G es H o bencilo. Grupos protectores adecuados de aminoácidos se describen en numerosas referencias bibliográficas, incluida la de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley and Sons (1991). Ejemplos de estos grupos protectores de aminoácidos incluyen, pero no están limitados a, grupos que contienen carbamato tales como Boc, Cbz o Alloc o, de forma alternativa, la amina puede estar protegida como un derivado alquílico tal como N,N-dibencilo o tritilo. Estos derivados de \alpha-aminoácidos están a menudo disponibles en el comercio, o se pueden preparar de manera conveniente a partir de derivados de \alpha-aminoácidos disponibles en el comercio, empleando técnicas conocidas. Aunque la presente invención prevé el uso de mezclas racémicas de estos materiales de partida, se prefiere un enantiómero único con configuración S.

Utilizando técnicas conocidas, el derivado de \alpha-aminoácidos de la fórmula general P-N(G)-CH(D)-COOH se puede convertir fácilmente en un derivado de amino-cetona de la fórmula general P-N(G)-CH(D)-CO-CH_{2}-X, en la que X es un grupo saliente que activa, de forma adecuada, el carbono \alpha (es decir, aumenta la susceptibilidad del metileno a un ataque nucleófilo). Grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen haluros y sulfonatos tales como metanosulfonato, trifluoro-metanosulfonato o 4-toluenosulfonato. X puede ser también un hidroxilo que se convierte in situ en un grupo saliente (por ejemplo, mediante tratamiento con una trialquil- o triarilfosfina en presencia de un dialquil-azo-dicarboxilato). Los expertos en la técnica conocen bien métodos para la formación de estos derivados de amino-cetonas (véase, por ejemplo, S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, pág. 1037 (1973)). De forma alternativa, determinados derivados de amino-cetonas están disponibles en el comercio (por ejemplo, en Bachem Biosciences, Inc., Filadelfia, Pensilvania).

A continuación, el derivado de amino-cetona se puede reducir hasta el correspondiente amino-alcohol, representado por la fórmula P-N(G)-CH(D)-CH(OH)-CH_{2}-X. De manera alternativa, el derivado de amino-cetona se puede reducir posteriormente, en el esquema sintético. Los expertos en la técnica conocen bien numerosas técnicas para la reducción de derivados de amino-cetonas tales como P-N(G)-CH(D)-CO-CH_{2}-X (Larock, R.C., "Comprehensive Organic Transformations", págs. 527-547, VCH Publishers, Inc.©, 1989 y la bibliografía citada en dicha obra). Un agente reductor preferido es borohidruro sódico. La reacción de reducción se lleva a efecto a una temperatura desde aproximadamente -40ºC hasta aproximadamente 90ºC (preferentemente, a aproximadamente -10ºC hasta aproximadamente 20ºC), en un sistema adecuado de disolventes tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano acuoso o puro, o un alcohol inferior tal como metanol o etanol. Aunque esta invención prevé la reducción tanto estéreo-específica como no estéreo-específica del derivado de amino-cetona P-N(G)-CH(D)-CO-CH_{2}-X, se prefiere a reducción estéreo-selectiva. La reducción estéreo-selectiva se puede lograr usando reactivos quirales conocidos en la técnica. En la presente invención, la reducción estéreo-selectiva se puede lograr, de manera conveniente, por ejemplo, bajo condiciones reductoras no quelantes, en la que la inducción quiral del grupo hidroxilo recién formado se establece por la estéreo-química del grupo D (es decir, adición de Felkin-Ahn de hidruro). Los presentes inventores prefieren, de manera particular, las reducciones estéreo-selectivas en las que el hidroxilo resultante es syn de D. Los presentes inventores han encontrado que cuando el grupo hidroxilo es syn de D, el producto de sulfonamida final es un inhibidor de la VIH-proteasa de mayor potencia que el anti-diastereoisómero.

El grupo hidroxilo del amino-alcohol puede estar opcionalmente protegido por cualquier grupo protector de oxígeno conocido (tal como trialquil-sililo, bencilo o alquiloximetilo) para dar un amino-alcohol protegido de la fórmula P-N(G)-CH(D)-C(OR^{7})-CH_{2}-X, en la que R^{7} es H o cualquier grupo hidroxi-protector adecuado. En T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley and Sons (1991), se describen numerosos grupos protectores útiles.

Este amino-alcohol protegido se puede hacer reaccionar, seguidamente, con el amino-compuesto nucleófilo para formar un intermedio de la fórmula III:

(III)P --- N(G) ---

\uelm{C}{\uelm{\para}{D}}

H ---

\delm{C}{\delm{\para}{OR ^{7} }}

H --- CH_{2} ---

\delm{N}{\delm{\para}{L}}

H

en la que P se define como THF-O-C(O)- o un grupo protector de aminoácidos, D es bencilo, R^{7} es como se ha descrito anteriormente, y L es isobutilo o hidrógeno.

De manera alternativa, se puede hacer reaccionar un derivado aminoácido apropiadamente protegido y activado con un nitro-compuesto (por ejemplo, un anión nitro-metano o un derivado del mismo) que, tras el acoplamiento, se puede reducir para dar un intermedio de la fórmula III.

En un esquema de síntesis particularmente ventajoso, se puede efectuar la activación simultánea del metileno y la protección del alcohol, formando un amino-epóxido N-protegido a partir del oxígeno y su metileno adyacente, para dar un intermedio de fórmula II:

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en la que P, D y G son como se han definido anteriormente. Sistemas de disolventes adecuados para preparar el amino-epóxido N-protegido incluyen disolventes orgánicos anhidros o acuosos tales como etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y similares (incluidas sus mezclas). Bases adecuadas para producir el epóxido incluyen hidróxidos de metales alcalinos, t-butóxido de potasio, DBU y similares. Una base preferida es hidróxido de potasio.

Preferentemente, el compuesto de la fórmula I se produce por medio de la preparación del amino-epóxido N-protegido, haciendo reaccionar el dianión de un derivado de ácido acético que contiene un grupo saliente potencial en el carbono \alpha con un N-carboxi-anhídrido cíclico de un \alpha-aminoácido protegido (tal como BOC-Phe-NCA, disponible en Propeptide), u otro derivado de aminoácido adecuadamente protegido y activado. Este método incorpora el uso de ácidos haloacéticos o, en general, ácidos acéticos sustituidos con heteroátomos, en los que el heteroátomo puede convertirse en un grupo saliente. Un dianión de ácido acético preferido es el dianión de ácido (metiltio)-acético. La amino-cetona resultante se puede reducir entonces (por ejemplo, con borohidruro sódico). En el caso en que el nucleófilo es el dianión del ácido metiltio-acético, el amino-alcohol resultante se convierte fácilmente en el amino-epóxido por alquilación (por ejemplo, con yoduro metílico), seguida del cierre del anillo (utilizando, por ejemplo, hidruro sódico).

La reacción del amino-epóxido N-protegido (u otro intermedio adecuadamente activado) con una amina se lleva a cabo en forma pura, es decir, en ausencia de disolvente, o en presencia de un disolvente polar tal como alcanoles inferiores, agua, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. La reacción se puede llevar a cabo, de forma conveniente, entre aproximadamente -30ºC y 120ºC, preferentemente, entre aproximadamente -5ºC y 100ºC. De manera alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente activador tal como alúmina activada en un disolvente inerte, preferentemente, un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o terc-butil-metil-éter, convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 110ºC, como lo han descrito Posner y Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, pág. 8208 (1977). Otros reactivos activadores incluyen especies de trialquil-aluminio inferior tal como trietil-aluminio, o especies de haluro de dialquil-aluminio tal como cloruro de dietil-aluminio (Overman y Flippin, Tetrahedron Letters, pág. 195 (1981)). Las reacciones en las que intervienen estas especies se llevan a cabo, de manera conveniente, en disolventes inertes tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno o acetonitrilo, entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 110ºC. Métodos adicionales para desplazar grupos salientes, o abrir epóxidos con aminas o sus equivalentes tales como azidas o cianuro de trimetil-sililo (Gassman y Guggenheim, J. Am. Chem. Soc., 104, pág. 5849 (1982)) son conocidos y resultarán evidentes para los expertos en la técnica.

Los compuestos de las fórmulas II y III, y sus derivados con funcionalidades protegidas, son de utilidad como intermedios para la preparación del compuesto de la fórmula I. Cuando L representa isobutilo, los compuestos de la fórmula III se pueden convertir en el compuesto de la fórmula I por reacción con especies sulfonil-activadas para formar la sulfonamida. Típicamente, se utilizan haluros de sulfonilo para obtener sulfonamidas. Muchos haluros de sulfonilo están disponibles en el mercado; otros, se pueden obtener fácilmente usando técnicas sintéticas convencionales (Gilbert, E.E., "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation", Synthesis 1969:3 (1969) y la bibliografía citada en dicha obra; Hoffman, R.V., "M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride", Org. Synth. Coll., Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman, G.D. et al., "4-substituted Tiophene-and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors", J. Med. Chem., 35, pág. 3822 (1992) y la bibliografía de dicho artículo.

En el caso de compuestos de la fórmula III en donde L es hidrógeno, la conversión de la amina primaria resultante en una amina secundaria se puede llevar a cabo por técnicas conocidas. Estas técnicas incluyen la reacción con un haluro alquílico o sulfonato alquílico, o por alquilación de reducción con un aldehído, utilizando, por ejemplo, hidrogenación catalítica o ciano-borohidruro sódico (Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93, pág. 2897 (1971)). De manera alternativa, la amina primaria se puede acilar, seguido de reducción con borano u otro agente reductor adecuado, por ejemplo, como lo describen Cushman et al., J. Org. Chem., 56, pág. 4161 (1991). Esta técnica resulta especialmente útil en compuestos de la fórmula III en los que P representa un grupo protector tal como terc-butoxi-carbonilo (Boc) o benciloxi-carbonilo (Cbz), y G es hidrógeno, o en los que P y G son, ambos, bencilo.

(IV)P --- N(

\uelm{G}{\uelm{\para}{D}}

) --- C

\delm{H}{\delm{\para}{OR ^{6} }}

--- CH --- C

\delm{ \dot{H} }{\delm{\para}{D'}}

_{2} --- N --- SO_{2} --- E

Si las variables P y G de un compuesto particular de la fórmula IV representan grupos protectores separables, la separación de uno de ellos o de ambos por reacción de la amina resultante con un reactivo adecuadamente activado dará, de manera ventajosa, un compuesto diferente de la fórmula IV. Por ejemplo, se pueden obtener carbamatos por reacción con cloro-carbonatos o con carbonatos esterificados con grupos salientes tales como 1-hidroxi-benzotriazol (HOST) o HOSu, o 4-nitrofenol (especie protonada). Un ejemplo de un carbonato de este tipo es el carbonato de N-succinimidil-(3S)-tetrahidrofuran3-ilo. Se reconocerá sencillamente que para facilitar las reacciones específicas, puede ser precisa la protección de uno o más grupos potencialmente reactivos, seguida de la subsiguiente separación de ese grupo. Esta modificación de los esquemas de reacción anteriormente esbozada se encuentra dentro de la experiencia habitual en la técnica.

Como lo podrá apreciar un experto en la técnica, los anteriores esquemas de síntesis no pretenden abarcar una relación exhaustiva de todos los medios a través de los cuales se pueden sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Métodos adicionales resultarán evidentes para los expertos en la técnica.

El compuesto de esta invención se puede modificar agregando funcionalidades adecuadas para potenciar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimiento biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentar la disponibilidad oral, incrementar la solubilidad para permitir la administración por vía inyectable, alterar el metabolismo y alterar la velocidad de excreción.

El compuesto de la presente invención es un excelente ligando para las aspartil-proteasas, en particular, las proteasas de VIH-1 y VIH-2. En consecuencia, el compuesto es capaz de dirigirse e inhibir los acontecimientos de las etapas tardías de la replicación del VIH, es decir, el procesamiento de las poliproteínas virales por las proteasas codificadas por VIH. El compuesto inhibe el procesamiento por proteasas de los precursores de las poliproteínas virales, por medio de la inhibición de la aspartil-proteasa. Debido a que la aspartil-proteasa resulta esencial para la producción de viriones maduros, la inhibición de dicho procesamiento bloquea de forma eficaz la difusión del virus por medio de la inhibición de viriones infecciosos, en especial, a partir de células crónicamente infectadas. El compuesto según esta invención inhibe ventajosamente la capacidad del virus VIH-1 para infectar células T humanas inmortalizadas durante un período de días, como se ha determinado en un ensayo del antígeno p24 extracelular, una marca específica de la replicación viral. Ensayos antivirales adicionales han confirmado la potencia de este compuesto.

El compuesto de esta invención se puede utilizar de manera convencional para el tratamiento de virus tales como VIH y HTLV, que dependen de las aspartil-proteasas para llevar a cabo acontecimientos obligatorios en su ciclo vital. Los expertos en la técnica pueden seleccionar estos métodos de tratamiento, sus niveles y requisitos de dosificación a partir de métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, el compuesto de esta invención se puede combinar con un coadyuvante farmacéuticamente aceptable para su administración a un paciente con una infección viral, de forma farmacéuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para reducir la gravedad de la infección viral, o para aliviar los efectos patológicos asociados con una infección de VIH.

De forma alternativa, el compuesto de esta invención se puede utilizar en la profilácticos y métodos para proteger a los individuos contra la infección viral durante un acontecimiento específico, tal como el parto, o durante un período de tiempo prolongado. El compuesto se puede utilizar en estos profilácticos ya sea solo o junto con otros agentes anti-retrovirales, para reforzar la eficacia de cada agente. Como tales, los nuevos inhibidores de proteasa de esta invención se pueden administrar como agentes para tratar o prevenir la infección de VIH en un mamífero.

El compuesto de la fórmula I se puede absorber fácilmente en el torrente sanguíneo de mamíferos tras su administración oral. El compuesto de la fórmula I, al tener un peso molecular menor que aproximadamente 600 g/mol y una solubilidad acuosa mayor o igual a 0,1 mg/ml, podrá evidenciar una elevada disponibilidad oral consistente. Esta disponibilidad oral, sorprendentemente destacable, hace del compuesto un agente excelente para los regímenes de tratamiento y prevención administrados por vía oral contra la infección por VIH.

Además de presentar biodisponibilidad oral, el compuesto de esta invención posee también un llamativo índice terapéutico (que mide la toxicidad con respecto al efecto antiviral). En consecuencia, el compuesto de esta invención es eficaz a niveles de dosificación más bajos que los de muchos agentes retrovirales convencionales anteriormente descritos, y evita los graves efectos tóxicos asociados con estos fármacos. La capacidad de este compuesto para ser administrado a dosis que superan con mucho su nivel antiviral eficaz resulta ventajosa para ralentizar o prevenir la posibilidad de que se desarrollen variantes resistentes.

El compuesto de esta invención se puede administrar a un individuo sano o a un paciente con infección de VIH ya sea como agente único, o en combinación con otros agentes antivirales que interfieren con el ciclo de replicación del VIH. Mediante la administración del compuesto de esta invención con otros agentes antivirales, dirigidos contra diferentes acontecimientos del ciclo de vida viral, se potencia el efecto terapéutico de estos compuestos. Por ejemplo, el agente antiviral co-administrado puede ser alguno que se dirija a acontecimientos precoces del ciclo vital del virus tales como entrada en la célula, trascripción inversa e integración del ADN viral en el ADN celular. Agentes anti-VIH dirigidos contra dichos acontecimientos precoces del ciclo vital incluyen didanosina (ddl), dideoxicitidina (ddC), d4T, zidovudina (AZT), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble), ganiclovir, fosfono-formiato trisódico, eflornitina, ribavirin, aciclovir, interferón alfa y tri-menotrexato. Adicionalmente, se pueden utilizar inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa tales como TIBO, delavirdina (U90) o nevirapina, para potenciar el efecto de los compuestos de esta invención, al igual que los inhibidores de la eliminación de la cubierta viral, inhibidores de proteínas trans-activadoras tales como tat o rev, o inhibidores de la integrasa viral.

Las terapias de combinación según esta invención ejercen un efecto aditivo o sinérgico sobre la inhibición de la replicación del VIH, porque cada agente componente de la combinación actúa en un sitio diferente de la replicación del VIH. Asimismo, el uso de estas terapias de combinación reduce de manera ventajosa la dosificación de un agente retroviral convencional determinado necesaria para alcanzar un efecto terapéutico o preventivo deseado, en comparación con cuando ese agente se administra como monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de las terapias con agentes anti-retrovirales convencionales únicos, sin que interfieran con la actividad anti-retroviral de estos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias con un único agente, minimizando a la vez cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones pueden aumentar también la eficacia del agente convencional, sin incrementar la toxicidad asociada. En particular, los presentes inventores han descubierto que, en combinación con otros agentes anti-VIH, el compuesto de esta invención actúa de forma aditiva o sinérgica sobre la prevención de la replicación del VIH en células T humanas. Terapias de combinación preferidas incluyen la administración del compuesto de esta invención con AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 o una combinación de los mismos.

De forma alternativa, el compuesto de esta invención se puede co-administrar también con otros inhibidores de la VIH-proteasa tales como saquinavir (Ro 31-8959, Roche), L-735.524 (Merck), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1341 (Agouron), XM 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb) y CPG 53.437 (Ciba Geigy), o profármacos de estos o compuestos relacionados, para aumentar el efecto de la terapia o profilaxis contra diversos mutantes virales o miembros de semi-especies del VIH.

Los presentes inventores prefieren administrar el compuesto de esta invención como agente único o en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral tales con derivados de AZT, u otros inhibidores de la aspartil-proteasa del VIH, incluidas múltiples combinaciones que comprenden de 3 a 5 agentes. Los inventores consideran que la co-administración del compuesto de esta invención con inhibidores de la transcriptasainversa retroviral o inhibidores de la aspartil-proteasa del VIH puede ejercer un efecto aditivo o sinérgico sustancial, previniendo, reduciendo de manera sustancial o eliminando por completo la replicación o infección viral, o ambas, así como los síntomas asociados con las mismas.

El compuesto de esta invención se puede administrar también en combinación con inmuno-moduladores e inmuno-estimulantes (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo contra el interferón alfa anti-humano, IL-2, G;-CSF, interferón alfa, dietil-diotiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona, tuscarasol y rEPO); y antibióticos (por ejemplo, isetionato de pentamidina) para prevenir o combatir la infección y la enfermedad asociada a las infecciones de VIH, tales como SIDA y ARC.

Cuando se administra el compuesto de esta invención en terapias de combinación con otros agentes, estos últimos se pueden administrar al paciente de forma secuencial o concomitante. De forma alternativa, composiciones farmacéuticas según esta invención pueden comprender una combinación de un inhibidor de la aspartil-proteasa de esta invención y otro agente terapéutico o preventivo.

Aunque esta invención se centra en el uso del compuesto descrito en este documento para prevenir y tratar la infección por VIH, el compuesto de esta invención se puede usar también como agente inhibitorio de otros virus que dependen de aspartil-proteasas similares para acontecimientos obligatorios de su ciclo de vida. Estos virus incluyen otras enfermedades similares al SIDA causadas por retrovirus tales como los virus de inmunodeficiencia de simios, HTLV-I y HTLV-II. Además, el compuesto de esta invención se puede usar para inhibir otras aspartil-proteasas y, en particular, otras aspartil-proteasas humanas, incluidas las renin- y aspartil-proteasas que procesan precursores de la endotelina.

Las composiciones de esta invención se administran típicamente por vía oral. Contienen una cantidad del compuesto de la fórmula I que resulta eficaz para inhibir la replicación del VIH mediante la inhibición de la VIH-proteasa en el SNC.

El compuesto de la fórmula I se emplea en el método y la composición de esta invención, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Típicamente, se le usa también en combinación con otras terapias contra el SIDA, en particular, AZT y 3TC.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden el compuesto de la presente invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, con cualquier excipiente, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Excipientes, coadyuvantes e vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos auto-emulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d\alpha-tocoferol-polietilenglicol 1000, proteínas del suero tales como albúmina de suero humano, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Asimismo, se pueden utilizar convenientemente ciclodextrinas tales como \alpha-, \beta- y \gamma-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquil-ciclodextrinas, incluidas 2- y 3-hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, para reforzar el suministro del compuesto de la fórmula I.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación, en aerosol, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. Los presentes inventores prefieren la administración por vía oral o por vía inyectable. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier excipiente, coadyuvante o vehículo no tóxico, farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para potenciar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral, como se usa en este documento, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intra-esternal, intratecal, intra-lesional e intracraneal.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de preparación inyectable estéril, por ejemplo, como suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en este campo, empleando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser, también, una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como una solución de 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Adicionalmente, se emplean de forma convencional aceites fijos y estériles como medio disolvente o de suspensión. A este efecto, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono- y diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos, son de utilidad en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables tales como aceite de oliva o aceite de ricino, en especial, en sus formas polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener, asimismo, un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga tal como (se indica en la) Ph. Helv. o un alcohol similar.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral, incluidas, pero no limitadas a, cápsulas, comprimidos, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los excipientes habitualmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan, de forma típica, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran suspensiones acuosas por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden agregar determinados agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar también en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Estos materiales incluyen, pero no están limitados a, mantequilla de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención resulta especialmente útil cuando el tratamiento deseado abarca zonas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópica sobre la piel, la composición farmacéutica se debe formular con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Vehículos adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden aplicar también por vía tópica en el tracto intestinal inferior por una suspensión de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuado. También se incluyen en la invención parches transdérmicos de aplicación tópica.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por aerosol o inhalación nasal. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizadores o dispersantes conocidos en la técnica.

En la prevención y el tratamiento de infecciones virales, incluida la infección de VIH, son útiles niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente, entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal al día del compuesto activo. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces al día o, de forma alternativa, como infusión continua. Esta administración se puede usar como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará en función del huésped a tratar y del modo de administración particular. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% de compuesto activo (en peso). Preferentemente, estas preparaciones contienen desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% de compuesto activo.

Tras la mejoría del estado del paciente, se puede administrar, si es necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la invención. Subsiguientemente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir, en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantenga la mejoría. Cuando los síntomas de han aliviado hasta el nivel deseado, el tratamiento se debe interrumpir. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente a largo plazo en caso de recurrencia de los síntomas de la enfermedad.

Como apreciará el experto en la técnica, pueden ser necesarias dosis menores o mayores a las anteriormente indicadas. La dosificación específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, hora de administración, velocidad de excreción, combinación farmacológica, gravedad y evolución de la infección, disposición del paciente a la infección y el juicio del médico responsable del tratamiento.

Para comprender más completamente esta invención, se presentan los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos sólo tienen el propósito de ilustración.

Ejemplo 1 Precursor A

Se trató de forma secuencial una solución de 102 mg de N-((2 syn, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonil-amino-butilamina en 4:1 CH_{2}/Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso saturado, a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, con 65 mg de cloruro de p-nitro-bencenosulfonilo y 51 mg de bicarbonato sódico. La mezcla se agitó durante 14 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaCl saturado, a continuación, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de baja presión, usando éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para dar 124 mg del producto del título en forma de sólido blanco. CCF: Rf = 0,36, éter dietílico al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 15,15 min. RMN-(^{1}H) (CDCl_{3}) consistente con la estructura.

Ejemplo 2 Compuesto I

Se trató una solución de 124 mg del compuesto resultante del Ejemplo 1 en acetato de etilo, a temperatura ambiente, con 13 mg de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla se agitó durante 14 h bajo una atmósfera de hidrógeno, se filtró a través de un agente de filtro Celite, y se concentró al vacío. El residuo se sometió a HPLC de preparación para dar 82 mg del producto del título en forma de sólido blanco. CCF: Rf = 0,10, éter al 20%/CH_{2}Cl_{2}. HPLC: Rt = 13,16 min. RMN-(^{1}H) (CDCl_{3}) consistente con la estructura.

Claims

1. Uso de un compuesto de fórmula I:

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3

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para la preparación de un medicamento para tratar a un mamífero que sufre los efectos sobre el SNC de un virus que depende de una aspartil-proteasa para un acontecimiento obligatorio en su ciclo vital.

2. Uso de un compuesto de fórmula I:

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4

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para la preparación de un medicamento para inhibir en un mamífero la producción de viriones de VIH infecciosos en el SNC.

3. Uso de un compuesto de fórmula I:

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5

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para la preparación de un medicamento que inhibe la actividad enzimática de una aspartil-proteasa en el SNC de un mamífero.

4. Uso de un compuesto de fórmula I:

6

para la preparación de un medicamento para reducir la infección viral en el SNC de un mamífero, en la cual dicho virus requiere una aspartil-proteasa para un acontecimiento obligatorio en su ciclo vital.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho virus es VIH.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que dicho medicamento comprende, adicionalmente, AZT, 3TC o ambos.