ES2248983T3 - Forma de dosificacion de liberacion prolongada. - Google Patents

Forma de dosificacion de liberacion prolongada.

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ES2248983T3 ES99908498T ES99908498T ES2248983T3 ES 2248983 T3 ES2248983 T3 ES 2248983T3 ES 99908498 T ES99908498 T ES 99908498T ES 99908498 T ES99908498 T ES 99908498T ES 2248983 T3 ES2248983 T3 ES 2248983T3
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David E. Edgren
Shu Li
Gurdish K. Bhatti
Patrick S. L. Wong
Robert R. Skluzacek
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Abstract

Forma de dosificación que comprende una composición farmacéutica, una composición expandible, una pared interior en contacto con ambas composiciones que comprende una etilcelulosa y una hidroxipropilcelulosa y una pared exterior en comuniación con la pared interior que comprende un acilato de celulosa, a excepción de una forma de dosificación preparada de la forma siguiente: se mezclan en seco durante 10 minutos en un vaso de precipitados de 200 ml, 2, 4 g de hidrocloruro de oxibutinina, 42, 6 g de manitol y 194, 8 g de óxido de polietileno de peso molecular medio ponderado 100.000, agitando durante 10 minutos con una espátula de acero inoxidable; la composición del fármaco mezclado en seco se mezcla con 200 mg de estearato de magnesio y los ingredientes mezclados a fondo se mezclan para producir una composición farmacéutica homogénea; se comprime la composición del fármaco mezcla en seco en un comprimido de una sola capa; se comprimen 150 mg de la composición farmacéutica bajo una presióndiferencial de dos toneladas en un comprimido circular estándar de 9/32 pulgadas (7, 14 mm) de diámetro para proporcionar una composición que comprende el fármaco y el óxido de polietileno.

Description

Forma de dosificación de liberación prolongada.
Campo de la invención
La presente invención está relacionada a una forma de dosificación tanto nueva como terapéuticamente útil. La invención, más particularmente, se refiere a una forma de dosificación que administra una dosis de fármaco con un perfil de liberación prolongada y lineal para una terapia indicada. Particularmente, la invención se refiere a una forma de dosificación que comprende una formulación de un fármaco envuelta por dos paredes, actuando la formulación y las paredes en combinación para proporcionar el perfil de administración del fármaco de liberación prolongada, lineal no decreciente.
Antecedentes de la invención
Para mejorar la eficacia de la farmacoterapia y reducir los posibles efectos secundarios sistemáticos, se han realizado muchos intentos para administrar fármacos en un perfil controlado a pacientes humanos. Las ventajas de las formas de dosificación de liberación controlada son bien conocidas tanto en las ciencias farmacéuticas como médicas. Las cualidades terapéuticas de las formas de dosificación de liberación controlada comprenden la capacidad farmacocinética para mantener una concentración en la sangre planificada previamente de un fármaco administrado durante un periodo de tiempo comparativamente más duradero. Las cualidades terapéuticas incluyen también un aumento simultáneo en la observancia del paciente y una reducción en el número de dosis de fármaco administradas a un
paciente.
La técnica anterior pone a disposición la dosificación de liberación controlada que pretendía proporcionar un perfil de la velocidad de liberación del fármaco que correspondiese con los requisitos fisiológicos y cronofarmacológicos de la sangre necesarios para la terapia. Por ejemplo, un forma de dosificación osmótica para la administración de varios fármacos a un entorno de utilización del pacientes se presenta en la patente U.S. nº 3.845.770 publicada por los propietarios de la patente Theeuwes e Higuchi y en la patente U.S. nº 3.916.899 publicada por los mismos propietarios de la patente. Las formas de dosificación dadas a conocer en estas patentes se preparan comprendiendo una pared que rodea un compartimento que comprende un fármaco con una salida en la pared para administrar el fármaco a un paciente. En las patentes U.S. nº 4.008.719; nº 4.014.334; nº 4.058.122; nº 4.166.241 y nº 4.160.452 de los propietarios de las patentes Theeuwes y Ayer ponen a disposición formas de dosificación que comprenden una pared interna y una pared externa realizadas en poli(acrilato de celulosa) para administrar una dosis de fármaco a un paciente necesitado de la misma.
Los antecedentes de las formas de dosificación de la técnica anterior indican que existe una seria necesidad de una nueva y útil forma de dosificación que proporcione un avance inesperado en la ciencia de las formas de dosificación. Por ejemplo, las formas de dosificación de la técnica anterior carecen de la presente capacidad de enmascarar un sabor desagradable, no mantienen la estabilidad de una formulación del fármaco y las formas de dosificación no protegían al fármaco de la oxidación. Además también, la formulación del fármaco en la forma de dosificación permitió disminuir el perfil de liberación del fármaco a lo largo del tiempo, administrando de este modo una dosis no terapéutica del fármaco. Las paredes de las formas de dosificación expuestas al tubo digestivo eran lipófilas, absorbían grasas endógenas y por consiguiente pusieron de manifiesto una disminución de la integridad estructural como se aprecia en los desperfectos o grietas de la pared. Además, la pared de las formas de dosificación y su formulación del fármaco no actúan de forma coordinada para proporcionar un perfil de liberación del fármaco lineal y controlado durante un tiempo prolongado. Asimismo, las formas de dosificación de la técnica anterior se formularon con componentes lixiviables en agua en el interior de la membrana para controlar la velocidad de liberación del fármaco, cuyos componentes lixiviables en agua se difunden desde la membrana contra la dirección del flujo osmótico del agua dificultando la reproducibilidad y el control de los patrones de velocidad de liberación, como se aprecia en la patente U.S. nº 5.160.744.
El documento EP-A-0649657 da a conocer un medicamento para el tratamiento de la artritis, que comprende morfina e ibuprofeno, junto con un excipiente farmacéutico.
El documento EP-A-0068838 da a conocer una composición que comprende ibuprofeno o fluriprofeno y sulfato de morfina, con lactosa, almidón de maíz y estearato de magnesio como excipiente farmacéuticamente aceptable.
Es evidente a partir de la presentación anterior que existe una necesidad de una forma de dosificación advertida hace tiempo que comprende una estructura con paredes y una formulación del fármaco que funciona conjuntamente para la administración oral de un fármaco en un perfil de administración del fármaco de liberación controlada y mantenida a lo largo del tiempo. Existe la necesidad de una forma de dosificación para la administración de un fármaco en un perfil lineal para el tratamiento de enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, del sistema cardiovascular, de la sangre y del bazo, del sistema digestivo, de trastornos metabólicos, del sistema endocrino, del tubo urogenital, de las enfermedades de transmisión sexual, del sistema nervioso, del sistema locomotor, de trastornos psiquiátricos y para proporcionar atención sintomática. Se necesita una forma de dosificación para sustituir las formas de evacuación de la dosis de liberación inmediata administradas tres o cuatro veces al día. Existen serias razones para buscar una forma de dosificación que sustituya las formas de liberación inmediata, incluyendo un medio para reducir las concentraciones pico en la sangre seguido de un descenso agudo en las concentraciones en la sangre, un medio para disminuir los efectos secundarios, un medio para preparar la integridad estructural de la forma de dosificación y un medio para reducir el número de disolventes utilizados para preparar la forma de dosificación.
Objetivos de la invención
A la vista de la presentación anterior, es por consiguiente un objetivo inmediato de la presente invención proporcionar tanto una forma de dosificación nueva como útil que supere los inconvenientes relacionados con la técnica anterior.
Otro objetivo de la presente invención consiste en satisfacer una necesidad advertida hace tiempo de poner a disposición una forma de dosificación que administre un fármaco en un perfil lineal a lo largo del tiempo.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosificación que comprende una formulación que comprende un fármaco y una primera y segunda pared, cuya formulación y paredes operan conjuntamente para administrar un fármaco a una velocidad lineal durante un periodo prolongado.
Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una forma de dosificación que comprende una pared interna y una pared externa, cuya pared externa protege a la pared interna del medio del tubo digestivo.
Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una pared bicapa que mantiene su integridad física y química durante la administración de un fármaco. Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosificación preparada como dispositivo de administración de fármaco osmótico mediante procedimientos de preparación habituales en tamaños, formas y estructuras que representan un avance en la técnica de administración de fármacos.
Otro objetivo de la invención consiste en poner a disposición una forma de dosificación que comprende una pared externa bioprotectora que protege la forma de dosificación de daños y/o destrucción en un medio gastrointestinal.
Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una forma de dosificación que comprende etilcelulosa y una pared de hidroxialquilcelulosa formada a partir de un sistema de un solo disolvente.
Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una forma de dosificación que comprende una pared interna que comprende una etilcelulosa y una hidroxipropilalquil-celulosa protegida por una pared externa que comprende un poli(acilato de celulosa) y otros ingredientes formadores de pared.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosificación que comprende una pared interna que comprende un polímero hidrófobo insoluble en el sistema digestivo y un polímero hidrófilo soluble en el sistema digestivo, cuyo último polímero se disuelve en la pared aumentando de este modo la porosidad y aumentando el flujo de fluido de la pared.
Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar un mecanismo de transporte mediante el cual el flujo soluble en agua aumenta en el interna de la pared durante la operación de transporte por difusión de la forma de dosificación desde la pared en la misma dirección que el flujo osmótico de agua que pasa a través de la pared bicapa.
Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una forma de dosificación que comprende una pared interna sin costuras que reunía una formulación que contiene un fármaco y una pared externa sin costuras que rodea la pared interna, cuyas dos paredes impiden una disgregación en el tubo digestivo mientras mantienen la integridad estructural de la forma de dosificación.
Otros objetivos, características, aspectos y ventajas de la invención serán más evidentes para los expertos en la técnica de administración de fármacos a partir de la siguiente memoria detallada haciendo referencia a las figuras de los dibujos y a las reivindicaciones adjuntas.
Según la presente invención, se proporciona una forma de dosificación tal como se define en la reivindicación 1.
Breve descripción de los dibujos
En los dibujos de las figuras, que no están dibujadas a escala, sino que se muestran para ilustrar varias realizaciones de la invención, los dibujos de las figuras son los siguientes:
El dibujo de la Figura 1, es una vista general de una forma de dosificación proporcionada por la presente invención, que está diseñada, dimensionada y adaptada para la administración oral de un fármaco a una velocidad controlada durante un tiempo prolongado a un paciente humano necesitado de farmacoterapia.
El dibujo de la Figura 2, es una vista general de la forma de dosificación del dibujo de la Figura 1, en sección transversal, que representa una forma de dosificación proporcionada por la presente invención que comprende una composición del fármaco farmacéuticamente aceptable alojada en el interior, rodeada por una pared interna y otra externa.
El dibujo de la Figura 3, es una vista transversal del dibujo de la Figura 1, que ilustra una forma de dosificación que comprende una composición del fármaco y una composición separada de desplazamiento por empuje pero inicialmente en contacto que comprende medios para empujar la composición del fármaco en la forma de dosificación con ambas composiciones rodeadas por una pared interna y una pared externa.
El dibujo de la Figura 4, es una vista transversal de la forma de dosificación del dibujo de la Figura 1, que representa la forma de dosificación en funcionamiento como formadora de poros sensibles al fluido que comienza a disolverse y se eluye desde la pared interna para aumentar la porosidad de la pared interna, aunque conservando simultáneamente la integridad física y química de la pared externa.
El dibujo de la Figura 5, representa un diagrama de la disolución de los formadores de poros candidatos de la pared interna en función de la presión osmótica.
Los dibujos de las Figuras 6, 7 y 8 ilustran los modelos de liberación y la comparación de los modelos de liberación para las formas de dosificación con diferentes composiciones de recubrimiento.
En los dibujos de las figuras y en la memoria, las partes similares y los ingredientes similares están identificados por números similares. Los términos que aparecen al principio de la memoria y en la descripción de los dibujos de las figuras, así como en las formas de realización de la misma, están descritos con más detalle en la memoria.
Descripción detallada de los dibujos
Pasando a considerar ahora con detalle los dibujos de las figuras, cuyos dibujos de las figuras son ejemplos de una forma de dosificación y de una composición de fármaco proporcionada por la presente invención y cuyos ejemplos no se consideran limitativos de la invención, en el dibujo de la Figura 1 se observa un ejemplo de una forma de dosificación. En el dibujo de la Figura 1, se observa una forma de dosificación 10 que comprende un elemento 11 del conjunto que comprende una pared externa 12. La pared externa 12 rodea una pared interna y un compartimento interno, no observado en el dibujo de la Figura 1. La forma de dosificación 10 comprende por lo menos una salida 13 que conecta el medio externo, como por ejemplo el tubo digestivo de un paciente humano, con el interior de la forma de dosificación.
La forma de dosificación 10, del dibujo de la Figura 2, ilustra una forma de dosificación que posee una cinética de administración por liberación controlada. La forma de dosificación administra un fármaco o un fármaco y su sal farmacéuticamente aceptable a un paciente necesitado de farmacoterapia. La expresión "liberación controlada" significa que la forma de dosificación proporciona una liberación lineal del fármaco a lo largo del tiempo o una velocidad de administración de orden cero del fármaco. La forma de dosificación 10 controla o gobierna la administración del fármaco 14, representada por puntos 14, en un espacio o compartimento interno 15. La forma de dosificación 10 administra el fármaco 14 a una velocidad medida por unidad de tiempo durante un tiempo de liberación prolongada o mantenida de seis a veinticuatro horas.
Las formas de dosificación proporcionadas por la presente invención, son útiles para establecer las concentraciones terapéuticas de fármaco en la sangre, inclusive el plasma, para la terapia. La forma de dosificación 10, observada en las figuras adjuntas, comprende la forma de un comprimido de dosificación y puede comprender la forma de un comprimido oblongo o de una forma de dosificación bucal o sublingual. La forma de dosificación de liberación mantenida de la presente invención proporciona una administración continua y prolongada mayor que la convencional, comprimidos no controlados o comprimidos y/o cápsulas de liberación no controlada y no mantenida que presentan una evacuación rápida de la dosis de su fármaco.
La forma de dosificación 10 del dibujo de la Figura 2, comprende la pared externa 12 que rodea el compartimento 15. La pared externa 12 comprende totalmente o por lo menos una parte de una composición semipermeable. La composición semipermeable es permeable al paso de un fluido biológico acuoso presente en el tubo digestivo y la pared 12 es impermeable al paso del fármaco 14. La pared 12 no es tóxica y mantiene su integridad física y química durante el tiempo de administración del fármaco 14. La expresión "mantiene su integridad física y química" significa que la pared 12 no pierde su estructura ni experimenta cambios químicos durante la administración del fármaco 14.
La pared 12 comprende una composición que no afecta desfavorablemente a un animal, a una persona o a los componentes de la forma de dosificación. Las composiciones para la formación de la pared 12, en una forma de realización, se componen de un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por un polímero de éster de celulosa, un polímero de éter de celulosa y un polímero de éster-éter de celulosa. Estos polímeros celulósicos presentan un grado de sustitución, DS, en unidades de anhidroglucosa, mayor de 0 hasta 3 inclusive. "Grado de sustitución" significa el número medio de grupos hidroxilo presente originalmente en la unidad de anhidroglucosa que comprende el polímero de celulosa que está sustituido por un grupo sustituyente. Los polímeros representativos de la pared 12 comprenden un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono-, di- y tricelulosa y alquinilatos de di- y tricelulosa. Ejemplos de polímeros comprenden acetato de celulosa con un DS de hasta 1 y un contenido en acetilo de hasta el 31% en peso; acetato de celulosa con un DS de 1 a 2 y cualquier contenido de acetilo del 21 al 35%; acetato de celulosa con un DS de 2 a 3 y un contenido en acetilo del 35 al 44,8%; y similares. Los polímeros celulósicos más específicos comprenden propionato de celulosa con un DS de 1,8, un contenido en propilo del 39,2 al 45% y un contenido en hidroxilo del 2,8 al 5,4%; acetato butirato de celulosa con un DS de 1,8, un contenido en acetilo del 13 al 15% y un contenido en butirilo del 17% al 53% y un contenido en hidroxilo del 0,5 al 4,7%; triacilatos de celulosa con un DS de 2,9 a 3, tales como el trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa y trioctanoato de celulosa; diacilato de celulosas con un DS de 2,2 a 2,6, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentanoato de celulosa, coésteres de celulosa, tales como el acetato butirato de celulosa y el acetato propionato de celulosa y mezclas de los anteriores.
Los polímeros semipermeables adicionales comprenden acetaldehído acetato de dimetilcelulosa; acetato etilcarbamato de celulosa; acetato metilcarbamato de celulosa; diacetato propilcarbamato de celulosa; acetato dietilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable de acrilato de etilo y metacrilato de metilo; poliuretano semipermeable; poliestireno sulfonado semipermeable; polímero selectivo semipermeable reticulado formado por coprecipitación de un polianión y un policatión, tal como se da a conocer en las patente U.S. nº 3.173.876; nº 3.276.586; nº 3.541.005; nº 3.541.006 y nº 3.546.876; polímeros semipermeables tal como los dados a conocer por Loeb y Sourirajan en la patente U.S. nº 3.133.132; poliestirenos semipermeables, ligeramente reticulados; poli(estireno sulfonato de sodio) semipermeable reticulado; poli(cloruro de vinilbencil-trimetil amonio) semipermeable reticulado y polímeros semipermeables que poseen una permeabilidad al fluido del orden de 2,5 \times 10^{-8} a 5 \times 10^{-2} (cm^{2}/h\cdotatm), expresada en atmósfera de la diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de la pared externa 12 semipermeable. Los polímeros son conocidos en la técnica de polímeros en las patente U.S. nº 3.845.770; nº 3.916.899 y nº 4.160.020; y en Handbook of Common Polymers, por Scott, J.R. y Roff, W.J. 1971, CRC Press, Cleveland, OH. La pared 12, en una presente preparación puede recubrirse con un sistema sustancialmente de un solo disolvente, tal como acetona si se recubre en solución o agua si se recubre en forma de dispersión.
La forma de dosificación 10 comprende una pared interna 16. La pared interna 16 está orientada al compartimento 15 y a la pared externa 12. La pared externa 12 comprende una superficie que está orientada al medio de utilización. La pared interna 16 comprende una composición que está compuesta de una mezcla del 40 al 99% en peso de etilcelulosa y del 1 al 60% en peso de hidroxialquilcelulosa con un peso total de la mezcla de la composición igual al 100% en peso. La etilcelulosa utilizada para la pared interna no es tóxica, es insoluble en agua e insoluble en el fluido gastrointestinal. La pared interna de etilcelulosa está recubierta de una solución anhidra o la pared interna de etilcelulosa está recubierta de una dispersión que comprende solo agua como disolvente. La etilcelulosa utilizada para el objetivo de la presente invención comprende un contenido en etoxi del 15 al 60 por ciento en peso, una viscosidad de 4 a 200 centipoises, o mayor, y un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 1.250.000. La hidroxialquilcelulosa comprende un alquilo de 1 a 5 carbonos representado por hidroxipropilcelulosa. La hidroxipropilcelulosa está mezclada de manera homogénea con la etilcelulosa y está indentificada por una línea ondulada 17 en la pared interna 16. La hidroxipropilcelulosa 17 en la pared interna 16 comprende un peso molecular medio ponderado de 7.500 a 1.500.000 y es soluble en agua por debajo de 40ºC y en alcohol etílico y presenta una solubilidad en agua que es sensible a la presión osmótica o a la fuerza iónica.
La pared interna 16 que comprende hidroxipropilcelulosa proporciona propiedades inesperadas en la presente invención. Por ejemplo, la etilcelulosa es hidrófoba y por consiguiente su permeabilidad al fluido es baja lo cual dificulta el paso de flujo de agua suficiente a través de la pared 16 para proporcionar un amplio intervalo de velocidades de administración. La presente invención, aumenta la permeabilidad del fluido de la pared 16 mediante el mezclado de un potenciador hidrófilo de flujo al fluido, la cual opera como formadora de poros en la primera pared de etilcelulosa. El potenciador hidrófilo aumenta la permeabilidad de la pared de etilcelulosa a medida que se disuelve y/o se lixivia de la misma, para proporcionar poros para el control del fluido. Sin embargo, si la forma de dosificación se prepara con una sola pared que comprende una composición de etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, a medida que se forman los poros, los poros permiten que los lípidos estén presentes en el tubo digestivo para absorberse en el interior de esta pared no protegida, lo que conduce a un cambio inaceptable en esta pared simple no protegida. Esto es, los lípidos hidrófobos dan lugar a que la pared no protegida se vuelva blanda, flácida y desgarrable ya que el lípido funciona como un plastificante en el interior de la etilcelulosa. La presencia de los lípidos absorbidos da lugar a que la pared porosa se vuelva hidrófoba otra vez, invirtiendo de este modo los efectos deseables del potenciador hidrófilo de flujo. La presente invención se descubrió de forma inesperada al proporcionar una pared externa que comprende un acilato de celulosa, la pared externa excluye e impide que los lípidos del tubo digestivo entren en contacto y alcancen la pared interna. La pared bicapa interna de etilcelulosa-hidroxipropilcelulosa e externa de acilato de celulosa proporciona una amplia gama de flujos bajos a altos. Una ventaja adicional proporcionada por la presente invención consiste en que cada pared puede estar recubierta por un solo disolvente para proporcionar paredes internas y externas reproducibles con permeabilidad y propiedades mecánicas reproducibles.
En el dibujo de la Figura 2, el compartimento interno 15 comprende una única composición homogénea. El compartimento interno 15 comprende el agente terapéutico 14, representado por puntos. La expresión agente terapéutico tal como se utiliza en la presente memoria comprende medicinas o fármacos, nutrientes, vitaminas, complementos alimenticios y otros agentes útiles que proporcionan un producto terapéutico o una ventaja a animales, incluyendo animales de sangre caliente, seres humanos, animales de granja y animales de zoo. Los fármacos representativos 14 comprenden un analgésico opioide seleccionado de entre el grupo constituido por alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, diefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazona, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, propilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroenitabas, hidrocipetidina, isometadona, cetobemidona, levallorfán, levorfanol, levofenacilmorfán, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentozocina, fenadoxona, fenomorfona, fenazocina, fenoperidina, piminodina, pirtramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol y tilidina. La dosis de fármaco opioide 14 está comprendida entre 0,1 \mug y 700 mg.
El analgésico opioide 14 puede estar presente en el compartimento 15 solo, o el analgésico opioide 14 puede estar presente con un analgésico no opioide 14. Ejemplos de analgésico no opioide comprenden un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por acetaminofeno, aminobenzoato de potasio, aminobenzoato de sodio, aspirina, benoxaprofeno, bencidamina, bicifadina, decibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibufenac, indopreno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, naproxol, salicilamida, salicilato de sodio y salicilato de potasio. La dosis de analgésico no opioide 14 es de 0,5 mg a 600 mg. Una composición analgésica en el compartimento 15 comprende de 1,0 mg a 750 mg tanto de analgésico opioide como de analgésico no opioide.
El fármaco analgésico que comprende el analgésico opioide y el analgésico no opioide puede estar presente como base libre, ácido libre o como derivado terapéuticamente aceptable o como una sal terapéuticamente aceptable. Las sales terapéuticamente aceptables comprenden sales inorgánicas, sales orgánicas, incluyendo hidrobromuro, hidrocloruro, mucato, N-óxido, sulfato, acetato, fosfato dibásico, fosfato monobásico, acetato trihidratado, bi(heptafluorobutirato), bi(metilcarbamato), bi(pentafluoropropionato), bi(piridina-3-carboxilato), bi(trifluoroacetato), bitartrato, clorhidrato y sulfato pentahidratado, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, arsanilato de glucolilo, resorcilato de hexilo, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, trietiodida, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina y propionato de procaína, de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares.
La forma de dosificación 10, en el compartimento 15 comprende un hidrogel 18 del polímero farmacéuticamente aceptable, como el representado por trazos horizontales. Los hidrogeles de polímero representativos comprenden un polímero de maltodextrina que comprende la fórmula (C_{8}H_{12}O_{5})\lambda\cdotH_{2}O, en la que \lambda es 3 a 7.500, y el polímero de maltodextrina comprende un peso molecular medio en número de 500 a 1.250.000; un poli(óxido de alquileno) representado por poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) con un peso molecular medio ponderado de 50.000 a 750.000, y más específicamente representado por un poli(óxido de etileno) de por lo menos uno de los pesos moleculares ponderados de 100.000, 200.000, 300.000 o 400.000; una carboxialquilcelulosa alcalina, en la que el álcali es sodio, litio, potasio o calcio y el alquilo es de 1 a 5 carbonos como por ejemplo metilo, etilo, propilo o butilo de peso molecular medio ponderado de 10.000 a 175.000; y un copolímero de etileno-ácido acrílico, que comprende ácido metacrílico y ácido etacrílico de peso molecular medio ponderado de 10.000 a 1.500.000. La composición terapéutica comprende 5 a 400 mg de un polímero de hidrogel. La composición terapéutica puede prepararse en una forma de dosificación 10 y puede utilizarse como composición terapéutica para su efecto terapéutico. El polímero de hidrogel presenta un gradiente de presión osmótica a través de la pared bicapa interna y de la pared externa embebiendo por esa razón el fluido el interior del compartimento 15 para formar una solución o suspensión que comprende el fármaco 14 que es hidrodinámica y osmóticamente administrado a través de un conducto de la forma de dosificación 10.
La forma de dosificación 10 comprende un aglutinante 19 representado por trazos verticales 19. El aglutinante comunica cualidades adherentes a la composición. Los materiales representativos útiles para la presente invención como aglutinantes comprenden un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por almidón, gelatina, molasas, un polímero vinílico que comprende un peso molecular medio viscosimétrico de 5.000 a 350.000, representado por un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por copolímeros de poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), también conocido como poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona y poli-n-vinilpirrolidona con un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por acetato de vinilo, alcohol vinílico, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, butirato de vinilo, laurato de vinilo y estearato de vinilo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa y mezclas de aglutinantes. Los aglutinantes pueden utilizarse como solución o en forma anhidra para preparar la composición terapéutica. La composición terapéutica comprende de 0 a 100 mg de un aglutinante y en una presente preparación de 0,01 a 50 mg de aglutinante.
La forma de dosificación 10 comprende un lubricante 20 representado por la letra v. El lubricante se utiliza durante la preparación de la composición para evitar que se adhieran a las paredes de la matriz o a las caras del troquel, generalmente para disminuir la adherencia. Los lubricantes se seleccionan de entre el grupo constituido por polietilenglicol, estearato de sodio, ácido oleico, oleato de potasio, ácido caprílico, estearil fumarato de sodio, palmitato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearato de magnesio, oleato de magnesio, palmitato de calcio, suberato de sodio, laurato de potasio, ácido esteárico, sales o ácidos grasos, sales de ácidos alicíclicos, sales de ácidos aromáticos, ácido oleico, ácido palmítico, una mezcla de una sal de una grasa, ácido alicíclico o aromático y una mezcla de estearato de magnesio y ácido esteárico. La cantidad de lubricante en la composición terapéutica es de 0,01 a 20 mg.
El dibujo de la Figura 3 representa la forma de dosificación 10 en sección transversal que ilustra el compartimento interno 15. El compartimento interno comprende la composición terapéutica que contiene el fármaco 14, como se describe con detalle en el dibujo de la Figura 2. La composición terapéutica del dibujo de la Figura 2 se identifica más en el dibujo de la Figura 3 como capa 21 de fármaco. La capa 21 de fármaco comprende los ingredientes descritos en el dibujo de la Figura 2 y los detalles descritos anteriormente se incluyen en esta descripción del dibujo de la Figura 3. La capa de fármaco 21 en el dibujo de la Figura 3 inicialmente está en contacto con la capa 22 de empuje.
En el dibujo de la Figura 3, la capa 22 de empuje comprende 10 mg a 400 mg de un osmopolímero 23 expandible representado por cuadrados. El osmopolímero 23 en la capa 22 posee un peso molecular mayor que el del polímero 18 del hidrogel en la composición del fármaco. El osmopolímero 23 comprende un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por un óxido de polialquileno y una carboxialquilcelulosa y acrilatos. El óxido de polialquileno posee un peso molecular medio ponderado de 1.000.000 a 10.000.000. El representante del óxido de polialquilieno comprende un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, óxido de polietileno con un peso molecular de 1.000.000, óxido de polietileno que posee un peso molecular de 2.000.000, óxido de polietileno que comprende un peso molecular de 3.000.000 a 8.000.000, óxido de polietileno que comprende un peso molecular de 7.000.000 y 7.800.000 y óxido de polimetileno reticulado que posee un peso molecular de 1.000.000 y óxido de polipropileno de peso molecular 1.200.000. El osmopolímero 23 típico carboxialquilcelulosa en la capa 22 expandible comprende un peso molecular medio ponderado de 200.000 a 7.250.000. La carboxialquilcelulosa representativa comprende un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por carboalquilcelulosa alcalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboxietilcelulosa de litio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de potasio, carboxietilcelulosa de sodio, carboxietilhidroxi-alquilcelulosa de litio, carboxietilcelulosa de sodio, carboxialquilhidroxialquilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, carboxietilhidroxi-etilcelulosa y carboximetilhidroxipropilcelulosa. Los acrilatos típicos del osmopolímero 23 comprenden ácido poliacrílico no reticulado y ácidos poliacrílicos reticulados con alil sacarosa, alilpentacritritol o divinilglicol, ácido poliacrílico de sodio o potasio y similares. Los osmopolímeros utilizados para la capa expandible de empuje presentan un gradiente de presión osmótica a través de la pared semipermeable 12. Los osmopolímeros inhiben el fluido en la forma de dosificación 10, hinchándose, expandiéndose de este modo como un hidrogel u osmogel, por lo cual, empujan el fármaco desde la forma de dosificación osmótica.
La capa de empuje 22 comprende 0 a 200 mg y actualmente 0,5 a 75 mg de un compuesto 24 osmóticamente eficaz, representado por círculos. Los compuestos osmóticamente eficaces son conocidos también como osmagentes y como solutos osmóticamente eficaces. Ellos inhiben un fluido del medio, por ejemplo, del tubo digestivo, en la forma de dosificación 10 contribuyendo a la cinética de liberación de la capa de empuje 22 y a las características de permeabilidad de la pared interna 16. Los representantes de los compuestos osmóticamente activos comprenden un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por sales osmóticas tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de magnesio, fosfato de litio, cloruro de litio, fosfato de potasio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, fosfato de potasio, carbohidratos osmóticos; glucosa, fructosa, maltosa y sorbitol; urea; ácidos osmóticos; ácido tartárico; ácido cítrico, fosfato ácido de potasio; y una mezcla de cloruro de sodio y urea.
La capa de empuje 22 comprende 0 a 75 mg de un agente de suspensión utilizado para proporcionar estabilidad y homogeneidad a la capa de empuje 22. El agente de suspensión 25 representado por triángulos blancos comprende una hidroxipropilalquilcelulosa que comprende un alquilo de 1 a 7 carbonos, lineal o ramificado, con la hidroxipropilalquilcelulosa que posee un peso molecular medio en número de 9.000 a 450.000. La hidroxipropilalquilcelulosa está representada por un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilisopropilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa. La capa de empuje 22 comprende opcionalmente una hidroxialquilcelulosa, representada también por triángulos 25. La hidroxialquilcelulosa es un agente de suspensión que aumenta la viscosidad y comprende un elemento del grupo constituido por hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa que comprende un peso molecular medio viscosimétrico de 7.500 a 1.000.000. El agente en suspensión comprende asimismo polivinilpirrolidona, goma de acacia, agar-agar, goma de semilla de algarroba, ácido algínico, goma karaya, goma tragacanto, carragenina, goma ghatti, goma guar, goma xantana y bentonita.
La capa de empuje 22 comprende 0 a 5 mg de un colorante no tóxico o un tinte 26 identificado por medio círculo. El colorante 26 hace a la forma de dosificación más estética de aspecto y sirve para identificar la forma de dosificación durante la preparación y durante la terapia. Los colorantes incluyen colorantes de las Food and Drug Administrations Colorant (FD&C), tales como el tinte azul nº 1 de FD&C, el colorante rojo nº 4 de FD&D, amarillo nº 5 de FD&C, amarillo nº 6 de FD&C, azul nº 2 de FD&C, verde nº 3 de FD&C, rojo arándano nº 40 de FD&C, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, óxido férrico negro, dióxido de titanio, negro de humo, Opadry® que comprende policelulosa, almidón o polímeros curados con colorantes disponibles en el mercado de Colorcon Corporation, West Point, Pennsylvania; eritrosina, rojo allura, amarillo ocaso y clorofilas.
Un lubricante 27, identificado por un hexágono está formulado en la capa de empuje 22 expandible. Los lubricantes típicos comprenden un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por polietilenglicol, estearato de sodio, estearato de potasio, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, oleato de sodio, palmitato de calcio, laurato de sodio, ricinoleato de sodio, linoleato de potasio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino halogenado, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio y estearato de cinc. La cantidad de lubricante antiadherente en la capa 22 es de 0,01 a 10 mg.
Un antioxidante 28, representado por rayas inclinadas a la derecha está presente en la formulación 22 de empuje expandible para inhibir la oxidación de los ingredientes que comprende la formulación 22 expandible. La formulación 22 expandible comprende de 0,00 a 5 mg de un antioxidante. Los antioxidantes representativos comprenden un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, una mezcla de 2 y 3 butilterciario-4-hidroxianisol, hidroxitolueno butilado, isoascorbato de sodio, ácido dihidroguarético, sorbato de potasio, ascorbato de sodio, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, ácido sórbico, ascorbato de potasio, vitamina E, 4-cloro-2,6-butilfenol diterciario, alfatocoferol y galato de propilo. El antioxidante retarda o impide la oxidación de la forma de dosificación y sus ingredientes mediante el oxígeno atmosférico.
La forma de dosificación 10, comprende otra preparación proporcionada por la invención. La forma de dosificación 10 comprende una capa de recubrimiento superior no mostrada en la superficie externa de la pared 12 de la forma de dosificación 10. La capa de recubrimiento externa es una composición terapéutica que comprende 0,5 a 200 mg de fármaco y 0,5 a 275 mg de un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo constituido por alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa e hidroxipropilalquilcelulosa. La capa de recubrimiento está representada por metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidropropil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa e hidroxipropilbutilcelulosa. La capa de recubrimiento, transportada por la superficie externa de la pared externa 12 está distante del compartimento 15 y puede formularse con 0 a 50% en peso de un plastificante, opacificante, colorante o un agente antiadherente, no observado en el dibujo de la Figura 4. La capa de recubrimiento proporciona terapia inmediatamente a medida que se disuelve la capa de recubrimiento o experimenta disolución en presencia de fluido gastrointestinal y simultáneamente con ésta libera el fármaco en el tubo digestivo para la farmacoterapia inmediata.
La forma de dosificación 10, preparada como una forma de dosificación de liberación osmóticamente controlada, comprende por lo menos un conducto 13. La expresión "liberación controlada" tal como se utiliza en la presente memoria indica que se ejerce control tanto sobre la duración como sobre las características de liberación del fármaco. La expresión "conducto" tal como se utiliza para el objetivo de la presente invención, comprende el orificio, perforación, poro, elemento poroso a través del cual el fármaco 14 puede bombearse, difundirse o migrar a través de una fibra, tubo capilar, recubrimiento poroso, inserción porosa, elemento microporoso y composición porosa. El conducto 13 incluye también un compuesto que erosiona o se lixivia de la pared 12 en el medio fluido de utilización para producir por lo menos un conducto. Los compuestos representativos para formar un conducto comprenden ácido poli(glicólico) erosionable o ácido poli(láctico) en la pared; un filamento gelatinoso; un poli(alcohol vinílico) eliminable en agua; compuestos lixiviables tales como los polisacáridos, ácidos, sales u óxidos que forman poros separables en el fluido. Un conducto puede formarse lixiviando un compuesto de la pared 12, tal como sorbitol, sacarosa, lactosa, maltosa o fructosa, para formar un conducto con poros de dimensiones para liberación controlada. El conducto puede presentar cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada y elíptica, para ayudar a la liberación controlada dosificada del fármaco 14 de la forma de dosificación. La forma de dosificación puede prepararse con uno o más conductos por ejemplo dos conductos, en una relación espaciada aparte sobre una o más superficies de la forma de dosificación. En las patentes U.S. nº 3.845.770 y nº 3.916.899 de Theeuwes e Higuchi; en la patente U.S. nº 4.083.064 de Saunders et al.; y en la patente U.S. nº 4.088.864 de Theeuwes et al. se dan a conocer un conducto y un equipo para la formación de un conducto. Los conductos que comprenden dimensiones de liberación controlada dimensionados, diseñados y adaptados como un poro para liberación formado por lixiviante acuoso para proporcionar un poro para liberación de velocidad de liberación controlada se dan a conocer en las patentes U.S. nº 4.200.098 y nº 4.285.987 de Ayer y Theeuwes.
El dibujo de la Figura 4 ilustra la forma de dosificación 10 en funcionamiento durante un periodo de liberación del fármaco 14. La forma de dosificación 10 ilustrada comprende una pared externa 12 y una pared interna 16. La pared externa 12 mantiene su integridad física y química durante todo el periodo de liberación del fármaco. La capa interna 16 comprende el poro 29 anterior que es soluble en agua a una presión osmótica de 8 atmósferas, en la que las 8 atmósferas generalmente es la presión osmótica del tubo digestivo de una persona. En una preparación el formador del poro 29, es un polímero farmacéuticamente aceptable que presenta una solubilidad acuosa que es sensible a la presión osmótica, polímero que es soluble a baja presión osmótica e insoluble o poco soluble a presión osmótica mayor. Los representantes de otros poros aceptables anteriores comprenden las sales de metales alcalinos tales como carbonato de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio y sulfato de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como fosfato de calcio y nitrato de calcio; sales de metales de transición tales como cloruro férrico, sulfato ferroso y sulfato de cinc; polisacáridos que comprenden manitol, manosa, galactosa, aldohexosa, altrosa, talosa y sorbitol. La presión osmótica puede medirse con el osmómetro de presión de vapor, modelo 302B, fabricado por Hewlett Packard, Co., Avondale, Pensilvania. Un polímero formador de poros está representado por hidroxipropilcelulosa que posee un peso molecular medio ponderado de 80.000 gramos por mol. La forma de dosificación 10, cuando se coloca al principio en un medio acuoso o en un medio biológico fluido, presenta una baja liberación del fármaco hasta que el formador de poros 29 se disuelve o se lixivia de la pared interna 16. Por ejemplo, tras un periodo de tiempo, con frecuencia de 1 a 2 h, el formador de poros 29 osmóticamente sensible comienza a disolverse y se eluye de la pared interna 16. Esta operación, proporciona una pared 16 porosa interna continua y sin costuras, siendo el formador de poros 29 hidrodinámica y osmóticamente bombeado según se observa mediante multi-flechas 30 en la forma de dosificación 10. Al aumentar el formador de poros 29 eluido ocasiona la permeabilidad de la pared interna 16, lo que da lugar como corresponde a la permeabilidad neta de la pared interna 18 bilaminada-pared externa 12 al aumentar a lo largo del tiempo. Este resultado inesperado proporcionado por la presente invención, con su aumento de permeabilidad contrarresta cualquier disminución de la actividad osmótica y produce un perfil de liberación del fármaco lineal. La permeabilidad de una pared puede medirse según un procedimiento que implica la medición del flujo de agua a través de la membrana como resultado de las fuerzas osmóticas impulsoras. La medición se realiza en primer lugar con una membrana de una sola capa que representa la pared externa, a continuación las mediciones se realizan con membranas bicapa con las paredes externas e internas en disposición paralela. En primer lugar, se sujeta una membrana en la pared externa en una orientación vertical entre las dos cámaras que se denominan normalmente células Franz. Se rellena una cámara con agua destilada que tiene una presión osmótica de cero mientras que la cámara adyacente se rellena con una solución de presión osmótica conocida, tal como una solución de cloruro de potasio que tiene una presión osmótica de 245 atmósferas o de solución saturada de lactosa que tiene una presión osmótica de 20 atmósferas. La presión osmótica de dichas soluciones osmóticas de referencia se mide utilizando mediciones patrón de la depresión del punto de congelación o la osmometría por presión de vapor. Los osmómetros por presión de vapor están disponibles, por ejemplo, en Knauer & Co. GMBH, Berlín, Alemania del Este. La membrana se expone de este modo en una cara a agua pura y en la cara opuesta se expone a la solución osmótica de referencia. Antes de hacer las mediciones, se fija una pipeta graduada a la cámara que contiene la solución osmótica de referencia. Ambas cámaras contienen también agitadores magnéticos y ambas caras están también sumergidas en una camisa térmica. Mientras se toman las mediciones, ambas celdas se agitan por medio de un agitador magnético externo y ambas se mantienen a una temperatura fija. La temperatura fija se mantiene continuamente pasando un fluido termostatizado, tal como agua a 37º centígrados, a través de la camisa térmica. Las células Franz y el equipo de agitación están disponibles en Crown Glass Company, Somerville, Nueva Jersey.
El agua es embebida por ósmosis desde el lado del agua pura a través de la membrana hasta el lado de la solución. La cantidad de agua que fluye a través de la membrana se mide controlando el flujo volumétrico en función del tiempo reflejado en la subida de la columna de solución en la pipeta graduada. Se miden también el espesor y el área superficial expuesta de la membrana. Estas mediciones dimensionales se realizan con instrumentos de medida normalizados tales como calibradores o un microscopio del fabricante. A continuación, dados los caudales volumétricos y estas mediciones, se calcula la permeabilidad osmótica de la pared externa, K_{e}, según la siguiente ecuación:
(1)K_{e} = \frac{(dV/dt)h_{e}}{\Pi A}
en la que
(dV/dt) = caudal volumétrico
h_{B} = espesor de la membrana de la pared externa
\Pi = presión osmótica
A = área de la membrana
Una vez determinada la permeabilidad de la pared externa, se monta a continuación la membrana bicapa en la celda Franz. La pared bicapa se orienta de modo que la pared interna esté frente a la solución osmótica de referencia y la pared externa esté frente a la referencia de agua pura. Se mide a continuación el flujo osmótico de agua a través de la membrana bicapa según los procedimientos anteriores. El flujo osmótico del agua está en proporción inversa a la resistencia en serie proporcionada por la pared externa y la pared interna y directamente proporcional a la presión osmótica como se describe mediante la Ecuación 2:
(2)dV/dt = \frac{\Pi}{(h_{e}/K_{e}A) + (h_{i}/K_{i}A)}
en la que
h_{e} = espesor de la pared externa
K_{B} = permeabilidad de la pared externa
h_{i} = espesor de la pared interna
K_{i} = permeabilidad de la pared interna
Reordenando la Ecuación 2 proporciona la permeabilidad de la pared interna, Ecuación 3:
(3)K_{i} = \frac{h_{i} (dV/dt)}{[ \Pi A + (h_{e}/K_{e})(dV/dt)]}
Dados los valores medidos de caudal volumétrico, espesor de la pared interna y de la pared externa, el valor conocido de la permeabilidad de la pared externa y la presión osmótica medida, la permeabilidad de la pared interna se calcula a continuación a partir de la Ecuación 3. Los valores osmóticos de referencia de varios valores que oscilan desde 0 representado por el agua destilada hasta 4,51 \times 10^{7} Nm^{-2} (455 atmósferas) representado por la solución saturada de urea acuosa pueden ensayarse en este formato para caracterizar el efecto de la presión osmótica sobre la permeabilidad de la pared de la membrana bicapa. Además de la presión osmótica, puede medirse el efecto de la fuerza iónica sobre la permeabilidad de la pared bicapa. Las mediciones se realizaron, en este caso, con soluciones de referencia de fuerza iónica conocida frente a la referencia de agua destilada como anteriormente. La fuerza iónica de la solución, \mu, puede calcularse según las ecuaciones habituales de química física tal como la Ecuación 4:
(4)\mu = 0,5 [C_{1}Z_{1}{}^{2} + C_{2}Z_{2}{}^{2} + C_{3}Z_{3}{}^{2} + .....]
en la que C_{x} representa la concentración molar de cualquier ión x en la solución y Z_{x} representa la valencia correspondiente del ión x. Las soluciones de referencia de una sal sencilla tal como el cloruro de sodio pueden prepararse como referencia de fuerza iónica. Ya que el valor de cada carga iónica Z es la unidad para el cloruro de sodio, un valor de uno para el ión sodio y un valor de uno para el ión cloruro, la fuerza iónica según la Ecuación 4 es directamente proporcional a la concentración molar. Una solución saturada de cloruro de sodio consiste en 5,5 moles por litro y por consiguiente tiene una fuerza iónica de 5,5 moles por litro. Dicha solución saturada puede diluirse en serie con agua destilada para producir una serie de soluciones de referencia de fuerza iónica de cualquier valor menor de 5,5 moles por litro para su utilización en la celda de referencia para determinar el efecto de la fuerza iónica sobre la permeabilidad de la bicapa en función de la fuerza iónica.
Los materiales formadores de poros que tienen solubilidades sensibles a la presión osmótica o a la fuerza iónica pueden ser identificados experimentalmente antes de formularlos como formadores de poros dentro de la pared interna. Este procedimiento implica la formación de una solución acuosa del formador de poros candidato utilizando agua destilada como disolvente. A continuación, la solución resultante se echa sobre una superficie lisa inerte, tal como una placa de vidrio y se deja secar hasta una película. Se retira a continuación la película y se corta en secciones de área, espesor y peso conocidos. Las muestras de película resultantes se colocan a continuación en una serie de soluciones de referencia de varias presiones osmóticas o fuerzas iónicas con agitación suave. Se mide a continuación el tiempo, t, requerido para que se disuelva la película en función de la presión osmótica o de la fuerza iónica. Después, dados los valores conocidos del espesor de película inicial, h_{i}, la velocidad de disolución de la película, dh/dt, puede calcularse según la Ecuación 5. El factor 2 se introduce para tener en cuenta la disolución simultánea de ambas caras de la película.
(5)dh/dt = h_{i}/2t
Esta identificación puede ampliarse también para que incluya el efecto del peso molecular del formador de poros sobre la velocidad de disolución en función de la presión osmótica o de la fuerza iónica. Esto puede realizarse determinando la velocidad de disolución de los formadores de poro de bajo peso molecular y de alto peso molecular cuyo efecto generalmente sigue la tendencia de la velocidad de disolución más rápida a peso molecular más bajo y de velocidad de disolución más rápida a presión osmótica más baja.
El dibujo de la Figura 5 demuestra el comportamiento de la disolución en presencia de presión osmótica. El eje x se refiere a la presión osmótica media de la prueba y el eje y representa la velocidad de disolución del formador de poros bajo la influencia de la presión osmótica. Los diferentes símbolos representan diferentes formadores de poros de peso molecular inicialmente presentes dentro de una pared interna. El círculo oscuro representa 80.000 g/mol, y el círculo blanco 190.000 g/mol, el triángulo oscuro 300.000 g/mol, y el triángulo blanco 1.000.000 g/mol.
Descripción para la preparación de la composición y de la forma de dosificación de la invención
La pared interna 16 y la pared externa 12 de la forma de dosificación pueden formarse utilizando un procedimiento de suspensión en aire. Este procedimiento consiste en poner en suspensión y agitar una composición formadora de pared en una corriente de aire y de la composición formadora de pared hasta que se aplica una pared a las composiciones formadoras del fármaco. Se forma en primer lugar la pared interna seguida de la pared externa. El procedimiento de suspensión en aire es muy adecuado para formar independientemente una pared individual. Las paredes pueden formarse con una composición formadora de pared en una máquina aplicadora de capas Wurster® de suspensión en aire. La pared interna puede formarse utilizando el disolvente etanol. La pared externa se forma utilizando un disolvente orgánico, tal como el codisolvente acetona-agua 90:10 a 100:0 (p:p) y con 2,5% en peso a 7% en peso de disolventes de polímeros. Puede utilizarse una máquina aplicadora de capas Aeromatic® de suspensión en aire para aplicar ambas paredes, la pared interna y la pared externa en aplicaciones sucesivas.
Pueden utilizarse otras tecnologías de formación, tal como el recubrimiento en cubeta, para proporcionar la forma de dosificación. En el sistema de recubrimiento en cubeta, las composiciones formadoras de pared se depositan mediante sucesivas atomizaciones de la composición o de la disposición de la pared en dos capas, acompañadas de agitación en una cubeta rotativa. Se puede utilizar un volumen mayor de codisolvente para reducir la concentración de polímeros sólidos para producir una pared más fina. Por último, las paredes de los compartimentos recubiertos se perforan con láser o mecánicamente y a continuación se secan en una estufa con aire forzado o de humedad durante 1 a 3 días o más hasta liberar el disolvente de la forma de dosificación. Generalmente, las paredes formadas por estas tecnologías presentan un espesor de 2 a 20 milésimas de pulgada (0,051 a 0,510 mm) con un espesor preferido actualmente de 2 a 10 milésimas de pulgada (0,051 a 0,254 mm).
La forma de dosificación de la invención en otra forma de realización se prepara mediante las técnicas de preparación habituales. Por ejemplo, en una preparación el fármaco propicio y otros ingredientes que comprenden una composición terapéutica o que comprenden la capa del fármaco que está frente a la salida se mezclan o los ingredientes se mezclan después de prensados, en una capa sólida. El fármaco y otros ingredientes pueden mezclarse con un disolvente y formarse dentro de un sólido o semisólido formado por métodos convencionales tales como molienda con bolas, calandrado, agitación o molienda con rodillos y a continuación se prensa dentro de un molde seleccionado. La capa de fármaco posee dimensiones que corresponden a las dimensiones internas del área que la capa de fármaco ocupa en la forma de dosificación. A continuación, la capa de fármaco se coloca en contacto con la capa de desplazamiento por empuje preparada de manera similar. La estratificación de la capa de fármaco y de la capa de desplazamiento por empuje puede elaborarse mediante técnicas de estratificación a presión convencionales. Las bicapas poseen dimensiones que corresponden a las dimensiones del compartimento interno de la forma de dosificación. Por último, los elementos formadores del compartimento de dos capas están rodeados y cubiertos con unas paredes interna y externa. Se perfora un conducto con láser o se perfora mecánicamente a través de las paredes para poner en contacto la capa de fármaco con la forma de dosificación orientada ópticamente de manera automática por el equipo de láser para formar el conducto en la superficie del fármaco
preseleccionado.
En otra preparación, la forma de dosificación se prepara mediante la técnica de granulación en húmedo. En la técnica de granulación en húmedo el fármaco y los ingredientes que comprenden la capa del fármaco se mezclan utilizando un disolvente, tal como alcohol isopropílico como fluido de granulación. Con este propósito puede utilizarse otro fluido de granulación, tal como agua o alcohol desnaturalizado al 100%. Los ingredientes que forman la capa de fármaco se pasan uno a uno a través de un tamiz de 40 mesh y a continuación se mezclan a fondo en un mezclador. A continuación, se disuelven los demás ingredientes que comprende la capa en una parte del fluido de granulación, tal como el disolvente descrito anteriormente. A continuación, la última mezcla en húmedo preparada se añade lentamente a la mezcla de fármaco con mezclado continuo en el mezclador. El fluido de granulación se añade hasta que se produce una masa de mezcla húmeda, la cual se fuerza a continuación a través de un tamiz de 20 mesh en las bandejas de la estufa. Se seca la mezcla durante 18 a 24 horas entre 25ºC y 40ºC. Los gránulos secos se tamizan a continuación con un tamiz de 16 mesh. A continuación, se pasa un lubricante a través de un tamiz de 60 mesh y se añade a la mezcla de gránulos tamizados en seco. Este procedimiento se sigue para la composición de desplazamiento por empuje. La granulación en ambos casos, se coloca en recipientes de mezclado y se mezcla por agitación durante 2 a 10 minutos. El fármaco y la composición de empuje se estratifican y se prensan en un comprimido en capas, por ejemplo en una prensa en capas Manesty®.
Otro procedimiento de preparación que puede utilizarse para proporcionar el fármaco y las composiciones de desplazamiento por empuje comprende el mezclado de sus ingredientes en polvo en un granulador de lecho fluido. Una vez mezclados en seco los ingredientes en polvo en el granulador, un fluido granulador, por ejemplo, poli(vinilpirrolidona) en un disolvente, tal como en agua, se atomiza sobre los polvos respectivos. Los polvos recubiertos se secan a continuación en un granulador. Este procedimiento recubre los ingredientes presentes en éste mientras que se pulveriza el fluido de granulación. Una vez secos los gránulos, se mezcla un lubricante, tal como ácido esteárico o estearato de magnesio, como anteriormente en la mezcla. Se prensan a continuación los gránulos de la manera descrita anteriormente. En otras formas de realización, cuando se utiliza el fluido en el procedimiento de granulación para preparar la capa de desplazamiento por empuje, puede eliminarse un antioxidante presente en el óxido de polialquileno durante la etapa del tratamiento. Si se desea, puede añadirse antioxidante a la capa de desplazamiento por empuje y esto puede realizarse durante la granulación en lecho fluido descrita anteriormente.
La forma de dosificación de la presente invención se prepara en otra forma de realización mezclando un fármaco con ingredientes formadores de la composición y prensando la composición en una capa sólida que posee las dimensiones que corresponden a las dimensiones internas del espacio del compartimento adyacente a un conducto. En otra forma de realización, el fármaco y los demás ingredientes que forman la composición del fármaco y un disolvente se mezclan en un sólido o semisólido, por métodos convencionales tales como molienda con bolas, calandrado, agitación o molienda con rodillos, y a continuación se prensa en un molde formador de capas preseleccionado.
En las preparaciones generales presentadas en la presente memoria, la preparación que comprende un fármaco y los ingredientes formadores de la composición se colocan en contacto con la capa de desplazamiento por empuje y la capa de fármaco y a continuación las capas de empuje se rodean con las paredes de dos capas. La estratificación de la composición del fármaco y la composición de desplazamiento por empuje pueden realizarse utilizando una técnica convencional de prensa de comprimidos en dos capas. Las paredes pueden aplicarse por moldeo, atomización o inmersión de los moldes prensados en materiales formadores de pared. Otra técnica que puede utilizarse para aplicar las paredes es el procedimiento formador de paredes por suspensión en aire. Este procedimiento consiste en poner en suspensión y agitar el núcleo de empuje del fármaco bicapa en una corriente de aire hasta que la composición formadora de pared se aplica por separado a las capas de empuje del compartimento del fármaco. Los procedimientos de preparación se describen en Modern Plastics Encyclopedia, vol. 46, págs. 62-70 (1969); y en Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14ª ed., págs. 1626-1648 (1970) publicada por Mack Publishing Co., Easton, PA. La forma de dosificación puede prepararse siguiendo las directrices de las patentes U.S. nº 4.327.725; nº 4.612.008; nº 4.783.337; nº 4.863.456 y nº 4.902.514.
Exposición detallada de los ejemplos
Los ejemplos siguientes son meramente ilustrativos de la presente invención y no deberían considerarse, de ninguna manera, limitativos del alcance de la invención, ya que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos serán evidentes para los expertos en la materia a la luz de la presente descripción y de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1
Se evaluó la solubilidad de los candidatos formadores de poros a la presión osmótica. En primer lugar, se prepararon soluciones acuosas del formador de poros candidato hidroxipropilcelulosa disponible en el mercado en Hercules, Wilmington, Delaware, bajo la denominación comercial Klucel® utilizando calidades de diferentes pesos moleculares. Se prepararon las soluciones con pesos moleculares de 80.000 gramos por mol, 300.000 y 1 millón de gramos por mol utilizando Klucel EF, GF y HF, respectivamente. Se generó también un peso molecular intermedio de 190.000 gramos por mol mezclando porciones iguales en peso de las calidades EF y GF. Las soluciones resultantes se echaron a continuación en placas de vidrio y se secaron a temperatura ambiente. Las películas resultantes se separaron de las placas y se perforaron discos de 2,4 cm^{2} de área en las películas. Se midieron los espesores de los discos con un micrómetro de mesa. Cuatro discos de cada tipo de peso molecular se pusieron individualmente a continuación en bolsas de mallas de nilón con 12 orificios de 2,54 cm (1 pulgada) y se fijaron a un rodillo de plástico. Se sumergieron a continuación los discos en soluciones individuales del azúcar no iónico, sorbitol, a concentraciones de 0, 182, 274 y 547 mg por mililitro termostatizadas a 37 grados centígrados correspondientes a una serie de valores de presión osmótica de 0, 30,4 \times 10^{5}, 48,9 \times 10^{5} y 126,7 \times 10^{5} Nm^{-2} (0, 30, 48 y 125 atmósferas, respectivamente) y oscilaron con una frecuencia de 30 ciclos por minuto a una amplitud de 2 centímetros. El experimento se realizó en una matriz experimental 4 por 4 de modo que cada tipo de peso molecular se probó a cada referencia de presión osmótica. Se controló a continuación el tiempo de disolución de cada muestra. Se calculó la velocidad de disolución según la Ecuación 5 y se representó en función de la presión osmótica para cada peso molecular. Los datos se representan en la Figura 5. Basándose en estas mediciones, se determinó que la hidroxipropilcelulosa que presenta el peso molecular más bajo de la serie es insoluble por encima de 30 atmósferas y soluble a una presión osmótica entre 0 y 30 atmósferas. Este formador experimental de poros se utilizó en ulteriores formulaciones de membranas de pared interna osmóticamente sensible de las membranas bicapa.
Ejemplo 2
Una nueva composición terapéutica que comprende hidromorfona y acetaminofeno, en la que la hidromorfona es un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por hidromorfona base farmacéuticamente aceptable y sal de hidromorfona farmacéuticamente aceptable se prepara de la manera siguiente: en primer lugar, se añaden a la vasija de mezclado 175 g de hidrocloruro de hidromorfona, 500 g de acetaminofeno, 647,5 g de poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular de 100.000 y 43,75 g poli(vinilpirrolidona) con un peso molecular medio de 40.000 y se mezclan en seco los ingredientes durante 10 minutos. Después se añaden lentamente 331 g de alcohol anhidro desnaturalizado a los ingredientes mezclados con mezcla continua durante 10 minutos. A continuación, la granulación recién preparada se pasa a través de un tamiz de 20 mesh, se deja secar a 25ºC durante aproximadamente 20 horas y después se pasa a través de un tamiz de 16 mesh. A continuación, se transfiere la granulación a un mezclador y se lubrica con 8,75 g de estearato de magnesio para producir una composición terapéutica de hidromorfona acetaminofeno. La composición terapéutica se comprime en comprimidos que comprenden 35 mg de hidrocloruro de hidromorfona y 100 mg de acetaminofeno. Los comprimidos se comprimen a 2 toneladas de presión.
Ejemplo 3
Los comprimidos analgésicos de hidromorfona-acetaminofeno se recubren con una pared interna, a continuación se recubren mediante una pared externa de la manera siguiente: en primer lugar, se disolvieron con agitación en 3.720 g de etanol anhidro, 154 g de etilcelulosa con un peso molecular de 220.000 gramos por mol y un contenido en etoxilo de 48,0 a 49,5 por ciento en peso y 112 g de hidroxipropilcelulosa con un peso molecular de 80.000 y una sustitución molar de 3 y a continuación 14 de estearato de polioxietileno (40). La solución resultante se dejó reposar sin agitación durante 3 días, para proporcionar la composición formadora de pared interna. A continuación, se preparó la composición formadora de la pared externa disolviendo 162,5 g de acetato de celulosa con un contenido en acetilo del 39,8% en peso y un peso molecular de 40.000 gramos por mol y 87,5 g de copolímero del tribloque óxido de etileno-óxido de propileno-óxido de etileno con un peso molecular de aproximadamente 8.400 gramos por mol y un contenido en óxido de etileno del 82% en peso en 4.750 g de acetona anhidra en agitación y calentamiento ligero a 26ºC. La composición formadora resultante de la pared externa se dejó reposar a temperatura ambiente durante un día.
A continuación, se colocaron los comprimidos analgésicos en la cubeta de una máquina aplicadora de capas. Se atomizó la solución formadora de la pared interna en los comprimidos en una corriente de aire caliente hasta que se aplicó un espesor de 0,152 mm (6 milésimas de pulgada) a los comprimidos. Los comprimidos con la pared interna recubierta de etilcelulosa-hidroxipropilcelulosa se secaron en una estufa de aire forzado a 40ºC durante 24 h. A continuación, los comprimidos con la pared interna recubierta se retornaron a la cubeta de la máquina aplicadora de capas y se atomizó la capa de recubrimiento formadora de la pared externa en el comprimido con recubrimiento interno hasta un espesor de 0,0762 mm (3 milésimas de pulgada). A continuación, se secaron los comprimidos de dos paredes y se perforó una boca de salida circular con un diámetro de 0,762 mm (30 milésimas de pulgada) a través de las dos paredes para proporcionar una forma de dosificación de liberación controlada-prolongada.
Ejemplo 4
Las composiciones terapéuticas se preparan siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, para proporcionar composiciones analgésicas que comprenden 1 mg a 1.000 mg de un opioide seleccionado de entre el grupo constituido por hidromorfona, hidromorfona base, sal de hidromorfona y derivados de hidromorfona; por lo menos un analgésico no opioide de 1 a 1.000 mg se selecciona de entre el grupo constituido por acetaminofeno, aspirina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, benoxaprofeno, propoxifeno, salicilamida, zenazocina y zomepirac; con una dosis de analgésico opioide y no opioide en la composición que comprende 2 mg a 1.000 mg; por lo menos un excipiente polimérico tanto para los analgésicos opioides como no opioides seleccionados de entre 100 mg a 500 mg de un poli(óxido de alquileno) que comprende un peso molecular de 100.000 a 500.000 representado por poli(óxido de metileno), poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), poli(óxido de isopropileno) y poli(óxido de butileno); o un excipiente polimérico de 10 mg a 500 mg de un carboximetileno con un peso molecular de 7.500 a 325.000 representado por un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por una carboximetilcelulosa alcalina y carboximetilcelulosa de potasio, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de potasio; 0,5 mg a 50 mg de un polímero de poli(vinilo) que posee un peso molecular de 5.000 a 300.000 representado por poli(vinilpirrolidona), copolímero de poli(vinilpirrolidona y acetato de vinilo), copolímero de poli(vinilpirrolidona y cloruro de vinilo), copolímero de vinilpirrolidona y fluoruro de vinilo, copolímero de poli(vinilpirrolidona y butirato de vinilo), copolímero de poli(vinilpirrolidona y laurato de vinilo) y copolímero de poli(vinilpirrolidona y estearato de vinilo); y 0 a 7,5 mg de un lubricante representado por un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por estearato de polietilenglicol y magnesio, estearato de calcio, oleato de potasio, estearato de sodio, ácido esteárico y palmitato de sodio. La composición analgésica terapéutica doble opioide-no opioide puede contener otros ingredientes formadores de la composición, por ejemplo, colorantes, adyuvantes de compresión tal como la celulosa microcristalina y aglutinantes tal como el almidón. La composición analgésica puede comprimirse a una fuerza de 1/8 a 3 toneladas para dar un comprimido administrable por vía oral.
Ejemplo 5
La composición analgésica terapéutica se prepara en una forma de dosificación de liberación prolongada-mantenida-lineal proporcionando la composición analgésica con una pared interna, una pared externa y un conducto como se muestra en el Ejemplo 2.
Ejemplo 6
Una composición terapéutica nueva y útil que comprende 432 g de una morfina seleccionada de entre el grupo constituido por morfina base, sal de morfina farmacéuticamente aceptable, sal inorgánica farmacéuticamente aceptable, sal orgánica farmacéuticamente aceptable, hidrobromuro de morfina, hidrocloruro de morfina, mucato de morfina, N-óxido de morfina, sulfato de morfina, acetato de morfina, fosfato dibásico de morfina, fosfato monobásico de morfina, sal inorgánica de morfina, sal orgánica de morfina, acetato de morfina trihidratado, bi(heptafluorobutirato) de morfina, bi(metilcarbamato) de morfina, bi(pentafluoropropionato) de morfina, bi(piridina-3-carboxilato) de morfina, bi(trifluoroacetato) de morfina, bitartrato de morfina, clorhidrato de morfina y sulfato de morfina pentahidratado, y 600 g de un analgésico seleccionado de entre el grupo constituido por acetaminofeno, aspirina, benoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, propoxifeno, salicilamida, zenazocrina y zomepirac se mezclan con 963 g de poli(óxido de alquileno) que comprende un peso molecular de 300.000 y se añaden 90 g de poli(vinilpirrolidona) con un peso molecular medio de 40.000 a una vasija de mezclado y se mezclan en seco durante 12 minutos. A continuación, se añade lentamente 404 g de alcohol desnaturalizado anhidro a los materiales que forman la composición mezclada en agitación continua durante 15 minutos. Después se pasa la granulación preparada a través de un tamiz de 20 mesh y se deja secar a 25ºC durante 18 h y a continuación se pasa a través de un tamiz de 16 mesh. La granulación tamizada se transfiere a un mezclador planetario y se añaden 14,9 g de estearato de calcio con mezclado constante para producir la composición terapéutica con dos analgésicos. La composición se comprime en comprimidos que comprenden 350 mg de composición terapéutica constituida por 70 mg de analgésico opioide y 100 mg de analgésico no opioide y 180 mg de materiales formadores de comprimidos. Los comprimidos se comprimen a 2,5 toneladas de presión para proporcionar un comprimido analgésico de liberación comprimida.
Ejemplo 7
Las composiciones terapéuticas proporcionadas anteriormente y que comprenden el analgésico opioide y el analgésico no opioide se recubren con una doble pared que comprende una pared interna y una pared externa y un conducto de salida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 para proporcionar una forma de dosificación de liberación controlada-lineal-ampliada cero indicada para el tratamiento del dolor.
Ejemplo 8
Una forma de dosificación de liberación controlada para la administración una vez al día de un potente analgésico opioide, morfina, se fabricó de la manera siguiente: en primer lugar, 350 gramos de sulfato de morfina hexahidratado, 585 gramos de polioxietileno con un peso molecular de aproximadamente 200.000 gramos por mol y 60 gramos de polivinilpirrolidona con un peso molecular de 40.000 gramos por mol se pasaron a través de un tamiz de acero inoxidable con 40 hilos por cada 2,54 cm (pulgada) y a continuación se mezclaron en seco. Se añadió etanol anhidro mezclando hasta que se formó una masa húmeda uniforme. La masa húmeda se hizo pasar a través de un tamiz con 20 hilos por pulgada, formando gránulos que se secaron a continuación con aire a 22,5ºC durante la noche. Una vez secados los gránulos se pasaron otra vez a través del tamiz de 20 mesh formando gránulos sueltos. A continuación, se pasaron 4,5 gramos de estearato de magnesio y 0,5 gramos de hidroxitolueno butilado a través de un tamiz de 60 hilos por (2,54 cm pulgada) en los gránulos. La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos para formar una mezcla homogénea, para producir la granulación del fármaco.
En un procedimiento aparte, 936,7 gramos de polioxietileno con un peso molecular de aproximadamente 7 millones de gramos por mol, 50 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular de 11.300 gramos por mol y un contenido en hidroxipropilo del 10 por ciento en peso y un contenido en metoxilo del 29 por ciento en peso, se pasaron individualmente a través de un tamiz con un tamaño de 40 hilos por pulgada. A continuación, 10 gramos de óxido férrico verde y 0,8 gramos de hidroxitolueno butilado se pasaron a través de un tamiz de 60 hilos por pulgada en el conjunto de la mezcla. Los polvos resultantes se mezclaron hasta una mezcla uniforme. A continuación se añadió etanol anhidro mezclando para producir una masa húmeda uniforme. La masa húmeda se hizo pasar a través de un tamiz de 20 hilos por pulgada y se secó con aire en condiciones ambientales, 22ºC, durante la noche. Los gránulos se hicieron pasar a través del tamiz de 20 mesh. Por último, se pasaron 2,5 gramos de estearato de magnesio y 0,8 gramos de hidroxitolueno butilado a través de un tamiz de 60 hilos por pulgada en gránulos. La mezcla se agitó con mezclado durante 3 minutos para formar una composición de desplazamiento por empuje.
A continuación, los comprimidos bicapa que comprenden la composición de morfina y la composición de desplazamiento por empuje, se comprimieron en una prensa para comprimidos bicapa con las granulaciones anteriores que utilizan un troquel circular mecanizado de 13/32 pulgadas (10,3 mm). En primer lugar, se alimentaron 287 mg de granulación de fármaco dentro de la cavidad del troquel y se compactaron ligeramente. A continuación, se añadieron a la cavidad del troquel 151 g de la granulación de empuje y se laminaron hasta la capa de empuje con una fuerza de 0,4 toneladas. Cada uno de los comprimidos resultantes contenía una dosis unitaria de 100 mg de sulfato de morfina pentahidratado.
A continuación, los núcleos bicapa, preparados inmediatamente antes, se recubrieron después con una membrana laminada según los siguientes procedimientos: En primer lugar, se disolvieron con agitación en 3.720 g de la formulación de etanol anhidro, 154 g de etilcelulosa con un peso molecular de 220.000 gramos por mol y un contenido en etoxilo de 48,0 a 49,5 por ciento en peso y 112 g de hidroxipropilcelulosa con un peso molecular de 80.000 y una sustitución molar de 3 y a continuación 14 de estearato de polioxietileno (40). La solución resultante se dejó reposar sin agitación durante 3 días. Esta solución se denominó solución formadora de la pared interna. Se preparó una segunda solución disolviendo 162,5 g de acetato de celulosa con un contenido en acetilo del 39,8% en peso y un peso molecular de 40.000 gramos por mol y 87,5 g de copolímero del tribloque óxido de etileno-óxido de propileno-óxido de etileno con un peso molecular de aproximadamente 8.600 gramos por mol y un contenido en óxido de etileno del 82% en peso en 4.750 g de acetona anhidra en agitación y calentamiento ligero a 26ºC. La solución resultante es la solución formadora de la pared externa y se dejó reposar a temperatura ambiente durante un día.
Los comprimidos se cargaron a continuación en una cubeta de una máquina aplicadora de capas. La solución formadora de la pared interna se atomizó sobre los comprimidos en una corriente de aire caliente hasta que se aplicó un espesor de recubrimiento de 0,228 mm (9 milésimas de pulgada). La solución de recubrimiento se agitó continuamente mientras se recubrían los comprimidos. Los comprimidos recubiertos se retiraron a continuación de la cubeta de recubrimiento y se secaron en una estufa de aire forzado termostatizada a 40 grados centígrados durante un día. A continuación, se retornaron los comprimidos a la cubeta y se atomizó la solución formadora de la pared externa sobre los comprimidos secos hasta que se aplicó un espesor de recubrimiento de 0,076 mm (3 milésimas de pulgada). La solución formadora de la pared externa se agitó continuamente durante el proceso de recubrimiento. Tras el recubrimiento los comprimidos se retiraron de la máquina aplicadora de capas y se perforó un orificio de administración a través de las paredes laminadas con un taladro de broca produciendo una boca redonda con un diámetro de 0,63 mm (25 milésimas de pulgada) en el centro de la cara con la capa de fármaco del comprimido. Los sistemas perforados se colocaron a continuación en una estufa de secado con aire forzado termostatizada a 50 grados centígrados durante 3 días, cuyo secado completó la fabricación de la forma de dosificación.
El rendimiento de liberación de la dosis de las formas de dosificación preparadas según este ejemplo se determinó midiendo la liberación de la dosis en agua destilada a 37ºC y tal como se observa en el patrón de liberación del dibujo de la Fig 6. Los resultados medidos indicaron un perfil lineal durante 12 h a una velocidad de liberación constante de aproximadamente 6 mg/h durante el correspondiente periodo de tiempo.
La forma de dosificación preparada según este ejemplo con los resultados representados en la Figura 6 comprende: una composición de la capa de fármaco que comprende el 35% en peso de sulfato de morfina pentahidratado, 58,50% en peso de poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular de 200.000, 6% en peso de poli(vinilpirrolidona) de peso molecular 40.000, 0,45% en peso de estearato de magnesio y 0,05% en peso de hidroxitolueno butilado; una composición de desplazamiento por empuje que comprende 93,67% en peso de poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular de 7.000.000, 5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que posee un peso molecular de 11.200, 1% en peso de óxido férrico verde, 0,25% en peso de estearato de magnesio y 0,08% en peso de hidroxitolueno butilado; una pared interna que comprende 55% en peso de etilcelulosa que posee una viscosidad de 100 Nsm^{-2} (100 centipoises), 40% en peso de hidroxipropilcelulosa de peso molecular 80.000 y 5% en peso de Myrj 52S fabricado por ICI Americas, Inc., Wilmington, Delaware que representa estearato de polioxietileno (40); una pared externa que comprende 65% en peso de acetato de celulosa que posee un contenido en acetilo del 39,8% y 35% en peso de Pluronic F68 fabricado por BASF Corporation, Mt. Olive, New Jersey, que representa un copolímero del tribloque de óxido de etileno-óxido de propileno-óxido de etileno con un peso molecular de aproximadamente 8.400 gramos por mol con un contenido en óxido de etileno de aproximadamente 82 por ciento en peso; un tiempo nominal para liberar el 80% de la dosis de 15,7 h; una velocidad media de liberación de 6,4 mg/h; una boca de salida de 25 milésimas de pulgada (0,635 mm) y una dosis de fármaco de 100 mg; pesando 287 mg la composición del fármaco; 151 mg la composición de desplazamiento por empuje, 80,1 mg la pared interna y 26,9 mg la pared externa; la pared interna era de 8,8 milésimas de pulgada (0,224 mm) de espesor y la pared externa de 2,6 milésimas de pulgada (0,066 mm) de espesor.
Ejemplo 9
El presente ejemplo se proporciona para ilustrar los resultados inesperados obtenidos en este ejemplo. La forma de dosificación de este ejemplo comprende una sola pared. La composición farmacéutica de la forma de dosificación comprende la composición con núcleo idéntico especificada en el Ejemplo 8 que consiste en 35% en peso de sulfato de morfina pentahidratado, 58,50% en peso de óxido de polietileno que posee un peso molecular de 200.000, 6% en peso de polivinilpirrolidona que posee un peso molecular 40.000, 0,45% en peso de estearato de magnesio y 0,05% en peso de hidroxitolueno butilado; una composición de desplazamiento por empuje que comprende 93,97% en peso de poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular de 7.000.000, 5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que posee un peso molecular de 11.200, 1% en peso de óxido férrico verde, 0,25% en peso de estearato de magnesio y 0,08% en peso de hidroxitolueno butilado; una pared única que comprende 92,0% en peso de acetato de celulosa que posee un contenido en acetilo del 39,8% y polietilenglicol al 8% en peso que posee un peso molecular de 3.350 y una velocidad media de liberación de 6,8 mg/h. La pared única estaba formada de óxido de metileno:metanol 80:20 (v:v). Los resultados discutidos en el dibujo de la Figura 7 indicaron el fármaco liberado de la forma de dosificación durante 16 horas a una velocidad decreciente continua de orden distinto de cero.
Ejemplo 10
Se siguió el procedimiento mostrado anteriormente para preparar una forma de dosificación con una composición farmacéutica que comprende una pared interna que comprende 35% en peso de sulfato de morfina pentahidratado, 58,5% en peso de óxido de polietileno que posee un peso molecular de 200.000, 6% en peso de polivinilpirrolidona de peso molecular 40.000, 0,45% en peso de estearato de magnesio y 0,05% en peso de hidroxitolueno butilado; una composición de desplazamiento por empuje que comprende 93,67% en peso de poli(óxido de etileno) que posee un peso molecular de 7.000.000, 5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que posee un peso molecular de 11.200, 1% en peso de óxido férrico verde, 0,25% en peso de estearato de magnesio y 0,08% en peso de hidroxitolueno butilado; una capa interna que comprende 55% en peso de etilcelulosa con un contenido en etoxilo comprendido en el intervalo del 48,0 al 49,5 por ciento en peso y una viscosidad de 100 centipoises como solución al 5 por ciento a 25º centígrados en tolueno:etanol 80:20, hidroxipropilcelulosa al 20% en peso de peso molecular 80.000 gramos por mol suministrado como Klucel® EF fabricada por Hercules Inc., Wilmington, Delaware, polivinilpirrolidona al 20% en peso, Kollidon 12 PF, fabricada por BASF, Ludwigshaffen, Alemania del Este y 5% en peso de Myrj 52S de aproximadamente 2.060 gramos de peso molecular (véase Ejemplo 8); una pared externa que comprende 65% en peso de acetato de celulosa con un contenido en acetilo del 39,8% y Pluronic F68 al 35% (véase Ejemplo 8); una salida de 0,635 mm (25 milésimas de pulgada) y una velocidad de liberación media de 6,4 mg/h. La forma de dosificación proporcionada por este ejemplo presenta un perfil de liberación de fármaco observado en la Figura 8. La forma de dosificación libera el fármaco a un orden sustancialmente cero anterior de la forma de dosificación descrita en el Ejemplo 4 y su perfil de liberación se atribuye al aumento de polivinilpirrolidona formadora de poros en la pared interna.
Ejemplo 11
El presente ejemplo proporciona un sistema de liberación para la liberación de un analgésico narcótico preparado según los ejemplos presentados anteriormente, con el fármaco liberado en el presente ejemplo un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por oximorfona, hidromorfona, metopón, hidrocodona, levorfanol, fenazocina, metodona, dextromoramida, dipipanona, fenadoxona, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, folcodina, meperidina, levorfanol, metadona, dipanona, fenodozona, alfaprodina, anileridina y pimiondona.
Ejemplo 12
Se preparó una forma de dosificación osmótica diseñada para liberar morfina a una velocidad prolongada de orden cero de la forma siguiente. Se mezclaron en seco 330 gramos de sulfato de morfina hexahidratado y 610 gramos de manitol y a continuación se pasaron a través de un tamiz de 40 hilos por 2,54 cm (pulgada) en la vasija de un mezclador planetario. Se disolvieron con agitación 50 gramos de polivinilpirrolidona con un peso molecular de 9.000 gramos por mol en 500 mililitros de alcohol etílico anhidro para formar una solución aglutinante. La solución aglutinante se añadió lentamente a los polvos a medida que se mezclaban en el mezclador planetario hasta que se formó una masa húmeda. La masa húmeda se pasó a continuación a través de un tamiz de 20 hilos por 2,54 cm (pulgada). Las extrusiones resultantes se secaron con aire durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se pasaron otra vez a través de un tamiz de 20 mesh, formando de este modo gránulos sueltos. A continuación se mezclaron con agitación 10 gramos de estearato de magnesio cribados a través de un tamiz de 60 mesh con los gránulos que producen la granulación final. La granulación resultante se comprimió con una fuerza de 1,5 toneladas utilizando un mecanizado circular cóncavo estándar de 11/32 en un comprimido de 304 mg de peso. Cada comprimido contenía una dosis unitaria equivalente a 100 mg de sulfato de morfina hexahidratado.
Los comprimidos se recubrieron a continuación con una pared interna constituida por 55 partes en peso de etilcelulosa con un peso molecular de 220.000 gramos por mol, 30 partes en peso de hidroxipropilcelulosa con un peso molecular de 80.000, 5 partes en peso de hidroxipropilcelulosa con un peso molecular de 300.000, 5 partes de polivinilpirrolidona con un peso molecular de 1.300 gramos por mol y 5 partes de copolímero del tribloque óxido de etileno-óxido de propileno-óxido de etileno con un peso molecular nominal de 7.700 gramos por mol con 72 por ciento en peso de óxido de etileno suministrado por BASF Corporation como Pluronic F87. Esta composición se aplicó a una solución de alcohol etílico según los procedimientos esbozados en el Ejemplo 8 para un espesor de 5 milésimas de pulgada. A continuación, se aplicó la pared externa según los procedimientos del Ejemplo 8 mediante recubrimiento por atomización de 3 milésimas de pulgada de 70 partes de acetato de celulosa con un contenido en acetilo del 39,8 por ciento en peso y 40.000 gramos por mol y 30 partes de polietilenglicol con un peso molecular de 400 en una solución de acetona. Se perforaron a continuación dos bocas de liberación en el sistema, una por cada cara, centradas en la bóveda circular de la forma de dosificación. Por último, se secó la forma de dosificación durante 3 días a 50º centígrados para eliminar los disolventes residuales del recubrimiento y determinar la composición de equilibrio del recubrimiento. Esto dio como resultado una forma de dosificación que cuando se colocaba en un medio acuoso generaba una presión osmótica interna de 46 atmósferas que permanecía constante mientras estaba presente el fármaco sólido dentro del núcleo. Una vez disuelta la última pizca de fármaco sólido, la presión osmótica dentro del núcleo se redujo a menos de 30 atmósferas permitiendo de este modo fluir de la pared los formadores de poros de la pared interna, aumentando de este modo la permeabilidad de la pared para compensar la disminución de la fuerza osmótica conductora con el efecto neto de mantener elevada la velocidad de liberación del analgésico durante un periodo
prolongado.
Ejemplo 13
Se preparó de la forma siguiente una forma de dosificación comparativa que libera el analgésico hidromorfona para su administración una vez al día: Se disolvieron con agitación en 500 mililitros de alcohol etílico 28,6 gramos de hidrocloruro de hidromorfona y 50 gramos de polivinilpirrolidona con un peso molecular de 2.500 gramos por mol. Se secaron 914 gramos de cloruro de sodio a 50ºC en aire forzado durante la noche y a continuación se pasaron a través de un tamiz de 40 hilos por pulgada en un mezclador planetario. Se añadió a continuación lentamente con agitación la solución de fármaco al cloruro de sodio en polvo para formar una masa húmeda uniforme. Se realizaron dos lavados de etanol para completar la transferencia cuantitativa del fármaco dentro de la masa húmeda. Se pasó a continuación la masa húmeda a través de una malla de 20 hilos por pulgada, se extendió en una bandeja y a continuación se secó toda la noche en aire forzado a 40ºC. El material seco se pasó a continuación a través de un tamiz de 20 hilos por pulgada, formando una mezcla suelta. Por último, se pasaron 7 gramos de ácido esteárico a través de un tamiz de 80 hilos por pulgada en el conjunto de la mezcla y se mezclaron con agitación durante 3 minutos, completando la granulación. La granulación resultante se comprimió a una fuerza de 2 toneladas utilizando un mecanizado circular de 3/8 pulgadas (9,5 mm) en un peso de comprimido de 280 miligramos. Cada comprimido contenía una dosis unitaria de 8 miligramos de analgésico.
A continuación se recubrieron los comprimidos con una composición de la pared interior consistente en 55 partes de etilcelulosa con un peso molecular de aproximadamente 118.000 por mol y un contenido en etoxilo del 48,0 al 49,5 por ciento en peso, 40 partes de metilcelulosa formadora de poros osmóticamente sensibles con un peso molecular de aproximadamente 10.400 gramos por mol suministrada por Dow Chemical Company, Midland, Michigan en Methocel^{TM} A5 y 5 partes de estearato de polioxietileno (50). El fluido de recubrimiento para aplicar esta composición se preparó disolviendo la etilcelulosa y el estearato de polioxietileno (50) en alcohol etílico y a continuación dispersando la metilcelulosa en la solución resultante. El fluido resultante se recubrió por atomización según los procedimientos del Ejemplo 8 hasta un espesor de pared de 0,152 mm (6 milésimas de pulgada). A continuación, la pared exterior consistente en 85 partes de acetato de celulosa con un contenido en acetilos de 39,8 por ciento en peso y un peso molecular de aproximadamente 50.000 gramos por mol y 15 partes del copolímero de tribloque óxido de etileno-óxido de propileno-óxido de etileno con un peso molecular de aproximadamente 8.600 gramos por mol y un contenido en óxido de etileno del 82 por ciento en peso denominado de otra manera Pluronic F87 se aplicaron en solución de acetona según los procedimientos del Ejemplo 8 hasta un espesor uniforme de la pared exterior de 0,076 mm (3 milésimas de pulgada). A continuación, se perforó con láser una boca de 5,7 mm (15 milésimas de pulgada) de diámetro a través de ambas paredes en el centro de cada cara de la forma de dosificación. Por último, se eliminaron los disolventes residuales de recubrimiento mediante secado en aire forzado con una humedad relativa del 50% a una temperatura de 50ºC durante 48 horas seguido de cuatro horas a 50ºC sin
humedad.
Cuando se coloca en un medio acuoso, el agua se embebe por ósmosis en la forma de dosificación disolviendo el fármaco y la sal para producir una presión osmótica interna de 287 atmósferas y una fuerza iónica de 5,47 molar cuya presión osmótica y fuerza iónica se mantienen mientras se administra el fármaco hasta que se disuelve la última parte restante de cloruro de sodio, momento en el cual el cloruro de sodio se diluye debido a que el agua continua fluyendo en la forma de dosificación para reducir los niveles de concentración osmótica y de fuerza iónica, permitiendo de este modo al formador de poros en el interior de la pared disolverse y fluir de la pared y aumentar de este modo la permeabilidad de la pared para compensar la disminución de la presión osmótica como resultado de la dilución. La forma de dosificación mide la liberación de 8 miligramos de analgésico a velocidad controlada durante un tiempo prolongado.
Ejemplo 14
Se preparó una forma de dosificación comparativa de liberación prolongada del analgésico hidrocodona para dosificar una vez al día la dosificación. 6.000 gramos de bitartrato de hidrocodona hemipentahidratado y 19.000 gramos del agente osmótico glicina se molieron uno a uno hasta un tamaño de partícula menor de 420 micras y se cargaron en un granulador de lecho fluido. A continuación, se preparó una solución de aglutinante disolviendo 130 gramos de hidroxipropilo de metilcelulosa con un contenido en hidroxipropilo del 10 por ciento en peso, un contenido de metoxilo del 29 por ciento en peso y un peso molecular de 11.300 gramos por mol suministrado bajo la denominación comercial Methocel E5 fabricado por DOW Chemical Company, Midland, Michigan, en 2.470 mililitros de agua destilada en agitación. Se fluidificaron los polvos en una corriente de aire y a continuación se atomizó la solución de aglutinante en los polvos fluidizados en una corriente de aire caliente hasta formar los gránulos. Se sacaron los gránulos del granulador y se transfirieron a un mezclador de cangilones donde 30 gramos del comprimido lubricante, aceite vegetal hidrogenado, se pasaron a través de una malla de 24 hilos por cm (60 hilos por pulgada) en el conjunto de la granulación. Se mezcló el lubricante en el conjunto agitando durante 3 minutos. La granulación resultante se comprimió con un troquel oval a una fuerza de compresión de 2 toneladas hasta un peso medio del comprimido de 252 miligramos. Cada comprimido contenía una dosis unitaria de 60 miligramos de analgésico.
Los comprimidos resultantes se recubrieron según los procedimientos descritos en el Ejemplo 8. La pared interior estaba constituida por 60 partes de etilcelulosa con un contenido en etoxilo del 48,0 al 49,5 con un peso molecular de aproximadamente 78.000 gramos por mol, 34 partes de hidroxipropilcelulosa con un peso molecular de aproximadamente 80.000 gramos por mol, 1 parte de sebaceato de dibutilo y 5 partes de estearato de polioxietileno (8) suministrado en Myrj 45 fabricado por ICA Americas, atomizado en alcohol etílico hasta un espesor de recubrimiento de 0,165 mm (6,5 milésimas de pulgada). La pared exterior se aplicó según los procedimientos detallados en el Ejemplo 8. El recubrimiento estaba constituido por 90 partes de acetato de celulosa con un contenido en acetilo del 39,8 por ciento en peso y un peso molecular medio de 30.000 gramos por mol y 10 partes del copolímero del tribloque óxido de etileno-óxido de propileno-óxido de etileno con un contenido en óxido de etileno del 83 por ciento en peso y un peso molecular de 14.600 gramos por mol atomizado en acetona con un 2,5 por ciento en peso de acetona hasta un espesor de la pared exterior de 0,063 mm (2,5 milésimas de pulgada). A continuación se perforó con láser una boca de administración de 0,38 mm (15 milésimas) en ambas caras de la forma de dosificación. La fabricación se completó mediante secado en estufa de aire forzado a 50ºC en aire forzado durante 3 días para eliminar los disolventes residuales.
Cuando se colocó la forma de dosificación resultante en el medio acuoso, inhibió el agua a través del recubrimiento de la pared bicapa bajo el gradiente osmótico a través de la membrana donde la presión osmótica interna era 91,2 \times 10^{5} Nm^{-2} (90 atmósferas) se mantuvo mientras el fármaco sólido y la glicina estaban presentes, tras lo cual, la presión osmótica disminuyó continuamente a lo largo del tiempo. Este procedimiento continuó hasta que la presión osmótica interna disminuyó por debajo de 30,4 \times 10^{5}Nm^{-2} (30 atmósferas) momento en el cual la hidroxipropilcelulosa formadora de poros osmóticamente sensibles se eluyó del interior de la pared, aumentando de este modo la permeabilidad para compensar continuamente la fuerza osmótica conductora decreciente. La forma de dosificación resultante liberó 60 mg del analgésico a velocidad controlada durante un periodo prolongado.
Método de poner en práctica la invención
La forma de dosificación de la presente invención libera un fármaco que puede utilizarse por vía oral en un animal de sangre caliente incluyendo un paciente humano necesitado de terapia.
La forma de dosificación en el tubo digestivo embebe el fluido a través de ambas paredes, genera energía osmótica, que da lugar a que la composición terapéutica se administre a través de una boca de salida hasta 24 horas para proporcionar una terapia controlada y mantenida.

Claims (3)

1. Forma de dosificación que comprende una composición farmacéutica, una composición expandible, una pared interior en contacto con ambas composiciones que comprende una etilcelulosa y una hidroxipropilcelulosa y una pared exterior en comunicación con la pared interior que comprende un acilato de celulosa, a excepción de una forma de dosificación preparada de la forma siguiente:
se mezclan en seco durante 10 minutos en un vaso de precipitados de 200 ml, 2,4 g de hidrocloruro de oxibutinina, 42,6 g de manitol y 194,8 g de óxido de polietileno de peso molecular medio ponderado 100.000, agitando durante 10 minutos con una espátula de acero inoxidable; la composición del fármaco mezclado en seco se mezcla con 200 mg de estearato de magnesio y los ingredientes mezclados a fondo se mezclan para producir una composición farmacéutica homogénea; se comprime la composición del fármaco mezcla en seco en un comprimido de una sola capa; se comprimen 150 mg de la composición farmacéutica bajo una presión diferencial de dos toneladas en un comprimido circular estándar de 9/32 pulgadas (7,14 mm) de diámetro para proporcionar una composición que comprende el fármaco y el óxido de polietileno;
los comprimidos se transfieren a una máquina de recubrimiento de comprimidos, donde son recubiertos por atomización en primer lugar con una solución de etilcelulosa que comprende un peso molecular medio ponderado de 158.000 e hidroxipropilcelulosa que comprende un peso molecular medio numérico de 85.000 en un disolvente que comprende etanol y agua; la proporción de etilcelulosa a hidroxipropilcelulosa en porcentaje es de 55 a 45, respectivamente; la solución de recubrimiento se atomiza alrededor de los comprimidos para aplicar la primera capa de recubrimiento a un espesor de 5 milésimas de pulgada (0,127 mm); los comprimidos se recubren con una segunda capa de recubrimiento de 2 milésimas de pulgada (0,05 mm) que comprende acetato de celulosa con un contenido en acetilo del 38,5% y un peso molecular medio ponderado de 40.000 y polietilenglicol de peso molecular 400 disuelto en acetona, para formar la segunda capa de recubrimiento; la proporción presente de acetato de celulosa a polietilenglicol es de 70 a 30, respectivamente; las formas de dosificación de doble recubrimiento se secan con aire a 25ºC y se perfora un paso a través del doble recubrimiento para conectar la composición farmacéutica con el exterior de las formas de dosificación;
una forma de dosificación osmótica con una segunda capa de recubrimiento bioprotectora que libera 75 mg del fármaco antiarrítmico, hidrocloruro de encainida, a velocidad controlada se preparó de la forma siguiente: 500 gramos del fármaco, 233,8 gramos de óxido de polietileno de peso molecular 200.000 gramos por mol, 233,8 gramos de óxido de polietileno de peso molecular 300.000 gramos por mol, y 30 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa con un contenido en metoxilo del 29 por ciento en peso, un contenido en hidroxipropilo del 10 por ciento en peso y un peso molecular de 11.300 gramos por mol, se pasaron a través de una malla de 40 hilos por pulgada; los polvos secos se mezclaron en agitación durante 5 minutos; a la mezcla seca se añadió lentamente en agitación en un mezclador planetario alcohol etílico anhidro hasta que se formó una masa húmeda; la masa húmeda se pasó a continuación a través de una malla de 20 hilos por pulgada, produciendo gránulos que se secaron al aire durante la noche en condiciones ambientales; tras el secado, los gránulos se pasaron otra vez a través de un tamiz de 20 mesh; 2,5 gramos de estearato de magnesio, pasados previamente a través de una malla de 60 hilos por pulgada, se mezclaron con agitación en los gránulos durante dos minutos en un mezclador en V para producir la granulación de la capa de fármaco;
687,5 gramos de óxido de polietileno de peso molecular 7 millones de gramos por mol, 200 gramos de cloruro de sodio, 50 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa utilizados para formular la capa de fármaco, 50 gramos de ácido poliacrílico reticulado y 10 gramos de óxido férrico, se pasaron a través de un tamiz de 40 mesh y se mezclaron en seco durante cinco minutos; la mezcla seca resultante se humedeció con alcohol etílico anhidro y se le dio forma de gránulos; 2,5 gramos de estearato de magnesio dimensionados a 60 mesh se agitaron en la mezcla para producir la capa de empuje;
los núcleos del comprimido de la forma de dosificación se prepararon introduciendo cada una de las composiciones por separado en una prensa de comprimidos bicapa ajustada con un troquel mecanizado para comprimidos circulares de 11/32 pulgadas (8,73 mm) bicóncavos estándar; las granulaciones se introdujeron en la máquina en tolvas individuales; la composición de la capa de fármaco se introdujo en primer lugar y se prehumedeció ligeramente para formar una masa ligeramente comprimida de un peso de 165 mg por puesto; la composición de la capa de empuje de un peso de 80 mg se comprimió a continuación sobre la composición de la capa de empuje con una fuerza de compresión final de aproximadamente 2 toneladas, formando de este modo el comprimido bicapa; cada núcleo contenía una dosis unitaria de 75 mg de hidrocloruro de encainida;
se transfirió un lote de estos comprimidos bicapa a una máquina de recubrimiento de comprimidos donde se recubrieron por atomización con una solución constituida por 64 gramos de etilcelulosa con un peso molecular de 220.000 gramos por mol y un contenido en etoxilo del 48,0 al 49,5% en peso, 18 gramos de hidroxipropilcelulosa con un peso molecular de 60.000 gramos por mol y una sustitución molar de tres y 18 gramos de polietilenglicol con un peso molecular de 3.350 gramos por mol; esta composición se disolvió en la mezcla de 2.400 gramos de etanol anhidro y 120 gramos de agua destilada; la solución se atomizó en una corriente de aire seco caliente hasta que se depositó un peso de recubrimiento seco de 37 miligramos sobre cada uno de los núcleos bicapa; este recubrimiento se denominó primera capa o capa interior de la forma de dosificación; a continuación, se perforó con láser un portal de liberación con un diámetro de 0,635 mm en el centro del comprimido sobre la cara de la capa del fármaco; se recubrieron 500 gramos de las formas de dosificación recubiertas con una primera capa, con una capa delgada bioprotectora, la segunda capa; el recubrimiento bioprotector se aplicó de la manera siguiente: Se dispersaron 9,6 gramos de triestearato de polioxietileno 20 sorbitán, Tween 65 conocido también como polisorbato 65 disponible en ICI Industries, Inc.; se dispersaron 86,4 gramos de triacetina (Tween 65) en 3.040 ml de agua destilada con calor y agitación; a continuación se disolvieron 86,4 gramos de triacetina en esta mezcla; se dispersaron en la mezcla con agitación continua 64 gramos de acetato de celulosa con un contenido en acetilo del 39,8 por ciento en peso y un peso molecular de 40.000 gramos por mol previamente micronizados en un molino de inyección de aire hasta un tamaño de partícula nominal de 3 a 5 micras; se colocó el lote de núcleos en una máquina aplicadora de lecho fluidizado y la dispersión acuosa se aplicó al lecho de comprimidos en una corriente de aire caliente hasta que se aplicó un peso de recubrimiento de 20 mg, o aproximadamente un espesor de recubrimiento de 0,05 mm (2 milésimas de pulgada); este recubrimiento se denominó segunda capa o capa exterior; una forma de dosificación osmótica con una segunda capa bioprotectora que libera el descongestionante nasal, hidrocloruro de pseudoefedrina se preparó de la forma siguiente: 715,4 gramos del fármaco, 99,6 gramos de cloruro de sodio, 30,0 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa con un contenido en hidroxipropilo del 8 por ciento en peso, un contenido en metoxilo del 22 por ciento en peso y un peso molecular de 132.500 gramos por mol, 100,0 gramos de celulosa microcristalina y 50,0 gramos de polivinilpirrolidona de peso molecular 10.000 gramos por mol se pasaron a través de una malla con 16 hilos por cm (40 hilos por pulgada), a continuación se mezclaron con agitación durante 10 minutos; se añadió alcohol etílico anhidro a los polvos mezclados en agitación hasta que se formó una masa húmeda uniforme; esta masa se pasó a través de un tamiz de 20 hilos por pulgada (25,4 cm), formando gránulos que se secaron en aire forzado a 50 grados centígrados durante 24 horas; los gránulos secos se pasaron otra vez a través del tamiz de 20 mesh; 5 gramos de estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz de 80 hilos por pulgada (25,4 cm) y a continuación se mezclaron en agitación en los gránulos durante 2 minutos; la granulación resultante se introdujo en una prensa de comprimidos ajustada con un troquel mecanizado cóncavo circular estándar de 3/8 pulgada (9,53 mm); la granulación se comprimió con una presión diferencial de 2 toneladas dando forma a los comprimidos que pesaban 252 mg; cada comprimido contenía una dosis unitaria de fármaco de 180 mg;
los comprimidos resultantes se recubrieron con una capa de recubrimiento de 5 milésimas de pulgada (0,127 mm) constituida por 66 partes de etilcelulosa con un contenido en etoxilo de 48,0 a 49,5 por ciento en peso y un peso molecular de 220.000 gramos por mol, 29 partes de hidroxipropilcelulosa con una sustitución molar de tres y un peso molecular de 60.000 por mol y 5 partes de polietilenglicol con un peso molecular de 3.350 gramos por mol; este recubrimiento se denominó primera capa de recubrimiento o capa interior; se perforaron cuatro bocas de liberación a través de las capas de recubrimiento; cada boca tenía un diámetro de 20 milésimas de pulgada (0,508 mm);
se situaron dos bocas cerca del centro de ambas caras;
las formas de dosificación se recubrieron con una primera capa de recubrimiento y las realizadas sin bocas de liberación se recubrieron con una segunda capa de recubrimiento bioprotectora; el segundo recubrimiento bioprotector estaba constituido por 2 milésimas de pulgada (0,05 mm) de 40 partes de acetato de celulosa micronizado, 44 partes de triacetina, 10 partes de polietilenglicol con un peso molecular de 400 gramos por mol y 6 partes del tensioactivo polisorbato 65; se forman cuatro bocas de liberación a través de las capas de recubrimiento.
2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica comprende un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por hidromorfona y sus sales farmacéuticamente aceptables, acetaminofeno y la composición expandible comprende el vehículo de óxido de polietileno farmacéuticamente aceptable y en la que la pared exterior comprende acetato de celulosa.
3. Forma de dosificación según la reivindicación 1, que comprende 35% en peso de sulfato de morfina pentahidratado, 58,50% en peso de poli(óxido de etileno), 6% en peso de poli(vinilpirrolidona), 0,45% en peso de estearato de magnesio y 0,05% en peso de hidroxitolueno butilado y en la que la pared externa comprende acetato de celulosa.
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