ES2232021T3 - Composicion para recubrimiento farmaceutico y procedimiento de utilizacion. - Google Patents

Abstract

Composición formadora de membrana que comprende un polímero para proporcionar una membrana de polímero y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable compatible con el polímero, en la que la composición incluye además uno y sólo un disolvente en el que tanto el polímero como el tensioactivo son solubles.

Description

Composición para recubrimiento farmacéutico y procedimiento de utilización.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva y útil composición para recubrimiento farmacéutico. Más particularmente, la invención se refiere a una composición farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un polímero y al menos un tensioactivo cuya composición con un solo disolvente puede recubrirse sobre una forma de dosificación. La invención se refiere además a un procedimiento para recubrimiento de una forma de dosificación con la composición y el disolvente.

Antecedentes de la invención

En Remington's Pharmaceutical Sciences, 14ª ed., pág. 1681, publicada en 1970, se indicó que el recubrimiento de pastillas ha sido una técnica farmacéutica utilizada durante más de diez siglos. Por ejemplo, Rhazes (850-932 A.D.) utilizó mucílago, una sustancia de algas, para recubrir pastillas en el siglo noveno y a Avicena (980 a 1037 A.D.) se le atribuye la introducción en la Medicina de recubrimientos de pastillas con plata y oro. El recubrimiento de pastillas con polvos de talco finos, denominado recubrimiento con perlas, fue popular en tiempos anteriores. El recubrimiento con gelatina de las pastillas fue introducido en la Medicina por Garot en 1838. Las primeras pastillas recubiertas de azúcar en los Estados Unidos fueron importadas de Francia aproximadamente en 1842. La primera pastilla recubierta de azúcar fue fabricada en los Estados Unidos en 1856 por Warner, un farmacéutico de Filadelfia. Hacia 1884 Unna introdujo las pastillas entéricas recubiertas.

Los únicos comprimidos farmacéuticamente aceptables, fabricados en forma de dosificación osmótica se introdujeron en los campos de la Medicina y la Farmacia con la invención de las formas de dosificación osmótica por los inventores Theeuwes e Higuchi en las patentes U.S. nº 3.845.770 y nº 3.916.899. Las formas de dosificación osmótica descritas en estas patentes comprenden una membrana semipermeable que rodea un compartimento que contiene un agente terapéutico. La membrana es permeable al paso de un fluido externo, y es impermeable al paso del fármaco. Existe al menos una salida a través de la membrana para la administración del agente terapéutico desde la forma de dosificación osmótica.

Un avance pionero en las formas de dosificación osmótica se puso a disposición de las técnicas de preparación de fármacos en la patente U.S. nº 4.327.725 por los poseedores de la patente Cortese y Theeuwes. La invención proporcionada por estos inventores se refiere a una forma de dosificación osmótica para la administración de un agente terapéutico, que debido a su solubilidad, es difícil de administrar en cantidades terapéuticas en una cantidad controlada a lo largo del tiempo. La forma de dosificación de la patente U.S. nº 4.327.725 comprende una membrana semipermeable que rodea a un agente terapéutico y a un agente expansionable. En la operación, el agente expansionable en presencia de fluido embebido, se expande e impulsa al agente terapéutico hacia un conducto de salida desde la forma de dosificación.

En el suplemento de la patente del Reino Unido GB-A-2 258 810 los solicitantes Buxton et al. dieron a conocer una forma de dosificación que comprende núcleos de esferoide consistentes en un excipiente recubierto de diltiazem. Los núcleos esferoides de diltiazem están recubiertos con una capa de recubrimiento para la liberación de la película, que comprende un polímero similar a la etilcelulosa y un tensioactivo similar al polisorbato 80 aplicado desde un sistema de dos disolventes diclorometano/metanol. La capa de liberación está recubierta con hidroclorotiazida mezclada con un polímero soluble en agua similar a la hidroxipropilmetilcelulosa. La forma de dosificación de esta aplicación se puede administrar una o dos veces al día.

Aunque las formas de dosificación presentadas anteriormente son útiles para el tratamiento de la salud y la enfermedad, un inconveniente grave está relacionado con su preparación. Esto es, la técnica anterior utilizó dos o más disolventes para disolver una membrana que forma el recubrimiento y un mejorador de flujo, debido a que un disolvente no disuelve tanto la membrana como el mejorador de flujo. Un sistema de disolvente típico utilizado por la técnica anterior para este objeto comprende dos o más disolventes orgánicos, que poseen con frecuencia grados de incompatibilidad desconocidos. Además, los disolventes de la técnica anterior producían con frecuencia membranas de flujo elevado que presentaban defectos mecánicos, que conducían a membranas debilitadas acompañadas de fragilidad. Entonces también, la utilización de un disolvente múltiple puede producir turbidez u opacidad en una membrana, lo que la hace imposible identificar zonas seleccionadas de una forma de dosificación. Además, la utilización de disolventes orgánicos múltiples presenta un problema medioambiental ya que los disolventes requieren complicados sistemas de recuperación para evitar contaminar el ambiente, sistemas de recuperación que son caros de instalar y operar.

Los expertos en la técnica de preparación de fármacos valorarán, que si se proporciona un recubrimiento que comprende un solo disolvente y está sustancialmente exento de disolvente orgánico en exceso para recubrir las formas de dosificación, dicho recubrimiento y su disolvente acompañante tendría un valor positivo inmediato y por consiguiente, representan un avance en la cubierta del fármaco y en la técnica de recubrimiento de fármacos. Asimismo, los expertos en recubrimientos y en las técnicas del proceso de recubrimiento valorarán, que si una cubierta y un proceso de recubrimiento están disponibles para las formas de dosificación que superen los inconvenientes conocidos de la técnica anterior, tendrían una aplicación práctica en los campos de la Medicina y de la Farmacia.

Objetos de la invención

Por consiguiente, a la luz de la exposición anterior, un objetivo inmediato de la presente invención consiste en proporcionar una nueva y útil composición para recubrimiento de formas de dosificación, y que la composición del recubrimiento supere los inconvenientes relacionados con la técnica anterior.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una nueva composición para recubrimiento que comprende ingredientes farmacéuticamente aceptables y cuya composición para recubrimiento es inocua y útil para preparar una forma de dosificación.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición para recubrimiento no tóxica, cuya composición para recubrimiento es útil para preparar formas de dosificación.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición para recubrimiento que comprende una membrana y un tensioactivo, cuya composición para recubrimiento puede ser aplicada a una forma de dosificación sin dificultad y se aplica a un coste relativo inferior.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición que comprende una membrana y un tensioactivo y un disolvente común para la membrana y el tensioactivo.

Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una composición para recubrimiento caracterizada por la simplicidad de la formulación, facilidad de preparación y un solo sistema de disolvente que puede utilizarse para formar una solución para recubrimiento que evite sistemas de disolventes binarios o terciarios.

Otros objetivos, características y ventajas de la presente invención, serán más evidentes para los expertos en la técnica de preparación a partir de la siguiente memoria detallada, considerada conjuntamente con los dibujos y las reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de los dibujos

En los dibujos de las figuras, que no están dibujadas a escala, pero están indicadas para ilustrar varias formas de realización de la invención, los dibujos de las figuras son como sigue:

El dibujo de la Figura 1 representa la velocidad de liberación frente al recíproco del peso de la membrana para dos condiciones de recubrimiento.

El dibujo de la Figura 2 representa la velocidad de liberación frente al recíproco del peso de la membrana atomizado en dos proporciones de etanol/agua.

El dibujo de la Figura 3 representa una composición de tensioactivo de la membrana recubierta de un solo disolvente a partir de tres series de recubrimientos.

El dibujo de la Figura 4 representa membranas recubiertas de un disolvente binario a partir de cuatro series de recubrimiento.

En las figuras de los dibujos y en la memoria, las partes similares de las figuras correspondientes se identifican con números de referencia equivalentes. Las expresiones que aparecen al principio de la memoria y en la descripción de las figuras de los dibujos, así como en las formas de realización de la misma, están descritas además en cualquier parte de esta exposición.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con la práctica de la presente invención, un agente terapéutico, incluyendo un fármaco, está recubierto de una composición que comprende un polímero y un tensioactivo. El polímero en el procedimiento de recubrimiento del agente terapéutico recubre una membrana que rodea al agente terapéutico para dar una forma de dosificación. El polímero no es tóxico y no afecta desfavorablemente a un animal huésped, incluyendo al hombre y a un fármaco terapéuticamente aceptable. Los polímeros útiles para proporcionar una membrana comprenden un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por éster de celulosa, éter de celulosa y éster-éter de celulosa. Los polímeros específicos representantes comprenden un elemento seleccionado de entre el grupo que consta de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa y triacetato de celulosa y etilcelulosa. La cantidad de polímero en peso referida a una composición para recubrimiento en una membrana final, recubierta anhidra es del 40% en peso al 99,5% en peso.

En la composición para recubrimiento que comprende el polímero también comprende uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables. El tensioactivo en general para el objeto de la presente invención es anfótero ya que contiene tanto un grupo hidrófobo como hidrófilo. Los representantes de los tensioactivos que presentan solubilidad en disolventes acuosos y no acuosos son los ésteres de ácido graso con polioxietileno que incluyen monoestearato de polioxietileno, monopalmitato de polioxietileno sorbitán, polioxipropilenglicoles que incluyen polioxipropilenglicol con un peso molecular de 950 y 3 moles a 85 moles de óxido de etileno, polioxipropilenglicol que posee un peso molecular de 1.200 y 7 a 40 moles de etilenglicol, polioxipropilenglicol que posee un peso molar de 1750 y 5 moles a 160 moles de óxido de etileno, polioxipropilenglicol con un peso molecular de 2.050 y 10 moles a 110 moles de óxido de etileno, polioxipropilenglicol con un peso molecular de 2.250 y 5 moles a 200 moles de óxido de etileno, polioxipropilenglicol que posee un peso molecular de 2.750 y 15 a 250 moles de óxido de etileno y polioxipropilenglicol de peso molecular 3.250 y 8 moles a 300 moles de etilenglicol. La cantidad de tensioactivo en una composición para recubrimiento es de 0,5% en peso a 60% en peso.

Otros tensioactivos farmacéuticamente aceptables para el objeto de la presente invención incluyen los copolímeros en tribloque de óxido de etileno-óxido de propileno, óxido de etileno, que incluyen polímeros con un peso molecular medio de 2.200 y 3 a 20 moles de óxido de etileno, polímeros con un peso molecular de 8.600 y 50 a 110 moles de óxido de etileno, polímeros con un peso molecular de 7.800 y 45 a 80 moles de óxido de etileno, polímeros con un peso molecular de 15.000 y 110 a 170 moles de óxido de etileno y los que tienen un peso molecular de 12.200 y 70 a 130 moles de óxido de etileno.

Otros tensioactivos farmacéuticamente aceptables adecuados para su utilización en la presente invención incluyen monoglicéridos, diglicéridos, ésteres de ácido graso con sorbitán, ésteres de ácido graso con polioxietilen sorbitán, ésteres de polioxietileno sorbitol, polioxietilen-ésteres de ácidos, alcoholes de polioxietileno, ésteres de glicérido con polioxietileno, monoestearato de polioxietileno-oxipropileno con 10 a 40 moles de óxido de etileno, polioxietilenalquilamina, tensioactivos iónicos tales como etosulfato de N-cetil-etil morfolinio, etosulfato de N-soja-n-etil morfolinio, sulfonato de alquil arilo, éter de polioxietileno, mezcla de glicérido de polioxietileno y sulfonato de alquil arilo, mezcla de éter alquil arílico con polioxietileno y sulfonato de alquil arilo, mezclas no iónicas y aniónicas y mezcla de oleato de polietilen sorbitol y polioxietilenamina.

La composición para proporcionar la composición para recubrimiento comprende de 0% en peso a 30% en peso de un polímero tensioactivo de hidroxipropilcelulosa de 7.500 a 150.000 de peso molecular medio ponderado y de 0% en peso a 30% en peso de una polivinilpirrolidona de 1.200 a 225.000 de peso molecular medio de viscosidad. Se puede añadir un agente colorante, un colorante, un agente de opacidad a la composición para identificar la forma de dosificación. El colorante debería ser farmacéuticamente aceptable tal como los representados por rojo nº 3 de FD y C, rojo nº 40 de FD y C, amarillo nº 5 de FD y C, amarillo nº 6 de FD y C, azul nº 1 de FD y C, azul nº 2 de FD y C, verde nº 5 de FD y C y óxidos de hierro incluyendo los óxidos de hierro negro, amarillo y rojo. El agente de opacidad debería ser farmacéuticamente aceptable como por ejemplo el dióxido de titanio finamente dividido. La cantidad de colorante o de agente de opacidad en una composición está comprendida entre 0% en peso a 3,5% en peso.

Opcionalmente, se pueden formular otros excipientes funcionales en la composición para recubrimiento tales como los agentes anti-sujeción para mejorar la calidad del recubrimiento y la facilidad de tratamiento. Los agentes anti-sujeción se pueden incorporar en la composición para recubrimiento con un solo disolvente en forma disuelta o en forma dispersa. Los agentes anti-sujeción se formulan de cero a cinco por ciento en peso referido al peso de fármaco de la composición para recubrimiento. Estos agentes incluyen ésteres de ácidos grasos con glicerol tales como el monoestearato de glicerol, grasas de glicéridos de ácidos grasos saturados de C12 a C18, ésteres de ácidos grasos de cadena media tales como, aceite de coco, aceite de semillas de palma, aceite de babassu, dióxido de silicio finamente dividido, aluminatos de sílice, talco, sílices precipitadas, sílices calcinadas, ácidos grasos metálicos, tal como el estearato de magnesio, ácidos grasos saturados de C12 a C18 tales como los ácidos esteáricos y alcohol saturado de C12 a C18 tal como el alcohol estearílico.

Cuando se prepara la forma de dosificación como una forma de dosificación osmótica con propiedades de liberación lenta comprende al menos una salida en la membrana de la forma de dosificación. La fase de liberación controlada tal como se utiliza en la presente memoria, indica que se ejerce un control tanto sobre la duración como en el perfil del modelo de liberación del fármaco. La expresión conducto, tal como se utiliza para el objeto de la presente invención, incluye la abertura, orificio, perforación, poro, elemento poroso a través del cual se puede bombear, difundir, viajar o migrar el fármaco, una fibra hueca, un tubo capilar, una capa porosa, una inserción porosa, un elemento microporoso y una composición porosa. La expresión incluye además un compuesto que se desgasta o es lixiviado de la membrana en el medio fluido de utilización para producir al menos una vía de paso en la forma de dosificación. Los compuestos representativos adecuados para formar al menos un conducto, o múltiples conductos, incluyen un ácido poli(glicólico) erosionable o un elemento del ácido poli(láctico) en la membrana; un filamento gelatinoso; un poli(vinilalcohol) separable del agua; compuestos lixiviables tales como los polisacáridos formadores de poros separables del fluido, ácido, sales u óxidos. Se puede formar un conducto o varios conductos lixiviando un compuesto tal como sorbitol, sacarosa, lactosa, fructosa o similares, a partir de la membrana para proporcionar un conducto con poros dimensionados para la liberación controlada. El conducto puede tener cualquier forma tales como redonda, triangular, cuadrada, elíptica y similares, para ayudar a la liberación controlada del fármaco desde la forma de dosificación. La forma de dosificación se puede construir con uno o varios conductos en una proporción separada de uno a más tensioactivos de una forma de dosificación. Theeuwes e Higuchi dan a conocer el conducto y el equipo para formar conductos en las patentes U.S. nº 3.845.770 y 3.916.899; Saunders et al. en la patente U.S. nº 4.063.064; y Theeuwes et al. en la patente U.S. nº 4.088.864. Los conductos que comprenden una dimensión de liberación controlada, dimensionada, formada y adaptada como un poro de liberación formado por lixiviado acuoso para proporcionar un poro de liberación formado por lixiviado acuoso para proporcionar un poro de liberación de velocidad de liberación controlada se dan a conocer en la patente U.S. nº 4.200.098 por Ayer y Theeuwes; y en la patente U.S. nº 4.285.987 por Ayer y Theeuwes.

La membrana se prepara y se aplica en un proceso, que comprende un proceso de suspensión en aire. Este procedimiento consiste en poner en suspensión y agitar un núcleo del fármaco comprimido que comprende una sola capa o un núcleo bicapa, en una corriente de aire y una composición que forma la membrana hasta que se aplica la membrana al núcleo. El procedimiento de suspensión en aire es muy adecuado para formar independientemente la membrana. El procedimiento de suspensión en aire está descrito en la patente U.S. nº 2.799.241; J.A. Pharm. Assoc., volumen 48, páginas 451 a 454, (1959); e ibid, volumen 49, páginas 82 a 84, (1960).

La forma de dosificación puede estar recubierta en una capa por suspensión en aire o por otras técnicas formadoras de membrana tales como sistemas para recubrimiento en un tambor, en los que las composiciones formadoras de la membrana se depositan por atomización sucesiva de la composición en el compartimento del núcleo del fármaco, acompañadas de agitación en un tambor rotatorio. Por último, los compartimentos recubiertos para membrana se secan en una estufa con aire forzado por encima de 30ºC a 50ºC durante más de una semana hasta la forma de dosificación 10 exenta de disolvente. En general, la membrana formada por estas técnicas tiene un espesor de 1 a 30 milésimas de pulgada (0,0254 mm a 0,762 mm), con un espesor actualmente preferido de 4 a 10 milésimas de pulgada (0,101 mm a 0,254 mm).

La forma de dosificación de la invención se prepara por técnicas de fabricación estándar. Por ejemplo, en una preparación el fármaco y otros ingredientes que forman el núcleo que comprenden una sola capa de fármaco o un núcleo bicapa que está orientado hacia los medios de salida se mezclan y se comprimen en una capa sólida o en una bicapa sólida. El fármaco y otros ingredientes pueden estar mezclados en seco o mezclados con un disolvente y mezclados en un sólido o semisólido formado por procedimientos convencionales tales como molienda con bolas, calandrado, agitación, molienda con rodillos o batido y a continuación prensados en una forma seleccionada previamente. La capa posee dimensiones que corresponden a las dimensiones internas del área que ocupa la capa en la forma de dosificación y en una bicapa también posee dimensiones correspondientes a la segunda capa para formar una disposición de contracción con ésta. A continuación, en un núcleo bicapa, la capa de compresión está colocada en contacto con la capa del fármaco. La capa de compresión se prepara utilizando técnicas para proporcionar la capa de fármaco. La estratificación de la capa de fármaco y la capa de compresión se puede preparar mediante técnicas de estratificación a presión convencionales. Por último, el compartimento de una sola capa o de dos capas, la capa o capas están rodeadas de una membrana. Un conducto es taladrado con láser, lixiviada o mecánicamente a través de la membrana para poner en contacto la capa de fármaco. Cuando el conducto se forma con un láser, la forma de dosificación es orientada ópticamente de forma automática por el equipo de láser para formar el conducto en la superficie preseleccionada para formar el conducto.

En otra preparación, la forma de dosificación se prepara por la técnica de granulación en húmedo. En la técnica de granulación en húmedo, por ejemplo, el fármaco y los ingredientes que comprenden la capa formadora de fármaco se mezclan utilizando un disolvente, tal como alcohol etílico-agua 98:2 v:v (volumen:volumen) como fluido de granulación. Se puede utilizar otro fluido de granulación, tal como alcohol desnaturalizado al 100%, para este objeto. Los ingredientes que forman la capa de fármaco se pasan uno a uno a través de un tamiz de 20 mesh y a continuación se mezclan a fondo en un mezclador. A continuación, otros ingredientes que comprenden la capa de fármaco se disuelven en una porción del fluido de granulación, tal como el codisolvente descrito anteriormente. A continuación, la última mezcla preparada en húmedo se añade lentamente a la mezcla de fármaco con mezclado en continuo en el mezclador. Se añade el fluido de granulación hasta que se produce una mezcla húmeda, mezcla húmeda que se hace pasar a través de un tamiz de 20 mesh en las bandejas de la estufa. Se seca la mezcla durante 18 a 24 horas entre 30ºC y 50ºC. Los gránulos secos se tamizan a continuación con un tamiz de 20 mesh. A continuación, se pasa un lubricante a través del tamiz, como por ejemplo un tamiz de 80 mesh y se añade a la mezcla de gránulos tamizados en seco. Se coloca la granulación en un mezclador y se mezcla durante 1 a 15 minutos. Se prepara una capa de compresión por las mismas técnicas de granulación en húmedo. Se prensan las composiciones en sus capas individuales en una prensa de capas.

Otro proceso de fabricación que se puede utilizar para proporcionar las capas de composición que forman el compartimento comprende mezclar los ingredientes en polvo de cada capa independientemente en un granulador en lecho fluido. Una vez se han mezclado en seco los ingredientes en polvo en el granulador, se pulveriza un fluido de granulación, por ejemplo, poli(vinilpirrolidona) en agua, o en alcohol desnaturalizado, en los ingredientes en polvo. Opcionalmente, los ingredientes se pueden disolver o poner en suspensión en el fluido de granulación. Los ingredientes en polvo recubiertos se secan a continuación en un granulador. Este proceso granuló todos los ingredientes presentes mientras se añadía el fluido de granulación. Una vez están secos los gránulos, se añade al granulador un lubricante tal como ácido esteárico o estearato de magnesio. Los gránulos de cada capa por separado se prensan a continuación de la forma descrita anteriormente.

La forma de dosificación de la invención se puede preparar mezclando un fármaco con los ingredientes que forman la composición y prensando la composición en una capa que posee las dimensiones que corresponden a las dimensiones internas del compartimento de la forma de dosificación. En otra preparación el fármaco y otros ingredientes que forman la composición del fármaco y un disolvente se mezclan en un sólido o un semisólido, por procedimientos convencionales tales como molienda con bolas, agitación por sacudidas, calandrado, volteado, agitación con agitador o molienda con rodillos y a continuación se prensa en una forma preseleccionada formadora de capas. A continuación, una capa de una composición que comprende un osmopolímero y un osmoagente opcional se colocan en contacto con la capa de fármaco. La estratificación de la primera capa que comprende el fármaco y la segunda capa que comprende el osmopolímero y la composición de osmoagente opcional se puede realizar utilizando una técnica de prensado de capas convencional. Se puede aplicar la membrana por moldeado, a brocha, por pulverización o por inmersión de las formas de bicapa prensadas con todos los materiales formadores. Otra técnica preferida que se puede utilizar para aplicar la membrana es el procedimiento de recubrimiento por suspensión con aire. Este procedimiento consiste en poner en suspensión y voltear las dos capas en contacto en la corriente de aire hasta que la composición que forma la membrana rodee las capas. El procedimiento de suspensión con aire está descrito en la patente U.S. nº 2.799.241; J. Am. Pharm. Assoc., vol. 48 págs. 451-454 (1979); y, abid, vol. 49, págs. 82-84 (1960). Otros procedimientos de fabricación habituales se describen en Modern Plastics Encyclopedia, vol. 46, págs. 62-70 (1969); y en Pharmaceutical Science, por Remington, 14ª ed., págs. 1626-1678 (1970), publicada por Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Ejemplos de disolventes adecuados para preparar la membrana, un núcleo de una sola capa y bicapa incluyen la membrana laminada final con disolventes inertes inorgánicos y orgánicos. Los disolventes incluyen elementos con un solo disolvente seleccionados de entre el grupo constituido por un disolvente acuoso, alcohol, cetona, éster, éter, hidrocarburo alifático, disolvente halogenado, disolventes cicloalifáticos, aromáticos y heterocíclicos. Los disolventes típicos incluyen acetona, diacetona, alcohol, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico de etilenglicol, acetato de monoetiletilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono, cloroformo, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, éter etílico, éter isopropílico, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, tetrahidrofurano y diglima.

La expresión agente terapéuticamente activo tal como se utiliza para los objetos de la presente invención incluye un fármaco o una composición que comprende un fármaco terapéuticamente activo y otra composición que forma ingredientes, el término fármaco incluye cualquier sustancia fisiológica o farmacológicamente activa que produzca un efecto local o generalizado en los animales incluyendo al hombre. Los términos fisiológicamente y farmacológicamente están definidos en Stedman's Medical Dictionary, publicado por Williams y Wilkins, 1966, Baltimore, MD. El fármaco comprende un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por anticonvulsionantes, analgésicos, anti-inflamatorios, anestésicos, anti-Parkinson, antimicrobianos, antipalúdicos, antivíricos, antiparasitarios, cardiovasculares, anticonceptivos, depresores y estimulantes incluyendo los que actúan en el sistema nervioso central, diuréticos, electrolitos, hormonas, hipoglucémicos, contractores musculares, relajantes musculares, hipnóticos, productos oftálmicos, antidepresivos, neoplásicos, sedantes, simpaticomiméticos y tranquilizantes. Los fármacos se dan a conocer en Pharmaceutical Sciences, de Remington, 17ª edición, 1985, publicada por Mack Publishing Co., Easton, PA.

El fármaco puede estar en varias formas farmacéuticamente aceptables, tales como moléculas no alteradas, complejos moleculares, sales farmacéuticamente aceptables tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, laurilato, palmitato, fosfato, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato y salicilato. Se pueden utilizar para medicamentos ácidos las sales de metales, cationes de aminas orgánicas; por ejemplo de amonio cuaternario. Se pueden utilizar derivados de medicinas, tales como un éster, éter y amidas. Además, se puede utilizar una medicina que es insoluble en agua en una forma que es un derivado soluble en agua de la misma para que sirva como soluto y su liberación de una forma de dosificación es transformada por enzimas, hidrolizada por el pH corporal u otros procesos metabólicos para la forma biológicamente activa original.

Los representantes del fármaco que se pueden administrar mediante la presente invención incluyen un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por simvastatina, sumatriptán, doxazosina, amlodipina, azitromicina, lisinopril, finasterida, ziprasidona, olanzapina, risperidona, sildenafil, dofetilida, donepezil, atorvastatina, trovafloxacina, eprosartán, losartán, tasosartán, enalapril, sertindol, quetiapina, nelfinavín, ritonavir, indinavir, dexlenfluramina y citicoleno. La dosis de fármaco en una forma de dosificación proporcionada por la invención es de 100 microgramos a 1.000 miligramos.

Descripción detallada de los ejemplos de la invención

Los ejemplos siguientes son meramente ilustrativos de la presente invención y no deberían considerarse en modo alguno limitativos del alcance de la invención, ya que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos serán más evidentes para los expertos en la técnica de administración de fármacos a la luz de la presente exposición, de los dibujos y de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1

Se recubrieron una serie de composiciones terapéuticas osmóticas que comprenden una dosis de pentoxifilina con una composición formadora de membrana que comprende el 55% en peso de etilcelulosa con un contenido en etoxilo entre el 48,0 y el 49,5 por ciento en peso y un peso molecular de 220.000, 20% en peso de hidropropilcelulosa de un peso molecular de 60.000, 20% en peso de polivinilpirrolidona de peso molecular 1.300 y 5% en peso de estearato polioxietilenado que comprende 40 moles de óxido de etileno. Se disolvieron los ingredientes que forman la membrana con agitación en etanol anhidro al 100%. A continuación, la solución para recubrimiento recién preparada se dejó solvatar a temperatura ambiente, 20ºC, durante 72 horas. Se dividió la solución solvatada en dos partes iguales. Una parte se recubrió por atomización en las composiciones terapéuticas sin agitar la solución y la otra parte se agitó continuamente mientras se aplicaba el recubrimiento a la composición terapéutica. Las curvas de rendimiento de las formas de dosificación resultantes fueron equivalentes a las observadas en la Figura 1. El dibujo de la Figura 1 ilustra la velocidad de liberación frente al recíproco del peso de la membrana para las formas de dosificación pulverizadas en las dos condiciones de recubrimiento. El cuadrado blanco indica las membranas formadas sin agitar mientras se pulverizaba y los cuadrados negros indican las membranas formadas mientras se pulverizaba la composición formadora de la membrana. El núcleo de la forma de dosificación comprendía una composición terapéutica en pastillas bicapa. Una capa, la capa de fármaco, pesaba 845 mg y se componía de 71% en peso de pentoxifilina, 24,67 en peso de óxido de polietileno de peso molecular 200.000, 4% en peso de polivinilpirrolidona de peso molecular 40.000, 0,25% en peso de estearato de magnesio y 0,08% en peso de hidroxitolueno butilado. La forma de dosificación comprende una composición de capa de compresión para comprimir la composición terapéutica de la forma de dosificación. La composición de la capa de compresión pesó 200 mg y se compone de 97,70% en peso de óxido de polietileno de peso molecular 5.000.000, 1% en peso de polivinilpirrolidona de peso molecular 40.000, 1% en peso de óxido férrico, 0,25% en peso de estearato de magnesio y 0,05% en peso de hidroxitolueno butilado. La membrana comprende dos salidas redondas de 25 milésimas de pulgada (0,635 mm) de diámetro.

Ejemplo 2

Se preparó una serie de composiciones terapéuticas para la preparación en formas de dosificación para ilustrar las mejoras no esperadas para las formas de dosificación del Ejemplo 1 sobre las formas de dosificación del Ejemplo 2. En el Ejemplo 2, se recubrieron las composiciones terapéuticas que comprenden pentoxifileno con una composición para membrana que está compuesta de 55% de etilcelulosa de peso molecular 220.000, 22,5% en peso de hidroxipropilcelulosa de peso molecular 60.000 y 22,5% en peso de polietilenglicol de peso molecular 8.000. Se recubrió la membrana con un sistema disolvente binario consistente en 3,477 ml de etanol anhidro y 47 ml de agua. Se preparó la solución del recubrimiento de la membrana disolviendo la etilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa en el etanol y el polietilenglicol en agua y a continuación mezclando las dos soluciones para formar la solución para recubrimiento final. El polietilenglicol era soluble en agua y en la mezcla binaria de etanol, pero no era soluble en etanol solo. La solución para recubrimiento final comprendía 98,3% de etanol y 1,7% de agua. Una composición para recubrimiento posterior se componía de 95% de etanol y 5% de agua. Las dos series de recubrimiento produjeron una forma de dosificación que comprende la membrana de distintos pesos de recubrimiento. Los resultados del rendimiento medido de las formas de dosificación con membrana individuales para dos recubrimientos pusieron de manifiesto las membranas que se formaban con las soluciones de recubrimiento que tienen 5% de agua producida a una velocidad de liberación del fármaco mucho más rápida que las membranas de peso comparable recubiertas con 1,7% de agua como se observa en el dibujo de la Figura 2. La amplia diferencia de estas dos curvas de rendimiento demostró que pequeños cambios en la proporción de un disolvente binario pueden producir permeabilidades significativamente diferentes en las membranas. Para este sistema binario esto hace que la producción de las membranas reproducibles sea muy diferente porque es difícil mantener la proporción de disolventes constantes de un lote a otro y en un mismo lote durante el proceso de recubrimiento.

El dibujo adjunto de la Figura 2 ilustra la velocidad de liberación frente al peso recíproco de la membrana para una serie de formas de dosificación que comprenden etilcelulosa en la membrana. En el dibujo de la Figura 2, los círculos blancos representan un disolvente binario que comprende 95% de etanol y 5% de agua y los cuadrados blancos representan un sistema de disolvente binario que comprende 98,3% de etanol y 1,7% de agua. La forma de dosificación del Ejemplo 2, comprende una composición terapéutica que pesa 845 mg y que consta de 71% de pentoxifilina, 24,67% en peso de óxido de polietileno de peso molecular 200.000, 4% en peso de polivinilpirrolidona de peso molecular 40.000, 0,25% en peso de estearato de magnesio y 0,08% en peso de hidroxitolueno butilado. La forma de dosificación comprende una composición de compresión en una disposición laminada con la composición terapéutica. La composición de compresión pesa 200 mg y comprende 97,70% en peso de óxido de polietileno de peso molecular 5.000.000, 1% en peso de polivinilpirrolidona de peso molecular 40.000, 1% en peso de óxido férrico, 0,25% en peso de estearato de magnesio y 0,05% en peso de hidroxitolueno butilado. Se midieron las velocidades de liberación de las formas de dosificación en jugo gástrico artificial a 37ºC. La forma de dosificación comprendía dos conductos de salida de 25 milésimas de pulgada (0,635) en la membrana que conectaba la composición terapéutica con el exterior de la forma de dosificación.

Ejemplo 3

En este ejemplo se sigue el procedimiento del Ejemplo 1. En este ejemplo, la composición terapéutica está cubierta con una composición para membrana compuesta por 79% en peso de acetato de celulosa que comprende un contenido en acetilo del 39,8% con un peso molecular de 40.000 y 21% en peso de un tensioactivo que comprende 30% en peso de polioxipropilenglicol con un peso molecular de 8.400 y 160 moles de óxido de etileno. Se preparó la solución para recubrimiento disolviendo el acetato de celulosa y polioxipropilenglicol en el único disolvente con agitación y ligero calentamiento a 30ºC. Se pulverizó la membrana con un solo disolvente compuesto por 100% de acetona y las membranas formadas a partir de la composición para recubrimiento eran suaves, sin fisuras ni picos. La morfología uniforme de estas formas de dosificación se observa en los dibujos de la Figura 3 adjuntos que presentan el rendimiento del recubrimiento de la membrana. El dibujo de la Figura 3 representa los resultados de una composición de fármaco que pesa 319 mg compuesta por 35% de hidrocloruro de tacrina, 57% en peso de manitol, 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular 9.200, 1% en peso de polivinilpirrolidona de peso molecular 40.000, 3% en peso de polivinilpirrolidona reticulada, 1% en peso de estearato de magnesio cuya composición está rodeada por la membrana. La forma de dosificación comprende dos conductos de salida de 10 milésimas de pulgada (0,254 mm) para liberar el fármaco de la forma de dosificación. En el dibujo de la Figura 3, los círculos, triángulos y cuadrados blancos representan el modelo de liberación para estos lotes de formas de dosificación, representando cada tipo de símbolo cada uno de estos tres lotes. La figura ilustra los datos agrupados, lo que indica buena reproducibilidad. La morfología de las membranas cuando se observa en sección transversal al microscopio era suave, sin grietas, laminaciones, estrías ni picos.

Ejemplo 4

Las composiciones terapéuticas que comprenden hidrocloruro de tacrina se recubrieron con una composición formadora de membrana que comprende el 75% en peso de acetato de celulosa que comprende un 39,8% de contenido de acetilo y que tiene un peso molecular de 40.000, 23% en peso de polivinilpirrolidona y con un peso molecular de 40.000 y 2% en peso de citrato de trietilo. Los ingredientes que forman la membrana se disolvieron en un disolvente binario que comprende 80/20 (p/p) de acetona/metanol. Las composiciones terapéuticas se recubrieron con la membrana y el rendimiento se representa en el dibujo de la Figura 4. En el dibujo de la Figura 4, la composición de fármaco recubierta con la membrana pesaba 321,3 mg y estaba compuesta por 34% en peso de hidrocloruro de tacrina, 60% en peso de manitol, 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular 9.200, 1% en peso de polivinilpirrolidona de peso molecular 40.000, 1% en peso de carboximetilcelulosa de sodio reticulada y 1% en peso de estearato de magnesio. La forma de dosificación comprende dos orificios de salida de 10 milésimas de pulgada (0,254 mm). En el dibujo de la Figura 4, los círculos, triángulos, cuadrados y rombos blancos ilustran diferentes velocidades de liberación de formas de dosificación analizadas en 10 formas de dosificación en cada uno de los cuatro lotes. Cada tipo de símbolo representa un lote. La Figura 4 representa las formas de dosificación preparadas utilizando el disolvente binario que presentaba rendimiento inaceptable ya que la reproducibilidad era escasa. La morfología de las membranas en la prueba de examen al microscopio las clasificó de homogéneas a muy heterogéneas. Las estructuras heterogéneas fueron caracterizadas como laminares, con estrías, grietas y picos en la estructura de la membrana.

Ejemplo 5

En este Ejemplo, se evaluaron diez mejoradores de flujo de tensioactivo recubriendo mezclas de acetato de celulosa/mejorador 70/30 en acetona al 100%. Los índices de permeabilidad del mejorador tensioactivo se resumen en la Tabla 1. El compuesto Pluronic F68 produjo el índice de permeabilidad mayor. Asimismo produjo membranas que tenían la morfología más uniforme cuando se examinaron en sección transversal por examen microscópico.

Se empaparon muestras de la membrana en núcleos recubiertos y se determinaron sus propiedades de tracción. Se utilizó un punzón de barra de acero con forma de hueso de perro en miniatura para pinchar las muestras para el ensayo. Las muestras con forma de hueso de perro se comprimieron en un medidor de tracción. El módulo de elasticidad, la elongación a la rotura y los índices de tenacidad para la membrana de acetato de celulosa, Pluronic F68 70/30 fueron altos; 59 kgf/mm^{2}, 23% y 0,3 kgf/mm^{2}, respectivamente.

Por consiguiente, esta membrana que fue formulada con un mejorador de flujo de tensioactivo y atomizada con un solo disolvente tenía un índice de permeabilidad al agua alto, tenía buenas propiedades mecánicas y era reproducible.

TABLA 1

1

En la Tabla 1, Myrj® 52s indica ácido esteárico polioxietilenado con 40 moles de óxido de etileno; Myrj® 53 indica ácido esteárico polioxietilenado con 50 moles de óxidos de etileno; Tween® 20 indica monolaurato de sorbitán polioxietilenado con 20 moles de óxido de etileno; Tween® 40 indica monopalmitato de sorbitán polioxietilenado con 20 moles de óxido de etileno; Tween® 80 indica monooleato de sorbitán polioxietilenado y 20 moles de óxido de etileno; Luviskol® VA 37E indica el copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo con 30% en peso de vinilpirrolidona y 70% en peso de acetato de vinilo; Luviskol® VA 64P indica el copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo con 60% en peso de vinilpirrolidona y 40% de acetato de vinilo con un peso molecular de aproximadamente 60.000; Pluronic® F68 indica polioxipropilenglicol de peso molecular 8.600 y 160 moles de óxido de etileno; Pluronic® 108 indica polioxipropilenglicol de peso molecular 14.600 y 280 moles de óxido de etileno; y Pluronic® 127 indica polioxipropilenglicol de peso molecular 12.600 y 200 moles de óxido de etileno. Los productos Myrij y Tween están disponibles en el comercio en ICI Americas, Inc., Wilmington, Delaware. Los productos Pluronic y Luviskol están disponibles en BASF Corporation, Mt. Olive, Nueva Jersey.

Claims (3)

1. Composición formadora de membrana que comprende un polímero para proporcionar una membrana de polímero y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable compatible con el polímero, en la que la composición incluye además uno y sólo un disolvente en el que tanto el polímero como el tensioactivo son solubles.

2. Composición según la reivindicación 1 que comprende del 40% en peso al 95% en peso de polímero, comprendiendo el polímero un elemento de celulosa seleccionado de entre el grupo constituido por acrilato de celulosa, diacrilato de celulosa, triacrilato de celulosa y etilcelulosa; y del 0,5% en peso a 60% en peso de tensioactivo, en la que el tensioactivo es un tensioactivo anfótero.

3. Forma de dosificación que comprende una composición farmacéutica y una composición para membrana, comprendiendo la composición para membrana un polímero, un tensioactivo anfótero y uno y sólo un disolvente que presenta solubilidad común para el polímero y el tensioactivo.