PL187747B1 - Zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HIV - Google Patents
Zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HIVInfo
- Publication number
- PL187747B1 PL187747B1 PL96327061A PL32706196A PL187747B1 PL 187747 B1 PL187747 B1 PL 187747B1 PL 96327061 A PL96327061 A PL 96327061A PL 32706196 A PL32706196 A PL 32706196A PL 187747 B1 PL187747 B1 PL 187747B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- nervous system
- central nervous
- hiv
- Prior art date
Links
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims description 16
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims description 15
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 18
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 amino-amino Chemical class 0.000 description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 10
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 9
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 3
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 108700010756 Viral Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003696 aspartic proteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETWFIUAXSWCIK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])CCCC2=C1 DETWFIUAXSWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1COCCO1 JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ONCAZCNPWWQQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- 108010016191 Human immunodeficiency virus 2 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000714229 Simian retrovirus 1 Species 0.000 description 1
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- NEVFQCZVLDFMIU-UHFFFAOYSA-N furan-2-sulfonamide;thiophene Chemical class C=1C=CSC=1.NS(=O)(=O)C1=CC=CO1 NEVFQCZVLDFMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010089520 pol Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N tert-butyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[[(2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl]butyl]amino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H](CC=1C=CC(OCC(=O)N2CCOCC2)=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical class C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000024275 uncoating of virus Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HIV o wzorze 1 : do wytwarzania leku do leczenia u ssaków skutków zakazenia HIV w osrodkowym ukladzie nerwowym. 4. Zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HIV o wzorze I do wytwarzania leku do zapobiegania u ssaków skutkom zakazenia HIV w osrodkowym ukladzie nerwowym. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HIV. Ludzki wirus niedoboru odporności („HIV”) jest czynnikiem sprawczym wystąpienia zespołu nabytego niedoboru odporności („AIDS”), choroby charakteryzującej się uszkodzeniem układu odpornościowego, zwłaszcza limfocytów T typu CD4+, z towarzyszącą mu wrażliwością na zakażenia towarzyszące, oraz jego prekursora - zespołu związanego z AIDS („ARC”), schorzenia charakteryzującego się objawami, takimi jak, uporczywe schorzenie węzłów chłonnych, gorączka i spadek masy ciała.
187 747
Podobnie jak w przypadku kilku innych retrowirusów, HIV koduje wytwarzanie proteazy, która prowadzi potranslacyjne rozszczepienie prekursora polipeptydów w procesie koniecznym do wytwarzania zakaźnych wirionów (S.Crawford i jego współpracownicy, „A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and poi Polyproteins”, J.Virol., 53, strona 899(1985)). Takie produkty genowe obejmują pol, który koduje polimerazę DNA wirionu, zależną od RNA (odwrotną transkryptazę), endonukleazę, proteazę HTV i gag, który koduje białka rdzenia wirionu (H.Toh i jego współpracownicy··, „Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17,6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus”, EMBO J., 4, strona 1267 (1985); L.H.Pearl i jego współpracownicy, „A Structural Model for the Retroviral Proteases”, Nature, strony, 329-351 (1987); M.D. Power i jego współpracownicy, „Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus”, Science, 231, strona 1567 (1986)).
Liczne syntetyczne środki przeciwwirusowe skierowane są przeciwko różnym etapom cyklu replikacji HIV. Środki te obejmują związki, które blokują wiązanie wirusa z limfocytami T CD4+ (na przykład, rozpuszczalne CD4) i związki, które zakłócają replikację wirusa przez hamowanie wirusowej odwrotnej transkryptazy (na przykład, didanozyna i zydowudyna (AZT)) i hamują integrację wirusowego DNA do komórkowego DNA (M.S.Hirsh i R.T.D'Aqulia, „Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection”, N.Eng.J.Med., 328, strona 1686 (1993)). Jednak takie środki, które ukierunkowane są przede wszystkim bezpośrednio na wczesne etapy replikacji wirusa, nie zapobiegają rozwojowi zakaźnych wirionów w przewlekle zakażonych komórkach. Ponadto, podawanie niektórych z tych środków w skutecznych ilościach prowadzi do toksyczności komórkowej i niepożądanych efektów ubocznych, takich jak, anemia i zahamowanie szpiku kostnego.
Ostatnio, uwaga badaczy leków przeciwwirusowych skupia się na wytworzeniu związków hamujących tworzenie zakaźnych wirionów przez zakłócanie obróbki wirusowych prekursorów polipeptydów. Obróbka takich białek prekursorowych wymaga działania proteaz kodowanych przez wirusy, które są niezbędne dla replikacji (N.E.Kohl i jego współpracownicy, „Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity” Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 85, strona 4686 (1988)). Przeciwwirusowe działanie hamowania proteazy HIV demonstrowano stosując inhibitory peptydowe. Jednak, takie peptydowe związki są zwykle olbrzymimi i złożonymi cząsteczkami, które wykazują niską biodostępność i zazwyczaj nie można ich podawać doustnie.
W publikacji WO 94/05639 i w J. Infections Disease, 172, str. 1238-1245 (1995) ujawniono sulfonamidowe inhibitory o ciężarze cząsteczkowym poniżej 600, które wykazują biodostępność przy podawaniu doustnym i są skuteczne w leczeniu zakażeń HIV.
W publikacji WO 94/13629 ujawniono pochodne mannitolu, które są inhibitorami proteazy aspartylowej i nadają się do leczenia demencji związanej z AIDS.
W żadnej z tych publikacji nie opisano jednak środków, które można stosować do leczenia i zapobiegania skutkom zakażeń HIV w ośrodkowym układzie nerwowym. A zatem, nadal istnieje zapotrzebowanie na związki wykazujące takie działanie.
Skutki AIDS i innych chorób związanych z HIV często obserwuje się w ośrodkowym układzie nerwowym. Jednym z takich schorzeń jest wywołane AIDS otępienie umysłowe.
Jakkolwiek wzrasta liczba schematów leczenia zakażeń HIV i wywołanych nim chorób, na przykład, AIDS i ARC, jednak takie leczenie wykazuje niewielki wpływ lub nie wykazuje żadnego na wywołane w ośrodkowym układzie nerwowym skutki zakażenia HIV.
Leczenie takie nie jest skuteczne w odniesieniu do skutków działania HIV na ośrodkowy układ nerwowy, z tego powodu iż stosowane w nim farmaceutyczne kompozycje nie są zdolne do przekraczania bariery krew-mózg w ilości skutecznej dla zwalczenia, lub spowolnienia zakażenia HIV w ośrodkowym układzie nerwowym.
Na przykład, AZT, najbardziej znany preparat do leczenia zakażenia HIV, wykazuje dystrybucję mózg/krew tylko na poziomie około 0,3. Po 60 minutach w tkance mózgu nie znaleziono AZT. Inne nukleozydy stosowane przeciwko HIV, ddC, DDI i d4T wykazują jeszcze gorsze profile dystrybucji w ośrodkowym układzie nerwowym.
187 747
Inhibitory proteazy HIV również nie przenikają do ośrodkowego układu nerwowego w użytecznych poziomach. Na przykład, preparat ABT 538 firmy Abbott, wykazuje bardzo ograniczone przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego. Inhibitor Searle'a wykazuje dystrybucję mózg/krew na poziomie 0,2 do 0,3. Preparat Mercka L-535524 wykazuje taką samą wartość rozmieszczenia w tkankach.
Tak więc, znane nukleozydy i proteazy przeznaczone do leczenia zakażeń HIV wykazują mniejsze niż pożądane działanie na wywołane HIV składowe schorzenia w ośrodkowym układzie nerwowym.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HIV o wzorze I:
do wytwarzania leku do leczenia u ssaków skutków zakażenia HIV w ośrodkowym układzie nerwowym, zwłaszcza związanego z AIDS otępienia umysłowego.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do zapobiegania u ssaków skutkom zakażenia HTV w ośrodkowym układzie nerwowym.
Korzystnie, lek, zarówno do leczenia, jak i zapobiegania, wytwarzany z użyciem związku o wzorze I zawiera także AZT, 3TC lub obydwa te środki.
Związek o wzorze I jest inhibitorem proteazy HIV. Jednak, w odróżnieniu od innych inhibitorów proteazy, wykazuje wartość dystrybucji mózg/krew większą niż 1,0. Oznacza to, że bardzo skutecznie przekracza barierę krew/mózg. Tym samym, występuje w mózgu w przybliżeniu w tym samym stężeniu jak we krwi. Ponadto, związek o wzorze I charakteryzuje niespodziewanie długi okres połowicznego zaniku w mózgu. Obydwie te właściwości powodują że związek o wzorze I okazuje się nieoczekiwanie użyteczny w leczeniu skutków działania HIV na ośrodkowy układ nerwowy, zwłaszcza wywołanego przez AIDS otępienia umysłowego.
Związek o wzorze I można wytwarzać z dostępnych substancji wyjściowych, jedną z wielu dobrze znanych metod syntetycznych.
Przykłady takich metod syntetycznych obejmują sposoby opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym numer WO 94/05639, które jako odnośnik literaturowy włącza się do niniejszego opisu.
Zwykle, sulfonamidy o wzorze I konwencjonalnie otrzymuje się z pochodnych a-aminokwasów o wzorze ogólnym P-N(G)-CH(D)-COOH, w którym P oznacza grupę o wzorze THF-O-C(O)- lub grupę ochraniającą aminokwas, D oznacza grupę benzylową zaś G oznacza atom wodoru lub grupę benzylową Odpowiednie grupy ochronne dla aminokwasów opisane są w licznych odnośnikach literaturowych, w tym w monografii T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, 2 wydanie, John Wiley and Sons (1991). Przykłady takich grup ochronnych aminokwasów obejmują lecz nie wyłącznie, grupy karbaminianowe, takie jak, Boc, Cbz lub Alloc, lub alternatywnie, grupa aminowa może być chroniona grupami alkilowymi, takimi jak, Ν,Ν-dibenzylowa lub trietylowa. Takie pochodne a-aminokwasów często są dostępne w handlu lub można je konwencjonalnymi sposobami wytwarzać z dostępnych w handlu pochodnych α-aminokwasów przy użyciu znanych metod.
Jakkolwiek zgodnie z mniejszym wynalazkiem bierze się pod uwagę stosowanie racemicznych mieszanin tych związków wyjściowych, korzystnie jednak stosuje się pojedynczy enantiomer o konfiguracji S.
187 747
Znanymi sposobami, pochodną α-aminokwasu o ogólnym wzorze P-N(G)-CH(D)COOH można łatwo przekształcić w pochodną amino-ketonową o wzorze ogólnym P-N(g)CH(D)-CO-CH2-X, w którym X oznacza grupę odszczepialną, która odpowiednio aktywuje atom węgla w położeniu a (to znaczy, zwiększa wrażliwość grupy metylenowej na atak nukleofilowy). Odpowiednie grupy odszczepialne są dobrze znane w tej dziedzinie i obejmują halogenki i sulfoniany, takie jak, metanosulfoniany, trifluorometanosulfoniany lub 4toluenosulfoniany. X może również oznaczać grupę hydroksylową, którą in situ przekształca się w grupę odszczepialną (na przykład, za pomocą działania trialkilo- lub triarylofosfiną w obecności azodikarboksylanu dialkilu). Metody wytwarzania takich aminoketonowych pochodnych są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki (patrz, na przykład, S.J. Fittkau, J.Prakt.Chem., 315, strona 1037 (1973)). Sposobem alternatywnym pewne aminoketonowe pochodne są dostępne w handlu (na przykład, z firmy Bachem Biosciences, Inc.', Philadelphia, Pennsylvania).
Pochodną aminoketonową można następnie redukować do odpowiedniego aminoalkoholu, o wzorze P-N(G)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X. Sposobem alternatywnym pochodną, aminoketonową można redukować w późniejszych etapach syntezy. Wiele metod redukcji pochodnych aminoketonowych takich jak, pochodne o wzorze P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X jest dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie (R.C.Larock „Coprehensive Organie Transformations” strony 527-547, VCH Publishers, Inc.© 1989 oraz podane w nim odnośniki literaturowe). Korzystnie jako środek redukujący stosuje się borowodorek sodowy. Redukcję przeprowadza się w temperaturze od około -40°C do około 40°C (korzystnie, od około -10°C do około 20°C), w odpowiednim układzie rozpuszczalników1 * * * * *, takim jak, na przykład, rozcieńczony wodą lub nierozcieńczony tetrahydrofuran lub niższy alkohol, taki jak metanol lub etanol. Jakkolwiek zarówno stereospecyficzną jak i niestereospecyficzną redukcję pochodnej aminoketonowej o wzorze P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X, korzystna jest redukcja stereoselektywna. Stereoselektywną redukcję można przeprowadzać przy użyciu chiralnych reagentów znanych w technice. Stereoselektywną redukcję można konwencjonalnie przeprowadzać, na przykład, w niechelatujących warunkach redukcji, gdzie indukcja chiralna nowo utworzonej grupy hydroksylowej jest ustalona przez stereochemię grupy D (na przykład, addycja wodorku FelkinaAhna). Szczególnie korzystne są stereoselektywne redukcje, w których wytwarzana grupa hydroksylowa jest w położeniu syn w odniesieniu do podstawnika D. Stwierdziliśmy, że jeśli grupa hydroksylowa jest w położeniu syn do podstawnika D, to końcowy produkt sulfonamidowy jest inhibitorem proteazy HIV o mocy większej niż jego antydiastereomer.
Grupa hydroksylowa aminoalkoholu może być ewentualnie ochroniona za pomocą jakiejkolwiek znanej grupy ochronnej dla atomu tlenu (takiej jak trialkilosililowa, benzylowa lub alkiloksymetylowa) w celu uzyskania chronionego aminoalkoholu o wzorze P-N(G)CH(D)-C(OR7)-CH2-X, w którym R7 oznacza atom wodoru lub jakąkolwiek odpowiednią grupę ochronną grupy hydroksylowej. Wiele użytecznych grup ochronnych opisano w monografii T.W.Greene i P.GM.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 wydanie, John Wiley and Sons (1991).
Tak chroniony aminoalkohol można następnie poddawać reakcji z aminowym związkiem nukleofilowym, w celu uzyskania związku pośredniego o wzorze III:
D
I
P-N(G)-CH-CHCH2-NH
I 7 1
OR7 L (III) w którym P oznacza grupę o wzorze THF-O-C(O)- lub grupę ochronną aminokwasu, D oznacza grupę benzylową, R7 ma powyżej podane znaczenie, zaś L oznacza grupę izobutylową lub atom wodoru.
Alternatywnie, odpowiednio chronioną i zaktywowaną pochodną aminokwasu można poddawać reakcji z nukleofilowym związkiem nitrowym (na przykład, z anionem nitrometanu
187 747 lub jego pochodną), które po związaniu można poddawać redukcji w celu uzyskania związku pośredniego o wzorze III.
Zgodnie ze szczególnie korzystnym schematem syntezy, można przeprowadzić równocześnie aktywację grupy metylenowej i wprowadzić grupę ochronną dla alkoholu przez utworzenie N-chronionego aminoepoksydu z tlenu i sąsiadującej grupy metylenowej i wytworzyć związek pośredni o wzorze II
P-N(G)-CH(D)-CH-CH2 o
(II) w którym P, D i G mają powyżej podane znaczenia. Układ rozpuszczalników odpowiedni do wytwarzania N-chronionych aminoepoksydów obejmuje bezwodne i uwodnione rozpuszczalniki organiczne, takie jak, etanol, metanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid i tym podobne (obejmujące ich mieszaniny). Zasady odpowiednie do wytwarzania epoksydu obejmują wodorotlenki metali alkalicznych, Illrz.butanolan potasowy, DBU i tym podobne. Korzystną zasadąjest wodorotlenek potasu.
Korzystnie związek o wzorze I wytwarza się przez wytwarzanie N-chronionego aminoepoksydu w reakcji dianionu pochodnej kwasu octowego, zawierającego potencjalną grupę odszczepialną przy atomie węgla w położeniu a, z cyklicznym N-karboksybezwodnikiem chronionego a-aminokwasu (takim jak BOC-Phe-NCA, dostępnego z firmy Propeptide) lub z inną odpowiednio chronioną i aktywowaną pochodną aminokwasu. Metoda obejmuje zastosowanie kwasów chlorowcooctowych lub na ogół podstawionych heteroatomami kwasów octowych, w których heteroatom można przekształcić w grupę odszczepialną. Korzystnym dianionem kwasu octowego jest dianion kwasu (metylotio)octowego. Otrzymany aminoketon można następnie zredukować (na przykład borowodorkiem sodu). W przypadku, gdy nukleofilem jest dianion kwasu metylotiooctowego, otrzymany aminoalkohol łatwo przekształca się w aminoepoksyd przez alkilowanie (na przykład, jodkiem metylu) i następnie zamknięcie pierścienia (na przykład, przy użyciu wodorku sodu).
Reakcję N-chronionego aminoepoksydu (lub innego odpowiednio aktywowanego związku pośredniego) z aminą przeprowadza się bez rozpuszczalnika, lub w obecności polarnego rozpuszczalnika, takiego jak, niższe alkanole, woda, dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylu. Reakcję dogodnie przeprowadza się w temperaturze od około -30°C do 120°C, korzystnie od około -5°C do l0o°C. Alternatywnie, reakcję można przeprowadzać w obecności czynnika aktywującego, takiego jak aktywowany tlenek glinu w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran dioksan, lub eter IÓrz.butylowometylowy, zwykle w temperaturze od około pokojowej do około 110°C, sposobem opisanym przez Posnera i Rogersa w J.Am.Chem. Soc., 99, strona 8208(1977). Inne czynniki aktywujące obejmują niższe związki trialkiloglinowe, takie jak trietyloglin lub halogenek dialkiloglinu, taki jak chlorek dietyloglinu (Overman i Flippin, Tetrahedron Letters, strona 195(1981)). Reakcje z tymi związkami zwykle przeprowadza się w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak, chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan, toluen lub acetonitryl w temperaturze 0°C do około 110°C. Ponadto znane są i oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie, inne metody zastąpienia grup odszczepialnych lub otwierania epoksydów aminami lub związkami im równoważnymi, takimi jak, azydki lub cyjanki trimetylosililowe (Gassman i Guggenheim, J.Am.Chem.Soc., 104, str. 5849(1982)).
Związki o wzorach II i III i ich pochodne z chronionymi grupami funkcyjnymi są użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania związku o wzorze I. Jeśli L oznacza grupę izobutylową, związki o wzorze III można przekształcać w sulfonamidowe związki o wzorze I przez reakcję z aktywnymi pochodnymi sulfonylowymi. Sposoby wytwarzania takich aktywnych pochodnych sulfonylowych są dobrze znane specjalistom. Zwykle do wytwarzania sulfonamidów stosuje się halogenki sulfonylowe. Wiele halogenków sulfonylowych jest dostępnych w handlu; inne można łatwo uzyskać konwencjonalnymi metodami syntezy (E.E.Gilbert „Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation” Synthesis, 1969:3(1969) i cytowane tam odnośniki literaturowe; R.Y.Hoffman „M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride” Org. Synth. Coll. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); GD.Hartman i in. „4187 747
Substituted Thiophene- and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors” J. Med.Chem., 35, str. 3822(1992) i cytowane w nim odnośniki).
W przypadku związków o wzorze III, w którym L oznacza atom wodoru, przekształcenie otrzymanej aminy pierwszorzędowej w aminę drugorzędową można przeprowadzić znanymi sposobami. Takie sposoby obejmują reakcję z halogenkiem alkilowym lub sulfonianem alkilowym lub reduktywne alkilowanie aldehydem, przy użyciu, na przykład, katalitycznego uwodornienia lub cyjanoborowodorku sodowego (Borch i in., J. Am. Chem. Soc., 93, str. 2897(1971)). Alternatywnie, pierwszorzędową aminę można acylować i następnie poddawać redukcji borowodorem lub innym odpowiednim czynnikiem redukującym, na przykład sposobem opisanym przez Cushmana i in., J.Org.Chem., 56, str. 4161(1991). Sposób ten jest szczególnie użyteczny dla związków o wzorze III, w którym P oznacza grupę ochronną, taką jak Illrz.butoksykarbonylowa (BOC) lub benzyloksykarbonylowa (Cbz), zaś G oznacza atom wodoru, lub P i G równocześnie oznaczają grupy benzylowe.
D
I
P-N(G)-CH-CH-CH2-N-SO2-E
OR6 D' (IV)
Jeśli podstawniki P i G, szczególnego związku o wzorze IV oznaczają usuwalne grupy ochronne, to po usunięciu każdej z nich lub obu jednocześnie i następnie reakcji otrzymanej aminy z odpowiednim czynnikiem aktywującym, korzystnie uzyska się inny związek o wzorze IV. Na przykład, karbaminiany można otrzymać przez reakcję z chlorowęglanami lub z węglanami zestryfikowanymi grupami odszczepialnymi, takimi jak, 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) lub HOSu lub 4-nitrofenol (związek protonowany).
Przykładem takiego węglanu jest węglan N-sukcynimidylo-(3S)-tetrahydrofuran-3-ylu. Można łatwo zauważyć, że w celu ułatwienia poszczególnych reakcji może być potrzebna ochrona jednej lub większej ilości potencjalnie reaktywnych grup, a następnie usunięcie grup ochronnych. Takie modyfikacje schematu reakcji są zrozumiałe dla specjalistów w tej dziedzinie.
Zrozumiałe jest, że powyższe schematy syntezy nie obejmują wyczerpującej listy wszystkich sposobów syntezy związków opisanych i zastrzeżonych w niniejszym zgłoszeniu. Inne metody będą oczywiste dla specjalistów.
Związek, którego zastosowanie jest przedmiotem niniejszego wynalazku, można modyfikować przez włączanie odpowiednich grup funkcyjnych w celu zwiększenia selektywności jego właściwości biologicznych. Takie modyfikacje znane są w tej dziedzinie wiedzy i obejmują zwiększenie przenikania do danego przedziału biologicznego (na przykład krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększenia dostępności po podaniu doustnym, zwiększenia rozpuszczalności w celu umożliwienia podawania przez iniekcję, zmiany metabolizmu i zmiany szybkości wydalania.
Związek o wzorze I jest doskonałym ligandem dla proteazy aspartylowej, zwłaszcza proteazy HiV-1 i HIV-2. Związek zdolny jest do ukierunkowania i zahamowania późnych etapów replikacji HIV, to znaczy, obróbki wirusowych poliprotein przez proteazy kodowane przez HIV. Związek hamuje proteolityczną obróbkę prekursorów wirusowych poliprotein przez hamowanie proteazy aspartylowej. Ponieważ proteaza aspartylowa jest zasadniczym elementem wytwarzania dojrzałych wirionów, hamowanie tej obróbki skutecznie blokuje rozwój wirusa przez hamowanie wytwarzania zakaźnych wirionów, zwłaszcza w przewlekle zakażonych komórkach. Związek o wzorze I skutecznie hamuje zdolność wirusa HIV-1 do zakażenia unieśmiertelnionych ludzkich limfocytów T w okresie dni, co stwierdzono w próbie z pozakomórkowym antygenem p24, specyficznym markerem replikacji wirusa. Inne przeciwwirusowe próby potwierdziły aktywność tego związku.
Związek o wzorze I można stosować w sposób konwencjonalny do zwalczania wirusów, takich jak, HIV i HTLV, które zależą od proteazy aspartylowej w niezbędnych zjawiskach ich
187 747 cyklu życiowego. Takie metody zwalczania, wielkości dawek i sposób ich podawania można wybierać spośród znanych w tej dziedzinie i dostępnych metod i technik. Na przykład, związek można łączyć z dodatkiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, odpowiednim do podawania pacjentowi zakażonemu wirusem, sposobem dopuszczonym do stosowania w farmacji oraz w ilości skutecznej, zależnej od nasilenia zakażenia wirusowego lub od nasilenia patologicznych skutków wywołanych zakażeniem HIV.
Alternatywnie, związek o wzorze I można stosować profilaktycznie oraz sposobami przeznaczonymi do ochraniania osobników przed wirusowym zakażeniem w szczególnych przypadkach, takich jak poród, lub w dłuższym czasie. W takich profilaktycznych stosowaniach związek można podawać sam lub łącznie z innymi czynnikami przeciw retrowirusom w celu zwiększenia ich skuteczności.
Związek o wzorze I łatwo wchłania się do krwi w organizmie ssaków po podaniu doustnie. Związek o wzorze I wykazuje ciężar cząsteczkowy mniejszy niż około 600 g/mol i rozpuszczalność w wodzie większą lub równą 0,1 mg/ml, oraz wykazuje wysoką i stalą dostępność po podaniu doustnym. Dzięki tej niespodziewanie imponującej dostępności po podaniu doustnym, związek jest doskonałym środkiem do leczenia i zapobiegania skutkom zakażenia wirusem HIV w ośrodkowym układzie nerwowym, do podawania doustnego.
Poza biodostępnością po podaniu doustnym, związek o wzorze I charakteryzuje się również niespodziewanie wysokim wskaźnikiem terapeutycznym (który mierzy się stosunkiem dawki toksycznej do dawki skutecznej przeciwwirusowo). Związek o wzorze I jest skuteczniejszy w niższych dawkach niż wiele uprzednio opisanych, konwencjonalnych środków przeciwko retrowirusom, co pozwala unikać poważnych toksycznych efektów ubocznych towarzyszących innym lekom. Zaletą tego związku jest fakt, iż stosowanie go nawet w dawkach przekraczających skuteczną dawkę przeciwwirusową, spowalnia lub zapobiega możliwości powstawania szczepów opornych.
Związek o wzorze I można podawać zdrowym lub zakażonym wirusem HIV pacjentom, jako pojedynczy środek lub w kombinacji z innymi czynnikami przeciwwirusowymi, które wpływają na replikacyjny cykl wirusa HTV Podawanie związku z innymi czynnikami przeciwiwrusowymi, które są ukierunkowane na inne zjawiska w cyklu życiowym wirusa, wzmaga terapeutyczny efekt działania tych związków. Na przykład, wspólnie podawany przeciwwirusowy czynnik może być jednym ze środków ukierunkowanych na wczesne zjawiska w cyklu życiowym wirusa, takie jak, wejście do komórki, odwrotna transkrypcja i integracja wirusowego DNA z DNA komórkowym. Przeciwwirusowe czynniki, ukierunkowane na takie wczesne zjawiska w cyklu życiowym wirusa obejmują didanozynę (ddl), didezoksycytydynę (ddC), d4T, zydowudynę (AZT), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, polisulfonowane polisacharydy, sT4 (rozpuszczalny CD4), gancyklowir, fosfonomrówczan tri sodowy, eflomitynę, rybawirynę, acyklowir, alfa interferon, oraz trimenotreksat. Ponadto, w celu zwiększenia działania związku o wzorze I można stosować nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak TIBO, delawirdynę (U90) lub newirapinę, jak również wirusowe niepowlekające inhibitory, inhibitory transaktywujących białek, takie jak, tat lub rev lub inhibitory wirusowej integrazy
Terapie skojarzone zapewniają addytywne lub synergistyczne działanie w hamowaniu replikacji wirusa HIV, ponieważ każdy składnik kombinacji działa w innym miejscu procesu replikacji HIV. Stosowanie takich terapii skojarzonych umożliwia zmniejszenie dawki danego konwencjonalnego czynnika przeciwko retrowirusom, wymaganej do uzyskania efektu terapeutycznego lub profilaktycznego, w porównaniu z podawaniem tych samych czynników w monoterapii. Takie kombinacje mogą zmniejszyć lub wyeliminować efekty uboczne stosowania konwencjonalnych terapii pojedynczym czynnikiem przeciwko retrowirusom, przy jednoczesnym zachowaniu przeciwretrowirusowej aktywności tych czynników. Takie kombinacje zmniejszają potencjalną oporność na terapie pojedynczym czynnikiem, równocześnie zmniejszając związaną z nim toksyczność. Takie kombinacje mogą również powodować zwiększenie skuteczności konwencjonalnego czynnika bez zwiększania związanej z nim toksyczności. Szczególnie, że stwierdziliśmy, że związek o wzorze I w kombinacjach z innymi czynnikami przeciwko HIV, działa addytywnie lub synergis tycznie zapobiegając replikacji HIV w ludzkich limfocytach T. Korzystnie terapie skojarzone obejmu187 747 ją podawanie związku o wzorze I z AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 lub z ich kombinacjami.
Alternatywnie, związek o wzorze I można również podawać łącznie z innymi inhibitorami proteazy HIV, takim jak sakwinawir (Ro 31-8959, Roche), L-735,524 (Merck), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1341 (Agouron), Xm 412 (DuPont Merck), xM 450 (DuPont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb) oraz CPG 53 437 (Ciba Geigy) lub z ich prolekami, lub związkami pokrewnymi zwiększającymi skuteczność leczenia lub profilaktyki przeciwko różnym mutantom lub pseudogatunkom HIV.
Korzystnie, związek o wzorze I podaje się jako pojedynczy czynnik lub w kombinacji z inhibitorami odwrotnej transkryptazy retrowirusów, takimi jak pochodne AZT lub innymi inhibitorami proteazy aspartylowej, w tym w kombinacjach z wieloskładnikowych, obejmujących 3-5 czynników. Uważamy, że wspólne podawanie związku o wzorze I z inhibitorami odwrotnej transkryptazy retrowirusów lub inhibitorami proteazy aspartylowej HIV może zapewniać znaczne efekty addytywne lub synergistyczne, tym samym zapobiegając, znacznie zmniejszając lub całkowicie eliminując replikację wirusa lub zakażenie lub obydwa te zjawiska oraz związane z nimi objawy.
Związek o wzorze I można również podawać w kombinacji z czynnikami immunomodulującymi i immunostymulującymi (na przykład, bropiryminą, przeciwciałami przeciwko ludzkiemu interferonowi alfa, IL-2, gM-CSF, interferonem alfa, ditiokarbaminianem dietylu, czynnikiem martwicy nowotworu, naltreksonem, tuskarazolem, oraz rEPO); i antybiotykami (na przykład, izetioranem pentamidyny) w celu zapobiegania lub leczenia zakażeń i chorób związanych z zakażeniem HIV, takich jak AIDS i aRc.
Jeśli związek o wzorze I stosuje się w terapii skojarzonej z innymi czynnikami, można je podawać pacjentowi kolejno lub jednocześnie.
Jakkolwiek niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania ujawnionego w nim związku do zapobiegania i leczenia zakażeń HTV w ośrodkowym układzie nerwowym, związek o wzorze I można także stosować jako hamujący czynnik przeciwko innym wirusom uzależnionym od podobnych proteaz aspartylowych biorących udział w zjawiskach niezbędnych dla ich cyklu życiowego. Takie wirusy wywołują inne, podobne do AIDS choroby. Zalicza się do nich retrowirusy, takie jak, małpie wirusy niedoboru oporności, HTLV-I i HTLV-U. Ponadto związek o wzorze I można stosować w celu hamowania innych proteaz aspartylowych, w szczególności, innych ludzkich proteaz aspartylowych, w tym reniny i proteazy aspartylowej, które biorą udział w obróbce prekursorów endoteliny.
Kompozycje wytworzone zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku są odpowiednie do podawania doustnego. Zawierają one związek o wzorze I, w ilości skutecznie hamującej replikację HIV przez hamowanie jego proteazy w ośrodkowym układzie nerwowym.
Związek o wzorze I jest stosowany do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w kombinacji z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Zwykłe stosuje się go w kombinacji z innymi czynnikami stosowanymi w terapii AIDS, zwłaszcza z AZT i 3TC.
Kompozycje farmaceutyczne obejmują związek o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub substancją pomocniczą. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i substancje pomocnicze, które można stosować w kompozycji farmaceutycznej obejmują lecz nie wyłącznie, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, samoemulgujące układy dostarczające leki (ang.SEDDS), takie jak, bursztynian da-tokoferolopolietylenoglikolu 1000, białka surowicy, takie jak ludzka albumina surowicza, substancje buforujące, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych, roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynkowe, koloidalną krzemionkę, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolinę. W celu poprawienia dostarczania związku o wzorze I można korzystnie stosować również cyklodekstryny, takie jak α-, β- i γ-cyklodekstryny lub ich zmody10
187 747 fil^o-w^ne chemicznie pochodne, takie jak, hydroksyalkilocyklodekstryny, w tym 2- i 3hydroksypropylo-P-cyklodekstryny lub inne rozpuszczalne pochodne.
Kompozycje farmaceutyczne można podawać doustnie, pozajelitowo, w inhalacjach z rozpylaczy, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub we wszczepionych zbiorniczkach. Korzystne jest podawanie doustnie lub przez iniekcję.
Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać dowolne konwencjonalne, nietoksyczne, dopuszczone do stosowania w farmacji nośniki lub substancje pomocnicze. W pewnych przypadkach, w celu zwiększenia stabilności stosowanego związku lub postaci użytkowej kompozycji, wartość pH preparatu można korygować za pomocą kwasów, zasad lub buforów dopuszczonych do stosowania w farmacji. Stosowane w niniejszym opisie określenie „podawanie pozajelitowe obejmuje podawanie podskórne, doskóme, dożylne, domięśniowe, dostawowe, domaziówkowe, domostkowe, dooponowe, do uszkodzonego miejsca i doczaszkowe, przez iniekcję lub infuzję.
Kompozycje farmaceutyczne można stosować w postaci wyjałowionych preparatów do iniekcji, na przykład, w postaci jałowych wodnych lub olejowych zawiesin do iniekcji. Takie zawiesiny można wytwarzać znanymi metodami, przy użyciu odpowiednich, dyspergujących lub zwilżających (na przykład, takich jak, Tween 80) i zawieszających środków. Jako jałowe preparaty do iniekcji można także stosować jałowe roztwory lub zawiesiny do iniekcji w nietoksycznym, dopuszczonym do stosowania pozajelitowo rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład w postaci roztworu w 1,3-butanodiolu. Spośród dopuszczonych nośników i rozpuszczalników można stosować mannitol, wodę, roztwór Ringer'a i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalniki lub środowiska zawieszające, konwencjonalnie stosuje się jałowe oleje roślinne. W tym celu można stosować jakikolwiek spożywczy olej roślinny, w syntetyczne tym mono- lub diglicerydy. Do wytwarzania preparatów do iniekcji użyteczne są kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego glicerydowe pochodne, dopuszczone do stosowania w farmacji oleje pochodzenia naturalnego, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, zwłaszcza w postaci ich polietoksylowanych pochodnych. Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać rozcieńczalnik lub czynnik dyspergujący, w postaci alkoholu o długim łańcuchu, takiego jak, Ph.Helv. lub podobny alkohol.
Kompozycje farmaceutyczne można podawać doustnie w dowolnej dopuszczonej do takiego podawania postaci użytkowej, obejmującej lecz nie wyłącznie kapsułki, tabletki oraz wodne zawiesiny i roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego, jako nośniki zwykle stosuje się laktozę i skrobię kukurydzianą. Jako środki smarujące zwykle stosuje się stearynian magnezu. Do wytwarzania kapsułek do podawania doustnego jako rozcieńczalniki stosuje się laktozę lub wysuszoną skrobię kukurydzianą. Zawiesiny wodne do podawania doustnego przygotowuje się przez połączenie aktywnego składnika z czynnikiem emulgującym lub zawieszającym. W razie potrzeby można dodawać środki słodzące i/lub smakowozapachowe i/lub barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne można podawać również doodbytniczo w postaci czopków. Takie kompozycje wytwarza się przez zmieszanie związku o wzorze I z odpowiednią niepodrażniającą zaróbką, która jest stała w temperaturze pokojowej lecz ciekła w temperaturze odbytu, tym samym ulega stopieniu w odbycie i uwalnia związek aktywny. Takie substancje obejmują lecz nie wyłącznie, masło kakaowe i wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Stosowanie miejscowe kompozycji farmaceutycznych jest szczególnie użyteczne jeśli leczenia wymagają obszary lub organy łatwo dostępne dla takiego stosowania. W celu podawania miejscowo na skórę, farmaceutyczną kompozycję przygotowuje się w postaci odpowiednich maści zawierających aktywny związek zawieszony lub rozpuszczony w nośniku. Nośniki odpowiednie do podawania miejscowo związków o wzorze I, obejmują lecz nie wyłącznie, oleje mineralne, ciekłe produkty z ropy naftowej, olej parafinowy, glikol propylenowy, związki polioksyetylenowo-polioksypropylenowe, emulgujące woski oraz wodę. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne można wytwarzać w postaci odpowiedniego lotionu lub kremu zawierającego aktywny związek zawieszony lub rozpuszczony w nośniku. Odpowiednie nośniki obejmują, lecz nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitu, polisorbat 60, woski złożone z estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol ben187 747 benzylowy i wodę. Kompozycje farmaceutyczne można także wprowadzać miejscowo do niższych odcinków układu pokarmowego stosując czopki do podawania doodbytniczego lub postaci odpowiednie do podawania w lewatywach.
Kompozycje farmaceutyczne można podawać w postaci donosowych aerozoli lub inhalacji. Takie kompozycje wytwarza się sposobami znanymi w farmacji, w postaci roztworów w solance, zawierających alkohol benzylowy lub inne środki konserwujące, ułatwiające wchłanianie, w celu zwiększenia biodostępności, fluorowęglowodory i/lub inne czynniki stabilizujące lub zawieszające znane w technice.
Do zapobiegania i leczenia zakażeń wirusowych, w tym zakażeń HIV, odpowiednie są dawki od około 0,01 do około 100 mg składnika aktywnego/kg wagi ciała dziennie, korzystnie pomiędzy około 0,5 i około 75 mg/kg wagi ciała dziennie. Zwykle kompozycje farmaceutyczne podaje się od około 1 do około 5 razy dziennie lub alternatywnie podaje się w ciągłym wlewie. Taki sposób podawania można stosować w przypadkach przewlekłych i ostrych. Ilość aktywnego składnika, jaką można połączyć z nośnikiem w celu uzyskania dawki jednostkowej może zmieniać się w zależności od stanu pacjenta i sposobu podawania. Zwykle preparat zawiera od około 5% do około 95% związku aktywnego % wag.). Korzystnie preparat zawiera od około 20% do około 80% związku aktywnego.
Po polepszeniu stanu pacjenta, jeśli jest to konieczne można podawać podtrzymującą dawkę związku, kompozycji lub kombinacji. Następnie, dawkowanie lub częstotliwość podawania, lub jedno i drugie, można zmniejszyć w zależności od poziomu, przy którym utrzymuje się lepszy stan oraz przerwać, gdy stan pacjenta będzie zadowalający. Jednak pacjent może wymagać ponownego leczenia jeśli objawy choroby będą nawracały.
Zgodnie.z wiedzą specjalistów można stosować dawki niższe lub wyższe od wymienionych. Dobór dawki i reżim leczenia dla danego pacjenta zależy od wielu czynników, obejmujących aktywność wybranego związku, wiek, wagę i stan zdrowia pacjenta, jego płeć, dietę, czas podawania, . szybkość wydalania, stosowaną kombinację leków, zaawansowanie i przebieg zakażenia, podatność pacjenta na zakażenie oraz oceny prowadzącego lekarza.
W celu pełnego wyjaśnienia niniejszego wynalazku zamieszczono poniższe przykłady. Przykłady te zamieszczono wyłącznie w celu zilustrowania i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku.
Przykład 1.
Prekursor A. Roztwór 102 mg N-((2syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonylo;nninobutyloammy w mieszaninie CH2Cl2 i nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 w stosunku 4:1, w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu, kolejno poddaje się działaniu 65 mg chlorku p-nitrobenzenosulfonylu i 51 mg wodorowęglanu sodu. Całość miesza się w czasie 14 godzin, rozcieńcza CH2O2, przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSOą, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując 20% roztworem eteru dietylowego w chlorku metylenu i uzyskuje się 124 mg związku tytułowego w postaci białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,36, eluent 20% eter dietylowy/CH2Cl2 . HPLC : Rt =15,15 min. (*H)-NMR (CDCh) zgodny z budową.
Przykład 2.
Związek I. Roztwór 124 mg związku, otrzymanego zgodnie ze sposobem według przykładu 1, w octanie etylu, w temperaturze otoczenia poddaje się działaniu 13 mg 10% palladu osadzonego na węglu aktywowanym. Całość miesza się przez 14 godzin w atmosferze wodoru, sączy przez warstwę Celite i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się preparatywnej wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej i uzyskuje 82 mg związku tytułowego w postaci białego ciała stałego. Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,10, mieszanina 20% eter/ CH2Cl2. HPLC : Rt = 13,16 min. (rH)-NMR (CDCh) zgodny z budową.
Jakkolwiek opisaliśmy liczne wykonania niniejszego wynalazku, to nasza podstawowa konstrukcja może służyć do opracowania innych wykonań, wykorzystujących istotę niniejszego wynalazku. Zrozumiałe jest, że zakres wynalazku określają załączone zastrzeżenia, a nie konkretne wykonania zaprezentowane przykładowo.
187 747
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HTV o wzorze I:do wytwarzania leku do leczenia u ssaków skutków zakażenia HIV w ośrodkowym układzie nerwowym.
- 2. Zastosowanie związku według zastrz. 1, znamienne tym, że skutkiem zakażenia HIV w ośrodkowym układzie nerwowym jest otępienie umysłowe związane z AIDS.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku zawierającego ponadto AZT, 3TC lub obydwa te środki.
- 4. Zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HIV o wzorze I do wytwarzania leku do zapobiegania u ssaków skutkom zakażenia HTV w ośrodkowym układzie nerwowym.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że skutkiem zakażenia HIV w ośrodkowym układzie nerwowym jest otępienie umysłowe związane z AIDS.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 4, do wytwarzania leku zawierającego ponadto AZT, 3TC lub obydwa te środki.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/567,199 US5646180A (en) | 1995-12-05 | 1995-12-05 | Treatment of the CNS effects of HIV |
| PCT/US1996/019447 WO1997020554A1 (en) | 1995-12-05 | 1996-12-05 | Treatment of the cns effects of hiv with vx-478, alone or in combination with azt or 3tc |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327061A1 PL327061A1 (en) | 1998-11-23 |
| PL187747B1 true PL187747B1 (pl) | 2004-09-30 |
Family
ID=24266147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96327061A PL187747B1 (pl) | 1995-12-05 | 1996-12-05 | Zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HIV |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5646180A (pl) |
| EP (1) | EP0866696B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000501713A (pl) |
| KR (1) | KR19990071750A (pl) |
| CN (1) | CN1203530A (pl) |
| AP (1) | AP864A (pl) |
| AT (1) | ATE279922T1 (pl) |
| AU (1) | AU722850B2 (pl) |
| BR (1) | BR9611861A (pl) |
| CA (1) | CA2238471A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291994B6 (pl) |
| DE (1) | DE69633680T2 (pl) |
| ES (1) | ES2231828T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9903673A3 (pl) |
| NO (1) | NO317837B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ324603A (pl) |
| OA (1) | OA10691A (pl) |
| PL (1) | PL187747B1 (pl) |
| PT (1) | PT866696E (pl) |
| RU (1) | RU2203658C2 (pl) |
| UA (1) | UA61902C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997020554A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9610139B (pl) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107499A (en) * | 1988-02-26 | 2000-08-22 | Neuromedica, Inc. | Dopamine analog amide |
| US5942253A (en) | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| AU727983B2 (en) * | 1996-06-25 | 2001-01-04 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising VX478, zidovudine, FTC and/or 3TC for use in the treatment of HIV |
| DE69718168T2 (de) * | 1996-06-25 | 2003-10-23 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Zusammensetzungen enthaltend vx478, zidovudine und 159u89 für die verwendung in der behandlung von hiv |
| US6232333B1 (en) | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
| JP2001525840A (ja) * | 1997-05-17 | 2001-12-11 | グラクソ、グループ、リミテッド | 炭素環式ヌクレオシド１５９２ｕ８９を含有する抗ウイルス的組合せ |
| WO1998057648A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound |
| US6576231B2 (en) * | 1997-09-12 | 2003-06-10 | Schering Ag | Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor |
| US5955459A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-21 | Neuromedica, Inc. | Fatty acid-antipsychotic compositions and uses thereof |
| US5977174A (en) * | 1997-11-26 | 1999-11-02 | Neuromedica, Inc. | Cholinergic compositions and uses thereof |
| US6197764B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-03-06 | Protarga, Inc. | Clozapine compositions and uses thereof |
| US6153653A (en) * | 1997-11-26 | 2000-11-28 | Protarga, Inc. | Choline compositions and uses thereof |
| US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| US6309632B1 (en) * | 1998-04-28 | 2001-10-30 | Immunex Corporation | Methods for treating HIV-infected patients by administering GM-CSF |
| US6875773B1 (en) * | 1998-05-29 | 2005-04-05 | Ben M. Dunn | Combination therapy for treatment of FIV infection |
| US20090197827A1 (en) * | 1998-05-29 | 2009-08-06 | Dunn Ben M | Combination Therapy for Treatment of FIV Infection |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| US7235583B1 (en) * | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| MXPA02006134A (es) | 1999-12-21 | 2002-12-13 | Guilford Pharm Inc | Compuestos derivados de hidantoina, composiciones farmaceuticas y metodos de uso de los mismos. |
| ATE300255T1 (de) * | 2000-10-16 | 2005-08-15 | Conor Medsystems Inc | Expandierbare medizinische vorrichtung zum zuführen eines heilmittels |
| EP1423107B1 (en) * | 2001-03-23 | 2012-05-09 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
| JP2005500988A (ja) | 2001-03-23 | 2005-01-13 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 脂肪族アミン薬物複合体 |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| DE602005027466D1 (de) | 2004-07-27 | 2011-05-26 | Gilead Sciences Inc | Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel |
| US20080269161A1 (en) * | 2005-01-20 | 2008-10-30 | Seth Perry | Compositions and Methods Relating to Mitochondrial Hyperpolarization in Neurological Disease |
| US20090081318A1 (en) * | 2005-12-23 | 2009-03-26 | Gelbard Harris A | Treatment of neuroads using inhibitors of glycogen synthase kinase (gsk)-3 |
| BRPI0710177A2 (pt) * | 2006-04-19 | 2012-05-29 | Abbott Gmbh & Co Kg | arilsulfonas heterocìclicas adequadas para tratar distúrbios que respondem à modulação do receptor 5ht6 de serotonina |
| DK2364314T3 (da) | 2008-12-09 | 2014-05-12 | Gilead Sciences Inc | Modulatorer af toll-lignende receptorer |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| CN106232073B (zh) | 2014-02-28 | 2020-11-03 | 阿坦斯医疗保健产品公司 | 具有多层折叠吸收芯的吸收性用品 |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| TWI733652B (zh) | 2014-07-11 | 2021-07-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑 |
| WO2017048727A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv |
| US12303369B2 (en) | 2016-12-14 | 2025-05-20 | Attends Healthcare Products, Inc. | Absorbent laminates, absorbent cores and disposable articles utilizing the absorbent laminates, and related methods |
| US11744748B2 (en) | 2018-05-28 | 2023-09-05 | Attends Healthcare Products, Inc. | Dryness layer laminate for absorbent articles |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0428849A3 (en) * | 1989-09-28 | 1991-07-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Retroviral protease inhibitors |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| AU5748194A (en) * | 1992-12-11 | 1994-07-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease |
-
1995
- 1995-12-05 US US08/567,199 patent/US5646180A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-12 UA UA98073527A patent/UA61902C2/uk unknown
- 1996-12-03 ZA ZA9610139A patent/ZA9610139B/xx unknown
- 1996-12-05 AT AT96942917T patent/ATE279922T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 HU HU9903673A patent/HUP9903673A3/hu unknown
- 1996-12-05 CN CN96198816A patent/CN1203530A/zh active Pending
- 1996-12-05 KR KR1019980704028A patent/KR19990071750A/ko not_active Withdrawn
- 1996-12-05 WO PCT/US1996/019447 patent/WO1997020554A1/en not_active Ceased
- 1996-12-05 AP APAP/P/1998/001340A patent/AP864A/en active
- 1996-12-05 ES ES96942917T patent/ES2231828T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 NZ NZ324603A patent/NZ324603A/xx unknown
- 1996-12-05 EP EP96942917A patent/EP0866696B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 DE DE69633680T patent/DE69633680T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 PT PT96942917T patent/PT866696E/pt unknown
- 1996-12-05 AU AU11486/97A patent/AU722850B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 RU RU98112594/14A patent/RU2203658C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 CZ CZ19981708A patent/CZ291994B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 JP JP9521449A patent/JP2000501713A/ja active Pending
- 1996-12-05 PL PL96327061A patent/PL187747B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 BR BR9611861A patent/BR9611861A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-05 CA CA002238471A patent/CA2238471A1/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-05-29 OA OA9800067A patent/OA10691A/en unknown
- 1998-06-04 NO NO19982556A patent/NO317837B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AP864A (en) | 2000-08-11 |
| DE69633680T2 (de) | 2006-02-23 |
| NO982556L (no) | 1998-06-04 |
| BR9611861A (pt) | 1999-05-18 |
| US5646180A (en) | 1997-07-08 |
| KR19990071750A (ko) | 1999-09-27 |
| AU722850B2 (en) | 2000-08-10 |
| OA10691A (en) | 2001-05-04 |
| JP2000501713A (ja) | 2000-02-15 |
| HUP9903673A3 (en) | 2000-08-28 |
| DE69633680D1 (de) | 2004-11-25 |
| RU2203658C2 (ru) | 2003-05-10 |
| AU1148697A (en) | 1997-06-27 |
| CZ170898A3 (cs) | 1998-09-16 |
| WO1997020554A1 (en) | 1997-06-12 |
| HUP9903673A2 (hu) | 2000-03-28 |
| UA61902C2 (en) | 2003-12-15 |
| ES2231828T3 (es) | 2005-05-16 |
| CN1203530A (zh) | 1998-12-30 |
| ATE279922T1 (de) | 2004-11-15 |
| CZ291994B6 (cs) | 2003-07-16 |
| EP0866696A1 (en) | 1998-09-30 |
| AP9801340A0 (en) | 1998-09-30 |
| NO317837B1 (no) | 2004-12-20 |
| EP0866696B1 (en) | 2004-10-20 |
| CA2238471A1 (en) | 1997-06-12 |
| PT866696E (pt) | 2005-03-31 |
| NO982556D0 (no) | 1998-06-04 |
| NZ324603A (en) | 2000-08-25 |
| ZA9610139B (en) | 1997-06-17 |
| PL327061A1 (en) | 1998-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187747B1 (pl) | Zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HIV | |
| JP3046357B2 (ja) | アスパルチルプロテアーゼ阻害因子であるｔｈｆ含有スルホンアミド類 | |
| KR100485237B1 (ko) | 아스파르틸단백분해효소의억제제인산소화된헤테로사이클함유설폰아미드 | |
| JP3736964B2 (ja) | アスパルチルプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ | |
| WO1994013629A1 (en) | Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease | |
| EP1042280A2 (en) | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors | |
| WO2000059867A1 (en) | Hydroxyphenyl derivatives with hiv integrase inhibitory properties | |
| US6362165B1 (en) | Hydroxyphenyl derivatives with HIV integrase inhibitory properties | |
| CA2302144A1 (en) | Hydroxyphenyl derivatives with hiv integrase inhibitory properties | |
| MXPA00006316A (es) | Profarmacos de inhibidores de aspartil proteasa | |
| HK1021737B (en) | Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051205 |