ES2232168T3 - Pirroloquinolinas para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents
Pirroloquinolinas para el tratamiento de la obesidad.Info
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Abstract
Un compuesto químico de fórmula (I): en la que: R1 a R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, ciano y formilo; X1 se selecciona de N y C-R7; X2 se selecciona de N y C-R8; X3 se selecciona de N y C-R9; X4 se selecciona de N y C-R10; en la que sólo uno de X1, X2, X3 y X4 es N; y R5 a R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquiloaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbonilamino, y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, en el que dicho alquilo es un radical hidrocarbilo saturado acíclico y dicho arilo es fenilo o naftilo.
Description
Pirroloquinolinas para el tratamiento de la
obesidad.
La presente invención se refiere a derivados de
las pirroloquinolinas, a los procedimientos y productos
intermediarios para su preparación, a las composiciones
farmacéuticas que lo contienen y a su uso medicinal. Los compuestos
activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad
y otros trastornos.
Se ha reconocido que la obesidad es una
enfermedad influida por factores ambientales y en la que los
procedimientos tradicionales de pérdida de peso de dieta y ejercicio
deben ser complementados con productos terapéuticos (S. Parker,
"Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB
Publications Ltd, 1996).
La presencia de sobrepeso o de obesidad
generalmente se determina según el índice de masa corporal (IMC),
que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al
cuadrado (m^{2}). Así, las unidades del IMC son kg/m^{2} y es
posible calcular el intervalo de IMC que se asocia a una mortalidad
mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC
en el intervalo de 25-30 kg/m^{2}, y la obesidad
como un IMC mayor de 30 kg/m^{2}. Hay problemas en esta definición
en el sentido de que no tiene en cuenta la proporción de la masa
corporal que es músculo en relación con la grasa (tejido adiposo).
Para considerar esto, también se puede definir la obesidad según el
contenido de grasa corporal: mayor de 25% y de 30% en varones y
mujeres, respectivamente.
A medida que aumenta el IMC hay aumento del
riesgo de muerte por diversas causas, que es independiente de otros
factores de riesgo. Las enfermedades más frecuentes que se asocian a
la obesidad son enfermedad cardiovascular (particularmente
hipertensión), diabetes (la obesidad agrava la aparición de
diabetes), enfermedades de la vesícula biliar (particularmente
cáncer) y enfermedades de la reproducción. Las investigaciones han
mostrado que incluso una ligera reducción del peso corporal puede
producir una reducción significativa del riesgo de aparición de
cardiopatía coronaria.
Los compuestos comercializados como fármacos
anti-obesidad incluyen Orlistat (Reductil®) y
Sibutramina. Orlistat (un inhibidor de la lipasa) inhibe
directamente la absorción de la grasa y tiende a producir una
elevada incidencia de efectos adversos desagradables (aunque
relativamente leves) como diarrea. La sibutramina (un inhibidor
mixto de la recaptación de 5-HT/noradrenalina) puede
producir aumento de la tensión arterial y de la frecuencia cardiaca
en algunos pacientes. Se ha descrito que los liberadores/inhibidores
de la recaptación de serotonina fenfluramina (Pondium®) y
dexfenfluramina (Redux™) reducen la ingesta de alimentos y el peso
corporal durante un período prolongado (mayor de 6 meses). Sin
embargo, se retiró ambos productos después de informes de datos
preliminares de cardiopatías valvulares asociadas a su uso. Por lo
tanto, es necesario desarrollar un fármaco
anti-obesidad más seguro.
Se ha mostrado que los agonistas/agonistas
parciales no selectivos del receptor 5-HT_{2C}
m-clorofenilpiperazina (mCPP) y
trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) reducen la ingesta de
alimentos en ratas (G.A. Kennet y G. Curzon,
Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100;
G.A. Kennet, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J Pharmacol.,
1987, 141, 429-435) y que aceleran la
aparición de la secuencia comportamental de saciedad (S.J Kitchener
y C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113,
369-377). Recientes hallazgos de estudios con mCPP
en voluntarios humanos sanos y en pacientes obesos también han
mostrado reducciones de la ingesta de alimentos. Así, una sola dosis
de mCPP redujo la ingesta de alimento en voluntarias (A.E.S. Walsh y
col., Psychopharmacol., 1994, 116,
120-122) y redujo el apetito y el peso corporal de
pacientes varones y mujeres obesos durante el tratamiento subcrónico
durante un período de 14 días (P.A. Sargeant y col.,
Psychopharmacol., 1997, 133:309-312).
La acción anoréxica de mCPP está ausente en ratones mutantes con
bloqueo del gen del receptor 5-HT_{2C} (L.H.
Tecott y col., Nature, 1995, 374,
542-546) y es antagonizada en ratas por el
antagonista del receptor 5-HT_{2C}
SB-242084 (G.A. Kennet y col.,
Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620).
Por lo tanto, parece que mCPP reduce la ingesta de alimentos por
medio de una acción agonista en el receptor
5-HT_{2C}.
Otros compuestos que se han propuesto como
agonistas del receptor 5-HT_{2C} para su uso en el
tratamiento de la obesidad incluyen los indoles
1-aminoetil sustituidos que se describen en el
documento EP-A-0655440. Los
documentos CA-2132887 y CA-2153937
describen que los derivados tricíclicos de
1-aminoetilpirrol y los derivados tricíclicos de
1-aminoetilpirazol se unen a los receptores
5-HT_{2C} y se pueden usar en el tratamiento de la
obesidad. El documento WO-A-98/30548
describe los compuestos de aminoalquilindazol como agonistas de
5-HT_{2C} para el tratamiento de enfermedades del
SNC y de trastornos de la regulación del apetito. El documento
WO-A-98/56768 describe varios
derivados tricíclicos de pirrol y pirazol que tienen afinidad por el
receptor 5-HT_{2C} y su uso para el tratamiento de
enfermedades del SNC y de trastornos de la regulación del
apetito.
Es un objeto de esta invención proporcionar
ligandos selectivos que actúan directamente sobre el receptor
5-HT_{2} para su uso en terapéutica y
particularmente para su uso como fármacos
anti-obesidad. Es otro objeto de esta invención
proporcionar ligandos selectivos que actúan directamente sobre los
receptores 5-HT_{2B} y/o
5-HT_{2C} para su uso en terapéutica y
particularmente para su uso como fármacos
anti-obesidad. Es otro objeto de esta invención
proporcionar ligandos selectivos que actúan directamente sobre los
receptores 5-HT_{2C}, preferentemente agonistas
del receptor 5-HT_{2C}, para su uso en terapéutica
y particularmente para su uso como fármacos
anti-obesidad.
Según la presente invención, se proporciona un
compuesto químico de fórmula (I):
En la que:
R_{1} a R_{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo;
R_{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo,
alcoxi, ciano y formilo;
X_{1} se selecciona de N y
C-R_{7};
X_{2} se selecciona de N y
C-R_{8};
X_{3} se selecciona de N y
C-R_{9};
X_{4} se selecciona de N y
C-R_{10};
En la que sólo uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y
X_{4} es N; y
R_{5} a R_{10} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo,
alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo,
alquilsulfonilo, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, dialquiloaminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y
dialquilaminocarbonilamino, y sales farmacéuticamente aceptables y
profármacos de los mismos.
Como se usa en esta memoria, el término
"alquilo" se refiere a un radical hidrocarbilo ramificado o no
ramificado. El grupo alquilo es preferentemente C_{1} a C_{10},
más preferentemente C_{1} a C_{6}, más preferentemente metilo,
etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo
(n-butilo, isobutilo o butilo terciario), más
preferentemente metilo.
Como se usa en esta memoria, el término
"alquilo inferior" se refiere a metilo, etilo, propilo
(n-propilo o isopropilo) o butilo
(n-butilo, isobutilo o butilo terciario).
Como se usa en esta memoria, el término
"arilo" se refiere a fenilo o naftilo.
Los grupos alquilo y arilo pueden estar
sustituidos o no sustituidos. Cuando están sustituidos, generalmente
habrá de 1 a 3 sustituyentes, preferentemente un sustituyente. Los
sustituyentes pueden incluir:
grupos que contienen carbono, como
- alquilo,
- arilo,
- arilalquilo (p. ej., fenilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido
átomos de halógenos y grupos que contienen
halógenos, como
- haloalquilo (p. ej., trifluorometilo)
grupos que contienen oxígeno como
- alcoholes (p. ej., hidroxilo, hidroxialquilo, aril(hidroxi)alquilo),
- éteres (p. ej., alcoxi, ariloxi, alcoxilalquilo, ariloxialquilo),
- aldehídos (p. ej., carboxaldehído)
- cetonas (p. ej., alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo),
- ácidos (p. ej., carboxi, carboxialquilo)
- derivados de ácidos, como ésteres (p. ej., alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilocarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo)
- amidas (p. ej., aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonildialquilo, mono- o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo)
- carbamatos (p. ej., alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o dialquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi)
- y ureas (p. ej., mono- o dialquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino);
grupos que contienen nitrógeno, como
- aminas (p. ej., amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo),
- azidas
- nitrilos (p. ej., ciano, cianoalquilo)
- nitro;
grupos que contienen azufre, como
- tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (p. ej., alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo)
y grupos heterocíclicos que
contienen uno o más, preferentemente uno, heteroátomos (p. ej.,
tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridialilo,
azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo,
hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo,
benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxindolilo, isoindolilo,
indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo,
benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo,
piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo,
isocromanilo, ftalazinilo y
carbolinilo).
Como se usa en esta memoria, "alcoxi"
significa alquil-O- y "alcoílo" significa
alquil-CO-.
Como se usa en esta memoria, el término
"halógeno" se refiere a un radical de flúor, cloro, bromo o
yodo, preferentemente un radical de flúor, cloro o bromo, y más
preferentemente un radical de flúor o cloro.
Como se usa en esta memoria, el término
"profármaco" significa cualquier profármaco farmacéuticamente
aceptable del compuesto de fórmula I).
Como se usa en esta memoria, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Las sales
se pueden preparar con ácidos y bases no tóxicos y farmacéuticamente
aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Esos
ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico,
canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico,
fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico,
isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico,
múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico,
p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren
particularmente los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico. Las sales básicas
aceptables incluyen metales alcalinos (p. ej., sodio y potasio),
metales alcalinotérreos (p. ej., calcio y magnesio) y sales de
aluminio.
Preferentemente los compuestos de fórmula (I) se
seleccionan de compuestos en los que R_{1} es el mismo que
R_{2}. Preferentemente R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno.
En una forma de realización de la invención,
R_{1} es hidrógeno y R_{2} es un alquilo, preferentemente un
alquilo inferior, preferentemente metilo. En una forma de
realización preferida, R_{1} es hidrógeno y R_{2} es un
arilalquilo, preferentemente arilmetilo. Cuando R_{2} es un
arilalquilo, se prefiere que dicho sustituyente arilo sea un grupo
fenilo sustituido o no sustituido.
Preferentemente los compuestos de fórmula (I) se
seleccionan de compuestos en los que R_{3} es un alquilo,
preferentemente un alquilo inferior, preferentemente metilo. Cuando
R_{3} es un alquilo, el átomo de carbono al que está unido R_{3}
es un átomo de carbono asimétrico. Se prefiere que este átomo de
carbono asimétrico esté en la configuración (S), en la que la
asignación estereoquímica está definida respecto a un compuesto en
el que R_{3} es un grupo alquilo no sustituido.
R_{5} a R_{10} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
(incluyendo haloalquilo [como trifluorometilo] y arilalquilo),
arilo, alcoxi (incluyendo arilalcoxi), ariloxi, alquiltio, ariltio,
alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfoxilo, arilsulfonilo,
amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, dialquiloaminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y
dialquilaminocarbonilamino.
En una forma de realización de la invención
R_{5} a R_{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
halógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo haloalquilo [como
trifluorometilo] y arilalquilo), arilo, alcoxi (incluyendo
arilalcoxi), ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo y
alquilsulfonilo.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) se
seleccionan de compuestos en los que R_{4} se selecciona de
hidrógeno y alquilo, preferentemente de hidrógeno y alquilo
inferior. Cuando R_{4} es un alquilo inferior, R_{4} es
preferentemente metilo o etilo.
Preferentemente los compuestos de fórmula (I) se
seleccionan de los compuestos en los que R_{5} es hidrógeno.
Preferentemente los compuestos de fórmula (I) se
seleccionan de los compuestos en los que R_{6} se selecciona de
halógeno (preferentemente cloro o fluoro) e hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de
los compuestos en los que sólo uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y
X_{4} es nitrógeno. Se prefiere que X_{1} sea
C-R_{7}. Preferentemente X_{2}, X_{3} o
X_{4} es nitrógeno, más preferentemente X_{2} o X_{4} es
nitrógeno y más preferentemente X_{2} es nitrógeno.
Se prefiere que uno o más de R_{7} a R_{10}
sea hidrógeno.
En una forma de realización preferida, los
compuestos de fórmula (I) se seleccionan de
1-(1H-pirrolo[2,3-f]quino-
lin-1-il)-2-propilamina, 1-(1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-1-il)-2-propilamina, 1-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propilamina y 1-(1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolin-1-il)-2-propilamina, y preferentemente los enantiómeros (S) de los mismos. Se prefiere particularmente 1-(1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-1-il)-2-propilamina. Cuando los compuestos de fórmula (I) están en forma de sal, se prefiere la sal fumarato.
lin-1-il)-2-propilamina, 1-(1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-1-il)-2-propilamina, 1-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propilamina y 1-(1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolin-1-il)-2-propilamina, y preferentemente los enantiómeros (S) de los mismos. Se prefiere particularmente 1-(1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-1-il)-2-propilamina. Cuando los compuestos de fórmula (I) están en forma de sal, se prefiere la sal fumarato.
Los compuestos de la invención pueden contener
uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos
pueden aparecer en diferentes formas estereoisoméricas. Los
compuestos pueden ser, p. ej., racematos o formas ópticamente
activas. Las formas ópticamente activas se pueden obtener mediante
resolución de los racematos o mediante síntesis asimétrica.
En una forma de realización preferida de la
invención, un compuesto de fórmula (I) está en forma de su
enantiómero (S), sustancialmente libre de su enantiómero
(R). Como se usa en esta memoria, el término
"sustancialmente libre de su enantiómero (R)" significa
que una composición que comprende un compuesto de fórmula (I)
contiene una proporción mayor del enantiómero (S) del
compuesto de fórmula (I) en relación al enantiómero (R) del
compuesto de fórmula (I). En una forma de realización preferida de
la presente invención, el término "sustancialmente libre de su
enantiómero (R)", como se usa en esta memoria, significa
que la composición contiene al menos el 90% en peso del enantiómero
(S) y el 10% en peso o menos del enantiómero (R). En
una forma de realización más preferida, el término
"sustancialmente libre de su enantiómero (R)" significa
que la composición contiene al menos el 99% en peso del enantiómero
(S) y el 1% en peso o menos del enantiómero (R). En
otra forma de realización preferida, el término "sustancialmente
libre de su enantiómero (R)" significa que la composición
contiene el 100% en peso del enantiómero (S). Los porcentajes
arriba presentados se basan en la cantidad total de un compuesto de
fórmula (I) presente en la composición.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en
terapéutica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en
el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de
trastornos asociados a la función del receptor
5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como
agonistas o antagonistas del receptor. Preferentemente, los
compuestos se pueden usar en el tratamiento (incluyendo el
tratamiento profiláctico) de trastornos asociados a la función del
receptor 5-HT_{2B} y/o
5-HT_{2C}. Preferentemente, los compuestos se
pueden usar en el tratamiento (incluyendo el tratamiento
profiláctico) de trastornos en el que es necesario un agonista del
receptor 5-HT_{2C}.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en
el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso
central como depresión, depresión atípica, trastornos bipolares,
trastornos de ansiedad, trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de
pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis,
esquizofrenia, migraña y otras enfermedades asociadas a dolor
cefálico o de otro tipo, elevación de la presión intracraneal,
epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos del
comportamiento relacionados con la edad, trastornos del
comportamiento relacionados con demencia, trastornos mentales
orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad,
trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de
astenia crónica, adicción a fármacos y a alcohol, obesidad, bulimia,
anorexia nerviosa y tensión premenstrual; lesiones del sistema
nervioso central como traumatismo, accidente cerebrovascular,
enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas
del SNC como encefalitis o meningitis; trastornos cardiovasculares
como trombosis; trastornos digestivos como disfunción de la
motilidad gastrointestinal; diabetes insípida; y apnea del
sueño.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de
los trastornos arriba mencionados. En una forma de realización
preferida, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento (incluyendo la
profilaxis) de la obesidad.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) en combinación con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable y un procedimiento para fabricar dicha
composición que comprende combinar un compuesto de fórmula (I) con
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I).
Los compuestos de la invención se pueden preparar
según el Esquema de Reacción 1 que se presenta a continuación.
R_{1} a R_{6} y X_{1} a X_{4} son los que se han definido
previamente. El pirroloquinolinilalquiletanol (III) se puede formar
por la reacción de la pirroloquinolina (I) con un óxido de alquileno
en presencia de una base fuerte como hidruro sódico. El derivado
azídico correspondiente (V) se puede formar en un procedimiento de
dos etapas a partir del derivado (III) mediante la formación del
mesilato (IV), obtenido mediante la reacción de (III) con cloruro de
metanosulfonilo en presencia de una base como trimetilamina, y el
posterior tratamiento del mesilato (IV) con azida disódica en un
disolvente como formamida dimetílica. La pirroloquinolina (I)
(R_{1} = R_{2} = H) se puede obtener entonces por la reducción
de la azida (V) mediante hidrogenación catalítica en presencia de un
catalizador como óxido de platino.
Esquema de reacción
1
De manera alternativa, los compuestos de la
invención se pueden preparar según el Esquema de Reacción 2 que se
presenta a continuación. El carbamato (VI) se puede formar mediante
la reacción de la pirroloquinolina (II) con un carbamiletilsulfonato
en presencia de una base fuerte como hidróxido potásico, en un
disolvente como sulfóxido metílico. La pirroloquinolina (I) (R_{1}
= R_{2} = H) se puede obtener entonces mediante la reacción del
carbamato (V) con un reactivo adecuado para revelar la función amina
protegida.
Esquema de reacción
2
Los compuestos de fórmula (I) (R_{1} y/o
R_{2} = alquilo) se pueden preparar a partir de los compuestos de
fórmula I (R_{1} = R_{2} = H) mediante procedimientos estándar
como alquilación reductora con un aldehído o cetona adecuado en
presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro sódico,
ácido fórmico o cianoborohidruro sódico.
Si en cualquiera de los procedimientos que se
mencionan en esta memoria cualquiera de los grupos sustituyentes
R_{4} a R_{10} es distinto al que es necesario, se puede
convertir el grupo sustituyente en el sustituyente deseado mediante
procedimientos conocidos. Los sustituyentes R_{4} a R_{10}
también pueden necesitar protección frente a las condiciones en las
que se lleva a cabo la reacción. En este caso, el grupo protector se
puede eliminar después de que se haya completado la reacción.
Los procedimientos que se describen más arriba se
pueden llevar a cabo para obtener un compuesto de la invención en
forma de una base libre o como una sal ácida de adición. Si el
compuesto de la invención se obtiene como una sal ácida de adición,
la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal
ácida de adición. Por el contrario, si el producto del procedimiento
es una base libre, se puede obtener una sal ácida de adición,
particularmente una sal ácida de adición farmacéuticamente
aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico
adecuado y tratando la solución con un ácido, según procedimientos
convencionales para preparar sales ácidas de adición a partir de
compuestos básicos.
Las composiciones de la presente invención se
pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la
invención se pueden formular para su administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular o
subcutánea), transdérmica o rectal, o en una forma adecuada para la
administración mediante inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, p. ej., comprimidos o
cápsulas preparados mediante medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables como aglutinantes (p. ej., almidón de
maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa), agentes de relleno (p. ej., lactosa,
celulosa microcristalina o fosfato cálcico), lubricantes (p. ej.,
estearato magnésico, talco o sílice), desintegrantes (p. ej.,
almidón de patata o glucolato sódico de almidón), o agentes
humectantes (p. ej., lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden
estar recubiertos por procedimientos bien conocidos en la materia.
Las preparaciones líquidas para la preparación oral pueden tomar la
forma de, p. ej., soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden
presentar como un producto seco para su constitución con agua o con
otro vehículo adecuado antes de su uso. Esas preparaciones líquidas
se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (p. ej.,
jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles
hidrogenadas), agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o acacia),
vehículos no acuosos (p. ej., jarabe de almendras, ésteres oleosos o
alcohol etílico) y conservantes (p. ej.,
p-hidroxibenzoato metílico o propílico o ácido
sórbico).
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o grageas formulados de manera
convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden
formular para su administración parenteral mediante inyección,
incluyendo el uso de técnicas de cateterismo convencional o de
infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en
formas posológicas unitarias, p. ej. en ampollas, o en contenedores
multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden
tomar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos
oleosos o acuosos, y pueden contener agentes para la formulación
como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
De manera alternativa, el ingrediente activo
puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo
adecuado, p. ej. agua estéril libre de pirógenos, antes de su
uso.
Los compuestos activos de la invención también se
pueden formular en composiciones rectales como supositorios o enemas
de retención, p. ej., que contienen bases convencionales de
supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o para la
administración mediante inhalación, los compuestos activos de la
invención se administran convenientemente en forma de solución o
suspensión desde un contenedor de inhalador con una bomba que
presiona o bombea el paciente, o como una presentación de inhalador
en aerosol desde un contenedor presurizado o un nebulizador, con el
uso de un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, anhídrido carbónico u
otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad
posológica se puede determinar con una válvula para administrar una
cantidad medida. El contenedor presurizado o el nebulizador puede
contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las
cápsulas y cartuchos (hechos, p. ej., de gelatina) para su uso en un
inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una
mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo
adecuada como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para su administración oral, parenteral o bucal a un
ser humano adulto promedio para el tratamiento de las enfermedades
aludidas más arriba (p. ej., obesidad) es de 0,1 a 500 mg del
ingrediente activo por cada dosis unitaria, que se podría
administrar, p. ej., de 1 a 4 veces al día.
A continuación se describirá en detalle la
invención en referencia a los ejemplos siguientes. Se apreciará que
la invención se describe por medio de ejemplos sólo, y se pueden
modificar los detalles sin separarse del ámbito de la invención.
La unión de los compuestos de fórmula (I) a los
receptores de serotonina se determinó in vitro mediante
procedimientos estándar. Las preparaciones se investigaron según los
ensayos que se dan en la presente solicitud.
Procedimiento (a): para la unión al receptor
5-HT_{2C}, los receptores
5-HT_{2C} se radiomarcaron con
[^{3}H]-5-HT. Se determinó la
afinidad de los compuestos por los receptores
5-HT_{2C} en una línea celular CHO según el
procedimiento de D. Hoyer, G. Engerl y H.O. Kalkman, European J
Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Procedimiento (b): para la unión al receptor
5-HT_{2B}, los receptores
5-HT_{2B} se radiomarcaron con
[^{3}H]-5-HT. Se determinó la
afinidad de los compuestos por los receptores
5-HT_{2B} humanos en una línea celular CHO según
el procedimiento de K. Schrmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert,
FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.
Procedimiento (c): para la unión al receptor
5-HT_{2A}, los receptores
5-HT_{2A} se radiomarcaron con
[^{125}I]-DOI. Se determinó la afinidad de los
compuestos por los receptores 5-HT_{2C} en una
línea celular CHO según el procedimiento de D.J McKenna y S.J
Perouthka, J Neurosci., 1989, 9,
3482-90.
En la Tabla 1 se muestra la actividad así
determinada de los compuestos de fórmula (I).
La actividad funcional de los compuestos de
fórmula (I) se ensayó usando un lector de placas mediante
visualización fluorimétrica (FLIPR). Las células CHO que expresan
los receptores 5-HT_{2C} humano o
5-HT_{2A} humano se contaron y sembraron en placas
de microtítulo de 96 pocillos el día antes de la prueba para
conseguir una monocapa confluente. Posteriormente las células se
tiñeron con el colorante sensible a calcio,
Fluo-3-AM. Se eliminó el colorante
no incorporado usando un lavador celular automático para dejar un
volumen total de 100 \muL/pocillo de tampón de ensayo (solución
salina equilibrada de Hanks que contiene Hepes 20 mM y probenecid
2,5 mM). El fármaco (disuelto en 50 \muL de tampón de ensayo) se
añadió a una velocidad de 70 \muL/s a cada pocillo de la placa de
96 pocillos de FLIPR durante las mediciones de florescencia. Las
mediciones se realizaron a intervalos de 1 segundo y se midió la
señal fluorescente máxima (aproximadamente 10-15
segundos después de la adición del fármaco) y se comparó con la
respuesta que se producía con 5-HT 10 \muM (que se
definió como 100%), respecto a la cual se expresó como respuesta
porcentual (eficacia relativa). Las curvas
dosis-respuesta se construyeron usando del programa
Graphpad Prism (Graph Software, Inc.).
La actividad así determinada de los compuestos de
fórmula (I) se muestra en la Tabla 2.
La eficacia in vivo de los agonistas de
5-HT_{2C} se evaluó por la capacidad de los
compuestos de inducir tres comportamientos específicos (síndrome de
5-HT_{2C}) en ratas.
El síndrome de 5-HT_{2C} es un
procedimiento de cribado rápido para evaluar la eficacia in
vivo de los agonistas de 5-HT_{2C} mediante su
capacidad de inducir tres comportamientos específicos en ratas. Se
administró a los animales un control positivo (mCPP), el compuesto
de prueba o el vehículo, por vía s.c. o p.o. Se observó a los
animales en un banco abierto, típicamente 30, 60 y 180 min después
de la administración y se evaluó el grado de síndrome en un período
de 2 min en una escala de 0-3, dependiendo de la
presencia y gravedad de la extensión de las extremidades, la postura
encorvada y la retropulsión, los tres comportamientos específicos
que constituyen el síndrome. Los datos se analizaron utilizando
análisis de la varianza de Kruskal-Wallis seguido de
las pruebas post-hoc adecuadas. Todos los
análisis estadísticos se realizaron usando los programas
informáticos Excel versión 7.0 (Microsoft Corp.) y Statistica
versión 5.0 (Statsoft, Inc.).
Las actividades así determinadas de los Ejemplos
1 y 2 indican que después de una dosis de 10 mg/kg s.c. los
compuestos mantienen una eficacia farmacológica significativa
durante al menos 180 min.
La actividad in vivo de los compuestos de
fórmula (I) sobre el comportamiento alimentario se ensayó midiendo
el consumo de alimentos en animales privados de alimentos.
Los compuestos de prueba se evaluaron después de
la administración aguda. Cada estudio utilizó un diseño
interindividual (típicamente n = 8) y comparó los efectos de las
dosis del fármaco de prueba con las del vehículo y las de un
control positivo.
El fármaco anoréxico
d-fenfluramina normalmente actúa como control
positivo. La vía de administración del fármaco, el volumen del
fármaco y el intervalo entre las inyecciones de prueba dependen de
los compuestos que se utilizan. Se presentó una pasta húmeda
aceptable, hecha añadiendo alimento para animales de laboratorio en
polvo y agua en un cociente de 1:2 y mezclando hasta que adquiera
una consistencia suave, en envases de cristal de 120 mL durante 60
min cada día. Se midió la ingesta pesando a los animales antes y
después de cada sesión. Se tuvo cuidado de recoger todos los
excrementos. Se permitió que los animales se habituaran al alimento
en forma de pasta húmeda durante 10 días. Después de la
administración del fármaco se permitió que los animales consumieran
la pasta húmeda. Se ensayó el consumo de alimentos en puntos
temporales predeterminados (típicamente 1, 2 y 4 horas después de la
administración. Los datos de ingesta de alimentos se sometieron a
análisis unifactorial de la varianza (ANOVA) con el fármaco como
factor interindividual. Un efecto principal significativo se siguió
de la realización de la prueba de Dunnett a fin de evaluar qué
media(s) de tratamiento era significativamente diferente de
la media control. Todos los análisis estadísticos se realizaron
usando los programas informáticos Statistica versión 5.0 (Statsoft,
Inc.) y Microsoft Excel versión 7.0 (Microsoft Corp.).
Las actividades así determinadas de los Ejemplos
1 y 2 indican que los compuestos mantienen una hipofagia
significativa 2 horas después de una dosis de 10 mg/kg s.c.
Una mezcla de hidruro sódico, dispersión de 60%
en aceite mineral (0,76 g, 18,5 mmol), y THF (30 mL), se enfrió a
0ºC bajo Ar. Se añadió una mezcla de
1H-pirrolo[2,3-f]quinolina (G. Bartoli, G.
Palmieri, M. Bosco y R. Dalpozzo, Tetrahedron Letts., 1989,
30, 2129-2132) (2,5 g, 14,8 mmol) y THF (20
mL) y la mezcla se dejó a 0ºC durante una hora. Se añadió óxido de
(R)-propileno (2,1 mL, 30 mmol) y la mezcla
se dejó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió una
solución saturada de cloruro amónico (100 mL) y la mezcla se extrajo
con Et_{2}O (3 x 100 mL), se combinaron los extractos, se lavaron
con salmuera (2 x 100 mL), se secaron (MgSO_{4}), se concentraron
al vacío y se purificaron mediante cromatografía de columna
[SiO_{2}; Et_{2}O] para dar el producto (0,61 g, rendimiento de
18%) en forma de aceite amarillo pálido: IR\nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 3106, 1361, 1117, 826, 805 y 731; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,35 (3H, d, J 6,5 Hz), 2,76
(1H, br), 4,33 (1H, m), 4,44 (1H, m), 4,56 (1H, m), 6,64 (1H, J 3,0
Hz), 7,20 (1 H, d, J 3,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J 8,5 y 4,5 Hz), 7,71
(1H, J 9,0 Hz), 7,87 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,52 (1H, d, J 8,5 Hz) y
8,67 (1H, m).
Una mezcla de
(R)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propanol
(0,58 g, 2,6 mmol), CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y trietilamina (04 mL,
2,8 mmol) se enfrió a 0ºC. Se añadió de cloruro de metanosulfonilo
(0,2 mL, 2,8 mmol) y la mezcla amarilla se dejó a temperatura
ambiente durante una hora. Se añadió salmuera (50 mL) y la mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 mL). Los extractos se
combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron al vacío para dar un sólido amarillo pálido (0,76
g), que se añadió a una mezcla de DMF (10 mL) y azida sódica (0,3 g,
4,8 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. Se añadió
salmuera (50 mL) y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 mL),
se combinaron los extractos, se lavaron con salmuera (50 mL), se
secaron (MgSO_{4}), se concentraron al vacío y se purificaron
mediante cromatografía de columna [SiO_{2};
EtOAc-hexano (1:1)] para dar el producto (0,32 g,
rendimiento de 53%) en forma de aceite amarillo pálido:
IR\nu_{max} (película líquida)/cm^{-1} 2119, 1356, 1259, 826,
807, 734 y 696; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,37 (3H,
d, J 6,5 Hz), 4,0 (1H, m), 4,50 (2H, m), 6,70 (1H, d, J 3,0 Hz),
7,17 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,46 (1H, dd, J 8,5 y 4,5 Hz), 7,80 (1H, d,
J 9,0 Hz), 7,94 (1H, J 8,5 Hz), 8,47 (1H, d, J 8,5 Hz) y 8,85 (1H,
d, J 4,5 Hz).
Una mezcla de
(S)-1-(2-azidopropil)-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
(0,45 g, 1,8 mmol), EtOH (10 mL) y óxido de platino (IV) (0,02 g,
0,09 mmol) se agitó bajo H_{2} durante 12 horas. La mezcla se
filtró a través de Celite® y el sólido se lavó con Et_{2}O (50
mL). El filtrado se concentró al vacío para dar un aceite amarillo
pálido, que se rebajó en Et_{2}O (5 mL) y se enfrió a 0º. Se
añadió gota a gota una solución de HCl en éter (1,0 M, 1,8 mL, 1,8
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La
mezcla se concentró al vacío y se recristalizó
(2-propanol) para dar el producto (0,46 g, 97%) en
forma de sólido naranja: RMN \delta_{H} (400 MHz, d_{6}DMSO)
1,16 (3H, d, J 6,5 Hz), 3,70 (1H, m), 4,72 (1H, dd, J 15 y 8,5 Hz),
5,10 (1H, d, J 15 y 6,0 Hz), 6,82 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,65 (1H, d, J
3,0 Hz), 7,76 (1H, dd, J 8,0 y 4,5 Hz), 7,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,13
(1H, d, J 8,5 Hz) y 8,48 (3H, br), 8,95 (1H, d, J 4,5 Hz) y 9,23
(1H, d, J 8,0 Hz).
Se trató una solución de clorhidrato de
(S)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propilamina
(0,047 g, 0,18 mmol) en agua (2 mL) con una solución de NaOH (2 N, 2
mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL). Los
extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío para dar
(S)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propilamina
en forma de aceite amarillo (0,04 g). El aceite se disolvió en
2-propanol (5 mL) y se calentó a reflujo a la vez
que se añadía ácido fumárico (0,02 g, 0,18 mmol). Cuando se enfrió,
el producto cristalizado se filtró y se secó al vacío para dar
fumarato de
(S)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propilamina
(0,047 g, 77%), pf 222-224ºC. Hallado: C, 63,24; H,
5,74; N, 11,99%. C_{14}H_{15}N_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}
precisa: C, 63,33; H, 5,61; N, 12,30%.
Se preparó
(S)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propanol
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando
1H-pirrolo[2,3-f]quinolina y óxido de
(S)-propileno para producir 0,36 g
(rendimiento 17%) del producto en forma de aceite amarillo pálido:
IR\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3106, 1361, 1117, 826, 805 y 731;
RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,36 (3H, d, J 6,0 Hz),
2,75 (1H, br), 4,44 (2H, m), 4,56 (1H, m), 6,63 (1H, d, J 3,0 H),
7,19 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J 8,5 y 4,0 Hz), 7,70 (1H, d,
J 8,5 Hz), 7,86 (1H, d, J 9,0 Hz), 8,53 (1H, d, J 9,0 Hz) y 8,66
(1H, d, J 4,0 Hz).
Se preparó
(R)-1-(2-azidopropil)-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando
(S)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propanol
para producir 0,23 g (rendimiento de 72%) del producto en forma de
aceite amarillo pálido: IR\nu_{max} (película líquida)/cm^{-1}
2118, 1356, 1294, 1259, 826 y 807; RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,37 (3H, d, J 6,5 Hz), 4,06 (1H, m), 4,50 (2H, m), 6,70
(1H, d, J 3,0 Hz), 7,17 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,45 (1H, dd, J 8,5 y 4,0
Hz), 7,81 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,94 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,48 (1H, d, J
8,5 Hz) y 8,85 (1H, d, J 4,0 Hz).
Se preparó clorhidrato de
(R)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propilamina
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando
(R)-1-(2-azidopropil)-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
para producir 0,20 g (rendimiento de 95%) del producto en forma de
sólido naranja: IR\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2725, 2570, 1354,
1302, 823 y 723; RMN \delta_{H} (400 MHz d_{6}DMSO) 1,15 (3H,
d, J 6,5 Hz), 3,68 (1H, m), 4,70 (1H, m), 5,04 (1H, m), 6,77 (1H, d,
J 3,0 Hz), 7,58 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J 8,5 y 4,5 Hz),
7,74 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,04 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,40 (3H, br), 8,88
(1H, d, J 4,5 Hz) y 9,04 (1H, d, J 8,0 Hz).
Se preparó fumarato de
(R)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propilamina
a partir de clorhidrato de
(R)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propilamina
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para dar 0,030 g
(68%) del producto en forma de sólido amarillo: pf
223-5ºC. Hallado: C, 62,50, H 5,61, N 11,91%.
C_{14}H_{15}N_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,25
H_{2}O precisa: C, 62,51, H 5,68, N 12,15%.
Se preparó
(RS)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propanol
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando
1H-pirrolo[2,3-f]quinolina y óxido de
(RS)-propileno para producir 0,22 g
(rendimiento de 69%) del producto en forma de aceite amarillo
pálido: IR\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3107, 1360, 1299, 1132,
827, 807 y 731; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,36 (3H,
d, J 6 Hz), 4,44 (2H, m), 4,56 (1H, m), 6,64 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,20
(1H, d, J 3,0 Hz), 7,32 (1H, dd, J 8,5 y 4,0 Hz), 7,72 (1H, d, J 8,5
Hz), 7,87 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,58 (1H, d, J 8,5 Hz) y 8,60 (1H, d, J
4,0 Hz).
Se preparó
(RS)-1-(2-azidopropil)-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando
(RS)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propanol
para producir 0,12 g (rendimiento de 68%) del producto en forma de
aceite amarillo pálido: IR\nu_{max} (película líquida)/cm^{-1}
2118, 1356, 1259, 826, 807, 734 y 696; RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,33 (3H, d, J 6,5 Hz), 4,0 (1H, m), 4,45 (2H, m), 6,67
(1H, d, J 3,0 Hz), 7,13 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J 9,0 y 4,0
Hz), 7,80 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,92 (1H, d, J 8,0 Hz), 8,42 (1H, d, J
8,5 Hz) y 8,82 (1H, d, J 4,0 Hz).
Se preparó clorhidrato de
(RS)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propilamina
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando
(RS)-1-(2-azidopropil)-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
para producir 0,06 g (rendimiento de 95%) del producto en forma de
sólido amarillo pálido: RMN \delta_{H} (400 MHz, d_{6}DMSO)
1,16 (3H, D, J 6,5 Hz), 3,68 (1H, m), 4,71 (1H, dd, J 15 y 8,5 Hz),
5,07 (1H, dd, J 15 y 6,0 Hz), 6,8 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,63 (1H, d, J
3,0 Hz), 7,72 (1H, debe de, J 8,5 y 4,5 Hz), 8,1 (1H, d, J 8,5 Hz),
8,53 (3H, br), 8,91 (1H, d, J 4,5 Hz) y 9,17 (1H, d, J 8,0 Hz).
Se preparó
(R)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolin-1-il)-2-propanol
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando
1-(1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolina
(Farmaco, 1989, 44(12), 141-55) y
óxido de (R)-propileno para dar 0,77 g (71%)
del producto en forma de sólido blanco. Una muestra recristalizada
(ciclohexano-etanol (4:1)] dio un pf de
169-170ºC; hallado: C, 74,09; H, 6,28; N, 12,27%.
C_{14}H_{14}N_{2}O precisa: C, 74,31; H, 6,24; N, 12,37%.
Se preparó
(S)-1-(2-azidopropil)-1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolina
a partir de
(R)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolin-1-il)-2-propanol
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para dar 0,33 g
(99%) del producto en forma de aceite amarillo: IR\nu_{max}
(película líquida)/cm^{-1} 3383, 2974, 2932, 2497, 2119, 1733,
1674, 1615, 1501, 1376, 1334, 1225, 1094, 1058, 872, 822, 698 y 618;
RMN \delta_{H} (400 M Hz, CDCl_{3}), 1,38 (3H, d, J 6,5 Hz),
4,09 (1H, m), 4,47 (1H, dd, J 8 y 15 Hz), 4,60 (1H, dd, J 5,5 y 15
Hz), 6,70 (1H, d, J 3 Hz), 7,20 (1H, d, J 3 Hz), 7,61 (1H, d, J 8,5
Hz), 7,82 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J 5,5 Hz), 8,58 (1H, s) y
9,27 (1H, s).
Se preparó fumarato de
(S)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolin-1-il]-2-propilamina
a partir de
(S)-1-(2-azidopropil)-1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolina
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para dar 0,095 g
(21%) del producto en forma de sólido blanco: pf 165ºC; hallado: C,
59,31; H, 5,8; N, 10,41%.
C_{14}H_{15}N_{3}\cdot1,5C_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,25H_{2}O
precisa C, 59,47; H, 5,37; N, 10,40%.
A una solución agitada de
8-cloro-5-nitroquinolina
(5,0 g, 24 mmol) en tetrahidrofurano (70 mL) a -78ºC bajo Ar se
añadió una solución de bromuro de vinilmagnesio (1,0 M en
tetrahidrofurano, 72 mL, 72 mmol) durante 5 min. La mezcla se agitó
durante 40 min, se vertió en una solución acuosa de cloruro amónico
(200 mL) y se extrajo con éter (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron (sulfato sódico),
se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en
columna [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:1)]
para dar
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
en forma de sólido naranja (1,0 g, 21%): Pf
248-250ºC; IR\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3198,
2924, 2854, 1500, 1465, 1377, 1364, 1290, 1162, 1126, 1085, 949,
887, 810, 780, 744, 706, 633, 599 y 512; RMN \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 6,64 (1H, d, J 3 Hz), 7,56 (1H, t, J 4 Hz), 7,65
(1H, dd, J 2,5 y 8,5 Hz), 8,14 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,88
(1H, d, J 2,5 Hz) y 12,37 (1H, m).
Se preparó
(R)-1-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propanol
a partir de
5-cloro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para dar 0,27 g
(21%) del producto en forma de aceite transparente que se usó
inmediatamente.
Se preparó
(S)-1-(2-azidopropil)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de
(R)-1-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propanol
para dar 0,066 g (23%) del producto en forma de aceite transparente
que se usó inmediatamente.
Una solución de
(S)-1-(2-azidopropil)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina
(0,066 g, 0,2 mmol), trietilamina (0,06 mL),
1,3-propanoditiol (0,02 mL) y borohidruro sódico
(0,013 g, 0,34 mmol) en 2-propanol (5 mL) se agitó
durante 18 horas. Se hizo partición de la mezcla con una solución
acuosa de hidróxido sódico (2 M, 10 mL) y éter (3 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se
secaron (sulfato sódico), se filtraron a través de una almohadilla
de alúmina y se concentraron al vacío para dar un aceite (0,041 g,
68%). El aceite se disolvió en 2-propanol (0,5 mL) y
se añadió gota a gota a una solución de ácido fumárico (0,030 g,
0,26 mmol) en 2-propanol (5 mL) a 50ºC. La solución
se enfrió a 0ºC y se filtró. La torta del filtrado se lavó
(2-propanol, éter) y se secó para dar el producto en
forma de sólido blanco (0,048 g, 55%): pf 228-229ºC;
hallado: C, 57,39; H, 4,90; N, 11,07%.
C_{14}H_{14}N_{3}Cl\cdotC_{4}H_{4}O_{4} precisa C,
57,53; H, 4,83; N, 11,18%.
A una solución agitada de
6-metilisoquinolina (2,0 g, 14 mmol) en éter (80
mL) a 0ºC se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (57%,
4,3 g, 14 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se
agitó durante 3 horas y se filtró. La torta del filtrado se sometió
a partición con cloroformo (3 x 30 mL) y una solución acuosa de
carbonato potásico (30 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron (salmuera), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al
vacío para dar el producto en forma de sólido cristalino blanquecino
(1,2 g, 53%): pf 140-142ºC; IR\nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 3047, 2925, 2855, 1606, 1562, 1466, 1377, 1328,
1270, 1217, 1182, 1133, 984, 920, 870, 858, 823, 803, 766, 600, 500
y 498; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,53 (3H, s), 7,47
(1H, d, J 8,5 Hz), 7,59 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,64 (1H, d, J 8,5 Hz),
8,11 (1H, dd, J 2 y 7,5 Hz) y 8,73 (1H, s).
A una solución agitada de 2-óxido de
6-metilisoquinolina (0,95 g, 6,0 mmol) en cloroformo
(30 mL) se añadió oxicloruro fosforoso (0,61 mL, 6,5 mmol). La
mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura
ambiente, se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico (3 x 20 mL), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío
para dar un aceite (1,0 g, 97%. El aceite se disolvió en ácido
sulfúrico (5 mL), se enfrió a 0ºC y se trató con nitrato potásico
(0,72 g, 7,1 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas, se vertió en
agua helada (50 mL) y se filtró. La torta del filtrado se lavó
(agua) y se secó para dar el producto en forma de sólido beige (1,36
g, 100%). Una muestra recristalizada a partir de etanol dio pf
171-00 73ºC; hallado: C, 53,82; H, 3,19; N, 12,49%.
C_{10}H_{7}N_{2}ClO_{2} precisa C, 53,95; H, 3,17; N,
12,58%.
Una solución agitada de
1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina
(1,2 g, 5,4 mmol) y metóxido sódico (0,6 g, 95%, 11 mmol) en un
etanol (20 mL) en un tubo sellado se calentó a 80ºC durante 2 horas,
se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición con
acetato de etilo (3 x 30 mL) y agua (50 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron (sulfato sódico)
y se concentraron al vacío para dar el producto en forma de sólido
beige (0,87 g, 74%). Una muestra recristalizada a partir de etanol
dio pf 94ºC; hallado: C, 60,45; H, 4,58; N, 12,74%.
C_{11}H_{10}N_{2}O_{3} precisa C, 60,55; H, 4,62; N,
12,83%.
Una solución agitada de
1-metoxi-6-metil-5-nitroisoquinolina
(0,82 g, 3,8 mmol), dimetilformamida dimetil acetal (0,6 mL, 4,5
mmol) y pirrolidina (0,4 mL, 4,8 mmol) en dimetilformamida (10 mL)
se calentó a 100ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente
y se sometió a partición con agua (50 mL) y acetato de etilo (3 x 30
mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera),
se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío para dar un
sólido rojo oscuro (1,18 g) que se disolvió en THF (2 mL) y se
añadió gota a gota a una suspensión agitada de Raney Nickel (0,5 g)
en THF (20 mL) y metanol (10 mL). A la mezcla se añadió gota a gota
hidrato de hidrazina (2 mL) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 5
horas, se calentó a temperatura ambiente y se filtró a través de una
almohadilla de diatomita. El filtrado se concentró al vacío y se
purificó mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; acetato de
etilo] para dar
6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolina
en forma de sólido naranja (0,49 g, 65%). Una muestra recristalizada
[ciclohexano-etanol (10:1)] dio pf
166-168ºC; hallado: C, 72,74; H, 5,10; N, 14,18%.
C_{12}H_{10}N_{2}O precisa C, 72,71; H, 5,08; N, 14,13%.
Una mezcla de
6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolina
(0,40 g, 2,0 mmol), metanosulfonato de
(S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)propilo
(1,3 g, 5,1 mmol), hidróxido potásico pulverizado (85%, 0,40 g, 6,1
mmol) y sulfóxido de metilo (10 mL) se calentó a 38ºC, se agitó
durante 18 horas, se vertió en agua helada (50 mL) y se filtró. La
torta del filtrado se lavó (agua) y se secó para dar el producto en
forma de sólido blanquecino (0,54 g, 75%). Una muestra
recristalizada [ciclohexano-etanol (4:1)] dio pf
196-8ºC; hallado: C, 67,04; H, 7,09; N, 11,66%.
C_{20}H_{25}N_{3}O_{3} precisa C, 67,58; H, 7,09; N,
11,82%.
Una mezcla de
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolina
(0,32 g, 0,9
mmol), ácido clorhídrico concentrado (0,3 mL) y metanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición con diclorometano (3 x 20 mL) y una solución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo (0,13 g) que se purificó mediante cromatografía en columna [Al_{2}O_{3}; acetato de etilo-metanol (20:01)] para dar aceite transparente (0,031 g). El aceite se disolvió en 2-propanol (0,5 mL) y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,02 g) en IPA (1 mL) a 50ºC. La mezcla se enfrió a 0º y se filtró. La torta del filtrado se lavó (2-propanol, éter) y se secó para dar el producto en forma de sólido cristalino blanco (0,037 g, 11%): pf 180-2ºC; hallado: C, 60,64; H, 5,67; N, 10,87%. C_{15}H_{17}N_{3}O\cdot1,2C_{4}H_{4}O_{4} precisa C, 60,27; H, 5,57; N, 10,65%.
mmol), ácido clorhídrico concentrado (0,3 mL) y metanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición con diclorometano (3 x 20 mL) y una solución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo (0,13 g) que se purificó mediante cromatografía en columna [Al_{2}O_{3}; acetato de etilo-metanol (20:01)] para dar aceite transparente (0,031 g). El aceite se disolvió en 2-propanol (0,5 mL) y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,02 g) en IPA (1 mL) a 50ºC. La mezcla se enfrió a 0º y se filtró. La torta del filtrado se lavó (2-propanol, éter) y se secó para dar el producto en forma de sólido cristalino blanco (0,037 g, 11%): pf 180-2ºC; hallado: C, 60,64; H, 5,67; N, 10,87%. C_{15}H_{17}N_{3}O\cdot1,2C_{4}H_{4}O_{4} precisa C, 60,27; H, 5,57; N, 10,65%.
Se preparó
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolina
a partir de 1H-pirrolo[2,3-f]
isoquinolina (Indian J. Chem., 1971, 9(5), 402-3) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para dar 0,35 g (43%) del producto en forma de aceite; IR\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3368, 2957, 2925, 1746, 1680, 1531, 1501, 1459, 1357, 1254, 1177, 1061, 986, 841, 784, 746, 726, 695, 642 y 577; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,2-1,5 (12H, m), 4,3 (1H, m), 4,5 (1H, m), 4,9 (1H, m), 6,67 (1H, d, J 3 Hz), 7,15 (1H, d, J 3 Hz), 7,45 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,89 (1H, d, J 8,5 Hz) y 8,50 (1H, d, J 5,5 Hz).
isoquinolina (Indian J. Chem., 1971, 9(5), 402-3) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para dar 0,35 g (43%) del producto en forma de aceite; IR\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3368, 2957, 2925, 1746, 1680, 1531, 1501, 1459, 1357, 1254, 1177, 1061, 986, 841, 784, 746, 726, 695, 642 y 577; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,2-1,5 (12H, m), 4,3 (1H, m), 4,5 (1H, m), 4,9 (1H, m), 6,67 (1H, d, J 3 Hz), 7,15 (1H, d, J 3 Hz), 7,45 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J 5,5 Hz), 7,89 (1H, d, J 8,5 Hz) y 8,50 (1H, d, J 5,5 Hz).
Se preparó fumarato de
(S)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolin-il)-2-propilamina
a partir de
(S)-1-[2-(tert-butoxicarbonilamino)propil]-1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolina
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para dar 0,22 g
(71%) del producto en forma de sólido blanco; pf
153-4ºC; hallado: C, 59,29; H, 5,72; N, 11,39%.
C_{14}H_{15}N_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot1,25H_{2}O
precisa C, 59,41; H, 5,96; N, 11,55%.
Se preparó hemifumarato de
(S)-1-(1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-il)-2-propilamina
a partir de 1H-pirrolo[3,2-h]
quinolina (Farmaco, 1992, 47(12), 1500 13-28) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para dar 0,65 g (64%) del producto en forma de sólido blanco: pf 212-4ºC; hallado: C, 67,40; H, 6,13; N, 14,57%. C_{14}H_{15}N_{3}\cdot0,5C_{4}H_{4}O_{4} precisa C, 67,83; H, 6,05; N, 14,83%.
quinolina (Farmaco, 1992, 47(12), 1500 13-28) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para dar 0,65 g (64%) del producto en forma de sólido blanco: pf 212-4ºC; hallado: C, 67,40; H, 6,13; N, 14,57%. C_{14}H_{15}N_{3}\cdot0,5C_{4}H_{4}O_{4} precisa C, 67,83; H, 6,05; N, 14,83%.
Una mezcla de
(S)-1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-il)-2-propilamina
(0,025 g, 0,11 mmol), 3,4-metilendioxibenzaldehído
(0,033 g, 0,22 mmol) y metanol (1 mL) se agitó durante 3 horas. Se
añadió a la mezcla la resina de borohidruro Amberlite
IRA-400 (2,5 mmol/g de -BH_{4}, 0,12 g, 0,3 mmol)
y la mezcla se agitó durante 18 horas. A la mezcla se añadió
PS-benzaldehído (2,5 mmol/g de -CHO, 0,12 g, 0,3
mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas y se filtró. La torta
del filtrado se lavó con diclorometano (2 x 1 mL) y metanol (2 x 1
mL) y el filtrado se concentró al vacío. El concentrado se disolvió
en diclorometano (2 mL) y se añadió Amberlyst-15
(0,5 g). La mezcla se agitó durante una hora y se filtró. La torta
del filtrado se lavó con diclorometano (2 x 1 mL) y metanol (2 x 1
mL), se suspendió en una solución de amoníaco metanólico (2 M, 1
mL, 2 mmol), se agitó durante una hora y se filtró. La torta del
filtrado se lavó (diclorometano) y el filtrado se concentró al
vacío, se trató con una solución de ácido fumárico (0,030 g, 0,26
mmol) en 2-propanol (2 mL), se enfrió a 0º, se agitó
durante una hora y se filtró. La torta del filtrado se secó para dar
el producto en forma de sólido beige (0,052 g, 79%): pf
171-175ºC (dec); RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,99 (3H, d, J 6,5 Hz), 3,15 (1H, m),
3,58 (1H, d, J 14 Hz), 3,73 (1H, d, J 14 Hz), 4,46 (1H, dd, J 8,5 y
14,5 Hz), 4,76 (1H, dd, J 6 y 14,5 Hz), 5,96 (2H, s), 6,66 (1H, d, J
7,5 Hz), 6,73 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J 4,5 y
8,5 Hz), 7,50 (1H, d, J 3 Hz), 7,64 (1H, d, J 9 Hz), 7,94 (1H, d, J
9 Hz), 8,64 (1H, d, J 8,5 Hz) y 8,77 (1H, d, J 4 Hz).
Claims (30)
1. Un compuesto químico de fórmula (I):
en la
que:
R_{1} a R_{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo;
R_{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo,
alcoxi, ciano y formilo;
X_{1} se selecciona de N y
C-R_{7};
X_{2} se selecciona de N y
C-R_{8};
X_{3} se selecciona de N y
C-R_{9};
X_{4} se selecciona de N y
C-R_{10};
en la que sólo uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y
X_{4} es N; y
R_{5} a R_{10} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo,
alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo,
alquilsulfonilo, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, dialquiloaminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y
dialquilaminocarbonilamino, y sales farmacéuticamente aceptables y
profármacos de los mismos, en el que dicho alquilo es un radical
hidrocarbilo saturado acíclico y dicho arilo es fenilo o
naftilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es un alquilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es metilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 3 ó 4 en
el que R_{2} está sustituido por un grupo arilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 en el
que dicho grupo arilo es un grupo fenilo.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente en el que R_{3} es alquilo.
8. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente en el que R_{3} es metilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 7 u 8 en
el que el átomo de carbono al que está unido R_{3} está en la
configuración (S).
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que R_{4} se selecciona de hidrógeno
y alquilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en el que R_{5} a R_{10} se seleccionan
de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi,
alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en el que R_{5} es hidrógeno.
13. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 en el que R_{6} es hidrógeno o
halógeno.
14. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente en el que cualquiera de R_{7} a R_{10} es
hidrógeno.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 en el que uno de X_{2}, X_{3} y X_{4}
es nitrógeno.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 en el que X_{2} es nitrógeno.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 en el que X_{4} es nitrógeno.
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 en el que X_{1} es
C-R_{7}.
19. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de
1-(1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propilamina,
1-(1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-1-il)-2-propilamina,
1-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolin-1-il)-2-propilamina
y
1-(1H-pirrolo[2,3-f]isoquinolin-1-il)-2-propilamina.
20. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente que es el enantiómero (S) del mismo.
21. Un compuesto de fórmula (I) como se describe
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en
terapia.
22. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se
establece en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, lesiones del sistema nervioso central,
trastornos cardiovasculares, trastornos digestivos, diabetes
insípida y apnea del sueño.
23. Un uso según la reivindicación 22 en el que
los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan de
depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de
ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias
sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción
sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras enfermedades
asociadas a dolor cefálico o de otro tipo, elevación de la presión
intracraneal, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos
del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del
comportamiento relacionados con demencia, trastornos mentales
orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad,
trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de
astenia crónica, adicción a drogas y a alcohol, obesidad, bulimia,
anorexia nerviosa y tensión premenstrual.
24. Un uso según la reivindicación 22 en el que
la lesión del sistema nervioso central se debe a traumatismo,
accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas o
enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC.
25. Un uso según la reivindicación 24 en el que
dicha enfermedad tóxica o infecciosa del SNS es encefalitis o
meningitis.
26. Un uso según la reivindicación 22 en el que
el trastorno cardiovascular es trombosis.
27. Un uso según la reivindicación 22 en el que
el trastorno digestivo es disfunción de la motilidad
gastrointestinal.
28. Un uso según la reivindicación 22 en el que
dicho medicamento es para el tratamiento de la obesidad.
29. Un uso según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 28 en el que dicho tratamiento es un
tratamiento profiláctico.
30. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según se establece en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 en combinación con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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