JPS62267221A - 新規薬物製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

パルス薬剤放出 本発明は有効薬剤のパルス放出のための有効な新規剤型
に関するものである。本剤型はある時間間隔の後、単回
パルスまたは薬剤投与量を放出することが出来、或いは
本剤型は最初のパルスまたは薬剤投与量を放出し、続い
て遅延パルスまたは薬剤投与量を放出することが出来る
。 １１坐直１ 多くの有効薬剤はその有効な効果を得るため定った時間
に服用する。例えば睡眠を助ける睡眠補助剤は通常就寝
前に服用し、必要であれば後に、例えば４または５時間
後に服用する。また、不安や緊張からの１候回復および
痛みや炎症からの回復には普通、最初のパルスまたは最
初の投与量とそれを増補する後のもう一回のパルスまた
は−１−〇　− 目の投与が必要である。短い半減期、即ちその薬物が代
謝またはＩｌ泄されるため治療活性の半分を消失する薬
物、のパルス放出にはくり返した間隔でパルス投句する
必要がある。また、薬物はそのパルス放出が遅れた時間
に可能となるような剤型で投与することが好ましい。最
初の服用後の効果が大きい薬物おＪ：び低＊度が続くと
耐性となる薬物にとって、−日のサイクルまたは時期的
サイクルの間で′パルス放出の必要性が出てくる。 本発明の前には、半減期の短い薬物はよく異なる剤型で
−、−１、決った時間経過の間に、薬物の薬理動態活性
に有効なように例えば一または二服用量を投与していた
。このような反撥服用は欠点を伴なう。例えば、就寝時
に薬物を服用すると、現在の入手可能な剤型では次回の
投与のため＃眠を妨害しなければならない。また治療プ
［］グラムの決った被検体が次の服用を行なうのをよく
忘れ、そのため薬物のない峙問帯が出来て元来必要な次
の投与（至）の効果を受けないことになる。 上に述べた事より明らかな通り、薬物の放出を遅らせ、
ぞして薬物のパルス投与量の放出が出来る剤型の必要性
が迫っている。また、薬物のパルス投与量を直ぐに放出
し、続いて薬物なしの時間帯があり、さらに薬物のパル
ス投与量を放出できるような剤型の必要性も迫っている
ことは明らかである。パルス型おＪ：び遅延薬物放出パ
ターンより成る治療プログラムを実施することを可能に
する新規な独特な剤型が入手できれば、そのような剤型
は実用価値があり、医薬および獣医に重要な貢献をする
ことは当業者の認めるところである。 発明の目的 上述の事実にかｌυがみ、本発明の直接の目的は本技術
に予期せぬ改良を斎し、先行技術で知られる欠点を実質
的に克服する新規で有用な剤型を提供することである。 本発明のもう一つの目的は有効薬物のパルス用量を放出
できる剤型を提供することである。 本発明の他の目的は剤型からの薬物の放出を遅延させ、
薬物のパルス用量を放出できるような剤型を提供するこ
とである。 さらに、薬物の１１１１初のパルス用量を放出する手段
、薬物なしのｕ、を問間隔を保持するＴ一段および後に
薬物の後期パルス用量を放出する手段より成る新規な剤
型を提供ｊＪることｂ本発明の目的の一〇である。 本発明のもう−っの目的は、従来の用量錠剤の限られた
機能を改１１シ、［１的の治療ブ［−１グラムを達成す
るのに必’ｆｌ　ｋ薬物のパルス速痕での放出および間
隔から成る薬物プ［１グーツムを実行できる新規な剤型
を提供することである。 本発明のもうｍ−）の［１的は、薬物の一日二回投与に
使用できる一′〕の剤シ１すに二投与州を含有Ｊる剤型
を提供することＣある１゜ 本発明のもう−・つの［１的は、薬物のパルス川ｈ１を
放出する手段、薬物なしの間隔を提供する手段およびそ
の次にくり返しパルス用量を提供する手段から成る薬物
／ＩＱ出装置の形ぐ製造した新規な剤型を提供づ−るこ
と−Ｃ゛ある。 本発明のもう一つの目的は、一つの剤型中に二投与量を
含む剤型をＩＷ供覆ることである。 −１２一 本発明のもう一つの目的は、薬物の最初のパルス川ｈ（
を与える外膜と遅延パルス用量を与える内膜とから成る
剤型を提供することである。 本発明のその他の目的および態様は以下に示す明細より
図面および特許請求の範囲と併せて当業熟練省には明ら
かにされるものである。

【図面の簡単な説明】

本発明により提供される剤型の例示である図面でこれら
は発明を限定するものではないが、剤型の一例を第１図
に示し、数字の２０と命名されている。第１図の剤型２
ｏは本体成分２１より成り、本体は第１図では見えない
が内部区分室を囲み、形成している外壁２２より出来て
いる。剤型２０はさらに少なくとも１つの通過手段２３
を有し、これは剤型２０の内部と使用外的環境とを連絡
している。 第２図は本体２１、外壁２２、通過口２３および外部薄
層２４から成る第１図の剤型２ｏを図示している。外部
薄層２４は薬物の最初のパルス用量を使用環境、即ら温
血動物の胃腸管、への放出のための単位投与量の薬物よ
り成る。最初のパルスというのは薬物の最初の用量であ
る。外部薄層２４は薬物０．１へ−９９，９車吊パーセ
ント（ｗｔ、％）および薬物の医薬上容認１０休９９．
１〜０．１ｗｔ、％ぐ構成され、薄層を構成する金成分
合計を１００パーゼントとする。より好ましい態様では
、最初のパルス用量は１０〜８０ｗｔ、％であり、担体
が９０〜２０Ｗｔ　　％である。担体は薬物を外壁の表
面に被覆する手段として用い、担体は薄層２４を外壁の
外部表面に構成する。使用環境液体中では担体は薬物を
放出し、それによって薬物の最初または第一回目のパル
ス用量を使用環境に提供する。１１１体は最初のパルス
用量を０時間以上１時間ｊス内の間に放出し、現在好ま
しいパルス用隋時間は数／Ｊｌ　１５３０分ぐらいであ
る。典型的な担体としては親水暫ポリマー、本発明での
好ましい態様とじＣはじドロー１＝ジメチルセルロース
、ヒドロキシ■プールセル日−ス、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロビルメブルセル［」−スお
よびヒトＩ’ｌ−％ニシプ［１ピルエチルより成るグル
ープから選ばれた成分である。 第３図は外壁２２を開いた２５での断面を示す剤型２０
の図で、剤型２０の内部構造を示す。第３図で、浸透圧
剤型２０は本体２１、外壁２２およびそれが囲んで構成
する内部区分室２６および少なくとも一つの通過口２３
より成る。剤型２０の外壁２２は少なくとも一部分、ま
たは全体が使用環境中に存在する外部液体の通過に透過
性のある成分で、内部区分室２６に存在する薬物および
他の成分の通過に対しては実質的に不透過性である成分
より成っている。外壁はそれ自体不活性で剤型２０の寿
命の間その物理的化学的状態を保つ九分子成分より成る
。“物理的化学的状態″という表現は外壁２２が剤型２
０の寿命が続く間その構造を失なわず、変化もしないこ
とを表わす。外壁２２を形成する典型的な物質は本技術
で浸透および逆浸透ポリマーとして知られる半透過性ポ
リマーから選択的に成る。これらのポリマー成分はセル
［―−ス■ステル、セルロースエーテル、セルロースエ
ステル−エーテル、アシル化セルロース、ジアシル化セ
ル１−ス、トリアジル化セルＯ−ス、セルロースアｔ−
Ｊ−一ト、しル［１−スジアセテートおよびセルロース
トリアセテートを含む。本発明で好ましい態様の外’！
２２はアセチル含量が３２％のセルロースｊ’　Ｌ？デ
ート、アセチル含量が３９．８％のセル［１−スフ１？
デート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポ
リエチレングリコールから成る成分である。−例として
、外壁２２はアセチル含量が３２％のセルロースアセデ
ートが１５〜４５ｗｔ、％、アセチル含量が３９．８％
のセル１」−スアセデートが１５〜４５ｗｔ３％、ヒド
ロ４シブ日ビルメチルセルロ−ス５〜３５Ｗｔ．％、Ｊ
３よびポリエチレングリコール３３５０が５〜３５ｗ１
．％より成る成分である。 好ましい態様の一つでは、内部区分室２６は、点で示す
有効薬物製剤２　７　ａ３　Ｊ：び薬物製剤２７のため
の棒線で承りにドロゲル１１体２８にり成る第一層を有
する。ヒト「１ゲル担体２８は非架橋性、または低度架
橋の親水性成分より成り、薬物製剤２７と均質に混合す
ることにより分配性のパルス薬物製剤を形成する能力が
ある。使用の際には、ヒドロゲル担体２８は液体を吸収
および／または吸い込み、膨張して分配性パルス製剤を
形成し、それが剤型２０から放出されて薬物製剤２７を
運び出す。パルス用量は通常１０〜２００分間、好まし
くは２０〜４０分間のパルス持続がある。一般に、ヒド
ロゲル担体と混合する薬物の単位投与量は１〜８０ｗｔ
．％である。 内部区分室２６はヒドロゲル成分、本発明の好ましい態
様ではヒト０ゲル成分と混合した浸透圧剤、より成る第
二層２９を含有する。第二層２９を構成するヒドロゲル
は液体を吸収し、吸い込む性質を早する。親水性ポリマ
ーより成るヒドロゲルは水および水性生物体液と相互作
用して平衡状態までふくらみ、膨張する。ヒドロゲルは
水性液体中で膨張し、吸収した液体の大部分をポリマー
構造内に保持する能力がある。使用の際は、第一層と第
二層が共同で剤型２０から薬物製剤を放出する。使用の
際、第二層２９が液体を吸収し、膨張して第一層に対し
て圧力をかける。同時に、第一層が液体を吸収し、分配
製剤を形成Ｊる。第二層が第一層に対して膨張しＣ第一
層を区分室から追い出し、第一層が分配性製剤を形成す
るという第一層と第二層の総合作用により薬物製剤が剤
型から放出される。 担体２８および第二層２９を構成するヒドロゲル成分は
非常に高度にふくらみまたは膨張し、通常加水前の状態
の２−５　０倍の容積となる。本発明の目的の担体２８
を構成するヒドロゲル成分は第二［１２９を構成１１る
ヒト［Ｉゲルとは異なるヒドロゲルである。使用時には
、担体２８を構成するヒト０ゲルと第二層２９を構成す
るヒドロゲルとが共同でパルス用−の薬物を剤型から放
出する。 代表的な親水性ヒト１１ゲルは、分子１２０，０００〜
５，０００．０００のポリ（ヒドロキシアクリルメタア
クリル酸）、分子量がおよそ１０．０００〜３６０．０
００のポリ（ビニルビ０リドン）；低アセチル含鯖でグ
リＡ二１サール、ボルムアルデヒド、グルタルアルデヒ
ドと低度に架橋し、重合度が２００〜３０．０００のポ
リ（ビニルアルコール）−；分子量が１０．０００〜５
，０００゜０００のポリ（エヂレンオキシド）；カルボ
＝１−シボリメヂレンおよびカルボキシビニルポリマー
類、アクリル酸より成り、ポリ７リルーシユクロースと
低度に架橋している商品名Ｃａｒｂｏｐｏｌ■（カルボ
ボール）として販売されているポリマー、酸性カルボキ
シビニルナトリウムヒドロゲルおよび酸性カルボキシビ
ニルカリウムヒドロゲルのにうな分子量２００，０００
へ−６，０００，０００の酸性カルボキシポリマー等と
して知られる酸性カルボキシポリマー類；　Ｃｙａｎａ
ｍｃｒ［Ｆ］（シアナマー）ポリアクリルアミド；およ
びその他より成るグループから選ばれる成分より成る。 代表的なポリマー類は５ｃｏｔｔおよびｎｏｆｆによる
“Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒ　ＣｏｍｍｏｎＰｏｌｙｎ＋
ｅｒｓ”、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ出版、
オハイオ州、クリーブランド；Ｒａ１ｎｃｒ　　および
ｌｌｏｆｆｍａｎｋ−よる’ＡＣ３Ｓｙｍｐｏｓｉｕｉ
　５ｅｒｉｅｓ、　Ｎｏ、　３１　”　、１〜３６頁、
ＡＩＤｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔ
ｙ　　（米国化学会）出版、１９７６年；および５ｃｈ
ａｃｈｔによる“ｎｃｃｅｎｔ　　八ｄｖａｎｃｅｓ　
　Ｉｎ　　Ｄｒｕｇ　　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　Ｓｙｓｔ
ｅｍ　　”　　。 ２５９〜２７８頁、Ｐｌｃｎｕｓ　Ｐｒｅｓｓ出版、ニ
ューヨーク、中に記載されている。１ 第二層２９は（ｒ意に親水性ポリマーと泥倉した浸透圧
剤から構成することｂ出来る。浸透１１−剤は外液を外
壁２９を通して第二層２９に吸収するのを助けるもので
ある。浸透ｉ；剤の液体吸収とヒドロゲルの液体吸収の
両年用の結果、第二ｌｆＭ２９の膨張が増強し、留って
薬物製剤２７の剤型２ｏがらの放出が完全となる。浸透
圧剤は浸透１４ｙ効果のある溶質おにび浸透圧効果のあ
る化合物としても知られている。浸透圧剤は剤型に侵入
する液体に可溶性であり、半透過性の外’Ｓ？　２２を
通して外液に対して浸透圧勾配を作る２１本発明の目的
に石川な浸透圧効采のある化合物としては硫酸マグネシ
ウム、塩化マグネシウム、塩化す１ヘリウム、塩化リヂ
ウム、硫酸カリウム、硫酸プトリウム、炭酸ナトリウム
、１ｉｉｌｌ酎リヂウム等がある。浸透圧剤は通常粒子
、粉末、顆粒／、Ｔどどして存イ１する。第二層の親水
性ヒト［］ゲルと均質または不均質に混合する浸透圧剤
のｍ　ｔａ通常０．０１％から４５％よたはそれ以上で
ある。本発明に適した浸透圧剤の人気中（ＡＴＭ）での
浸透圧はＯＡＴ’Ｍ以上で、一般にＯＡ丁Ｍｈ）ら５０
０　　ＡＴＭまたはそれ以上である。浸透圧剤の浸透圧
は市販される浸透１語で測定され、これは純水と被検体
溶液との蒸気圧の差を測定し、蒸気圧の比をｍｔ＃−の
熱力学法則により浸透圧差に変換するものである。本明
細書の測定に用いた浸透圧計はＫｎａｕｅｒにより製造
され、イリノイ州ジョリエットのＵｔｏｐｉａＩｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔ　Ｃｏ、により販売されている蒸気圧浸透
圧計１００１−Ａ型である。 第３図の剤型２０は第一層および第二層を囲む内部遅延
外皮３０を含む。遅延外皮３０は薬剤を含有しない外皮
である。遅延外皮３ｏは剤型２０が薬物製剤２７の放出
を遅らせる時間間隔を提供する。最初の乾燥状態でＲ延
外皮３０は厚ざ０、Ｉｓ〜１０Ｍであり、本発明でさら
に好まし・　いＵ延外皮３０はおよそ４〜７ｍの厚さで
ある。 遅延外皮３０は薬物製剤の放出を約１時間から１２時間
、好ましくは２時間から９時間遅らせ、本発明でより好
ましい態様て゛は３時間から６時間の薬剤なしの時間を
ｌｌ＋’供する。Ｒ延外皮３ｏはＩυ初は乾燥した親水
性ポリ！−１例えばヒドロキシ１０ピルメチルヒル■−
ス、ヒト［１キシプロピルセルロース、メチルヒルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒト［１キシ■プル
セル１〕−ス、ヒドロキシメチル廿ル【］１−ス等より
成るグループから選ばれる成分である。Ｉ延外皮３ｏは
またポリオキシエチレン、ポリビニルビ［１リドン、カ
ルボ１−ジビニルポリマー等より成るグループから選ん
だ成分より構成することら出来る。 第４図は本発明により提供される他の剤型２゜を示す。 剤型２０は薬物のパルス放出、続く薬物なしの間隔そし
て最後の薬物パルス放出を行なうことが出来る。本剤型
は二つの別の異なる投与量の薬物より成る単回剤型をも
例示する。第４図の剤型は剤型２０の本体２１の外壁２
２の少なくとも一部を囲う外部パルス薬物外皮２４を含
有する。 剤型２０はまた剤型２ｏの外部と内部区分室２６とを連
結する通路口２３を有する。内部区分室２６は薬物製剤
２７および担体２８とから成る第一層およびヒドロゲル
成分２９より成る第二層とから構成される。内部にある
遅延性薬剤非含有外皮３０は外壁２０の内表面の闇にあ
って区分室２６の両層の内部に接している。剤型２０は
ヒトを含む温血動物の胃腸管に経口投与するように設計
され、大きさや形も決められる。剤型２０は浸透圧装置
として製造され、パルス−遅延−パルス型薬物パターン
または上述の図面の説明のように第−用量と第二の遅延
用量を提供する。 第５図は本発明により提供されるもう一つの剤型２０を
示す。第５図の剤型２０は、本体２１、少なくとも一部
分は半透過性成分で構成される外壁２２、その外壁の２
５で断面を示し、通過口２３、薬物の最初の投与量から
なる外部薄層２４、薬物遅延放出用内部薄層３０、経口
投与できる薬物２７の第二回目の投与量を含有する内部
区分室２６および任意にヒドロゲル２８より構成される
。 ここで使用する「通過口」という表現は区分室２６から
パルス用量を放出するのに適した手段および方法より成
る。この表現で外壁２２を通して区分室２６と連結−す
る少なくとも一つの通過口または穴をいう。１少なくと
も一つの通過口１というのはすき間、穴、孔、細穴、薬
物が移動できる多孔質材、ホローノアイバー、毛細管な
どを含む。 また本表現で使用環境液体中で侵食し、または外壁２２
から浸出づる４Ａ質で剤型に少なくとも一つの通過口を
形成Ｊるものを含む。少なくとも一つの通過口又は多数
の通過口を形成するのに適した代表的な材料としては侵
食性ポリグリー１−ル酸またはポリ乳酸、Ｕ−ノヂン性
繊条、液体除去性の穴形成多糖類のよ−）ム浸出性材料
、塩類またはオキシド類等がある。通過口または多数の
穴は外壁からソルビトールのＪ、うな物質を浸出するこ
とにより形成され、調節放出の通過口が出来る。通過口
の形は円形、三角形、楕円形などどのような形でもよい
。剤型は一つ、１、ｌこはぞれ以上の通過口がある距離
を置いて剤型の一つ以］＝の而」−に存在するように製
造できる。１通過口および通過口形成の装置は米国特許
３，９１６，８９９．４，０６３゜０６４および４，０
８８，８６４番に開示されている。浸出により形成され
る規定サイズの通過口は米国特許４，２００．０９８に
開示されている。 本明細書で使用する「薬物製剤」という言葉は有効な薬
剤、化合物、または組成物で剤型によりパルス投与また
は第一および第二用けを放出することにより有効な治療
結果が得られるものを表わす。本発明の目的の薬剤とし
ては動物に於いて局所または全身効果が得られる生理的
または薬理的活性物質を含む。動物という言葉は濡面哺
乳動物、ヒト、霊長類、家庭動物、スポーツ用、農場お
よび動物園の動物などを含む。ここで使用している１生
理的に」という言葉は正常値および正常機能を得るため
に薬物を投与することを表わす。「薬理的に」という言
葉は宿主に投与した薬剤の種々の濃度に対応した変化を
いう。メリーランド州ボルチモアのＩｌｉｌｌｉａｍｓ
およびＷｉｌｋｉｎｓ社出版（１９６６年）　　Ｓｔｅ
ｄｍａｎ’　ｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒ
ｙ参照。 放出できる活性薬剤としては無機でも有機薬剤でも制限
なく、中枢神経系に作用する薬剤、抑制剤、催眠剤、相
静剤、精神刺戟剤、精神安定剤、鍾痙剤、筋弛緩剤、抗
パーキンソン剤、抗炎症剤、局部麻酔剤、筋収縮剤、抗
菌剤、抗マラリア剤、ホルモン剤、避妊剤、利尿剤、交
感神軽興餡剤、駆虫剤、制癌剤、白糖低下剤、眼治療剤
、電解質剤、診断剤、心臓面管桑などが含まれる。有効
な薬剤はＲｅｍｔｎｇｔｏｎによる“Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　ｕ１４版、ペンシル
バニア州イーストン、ＨａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　
Ｃｏ、出版（１９７９年）　；　ＦａｌＣＯｎＯｒらに
よる“Ｔｈｅ　Ｄｒｕｇ、　ｒｂｅ　Ｎｕｒｓｅ、Ｔｈ
ｅ　Ｐａｔｉｅｎｔ。 Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　Ｃｕｒｒｃｎｌ　Ｄｒｕｇ　１ｌ
ａｎｄｂｏｏｋ”、ペンシルレバニア州フィラデルフィ
ア、５ｏｕｎｄｅｒ　Ｃｏａ＋ｐａｎｙ出版（１９７４
−１９７６年）；および Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’　！１１１（！ａｌｌ　１ｌｅｆ
ｃｒｃｎｃｅ”　、　４　Ｑ版、ニューシャーシー州Ａ
ラデール、Ｍｅｄｉｃａｌ　［ｃｏｎｏｍｉｃｓＣＯ１
出版（１９８６（ｆ）で知られるものぐある。 剤型の外壁および外部のパルス放出薄層は空気けん濁法
を用いる一パつの技術により形成できる。 水沫は遅延性被覆−１層を空気の流れの中で外壁形成成
分または外部パルス＠層成分にＩ」ん濁し、ころがし、
外壁またはパルス薄層が！！　［ｆ’を被覆二層に付加
されるまで処理することより成る。空気【）ん温性はパ
ルス薄層の外皮を独立して形成さＵるのによく適してい
る。空気けん温性は米国特許２．７９９，２４１番、Ｊ
、　ＡＩ＋＋、　　Ｐｈａｒｌｌｌ、　Ａｓ５ｏｃ。 ４８巻、４５１〜４５９頁（１９５９年）および同上、
４９巻、８２〜８４頁（１９６０年）に記載されている
。浸透圧性の投与量−パルス遅延系は例えば二塩化メチ
レン−メタノール共溶媒中でＷｕｒｓｔｅｒ■空気けん
濁コーティング機を用いて外壁形成成分または薄層パル
ス成分で被覆することが出来る。Ａｅｒｏｌａｔｔｃ■
空気りん濁−１−ティング機も共溶媒を使用して利用で
きる。剤をを得るのに槽内二１−ティングのような外壁
おＪ、び薄層被覆技術も利用できる。槽内］−ディング
法では外壁形成成分またはパルスｎ層形成成分を連続的
に荏延型被覆二層の土に噴霧し、回転槽の中でころがし
て行なう。槽式］−ディング機は岸い外壁または薄層を
形成するのに使用する。薄い外壁または薄層を形成する
には多階のメタノールを共溶媒中に使用する。最後に外
壁または薄層でコー１へした区分室を乾燥機中５０℃で
′１週間、または５０℃で相対湿庶５０％に調節しく２
４時間以上乾燥して剤型から溶媒を除去する。通常この
ような技術で形成した外壁は２から２０ｍ１ｌｓの厚さ
を有し、本発明の好ましい１９さは４から１０ａ＋ｉｌ
ｓである。 外部のパルス投！ｊ薄層は通常０．５−１５１１ｓの厚
さ、普通は０．５−・７．５＋ｎ１ｌｓの厚さとなる。 外壁またはｉｄ１層を形成Ｊる際に適した典型的な溶媒
は外壁、薄層おｊ、び最終剤型に悪影響を及ぼさない不
活性の無機および打機溶媒である。溶媒として広くアル
」−ル、ケトン、Ｊステル、エーテル、脂肪族庚化水素
、ハロゲン化溶媒、環状脂肪族溶媒、芳香Ｍ、ヘテ１−
１環、水竹溶蝮およびそれらの混合物にり成るグループ
から選択されるものを含む。 本発明の剤型は標準的技術によりＩｎされる。 例えば、一つの製法−〇は、有効薬物および通過口に面
した第一層を構成する他の成分とを混合し、固体層に圧
縮する。層はぞれが剤型中で占める面積の内寸に対応覆
る大きさを有し、ざらに接触して構成する第二層にも対
応する寸法を有する。薬物と他の成分とを溶媒と混合し
、通常のボールミル配合、カレンダー圧延、撹拌または
回転ミル配合などの方法により固体または半個体にし、
続いて予め選んだ形に圧縮することも出来る。次に、ヒ
ドロゲルを同じようにして薬物の層と接触させで置く。 薬物製剤とヒドロゲル層の層形成は通常の二層圧縮法に
より作成される。二つの市ねた層を先ず遅延ｔ！ｌ薬剤
非含有外皮でコートし、次に外壁で」−トη−る。薬物
非含有遅延性成分はプレスコート、成型、噴霧、浸潤、
および空気けん濁の手法により加付される。空気けん濁
および空気ころがし法は圧縮した第一および第二層を遅
延型形成成分を含む空気の流れの中にけん濁してころが
し、第一および第二層が８延性成分で包囲されるまで処
理することより成る。 他の製法としては、剤型を湿式顆粒化法により製造する
。湿式顆粒化法では薬剤と第一層を形成する成分をイソ
プロビルアルコールー二塩化メヂレン［８０：２０、ｖ
／ｖ（容＃１／容積）］のような有機共溶媒を顆粒化液
として用いＣ混合する。 第一層を構成１Ｊる成分は個別に４０メシニ１−の篩を
通し、ミキサー中Ｃ混合する。次に第一層を形成する他
の成分を顆粒化液である上述の共溶媒の一部に溶解する
。続いて後前の湿潤混合物を薬物成分を混合器で連続撹
拌し−（いる中に徐々に添加する。湿潤混合物が得られ
るまｅ顆粒化液を添加し、得られる混合物を２０メジ」
の篩を通過させて乾燥機器にとる。混合物を３５℃で強
制換気した空気乾燥機中で１８へ−２４１１５間乾燥す
る。乾燥顆粒を２０メジ」の篩で大きざを揃える。次に
乾燥して篩分番ジシた顆粒にステアリン酸マグネシウム
を添加し、８０メジ：Ｉの篩を通過させる。顆粒をミル
びんに入れ、５へ・１０分間混合する。これを例えば３
−ステ−シー１ンｏａｎｅｓｔｙ■層型プレスで層状に
圧縮する。プレスの速麿は３　Ｑ　ｒｐｓに設定し、最
大荷重２トンに設定Ｊる。第一層は第二層を形成する成
分に対しでｎ、縮し、二層錠剤をにｉ　Ｉ　ｉａｎ■乾
燥Ｃ０ａｔａブレスにかＧＪで薬剤非含有コー１〜で被
覆した後外壁溶媒コーティングを施す。 区分室形成成分を得るために使用できるもう一つの製造
法は粉末成分を流体床グラニユレータ−で混合すること
より成る。グラニユレータ−中で粉末成分を乾燥後、例
えばポリビニルピロリドン水溶液のような顆粒化液体を
粉末に噴霧する。＝■−トした粉末をグラニユレータ−
中で乾燥する。 この方法は顆粒化液体を添加している間に存在する全一
【の成分を顆粒化する。顆粒を乾燥した後、ステアリン
酸またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤をグ
ラニユレータ−に添加する。次に顆粒を上に述べた方法
で圧縮する。 発明の実　　の７明 以下の実施例は単に本発明を例示するものであり、本発
明の範囲に如何なる制限を加えるものではない。これら
の実施例およびそれに相当するものは本開示、図面およ
び特許請求の範囲を考慮して本技術に熟練している者に
とって明らかとなるものである。 〈実施例１〉 有効薬物の放出のための分配装置を以下の通り製造した
：第二層および第二層を接触さｔ！て三囮プレスを用い
−Ｕ２１／２１−ンの圧力下で圧縮した。 第一層は分子ｆｆ１２００，０００のポリエチレンオキ
シド５７０ｇ：ミダゾラム４００ｇおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース３０ｇより成る均質の主要混合
物の顆粒から出来ている。成分を乾燥混合してから３５
０ｄの無水エタノールで湿らせ、続いてオーＩン中３０
℃で１７〜２０時間乾燥する。乾燥顆粒を３０メジ」の
篩を通す。第二層は分子量５．０００．０００のポリエ
チレンオキシド６５０ｇ、１ｎｎリプトリウム２９０、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５（ｌおよび水エ
タノールで加湿する。湿潤顆粒を強制通気オーブン中３
０℃゛Ｃ１５〜２０時間乾燥し、２０メシユの篩を通１
゜ 第一層形成成分の顆粒を第１の小ツバ−に移し、第二層
形成成分の顆粒をプレスの第２のホッパーに入れる。第
一層と第二層を一緒に、第−摺は１２．５ＷＪ、第二層
は５０．Ｏｎを秤量して直径４．７６ｍに圧縮する。 遅延層コーティングをにｉ　Ｉ　ｉａｎ■乾燥ｃｏａｔ
ａプレスで付加する。共圧縮した層をＣ０ａｔａプレス
のホッパーに移し、ヒドロキシプロピルセルロースから
成る遅延成分を第一層および第二層の周囲に乾式コーテ
ィングする。得られる被覆第一および第二層は直径が７
履である。 次に、遅延コートした層をＡｅｒｏｇｉａｔｉｃ■空気
けん濁コーターに移す。半透過性外壁を形成する成分を
一個当り４■ずつ用いて包囲する。外壁形成成分はアセ
チル含量が３９．８％のセルロースアセテート３０Ｗｔ
、％、アセチル含量３２％のセルロースアセテート３０
ｗｔ、％ポリエチレングリコール４００　２０ｗｔ、％
およびヒドロキシメチルセルロース２Ｑｗｔ、％より成
る。外壁形成成分を固型分５％となるように塩化メチレ
ン：メタノール（１８：１５、ｗｔ％）より成る共溶媒
に溶解する。 最後に第一および第二の通過口を外壁を４１通させ、剤
型外部と剤ｊ％ｌｌの内部とを連結する。通過［１は剤
型の二つの１ｉｌｌれに而にあける。剤型を強制通気オ
ーブン中５０’Ｃで／ｌ　ＯＩｌ、＞間乾燥して残留溶
媒を全て除去する。剤型をヒトの胃賜管に経口投りでき
る大きさおよａ形にそろえる。 〈実施例２〉 実施例１の手順を全てのスデツプにつき本実施例でも既
に述べたようにくり返す。但し、本実施例では半透過性
成分より成る外壁は薬剤のパルス外皮で被ｆｉｌる。パ
ルス外皮は外壁の外部表面にミダゾラム５０ＷＬ、％、
ヒト［１−１ジプロピルセルロ一ス２５ｗｔ、％、およ
び酒石１１ｆ　２５　ｗｔ、％より成る成分を固型分１
５ｗｔ、％となるように蒸溜水に溶解して付加する剤型
−個につき１０Ｉ！ｇのミダゾラムを含有するパルス外
皮を付加する。 次に、二個の通過口を最も外側のパルス外皮および外壁
を貝通してあけ、剤型の外部とその区分室とを連結Ｊ−
る。剤型をＮ１述と同じように乾燥する。 本実施例で調製した剤型は１０Ｒｇのミダゾラムをおよ
そ１０分間で放出する。最初のパルス放出の後３１／２
時間の薬剤非投与の間隔がある。二回目のミダゾラム用
聞は約半時間に薬物の８０％を、そしＣおよそ１〜１１
／２時間内にほぼ全薬量を放出する。 〈実施例３〉 本実施例では実施例１および２の手順をくり返す。本実
施例では第一層は１８．７５１Ｒｇ、第二層は７０■で
内部Ｈ延層は１１０■、外壁は４．５■の重量とし、最
も外側の外皮は１５＃Ｆのミダゾラムを含有する。本剤
型は最初の１５分のパルス期間に１５Ｒｇのミダゾラム
を放出し、３．５時間の遅れの後７．５■のミダゾラム
を放出する。 〈実施例４〉 実施例１の手順に従って剤型の二つの相対する而に２個
の６．５ｍ１ｌ　　（０，１７麿）の通過口を有する剤
型を製造する。本剤型は内室に含むミダゾラムを３．５
時間の遅延後に約半時間で８０％を放出する。 〈′実施例５〉 実施例１および４の１順に従い、内室に含むが延成分は
ヒドロ−１シ／Ｄピルメヂルセルロース４７．５ｗｔ、
％；ヒトＩ］　：ｉ＝ジプロピルセルロ−ス５０Ｗｔ．
％およびポリビールピロリドン２．５Ｗｔ．％より構成
Ｊる。 ＜　’）ｊ　ニーＬＩＬす！−Ｊこび　７　〉上記手順
をくり返し、−・つの例どしては内部遅延層の重量が８
０１１１ｇｒ２．８時間の遅延後に薬剤放出を行なう剤
型、もう−っは１２０■のΦ開の内部遅延層で１．６時
間のｄ延期間接に薬物を放出する剤型を製造ＩＩる。 ぐχ層上１〉 外部パルス用ｍのジフェンヒドラミン塩Ｍ塩および内部
パルス川石のジフェンヒドラミンより成り、夜間のＩＩ
眠補助剤用の剤型を以下のとＪ３り作成する。５０■の
シフ−［ンヒドラミン塩１！ｉ塩、分子量１２０．００
０のポリ玉ｙーレンオｔシトおよびヒドロキシ１１１ビ
ルメブルセルロースより成る第一層を分子Ｒ　５　、　
Ｏ　Ｏ　Ｏ　、　Ｏ　Ｏ　Ｏのポリエチレン，ｔ−１＝
シトおよび塩化ナトリウムより成る第二層と接触した位
置で圧縮する。二つの層を先ずヒドロキシブ［１ピルセ
ルロースより成る遅延外皮で包囲し、次にアセチル含量
が４３．５％のセルローストリアセテートおよびアセチ
ル含＠３２％のセルロースアセテートより成る外壁で］
−卜する。 外壁はその外部表層に２５〜のジフェンヒドラミン塩酸
、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクエン酸より成
るパルス用量外皮を被覆する。剤型に２個の通過口を距
離をおいてあける。就寝時に一個の剤型を投与して不眠
を軽減する。本剤型は外部パルス用量を放出し、３〜３
　１／２時間の薬剤なしの期間の後に内部用量を放出す
る。剤型は投与の際便利なようにブリスター包装とする
。 〈実施例９〉 実施例８の手順を既に記載した条件の下でくり返す。但
し、本実施例では剤型は内室第一層に１５■の＝１ハク
酸ドキシルアミンを、外部外皮に１０１Ｒｇの］ハク酸
ドキシルアミンを含有する。本剤型を就寝前３０分に夜
間睡眠補助剤として服用する。 〈実施例１０〉 生理痛、特に！１即おＪ：び牛即前の痛みおよび不快感
を軽減するための剤型をＦ述の方法に従って作製する。 剤型はアヒタミノフエン２００１１ｇ、パマブロム（２
−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルー８−プロモ
ーテオフィリン）３４ａｙ１リンゴ酸ピリルアミン１７
■、分子Ｊｉ１２０，０００のポリエチレン２　＝１−
シトおよびヒドロキシプ日ピルメチルレルロースより成
る内部第一層、分子量およそ２００，０００のポリアク
リルアミドヒドロゲルＣｙａｎａｍｅｒ”　Ａ　−　３
　７　０および蔗糖より成る第二層、おＪ：び７　ｔタ
ミノノ１ン１００ＩＦＪ，パマブロム１６■およびリン
ゴ酸ピリルアミン８ηより成る外部のパルス外皮から構
成する。本剤型は投与直後にパルス用量を、続いて３・
〜４時間後に二回目の投与量を放出Ｊる。本発明により
提供される剤型は一つの剤型中に第−用量とくり返し期
間とを含み、−１に回、三回などの投与と同等である。 〈丈１」（Ｌユ〉 実施例１０の方法に従ってジメンヒドリネートより成る
乗物酔いの悪心、嘔吐または眩蕾の予防および治療のた
めに使用する剤型を調製する。本剤型は第一層に５０Ｍ
！Ｊのジメンヒドリネートを、また外側のパルス用量に
も５０ηのジメンヒドリネートを含有する。本剤型は乗
物酔いの予防に適応し、乗物に乗る１／２から１時間前
に服用すると最初の投薬と３〜４時間後の再投薬とが一
つの剤型で行なう。 〈実施例１２〉 最初の服用量投与と後から二回目の服用量投与とを一つ
の剤型からできる二回の独立投与司能な用量から成る剤
型を上述の方法に従って作製する。 本実施例では、剤型は内室の第一層に肥満に使用する食
欲抑制剤であるメタムフ■タミン塩酸５　ｍｇ用量を、
また外部の第一回服用量外皮にも同じ薬物５ＩＩｇを含
有する。本剤型は食前３０分に、通常朝食または昼食前
に、−日一回服用する。 〈１亀Ｍユニ〉 ＝　３９− 夜間１２時回置、での鎮咳に使用する剤型を実施例８に
記載したように製造する。本例の剤型は一剤型中に二■
服用嬶を含有し、便利な一〇二回投与適応で夜間の咳を
軽減できる。本剤型の外皮第一服用量は１５ηの−ｉ」
ニストロメトルファン臭酸を、また後に放１１しＪる二
回Ｅ１の服用間も１５ｔＩｇのデキスト０メ］・ルノア
ン央酸を含有する。本剤型は就寝時に粁に１投与し、咳
で目覚めることも防げる。 〈実施例１４〉 抗ヒスタミン竹リンゴ酸り０ルプロフ■ンピリダミンの
投与に石川イ「二つの異なる時間の投与量より成る一つ
の剤型を上述のとおりに製造する。 本剤型は服用直後に放出される第一服用量が６■のクロ
ルプロフ■ンピリダミンより成り、後から放出される第
二服用舖も６Ｈｇのクロルブロノ１ンピリダミンを含有
し、服用者はおよそ１０時間抗ヒスタミン徴候軽減が得
られる。 〈実施例１５〉 前述の製造方法に従って睡眠補助に使用する剤型を調製
する。本例の剤型は内部区分室２６．６０Ｉ１ｇのジフ
ェンヒドラミン塩酸より成る薬物製剤２７および分子量
１０，０００を有するポリエチレンオキシド３４０■よ
り成る。薬物製剤２７はヒドロキシプロピル［ル０−ス
より成る遅延薄層、さらにアセチル含謙３２％のセルロ
ースアセテートより成る階層で包囲される。外側の服用
量　　１後のパルス投与量を供給するＵ層は２０ＩＦＩ
のジフェンヒドラミン塩酸、ヒドロキシプロピルセルロ
ースおよびアジピン酸を含む。本剤型は第一および第二
の通過口を有し、服用した時先ず第−服用間を、３〜．
３　１／２時間後に遅延第二回服用量を放出する。 〈実施例１６〉 本実施例では上述の手順に従い、第一パルスが０．１５
ｍｇの鎮静剤トリアゾラム、遅延第二パルスが０．１４
のトリアゾラムより成る剤型を製造する。 要約すると、本発明が広い実用的応用価値のある薬物放
出装置として製造される予期せぬ剤型をもたらすことは
容易に評価できる。本発明昏よその具体的実施態様と共
に詳細に記載、指摘したが、本技術に熟練した者には本
発明がその精神から逸脱することなく種々の変化、改良
、＠換おにび削除をすることが出来ることを理解できる
。従って、本発明は特許請求の範囲に同等なものを包含
する。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明により提供される剤型の−・般的な図で
あり、水剤へ９は杼口投与量の、胃腸管への遅延または
パルス型桑物故出に設露１し、伯製しである。 第２図は本発明により提供される浸透圧剤型の図であり
、薬物の胃腸管への最初のパルス放出のための薬物服用
量を外皮に含む。 第３図は本発明により提供される一つの剤型の展開図で
あって、本剤型は瀝延性のパルス放出を胃腸管に行なう
。 第４図は薬物の最初のパルス投与、薬物非役！ｊ期間お
よび再度のパルス投与を行なうための本発明により提供
される一つの剤型の展開図である。 第５図は本発明の他の具体例の展開図で、祭物の第一服
用量および後の第二服用１ａを放出する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）以下より構成される、有効な薬物製剤の使用環境
   への放出のための剤型： （ａ）少なくとも一部分が使用環境下に存在する外液の
   通過に対しては透過性であり、有効薬物製剤の通過に対
   しては実質的に非透過性である半透過性成分より成る外
   壁でその外壁は次の部分を囲み定める； （ｂ）コンパートメント（区分室）； （ｃ）区分室の中で有効薬物製剤より成る第一層；（ｄ
   ）区分室内に浸透する液体があると容量が増加するヒド
   ロゲルの成分より成る第二層； （ｅ）薬物製剤の仕切りからの放出を遅らせるための手
   段で、その手段は第一および第二の層を包囲する薬剤な
   しの成分より成り；および （ｆ）薬物製剤の剤型からの放出のため剤型の外部と区
   分室内とを貫通する少なくとも一つの外壁中の出口。 （２）通過の手段が外壁通過口である特許請求の範囲第
   （１）項記載の有効薬物製剤の使用環境への放出のため
   の剤型。 （３）出口を構成する成分が液体により外壁から除去さ
   れて通過口が形成される特許請求の範囲第（１）項記載
   の有効薬物製剤の使用環境への放出のための剤型。 （４）第一層が薬物製剤およびヒドロゲル成分から成る
   特許請求の範囲第（１）項記載の有効薬物製剤の使用環
   境への放出のための剤型。 （５）第一層が第二層のヒドロゲルとは異なるヒドロゲ
   ル成分より成る特許請求の範囲第（１）項記載の有効薬
   物製剤の使用環境への放出のための剤型。 （６）剤型が第一服用量および同じ剤型から後に投与で
   きる第二服用量より成る特許請求の範囲第（１）項記載
   の有効薬物の放出のための剤型。 （７）以下に示す構成より成る有効薬物剤型の使用環境
   への放出のための剤型： （ａ）少なくとも一部が使用環境下に存在する外液の通
   過に対しては透過性であり、有効薬物製剤の通過に対し
   ては実質的に非透過性ではある半透過性成分より成る外
   壁とその外壁が包囲する；（１）有効薬物の服用量より
   成る第一層； （２）液体存在下で膨張する親水性ポリマー成分より成
   る第二層； （３）薬物製剤の剤型からの放出を遅らせるために第一
   層および第二層の周囲を覆うもの；（ｂ）剤型からの有
   効製剤放出のため外壁の少なくとも一つの通過口；およ
   び （ｃ）剤型の外壁表層に接した有効薬物製剤の服用量。 （８）外壁の通過口がその剤型が使用環境下に置かれた
   時に形成される特許請求の範囲第（７）項記載の使用環
   境への有効薬物製剤放出のための剤型。 （９）剤型が使用環境液体中にある時に穴形成成分が外
   壁から溶けて通過口が形成する特許請求の範囲第（７）
   項記載の使用環境への有効薬物製剤放出のための剤型。 （１０）通過口および第一層が剤型の同じ部分に存在す
   る特許請求の範囲第（７）項記載の使用環境への有効薬
   物製剤放出のための剤型。 （１１）第一層が第二層のヒドロゲル成分と異なるヒド
   ロゲル成分より成る特許請求の範囲第（７）項記載の使
   用環境への有効薬物製剤放出のための剤型。 （１２）以下の構成より成り、有効薬物ミダゾラムを使
   用環境に放出するための剤型： （ａ）少なくとも一部分が使用環境に存在する外部液体
   の通過に対しては透過性の成分より成る外壁でありそれ
   が包囲する； （ｂ）区分室； （ｃ）区分室内のミダゾラムより成る第一層；（ｄ）区
   分室内に液体が入ると容積が増加するヒドロゲルより成
   る第二層； （ｅ）第一層および第二層を囲むミダゾラム非含有成分
   から成り、区分室からのミダゾラム放出を遅延させる手
   段；および （ｆ）剤型からミダゾラムを放出するための剤型外部と
   区分室内とを連結する、外壁に存在する少なくとも一つ
   の通過口。 （１３）以下より構成され、有効薬物ミダゾラムを使用
   環境へ放出するための剤型： （ａ）少なくとも一部分が使用環境に存在する外部液体
   の通過に対して透過性を有する成分より成る外壁であり
   該外壁が包囲する； （１）一回投与量のミダゾラムより成る第一層；（２）
   液体存在下で膨張する親水性ポリマー成分から成る第二
   層； （３）ミダゾラムの剤型からの放出を遅らせるための第
   一層および第二層を被覆する手段；（ｂ）剤型からミダ
   ゾラムを放出するための外壁中の少なくとも一つの通過
   口；および （ｃ）剤型外壁の外表層に付加される一投与量のミダゾ
   ラム。 （１４）以下より成り、ジフェンヒドラミンの第一用量
   および第二用量を放出するための、夜間睡眠補助剤とし
   て有効な剤型： （ａ）少なくとも一部分が使用環境に存在する外部液体
   の通過に対して通過性であり、薬物製剤の通過に対して
   は実質的に非透過性の半透過型成分より構成される外壁
   であり、該外壁が囲む；（１）二回目の服用量のジフェ
   ンヒドラミンを含む第一層； （２）液体存在下で膨張する親水性ヒドロゲル成分から
   成る第二層； （３）剤型からのジフェンヒドラミンの放出を遅延させ
   るための、第一層および第二層を被覆する手段； （ｂ）剤型からジフェンヒドラミンを放出するための、
   外壁に存在する少なくとも一つの通過口；および （ｃ）剤型の外部外壁表層上の第一回目の服用量のジフ
   ェンヒドラミン。 （１５）睡眠補助剤として服用者に投与するのに有効な
   二服用量の有効薬剤を含み、以下より構成される剤型： （ａ）一回目の投与量のドキシルアミン製剤を剤型の外
   部表層に有し； （ｂ）第一外壁は少なくとも一部分は液体の通過に透過
   性の半透過成分より成り、該外壁は；（ｃ）剤型の内部
   からドキシルアミン製剤の放出を遅らせるための物質よ
   り成る第二の外壁を包囲し、該外壁は； （ｄ）二回目の服用量のドキシルアミン製剤を含む第一
   層； （ｅ）液体が存在すると膨張する親水性ヒドロゲルより
   成る第二層を包囲し； （ｆ）剤型の内部からドキシルアミン製剤を放出するた
   めの外壁の少なくとも一つの通過口。 （１６）以下より成る乗物酔い軽減に有用な剤型：（ａ
   ）少なくとも一部分が外部液体の通過に対しては透過性
   で薬物製剤の通過に対しては実質的に非透過性の半透過
   成分から成る外壁と、それが包囲する； （１）ジメンヒドリネート製剤の遅延性服用量から成る
   第一層； （２）液体存在下で容積が膨張するヒドロゲル成分より
   成る、第二層； （３）外壁と第一層の間に位置するジメンヒドリネート
   製剤の剤型内部からの遅延放出のための手段； （ｂ）剤型からジメンヒドリネート製剤の遅延服用量放
   出のための外壁中の通過口。 （１７）以下より構成するデキストロメトルファンの初
   期投与および遅延投与量を放出し、咳止めとして有効な
   剤型： （ａ）少なくとも一部分が外部液体の通過に対しては透
   過性であり、薬物製剤の通過に対しては実質的に非透過
   性である半透過成分より成る外壁、それが包囲する； （１）一服用量のデキストロメトルファン製剤；（２）
   液体存在下で容積が膨張するヒドロゲル成分で該ヒドロ
   ゲルはデキストロメトルファン製剤と接触する； （３）外壁とデキストロメトルファン製剤の間に位置し
   、剤型からのデキストロメトルファン製剤の放出を遅延
   させる手段； （ｂ）剤型からのデキストロメトルファンの放出のため
   の外壁中の少なくとも一つの通過口；および （ｃ）剤型の外壁表層に付加しデキストロメトルファン
   の初回投与の一服用量。