ES2199132T3 - Derivados de pirazino(aza)indol. - Google Patents

Abstract

Un compuesto químico de fórmula (I), para uso en terapia: en la que: R1 a R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y un alquilo inferior; X1 se selecciona de entre N y C-R4; X2 se selecciona de entre N y C-R5; X3 se selecciona de entre N y C-R6; X4 se selecciona de entre N y C-R7; R4, R5 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alcoilo, ariloilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboalcoxi, carboariloxi y carboxi; y R6 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino y ciano; con la condición de que R4 a R7 no se seleccionen todos como hidrógeno, en el que dicho(s) grupo(s) alquilo se selecciona(n) de entre radicales hidrocarbilo ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, saturados o insaturados, y dicho(s) grupo(s) alquilo inferior se seleccionan de entre radicales hidrocarbilo cíclicos C5, C6 o C7 saturados o insaturados y radicales hidrocarbilo acíclicos C1, C2, C3 o C4 saturados o insaturados, ramificados o no ramificados, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de pirazino(aza)indol.

La presente invención se refiere a derivados de pirazinoindol, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.

Se ha reconocido que la obesidad es un proceso de enfermedad influenciado por factores medioambientales en el que los procedimientos de pérdida de peso tradicionales de dieta y ejercicio necesitan complementarse con productos terapéuticos. (S. Parker, ``Obesity: Trends and Treatments'', Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996).

El que alguien se catalogue como demasiado gordo u obeso se determina generalmente de acuerdo a su índice de masa corporal (IMC) que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m^{2}). Así, las unidades del IMC son kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo de IMC asociado con la mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m^{2}, y la obesidad como un IMC mayor de 30 kg/m^{2}. Existen problemas con esta definición en cuanto a que no toma en cuenta la proporción de la masa corporal que es músculo en relación con grasa (tejido adiposo). Para explicar esto, la obesidad puede también definirse de acuerdo con el contenido de grasa corporal: mayor de 25% y de 30% en varones y mujeres, respectivamente.

A medida que aumenta el IMC existe un riesgo aumentado de muerte por causas diversas que es independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con la obesidad son la enfermedad cardiovascular (particularmente, hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), enfermedad de la vesícula biliar (particularmente, cáncer) y enfermedades de reproducción. La investigación ha mostrado que incluso una reducción moderada en el peso corporal puede significar una reducción significativa en el riesgo de desarrollar enfermedad de corazón coronaria.

Los compuestos comercializados como agentes anti-obesidad incluyen Orlistat (Reductil®) y Sibutramina. El Orlistat (un inhibidor de lipasa) inhibe la absorción de la grasa directamente y tiende a producir una elevada incidencia de efectos secundarios molestos (aunque relativamente inocuos) como la diarrea. La Sibutramina (un inhibidor de la recaptación de 5-HT/noradrenalina mezcladas) puede aumentar la presión arterial y el ritmo cardíaco en algunos pacientes. Se ha informado de que los inhibidores de liberación/recaptación de serotonina fenfluramina (Pondimina®) y dexfenfluramina (Redux™) disminuyen el consumo de alimentos y el peso corporal durante un periodo prolongado (mayor de 6 meses). Sin embargo, ambos productos se retiraron tras informes de evidencia preliminar de anormalidades de la válvula del corazón asociadas con su uso. Existe, por tanto, la necesidad de desarrollar un agente anti-obesidad más seguro.

Se ha mostrado que los agonistas agonistas/parciales del receptor 5-HT_{2C} no selectivo m-clorofenilpiperazina (mCPP) y trifluorometilpiperazina (TFMPP) reducen el consumo de alimentos en ratas (G.A. Kennet y G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 98, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429-453) y aceleran la aparición de la secuencia de saciedad conductista (S.J. Kitchener y C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377). Recientes descubrimientos de estudios con mCPP en voluntarios humanos normales y sujetos obesos han mostrado también disminuciones en el consumo de alimentos. Así, una única inyección de mCPP disminuyó el consumo de alimentos en voluntarias (A.E.S. Walsh y col., Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) y disminuyó el apetito y el peso corporal de varones obesos y sujetos mujeres durante tratamiento subcrónico durante un periodo de 14 días (P.A. Sargeant y col., Psychopharmacol., 1997, 113, 309-312). La acción anoréxica del mCPP está ausente en los ratones mutantes sin receptor 5-HT_{2C} (L.H. Tecott y col., Nature, 1995, 374, 542-546) y se antagoniza por el antagonista del receptor 5-HT_{2C} SB-242084 en ratas (G.A. Kennett y col., Neuropharmacol, 1997, 36, 609-620). Parece, por tanto, que el mCPP disminuye el consumo de alimentos a través de una acción agonista en el receptor

\hbox{5-HT _{2C} }

. Sin embargo, a pesar de que tanto el mCPP como el TFMPP presentan una elevada afinidad por el receptor 5-HT_{2C} son ambos no selectivos, con una actividad apreciable en otros receptores 5-HT (G.A. Kennett, Curr. Opin. Invest. Drugs, 1993, 2, 317-362).

La preparación de pirazino[1,2-a]indoles como agentes serotoninérgicos, utilizables como antidepresivos y ansiolíticos, se describe en la solicitud PCT WO 9612721. Se informa que los compuestos de esta invención poseen elevada afinidad por el receptor serotoninérgico 5-HT_{1A}. Los pirazino [1,2-a]indoles sustituidos se usan como intermedios en la preparación de alcohol aminas O-sustituidas heterocíclicas como productos antagonistas de receptor de fibrinógeno como se describe en la solicitud PCT WO 9800401. Los derivados de pirazino[1,2-a]-indoles se informan también en la preparación de 3-piperazinometilpirrolo[2,3-b]piridinas como antagonistas del receptor D4 de dopamina como se describe en el documento de US5.576.319 y el documento WO 9420497. El documento EP-A-0572863 describe 1,2,3,4-tetrahidropirazino [1,2-a]-indoles como con afinidad por el receptor 5HT_{2}. El 1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol y el 3-etil-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol se describen en Med. Chem. Res., 1993, 3, 240-248 y se informan sus afinidades de unión a 5-HT_{1A} y 5-HT_{2}. Se informa que la afinidad de unión a 5-HT_{1A} y a 5-HT_{2} para el 1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol es la misma que la observada para la 1-fenilpiperazina y demuestra una selectividad aproximada de diez veces mayor para receptores 5-HT_{1A}.

Es un objetivo de esta invención proporcionar ligandos del receptor 5-HT_{2} que actúen directamente para uso en terapia y particularmente para uso como agentes anti-obesidad. Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar ligandos selectivos para receptores 5-HT_{2B} y/o de 5-HT_{2C} que actúen directamente, para uso en terapia y particularmente para uso como agentes anti-obesidad. Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar ligandos del receptor 5-HT_{2C}, preferiblemente agonistas del receptor 5-HT_{2C} que actúen directamente, para uso en terapia y particularmente para uso como agentes anti-obesidad.

Según la presente invención se proporciona un compuesto químico de fórmula (I), para uso en terapia:

1

en la que:

R_{1} a R_{3} son seleccionados independientemente de entre hidrógeno y un alquilo inferior;

X_{1} se selecciona de entre N y C-R_{4};

X_{2} se selecciona de entre N y C-R_{5};

X_{3} se selecciona de entre N y C-R_{6};

X_{4} se selecciona de entre N y C-R_{7};

R_{4}, R_{5}, y R_{7} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alcoilo, ariloilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboalcoxi, carboariloxi, y carboxi; y

R_{6} se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, y ciano;

con la condición de que R_{4} a R_{7} no se seleccionen todos como hidrógeno, y sales farmacéuticamente aceptables y compuestos de adición y profármacos de los mismos.

Como se usa en la presente invención, el término ``alquilo'' significa un radical hidrocarbonilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ej. alquenilo o alquinilo) que puede ser sustituido o insustituido. Si es cíclico, el grupo alquilo es preferiblemente C_{3} a C_{12}, más preferiblemente C_{5} a C_{10}, más preferiblemente C_{5} a C_{7}. Si es acíclico, el grupo alquilo es preferiblemente C_{1} a C_{10}, más preferiblemente C_{1} a C_{6}, más preferiblemente metilo, etilo, ropilo (n-propilo o isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario) o pentilo (incluyendo n-pentilo e isopentilo), más preferiblemente metilo. Se apreciará por tanto que el término ``alquilo'' como se usa en la presente invención incluye alquilo (ramificado o no ramificado), alquilo sustituido (ramificado o no ramificado), alquenilo (ramificado o no ramificado), alquenilo sustituido (ramificado o no ramificado), alquinilo (ramificado o no ramificado), alquinilo sustituido (ramificado o no ramificado), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquinilo y cicloalquinilo sustituido.

Como se usa en la presente invención, el término ``alquilo inferior'' significa un radical hidrocarbonilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ej. alquenilo o alquinilo) en el que dicho grupo alquilo inferior cíclico es C_{5}, C_{6} o C_{7}, y en el que dicho grupo alquilo inferior acíclico es C_{1}, C_{2}, C_{3} o C_{4}, y se selecciona preferiblemente de entre metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario). Se apreciará por tanto que el término ``alquilo inferior'' como se usa en la presente invención incluye alquilo inferior (ramificado o no ramificado), alquenilo inferior (ramificado o no ramificado), alquinilo inferior (ramificado o no ramificado), cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y cicloalquinilo inferior.

Como se usa en la presente invención, el término ``arilo'' significa un grupo aromático carbocíclico sustituido o insustituido, tal como fenilo o naftilo, o un grupo heteroaromático sustituido o insustituido que contiene uno o más, preferiblemente un heteroátomo, tal como piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, quinazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, y benzisotiazolilo.

Los grupos alquilo y arilo pueden ser sustituidos o insustituidos. Si son sustituidos, habrá presentes generalmente de 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente 1 sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir:

grupos que contienen carbono tales como

alquilo,

arilo,

arilalquilo (por ej. fenilo sustituido e insustituido, benzilo sustituido e insustituido);

átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno tales como

haloalquilo (por ej. trifluorometilo);

grupos que contienen oxígeno tales como

alcoholes (por ej. hidroxi, hidroxialquilo, aril(hidroxi)alquilo),

éteres (por ej. alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo),

aldehídos (por ej. carboxaldehído)

cetonas (por ej. alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo),

ácidos (por ej. Carboxi, carboxialquilo),

derivados de ácidos como ésteres (por ej. Alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxilo, alquilcarboniloxialquilo),

amidas (por ej. aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo),

carbamatos (por ej. alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono o di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi)

y ureas (por ej. mono o di-alquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino);

grupos que contienen nitrógeno tales como

aminas (por ej. amino, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo),

azidas,

nitrilos (por ej. ciano, cianoalquilo),

nitro;

grupos que contienen azufre tales como

tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas

(por ej. alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo);

y grupos heterocíclicos que contienen uno o más, preferiblemente un, heteroátomo,

(por ej. tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).

Los grupos alquilo inferiores pueden ser sustituidos o insustituidos, preferiblemente insustituidos. Si son sustituidos, habrá generalmente de 1 a 3 sustituyentes presentes, preferiblemente 1 sustituyente. Los sustituyentes incluyen los grupos sustituyentes que aparecen en la lista anterior salvo alquilo, arilo y arilalquilo.

Como se usa en la presente invención, el término ``alcoxi'' significa alquil-O- y ``alcoilo'' significa alquil-CO-. Los grupos sustituyentes alcoxi o los grupos sustituyentes que contienen alcoxi pueden estar sustituidos por uno o más grupos alquilo.

Como se usa en la presente invención, el término halógeno significa radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un radical flúor, cloro o bromo, y más preferiblemente un radical flúor o cloro.

Como se usa en la presente invención el término profármaco significa cualquier profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) que se metaboliza en vivo a un compuesto de fórmula (I).

Como se usa en la presente invención, el término ``sal farmacéuticamente aceptable'' significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Las sales pueden prepararse a partir de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mendélico, metanosulfónico, músico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluensulfónico, y similares. Son particularmente preferidos los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico. Sales base aceptables incluyen metales alcalinos (por ej. sodio, potasio), metales de tierras alcalinas (por ej. calcio, magnesio) y sales de aluminio.

Preferiblemente, R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior acíclico C_{1}-C_{4}, preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior acíclico saturado C_{1}-C_{4}, preferiblemente hidrógeno o metilo. En una forma de realización de la invención, R_{1} es hidrógeno.

Preferiblemente, R_{2} es hidrógeno o alquilo inferior acíclico C_{1}-C_{4}, preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior acíclico saturado C_{1}-C_{4}, preferiblemente hidrógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno.

Preferiblemente, R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior acíclico C_{1}-C_{4}, preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior acíclico saturado C_{1}-C_{4}, preferiblemente hidrógeno o metilo. En una forma de realización de la invención, R_{3} es hidrógeno.

En una forma de realización de la invención, R_{1} y R_{3} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo inferior, preferiblemente hidrógeno y metilo, y R_{2} es hidrógeno. En una forma de realización adicional, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno.

Preferiblemente, X_{1} es C-R_{4}.

Preferiblemente, X_{2} es C-R_{5}.

Preferiblemente, X_{3} es C-R_{6}.

Preferiblemente, X_{4} es C-R_{7}.

En una forma de realización, solo uno de X_{1} a X_{4} es nitrógeno. En esta forma de realización, preferiblemente X_{1} es N, X_{2} es C-R_{5}, X_{3} es C-R_{6} y X_{4} es C-R_{7}.

R_{4}, R_{5} y R_{7} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, (incluyendo cicloalquilo, haloalquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo), arilo, alcoxi (incluyendo arilalcoxi), ariloxi, alcoilo, ariloilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboalcoxi, carboariloxi y carboxi.

Preferiblemente R_{4} se selecciona de entre hidrógeno y halógeno. Preferiblemente, R_{4} es hidrógeno.

Preferiblemente R_{5} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo (incluyendo cicloalquilo, halo-alquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo), arilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino y ciano. En una forma de realización, R_{5} se selecciona entre halógeno, halo alquilo (tal como trifluorometilo) y alquiltio, preferiblemente entre halógeno y alquiltio, y preferiblemente entre halógeno.

R_{6} se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo (incluyendo cicloalquilo, halo-alquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo), arilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxil, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino y ciano. En una forma de realización, R_{6} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo inferior y halógeno, preferiblemente de entre hidrógeno y alquilo inferior, y más preferiblemente de entre hidrógeno.

Preferiblemente, R_{7} se selecciona de entre hidrógeno y halógeno, preferiblemente de entre halógeno.

En una forma de realización, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, cloro, flúor, haloalquilo (tal como trifluorometilo) y bromo. En esta forma de realización, preferiblemente, al menos uno de R_{5} y R_{6}, preferiblemente R_{5}, se selecciona de entre cloro, flúor, haloalquilo (tal como trifuorometilo) y bromo.

En una forma de realización de la invención, tres de los R_{4} a R_{7} son hidrógeno. En esta forma de realización, preferiblemente al menos R_{4} y R_{6} son hidrógeno, y más preferiblemente R_{4}, R_{6} y R_{7} son hidrógeno.

En la forma de realización en la que R_{4}, R_{6} y R_{7} son hidrógeno y R_{5} es un grupo sustituyente distinto a hidrógeno, la estereoquímica preferida en la posición 10a es R y, si R_{3} es alquilo, la estereoquímica preferida en la posición 3 es S.

En una forma de realización adicional de la invención, dos de los R_{4} a R_{7} son hidrógeno. En esta forma de realización, preferiblemente al menos R_{4} es hidrógeno, más preferiblemente R_{4} y R_{5} o R_{4} y R_{7} o R_{4} y R_{6} son hidrógeno, y más preferiblemente R_{4} y R_{6} son hidrógeno.

En una forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención se seleccionan de entre (RS) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol, (RS) 9-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol, (RS) 7-cloro-8-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol, (10aR) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol, (RS) 7-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol, (3S,10aR) 8-cloro-2-metil-1,2,3,4,10, 10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol, y particularmente de entre (10aR) 8-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol y (3S,10aR) 8-cloro-2-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol. En una forma de realización, los compuestos están en la forma de sal clorhidrato.

Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de forma que los compuestos pueden existir en diferentes formas esteroisoméricas. Los compuestos pueden ser, por ejemplo, racémicos o formas ópticamente activas. Las formas activas ópticamente se pueden obtener por resolución de los racémicos o por síntesis asimétrica.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), per se, en el que tanto al menos uno de los R_{5} y R_{6} se selecciona de entre cloro, flúor, haloalquilo y bromo, o R_{5} se selecciona de entre halógeno, haloalquilo y alquiltio.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor de 5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como agonistas o antagonistas del receptor. Preferiblemente, los compuestos pueden usarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}. Preferiblemente, los compuestos pueden usarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos en los que se requiere un agonista del receptor

\hbox{5-HT _{2C} .}

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento o prevención de trastornos nerviosos centrales tales como depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo compulsivos, estados de pánico o fobias sociales, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras dolencias asociadas con dolor cefálico u otro dolor, tensión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos de comportamiento relacionados con la edad, trastornos de comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad, trastornos de memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción al alcohol y las drogas, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual; daño del sistema nervioso central como por trauma, golpe, trastornos neurodegenerativos o enfermedades del SNC tóxicas o infecciosas tales como encefalitis o meningitis; trastornos cardiovasculares tales como trombosis; trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad gastrointestinal; diabetes insipidus; y apnea del sueño.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la elaboración de un fármaco para el tratamiento (incluyendo profilaxis) de los trastornos mencionados anteriormente. En una forma de realización preferida, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la elaboración de un fármaco para el tratamiento (incluyendo profilaxis) de la obesidad.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para tratar un trastorno elegido del grupo que consiste en los trastornos mencionados anteriormente que comprende administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I). En una forma de realización preferida, se proporciona un procedimiento de tratamiento (incluyendo profilaxis) de la obesidad.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un procedimiento para producir tal composición que comprende combinar un compuesto de fórmula (I) con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de la invención se pueden preparar por procedimientos convencionales como se ilustra en los Esquemas de Reacción. R_{1} a R_{7} y X_{1} a X_{4} son como se ha definido previamente.

\newpage

Esquema de reacción 1

2

3

Los compuestos de fórmula (I), con X_{1} a X_{4} como se define previamente y R_{1}=R_{2}=R_{3}=H se preparan convenientemente como se indica en el Esquema de Reacción 1. El metil 1-(cianometil)-indol-2-carboxilato (III) se puede obtener a través de la reacción de la sal de sodio del indol carboxilato (II), preparado a través del tratamiento de (II) con una base tal como hidruro de sodio en un solvente tal como dimetilformamida con un agente de cianometilación tal como cloroacetonitrilo. La reducción de (III) al tetrahidropirazino[1,2-a]indol (IV) se puede conseguir con un agente reductor tal como hidruro de aluminio litio en un solvente adecuado tal como éter. Un compuesto de fórmula (I) puede obtenerse por una reducción posterior del tetrahidropirazino[1,2-a]indol (IV) con un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como ácido acético.

Los compuestos de fórmula (I), con X_{1} a X_{4} como se define previamente y R_{1}=R_{3}=H y R_{2}=alquilo inferior se preparan convenientemente por procedimientos estándar tales como alquilación reductora con un aldehído o cetona apropiado en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, ácido fórmico o cianoborohidruro de sodio.

Esquema de reacción 2

4

5

Los compuestos de fórmula (I), con X_{1} a X_{4} como se define previamente y R_{1}=R_{2}=H y R_{3}=metilo se preparan convenientemente como se indica en el Esquema de Reacción 2. El dihidroindol carboxilato (V) se puede obtener del indol carboxilato (II) a través de reducción con un agente reductor tal como magnesio en metanol. El derivado de éster dihidro indol alanina (VI) puede prepararse por tratamiento del dihidroindol (V) con un derivado de alanina protegido adecuadamente tal como BOC-alanina en presencia de un agente acoplante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) en un solvente adecuado tal como diclorometano. El derivado de pirazino[1,2-a]indol-1,4-diona (VI) se puede preparar posteriormente por tratamiento secuencial de (VI) con un ácido tal como cloruro de hidrógeno en metanol seguido por una base tal como amoniaco en metanol. Los compuestos de fórmula (I) pueden entonces obtenerse por reducción de (VII) con un agente reductor adecuado tal como hidruro de aluminio litio en un solvente tal como tetrahidrofurano.

Los compuestos de fórmula (I), con X_{1} a X_{4} como se define previamente y R_{1}=R_{3}=H y R_{2}=alquilo inferior se preparan convenientemente por procedimientos estándar tales como alquilación reductora con un aldehído o cetona apropiado en presencia de un agente reductor tal como sodio triacetoxiborohidruro, ácido fórmico o sodio cianoborohidruro.

Esquema de reacción 3

6

7

Los compuestos de fórmula (I), con X_{1} a X_{4} como se define previamente se preparan convenientemente según el Esquema de Reacción 3 (anterior). El indol-etilamina (IX) puede obtenerse por alquilación del indol (VIII) usando, por ejemplo, cloroetilamina y una base tal como hidróxido de sodio en un solvente tal como acetonitrilo o diclorometano en presencia de un catalizador de transferencia de fase. El tetrahidropirazino[1,2-a]indol (X) puede prepararse en un procedimiento de dos etapas a partir del indol-etilamina (IX) por tratamiento con un aldehído tal como formaldehído seguido por la exposición a un ácido tal como ácido trifluoroacético. Un compuesto de fórmula (I) puede entonces obtenerse por reducción del tetrahidropirazino[1,2-a]indol (X) usando un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un solvente tal como ácido acético.

Compuestos de fórmula (I) en los que R_{2}=alquilo inferior pueden prepararse convenientemente a partir de compuestos de fórmula (I) en los que R_{2}=H usando procedimientos estándar tales como alquilación reductora con un aldehído o cetona en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, ácido fórmico, o cianoborohidruro de sodio.

Si, en cualquiera de los otros procedimientos mencionados en la presente invención, el grupo sustituyente R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7} es diferente al que se requiere, el grupo sustituyente puede convertirse en el sustituyente deseado por procedimientos conocidos. Los sustituyentes R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7} también pueden necesitar protección contra las condiciones a las que se lleva a cabo la reacción. En tal caso, el grupo protector se puede retirar después de que se haya completado la reacción.

Los procedimientos descritos anteriormente se pueden llevar a cabo para dar un compuesto de la invención en forma de una base libre o como una sal de adición ácida. Si el compuesto de la invención se obtiene como una sal de adición ácida, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de adición ácida. A la inversa, si el producto del procedimiento es una base libre, una sal de adición ácida, particularmente una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, se puede obtener disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácidas a partir de compuestos básicos.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende las etapas de

\newpage

(i) tratar un compuesto de fórmula (IX) como se describe en la presente invención con un aldehído y después exponerlo a ácido para obtener un compuesto de fórmula (X) como se describe en la presente invención, y

(ii) reducción de un compuesto de fórmula (X).

Los reactivos usados para efectuar las etapas (i) a (ii) pueden ser aquéllos descritos con referencia a las etapas correspondientes en el Esquema de Reacción 3 en la presente invención. En una forma de realización preferida de este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (IX) es una indol-etilamina y el compuesto de fórmula (X) es un tetrahidropirazino[1,2-a]indol.

Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (X) como se describe en la presente invención que comprende las etapas de tratar un compuesto de fórmula (IX) como se describe en la presente invención con un aldehído y después exponerlo a ácido. El aldehído puede ser formaldehído. El ácido puede ser ácido trifluoroacético. En una forma de realización preferida, el compuesto de fórmula (IX) es una indol-etilamina y el compuesto de fórmula (X) es un tetrahidropirazino[1,2-a]indol.

Las composiciones de la presente invención pueden formularse de un modo convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración por vía oral, intranasal, parenteral (por ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea) transdérmica o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.

Para administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por ej. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ej. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ej. estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ej. almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ej. sodio laurel sulfato). Los comprimidos pueden cubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración por vía oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, siropes o suspensiones, o pueden presentarse como producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspendedores (por ej. sirope de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ej. lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ej. aceite de almendra, ésteres aceitosos o etil alcohol); y conservantes (por ej. metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).

Para administración por vía oral la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de modo convencional.

Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración por vía parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para la inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria por ej. en ampollas o en envases multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersantes.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes del uso.

Los compuestos activos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ej., que contengan bases de supositorio convencionales tales como manteca de coco u otros glicéridos.

Para administración por vía intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un envase spray de bombeo que el paciente aprieta o bombea o como presentación en spray de aerosol desde un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsante adecuado, por ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechas, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Una dosis adecuada de los compuestos activos de la invención para administración por vía oral, o parenteral al humano adulto medio para el tratamiento de las dolencias a las que se hace referencia anteriormente (por ej. obesidad) es de 0,1 a 500 mg del ingrediente activo por dosis unidad la cual puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día.

La invención se describirá en detalle a continuación con referencia a los ejemplos siguientes. Se apreciará que la invención se describe solo a través de ejemplos y pueden hacerse modificaciones de detalle sin desviarse del alcance de la invención.

Experimental Procedimientos de ensayo 1. Unión a receptores de serotonina

La unión de los compuestos de fórmula (I) a receptores de serotonina se determinó in vitro por procedimientos estándar.

Procedimiento (a)

Para la unión al receptor 5-HT_{2C} los receptores 5-HT_{2C} se marcaron radiactivamente con [^{3}H]-5-HT. La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT_{2C} en una línea celular CHO se determinó según el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23.

Procedimiento (b)

Para la unión al receptor 5-HT_{2B} los receptores 5-HT_{2B} se marcaron radiactivamente con [^{3}H]-5-HT. La afinidad de los compuestos por los receptores humanos 5-HT_{2B} en una línea celular CHO se determinó según el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.

Procedimiento (c)

Para la unión al receptor 5-HT_{2A} los receptores 5-HT_{2C} se marcaron radiactivamente con [^{125}I]-DOI. La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT_{2A} en una línea celular CHO se determinó según el procedimiento de D. J. McKema y S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9/10, 3482-90.

La actividad del compuesto del Ejemplo 1 así determinada se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1

Compuesto	Procedimiento	Procedimiento	Procedimiento
	(a)	(b)	(c)
	K_{1}(2C)	K_{1}(2B)	K_{1}(2A)
Ejemplo 1	31	32	53

2. Actividad funcional

La actividad funcional de los compuestos de fórmula (I) se ensayó usando un lector de placa de imagen fluorimétrica (FLIPR):

Las células CHO que expresaban bien los receptores h5-HT_{2C} o los h5-HT_{2A} se contaron y plaquearon en placas de microvaloración de 96 pocillos estándar antes del día de prueba para dar una monocapa confluente. Al día siguiente las células se cargaron de tinte con el tinte sensible a calcio Fluo 3-AM por incubación con medio de conservación de cultivo libre de suero que contenía ácido plurónico y Fluo 3-AM disuelto en DMSO a 37ºC en una incubadora de CO_{2} al 95% de humedad durante 90 minutos aproximadamente. El tinte no incorporado se retiró lavando con solución salina equilibrada Hanks que contenía HEPES 20 mM y probenecid 2,5 mM (el tampón del ensayo) usando una lavadora de células automatizada para dejar un volumen total de 100 \mul/pocillo.

El fármaco (disuelto en 50 \mul del tampón ensayo) se añadió a una tasa de 70 \mul/seg a cada pocillo de la placa de 96 pocillos FLIPR durante medidas de fluorescencia. Las medidas se toman a intervalos de 1 segundo y se midió la máxima señal fluorescente (aprox 10-15 segundos después de la adición del fármaco) y se comparó con la respuesta producida por 5-HT 10 \muM (definido como 100%) a la que se expresa como una respuesta de porcentaje (eficacia relativa). Las curvas de respuesta de dosis se construyeron usando Graphpad Prism (Graph Software Inc.)

La actividad de los compuestos así determinada se muestra en la Tabla 2.

\newpage

TABLA 2

Compuesto	h5-HT_{2C}	Eficacia	h5-HT_{2A}	Eficacia
	CE_{50} (nM)	relativa	CE_{50} (nM)	relativa
		%		%
Ejemplo 1	18	91	513	53
Ejemplo 2	162	84	667	88
Ejemplo 3	141	82	1017	49
Ejemplo 4	13	100	244	58
Ejemplo 5	20	93	110	87
Ejemplo 6	174	100	1678	47
Ejemplo 7	161	86	144	67
Ejemplo 8	3	87	100	59
Ejemplo 11	58	92	527	38
Ejemplo 12	22	92	106	74
Ejemplo 13	86	87	176	59

3. Eficacia

La eficacia de los agonistas de 5-HT_{2C} se calculó por la capacidad para inducir un síndrome específico.

El síndrome de 5-HT_{2C} es un procedimiento de selección rápido para calcular la eficacia in vivo de los agonistas de 5-HT_{2C} a partir de su capacidad para inducir tres comportamientos específicos en ratas. Los animales se medicaron bien con un control positivo (mCPP), compuesto prueba o vehículo, o bien s.c. o p.o. Los animales se observaron en un banco abierto, típicamente 30, 60 y 180 minutos y el grado de síndrome se calcula sobre un período de dos minutos en una escala de 0-3 dependiendo de la presencia e intensidad de los miembros separados, la postura encorvada y la retro-pulsión, los tres comportamientos específicos que constituyen el síndrome. Los datos se analizan usando el Análisis de Varianza de Kruskal-Wallis seguido de pruebas post-hoc adecuadas. Todos los análisis estadísticos se llevan a cabo usando Excel versión 7.0 (Microsoft Corp.) y Statistica versión 5.0 (Stasoft Inc.).

La actividad del Ejemplo 1 así determinada indicó que después de una dosis de 1 mg/kg s.c. el compuesto mantiene una eficacia farmacológica significativa durante al menos 180 minutos.

4. Regulación del comportamiento alimenticio

La actividad de compuestos de fórmula (I) in vivo se calculó por la capacidad para regular el comportamiento alimenticio calculando el consumo de alimento en animales privados de alimento como sigue.

Los compuestos prueba se valoran siguiendo administración aguda. Cada estudio utiliza un diseño entre-sujetos (típicamente n=8) y compara los efectos de dosis del agente prueba con los del vehículo y el control positivo.

El fármaco anoréxico d-fenfluramina sirve normalmente como control positivo. La ruta de administración del fármaco, el volumen del fármaco y el intervalo prueba de inyección son dependientes de los compuestos que se usan. Se presenta un puré fresco sabroso, hecho añadiendo caldo de laboratorio en polvo y agua en una proporción de 1:2 y mezclándolo hasta una consistencia sin grumos, en tarros de cristal de 120 mL durante 60 min cada día. El consumo se mide pesando antes y después de cada sesión. Se tiene cuidado para recoger todo lo que se derrama. A los animales se les deja habituarse a la comida de puré fresco durante 10 días. Después de la administración del fármaco, a los animales se les deja consumir el puré fresco. Se valora el consumo de alimento en instantes de tiempo predeterminados (típicamente 1, 2 y 4 horas después de la administración). Los datos de consumo de alimentos se someten a una forma de análisis de varianza (ANOVA) con el fármaco como un factor entre-sujetos. Se sigue un efecto principal significativo por la realización del test de Dunnet para valorar qué medio(s) de tratamiento son diferentes significativamente del medio control. Todos los análisis estadísticos se realizaron usando Statistica Software, Versión 5.0 (Statsoft Inc.) y Microsoft Excel 7.0 (Microsoft Corp.).

La actividad del Ejemplo 1 así determinada indicó que el compuesto mantiene hipofagia significativa tres horas después de una dosis de 1 mg/kg s.c.

Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 (RS) clorhidrato de 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino [1,2-a]indol

8

6-cloro-1-(cianometil)-indol-2-carboxilato de metilo

A una solución agitada de 6-cloroindol-2-carboxilato de metilo (9,8 g, 46,7 mmol) (D. Knittel, Synthesis, 1985, 2, 186-188) en DMF (80 mL) bajo Ar a temperatura ambiente se añadió hidruro de sodio (60%; 2,80 g, 70 mmol) en porciones durante 10 min. Después de 30 min se añadió cloroacetonitrilo (5,9 mL, 93,2 mmol) en gotas y la mezcla resultante se calentó a 75ºC (temp. de baño) durante 45 min, y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió en hielo (500 mL) y el producto sólido se filtró, se lavó con agua helada (100 mL), y se trituró con etanol a reflujo (150 mL). Después de dejarlo enfriar a temperatura ambiente, después de enfriarlo en hielo, el producto sólido se filtró y se lavó con etanol helado (50 mL) para proporcionar el compuesto del título (9,49 g, 82%) como un sólido gris claro: pf 177-8ºC; IR \nu_{max}(Nujol)/cm^{-1}; 3094, 2955, 2925, 2854, 1713, 1613, 1568, 1527, 1519, 1448, 1421, 1398, 1378, 1336, 1306, 1260, 1150, 1108, 1060, 943, 908, 834, 802, 761, 737, 682, 618, 597, 518 y 478; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 3,95 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,22 (1H, dd, J 8,5, 2 Hz), 7,34 (1H, d, J 1 Hz), 7,43 (1H, s a) y 7,62 (1H, d, J 8,5 Hz).

Fumarato de 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol

A una suspensión agitada de hidruro de aluminio litio (95%; 1,18 g, 29,5 mmol) en éter anhidro (150 mL) bajo Ar a 14ºC se añadió en porciones, durante 20 min, metil 6-cloro-1-cianometil)-indol-2-carboxilato (2,95 g, 11,9 mmol), dejando que la temperatura interna estuviera a, o por debajo de 25ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h, después se dejó enfriar. Se añadió agua (1,18 mL) cautelosamente, seguida de hidróxido de sodio acuoso al 15% (1,18 mL), y después agua (3,5 mL). Después de agitar durante 30 min, se añadió sulfato de magnesio y la mezcla se filtró a través de Kieselguhr y se lavó con éter (50 mL). El solvente se retiró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol (9:1)] para proporcionar la base libre del compuesto del título (1,38 g, 56%) como un sólido amarillo pálido: RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,64 (1H, s a), 3,35 (2H, t, J 5,5 Hz), 3,96 (2H, t, J 5,5 Hz), 4,19 (2H, d, J, 1,0 Hz), 6,16 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,04-7,08 (1H, m), 7,23-7,26 (1H, m), y 7,43 (1H, d, J 8,5 Hz). A una muestra de base libre (130 mg, 0,63 mmol) en 2-propanol (4 mL) se añadió ácido fumárico (110 mg, 0,95 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 min. La suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se enfrió en hielo. El sólido se filtró y se lavó con 2-propanol helado (3 mL) para proporcionar el compuesto del título (184 mg, 90%) como un sólido amarillo pálido: pf 202,5ºC (desc.); RMN \delta_{H} (400 Mz, DMSO-d_{6}) 3,26 (2H, t, J 5,5 Hz), 4,01 (2H, t, J 5,5), 4,12 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz) y 7,45-7,49 (2H, m); Encontrado: C, 55,90; H, 4,72; N, 8,58%. C_{15}H_{15}ClN_{2}O_{4} requiere C, 55,82; H, 4,68; N, 8,68%.

(RS) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

A una solución agitada de 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol (1,185 g, 5,73 mmol) en ácido acético (40 mL) bajo Ar a 10ºC se añadió en porciones cianoborohidruro de sodio durante 5 min (1,19 g, 18,94 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 24 h. La mezcla se vertió en agua (200 mL) y se basificó (pH 8-9) por la adición cuidadosa, con enfriamiento, de hidróxido de amonio (60 mL) durante 5 min. La mezcla basificada se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (90:8:2)] para proporcionar el compuesto del título (768 mg, 64%) como un aceite incoloro: RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,60 (1H, s a), 2,50 (1H, ddd, J 15,1, 9,0, 1,0 Hz), 2,74 (1H, dd, J 11,5, 10,5 Hz), 2,79-2,99 (4H,m), 3,04 (1H, dd, J 11,5, 3,5 Hz), 3,42-3,52 (2H, m), 6,37 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J 7,5, 2,0 Hz) y 6,92-6,96 (1H, m).

Clorhidrato de (RS) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

A una solución de 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol (747 mg, 3,58 mmol) en acetona (4 mL) se añadió una solución etérea de HCl (1 M; 10,75 mL, 10,75 mmol) seguida por éter (4 mL). El sólido resultante se filtró y se lavó con éter helado (10 mL) para proporcionar el producto (850 mg, 97%) como un sólido blanco: pf 235ºC (desc.); RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 2,59 (1H, dd, J 15,5, 7,0 Hz), 2,83 (1H, t, J 12 Hz), 2,86-2,95 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 15,5, 8,0 Hz), 3,15-3,36 (4H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 6,65 (1H, dd, J 7,5, 2 Hz), 7,08 (1H, d, J 7,5 Hz) y 9,45 (2H, s a); Encontrado: C, 53,88; H, 5,90; N, 11,26%. C_{11}H_{14}Cl_{2}N_{2} requiere: C, 53,89; H, 5,76; N, 11,42%.

El compuesto del Ejemplo 1 puede describirse también como clorhidrato de 8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a]indol.

Ejemplo 2 Clorhidrato de (RS) 8-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

9

5-cloro-1-(cianometil)indol-2-carboxilato de etilo

El compuesto se preparó según el procedimiento descrito por Rajar, Sharanabasava B. y col. (Indian J. Chem., Sect. B. (1989), 28B(12), 1065-8).

Clorhidrato de 8-cloro-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol

El compuesto se preparó según el procedimiento descrito por Rajar, Sharanabasava B. y col. (Indian J. Chem., Sect. B. (1989), 28B(12), 1065-8) con modificaciones como se describe a continuación:

A una solución agitada de hidruro de aluminio litio (95%; 915 mg, 22,91 mmol) en éter anhidro (40 mL) bajo Ar a temperatura ambiente se añadió una pata fluida de 5-cloro-1-(cianometil)indol-2-carboxilato de etilo (3,0 g, 11,4 mmol) en éter anhidro (110 mL, después aclarado de 90 mL), durante 30 min mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 30ºC. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,91 mL) cautelosamente, seguida de solución de hidróxido de sodio acuosa al 15% (0,91 mL), agua (2,75 mL), y sulfato de magnesio. La mezcla de reacción se filtró, la torta de filtrado se lavó con cloroformo-metanol (9:1) y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo como un aceite verde grisáceo. La purificación por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (9:1:0\rightarrow 92:7:1\rightarrow90:10:5)] proporcionó un aceite incoloro (1,057 g, 45%). A una solución del aceite anterior (433 mg, 2,1 mmol) en acetona (1,5 mL) se añadió HCl etéreo (1 M; 6,3 mL, 6,3 mmol) seguido por éter (1,5 mL). La suspensión resultante se filtró y se lavó con éter para proporcionar el compuesto del título (486 mg, 95%) como un sólido blanco: pf 275ºC (desc.); Encontrado C, 54,17; H, 5,01; N, 11,39%. C_{11}H_{11}ClN_{2}\cdotHCl requiere C,54,34; H, 4,97; N, 11,52%.

Clorhidrato de (RS) 8-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

A una solución agitada de 8-cloro-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol (600 mg, 2,90 mmol) en ácido acético (20 mL) bajo Ar a 10ºC se añadió cianoborohidruro de sodio (608 mg, 9,68 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta una temperatura ambiente. Después de 16 h, se añadió agua (100 mL) seguida por una adición cautelosa de solución de hidróxido de amonio (hasta pH 8). La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para proporcionar el producto crudo como un aceite amarillo. La purificación por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}, acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (92:7:1)] proporcionó un aceite amarillo pálido (420 mg, 69%). A una solución del aceite anterior (371 mg, 1,78 mmol) en acetona (3 mL) se añadió HCl etéreo (1 M; 5,3 mL, 5,3 mmol) seguido por éter (3 mL). El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con éter para proporcionar el compuesto del título (393 mg, 90%) como un sólido blanco: pf 258-262ºC (desc.); Encontrado C, 53,80; H, 5,77; N, 11,33%. C_{11}H_{13}ClN_{2}.HCl requiere: C, 53,89; H, 5,76; N, 11,42%.

Ejemplo 3 Clorhidrato de (RS) 9-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

10

4-cloroindol-2-carboxilato de etilo

Se añadió terc-butóxido de potasio (11,22 g, 0,1 mol) en porciones a etanol agitado (25 mL) bajo Ar a temperatura ambiente. Cuando la solución viscosa resultante se había enfriado suficientemente, se añadió éter (300 mL) seguido de oxalato de dietilo (13,6 mL, 0,1 mol). Después de 10 min, se añadió 2-cloro-6-nitrotolueno (17,16 g, 0,1 mol) y la solución amarilla se volvió roja oscura. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz cónico y se tapó y se dejó estar a temperatura ambiente durante 4 h, y después se transfirió a un refrigerador durante 65 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter hasta que el filtrado se hizo incoloro, y se succionó seco durante 15 min. El producto aislado (22,61 g, 73%) se usó sin purificación adicional.

A una solución del sólido anterior (11,2 g, 36,2 mmol) en ácido acético (250 mL) se añadió polvo de hierro (7,08 g, 127 mmol) y la mezcla se calentó hasta 90ºC (externa). Cuando la temperatura externa alcanzaba \sim 90ºC se hizo evidente una exotermia, con la temperatura interna alcanzando 100ºC. La mezcla se convirtió en una suspensión marrón clara, y después de 15 min la exotermia había disminuido. Después de 3 h más a 90ºC la reacción se dejó enfriar a 45ºC y entonces se vertió en agua congelada (500 mL). La mezcla se extrajo con éter (3 x 400 mL) y los extractos combinados se lavaron con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (repetido hasta que cesó la efervescencia), agua (400 mL), y HCl 1 N (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar el producto crudo como un aceite naranja amarillento (5,38 g). Este material se disolvió en diclorometano y pasó un tapón corto de sílice. La retirada del solvente proporcionó el compuesto del título (4,38 g, 54%) como un sólido amarillo pálido: IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3314, 2988, 2957, 2925, 2855, 1690, 1618, 1568, 1525, 1439, 1382, 1339, 1290, 1255, 1210, 1188, 1144, 1127, 1024, 977, 946, 822, 765, 674, 642, 598, 522 y 517; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,43 (3H, t, J 7 Hz), 4,44 (2H, q, J 7 Hz), 7,16 (1H, dd, J 7,5, 1 Hz), 7,23 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J 4,5, 1 Hz), 7,33 (1H, d, J 7 Hz).

4-cloro-1-(cianometil)indol-2-carboxilato de etilo

A una solución agitada de 4-cloroindol (6,57 g, 29,4 mmol) en DMF (60 mL) bajo Ar a temperatura ambiente se añadió hidruro de sodio (60%; 1,76 g, 44 mmol) en porciones durante 10 min. Después de 30 min, se añadió una solución de cloroacetonitrilo (3,7 mL, 58,5 mmol) en DMF (10 mL) y la mezcla se calentó hasta una temperatura externa de 75ºC. Después de 45 min, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en hielo (300 mL). Cuando el hielo se había derretido, la suspensión resultante se filtró y el sólido crudo se lavó con agua y se succionó seco. La recristalización (Etanol, 100 mL, reflujo) proporcionó el compuesto del título (6,17 g, 80%) como un sólido cristalino de color hueso: pf 143-144ºC; Encontrado C, 59,47; H, 4,19; N, 10,65%. C_{13}H_{11}ClN_{2}O_{2} requiere: C, 59,44; H, 4,22; N, 10,66%.

Clorhidrato de 9-cloro-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol

A una suspensión agitada de hidruro de aluminio litio (95%; 1,52 g, 38,1 mmol) en éter anhidro (200 mL) bajo Ar a temperatura ambiente se añadió 4-cloro-1-(cianometil)indol-2-carboxilato de etilo (4,0 g, 15,2 mmol) en porciones durante 30 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 25ºC. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (1,5 mL) cautelosamente, seguida por solución de hidróxido de sodio acuosa al 15% (1,5 mL), agua (4,5 mL), y sulfato de magnesio. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, la torta de filtrado se lavó con éter y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (9:1:0\rightarrow 90:80:2)] proporcionó un sólido amarillo pálido (1,377g, 44%). A una solución del sólido anterior (150 mg, 0,73 mmol) en acetona (0,5 mL) se añadió HCl etéreo (1M; 1,5 mL, 1,5 mmol) seguido de éter (0,5 mL). La suspensión resultante se filtró y lavó con éter para proporcionar el compuesto del título (162 mg, 92%) como un sólido amarillo pálido: pf 275ºC (desc); Encontrado C, 54,37; H, 5,04; N, 11,40%. C_{11}H_{11}ClN_{2}.HCl requiere: C, 54,34; H, 4,97; N, 11,52%.

Clorhidrato de (RS) 9-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

A una solución agitada de 9-cloro-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol (1,186 g, 5,74 mmol) en ácido acético (40 mL) bajo Ar a 10ºC se añadió cianoborohidruro (1,19 g, 18,9 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se vertió en agua (200 mL) y se añadió hidróxido de amonio (hasta pH 8). La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (3 x 75 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (75 mL), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo como un aceite amarillo pálido. La purificación por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (92:7:1)] proporcionó un aceite incoloro (650 mg, 54%). A una solución del aceite anterior (650 mg, 3,11 mmol) en acetona (3 mL) se añadió HCl etéreo (1 M; 9,3 mL, 9,3 mmol) seguido por éter (3 mL). La suspensión resultante se filtró y lavó con éter para proporcionar el compuesto del título (738 mg, 97%) como un sólido blanco. Pf 265-269ºC (desc); Encontrado C, 53,64; H, 5,73; N, 11,42%. C_{11}H_{13}ClN_{2}.HCl requiere: C, 53,89; H, 5,76; N, 11,42%.

Ejemplo 4 Clorhidrato de (RS) 7-Bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

11

4-bromo-2-nitrofenil acetato de etilo, sal de potasio

Se añadió terc-butóxido de potasio (11,2 g, 100 mmol) en 1 porción a etanol agitado (25 mL) a temperatura ambiente (desprendía calor). La solución se diluyó entonces con éter (300 mL) y se añadió oxalato de dietilo (13,6 mL, 100 mmol) en 1 porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min entonces se añadió el 4-bromo-2-nitrotolueno (21,6 g, 100 mmol) en 1 porción. La reacción se calentó entonces a reflujo y se agitó durante 3 horas. Después de dejarla enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se enfrió a 40C, se dejó durante 18 h y se filtró. La torta de filtrado se lavó con éter (2 x 150 mL) y se secó para dar el producto como un sólido rojo (21,4 g, 68%). IR \nu_{max}(Nujol)/cm^{-1} 3408, 2925, 2855, 1732, 1675, 1649, 1594, 1560, 1512, 1465, 1378, 1366, 1347, 1240, 1208, 1148, 1110, 1088, 931, 899, 878, 831, 804, 775, 761 y 683; RMN \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 9,36 (1H, d, J 9 Hz), 7,90 (1H, d, J 2,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J 9 Hz, 2,4 Hz), 6,56 (1H, s), 4,06 (2H, q, J 7 Hz), 3,36 (1H, s a, OH), 1,22 (3H, t, J 7Hz).

6-bromoindol-2-carboxilato de etilo

Se añadió polvo de hierro (5,34 g, 95 mmol) en 1 porción a una solución agitada de 4-bromo-2-nitrofenil acetato de etilo, sal de potasio (10 g, \sim 32 mmol) en ácido acético (100 mL) a temperatura ambiente bajo Ar. La reacción se calentó a 90ºC y se agitó durante 45 min. Después de dejarla enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en solución carbonato de hidrógeno sodio saturada (\sim200 mL) y se filtró a través de celite lavándolo con acetato de etilo (300 mL). El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y concentraron in vacuo para dejar un sólido crudo. El sólido se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (5:1)\rightarrowAcetato de etilo)] para dar el producto como un sólido amarillo (4,6 g, 54%). IR \nu_{max}(Nujol)cm^{-1} 3318, 2925, 2855, 1880, 1694, 1618, 1569, 1523, 1486, 1462, 1423, 1375, 1349, 1317, 1239, 1221, 1205, 1120, 1105, 1047, 1023, 975, 942, 911, 868, 852, 822, 792, 766, 735, 658, 590, 583, y 548; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 9,0 (1H, s a), 7,59 (1H, s), 7,53 (1H, d, J 8,5, Hz), 7,24 (1H, dd, J 8,5, 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J 1,6 Hz), 4,39 (2H, q, J 7 Hz), 1,40 (3H, t, J 7 Hz).

6-bromo-1-(cianometil)indol-2-carboxilato de etilo

Una solución de 6-bromoindol-2-carboxilato de etilo (4,4 g, 16,4 mmol) en DMF (20 mL) se añadió en gotas durante \sim2-3 min a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 1,0 g, 25 mmol) en DMF (20 mL) a 0ºC bajo Ar. La reacción se agitó a 0ºC durante 45 min después se añadió cloroacetonitrilo (2,1 mL, 33 mmol) en una porción. La reacción se calentó entonces a 75ºC y se agitó durante 1 h. Después de dejarla enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró al vacío para dejar un sólido crudo que se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}; acetato de etilo) para dar el producto como un sólido amarillo (4,8 g, 95%). IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3320, 3089, 2925, 2855, 1898, 1705, 1609, 1530, 1521, 1470, 1449, 1427, 1400, 1394, 1377, 1367, 1336, 1308, 1265, 1205, 1151, 1134, 1108, 1054, 1027, 993, 950, 90, 873, 841, 832, 802, 792, 762, 736, 663, 615 y 589; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 7,61 (1H, s), 7,57 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,37 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J 8,5 Hz, 1,5 Hz), 5,57 (2H, s), 4,45 (2H, q, J 7,2 Hz), 1,42 (3H, t, J 7,2 Hz).

7-bromo-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol

6-Bromo-1-cianometilindol-2-carboxilato de etilo (3,1 g, 10 mmol) se añadió en porciones durante 2-3 min a una suspensión agitada de hidruro de aluminio litio (0,95 g, 25 mmol) en éter (100 mL) a temperatura ambiente bajo Ar. La reacción se calentó entonces a reflujo y se agitó durante 18 h. Después de dejarla enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió lentamente en una solución de tartrato de potasio sodio acuoso saturada agitada (300 mL). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió acetato de etilo (200 mL). La mezcla se filtró entonces a través de celite y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró bajo vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; metanol-acetato de etilo- hidróxido de amonio (1:9:0)\rightarrow(9:90:1)] para dar el producto como un aceite amarillo (1,1 g, 44%). IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3310, 2925, 2855, 2725, 1886, 1666, 1604, 1563, 1535, 1458, 1411, 1378, 1366, 1340, 1321, 1301, 1278, 1242, 1217, 1201, 1169, 1139, 1128, 1114, 1048, 1000, 945, 924, 876, 844, 835, 812, 792, 751, 730, 699, 648, 619, 590, 562, 523 y 490. RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 7,42 (1H, m), 7,39 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J 8,7 Hz, 2 Hz), 6,17 (1H, m), 4,20 (2H, d, J 0,8 Hz), 3,97 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,35 (2H, t, J 5,8 Hz), 1,63 (1H s a).

Clorhidrato de (RS) 7-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

Se añadió cianoborohidruro de sodio (95%, 0,85 g, 13 mmol) en porciones durante 2 minutos a una solución agitada de 8-bromo-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol (1,0 g, 4 mmol) en ácido acético (25 mL) a 10ºC bajo Ar. La reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se vertió entonces cautelosamente en solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada (\sim250 mL) y acetato de etilo (100 mL). Las capas acuosa y orgánica se dividieron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (90:8:2)] para dar un aceite incoloro (0,82 g, 79%). El aceite (0,82 g) se disolvió en éter (10 mL) y se añadió solución de cloruro de hidrógeno etérea (1,0 M, 7 mL). El solvente se retiró a vacío y el sólido se trituró con éter para dar un producto como un sólido blanco (0,72 g, 61%). Pf 243-245ºC. Encontrado: C, 45,44; H, 4,93; N, 9,57%. C_{11}H_{13}BrN_{2}.HCl requiere: C, 45,62; H, 4, 87; N, 9,67%. IR \nu_{max}(Nujol)/cm^{-1} 3180, 3112, 3044, 2925, 2854, 2700, 2605, 2499, 2452, 1720, 1607, 1591, 1486, 1458, 1401, 1389, 1377, 1360, 1341, 1323, 1306, 1290, 1269, 1222, 1198, 1174, 1126, 1100, 1072, 1059, 1020, 987, 938, 930, 915, 888, 866, 839, 804, 776, 750, 722, 645 y 592. RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 9,52 (2H, s a), 7,04 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,84 (1H, d, J 1,7 Hz), 6,79 (1H, d, J 7,5 Hz), 3,83-3,91(2H,m), 3,81-3,34 (3H, m), 2,81-3,05 (3H, m), 2,56-2,62 (1H, m).

Ejemplo 5 Fumarato de (RS) 7-cloro-8-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

12

5-nitro-2,4-xilidina

Ácido nítrico conc. (33 g) se añadió en gotas durante 3 h a una solución agitada de m-xilidina (40 g, 0,33 mmol) en ácido sulfúrico conc. (400 g) a < 15ºC. Después de la adición completa la reacción se agitó a 15ºC durante 1 h y después se vertió en hielo (600 mL), se agitó durante 30 min y se filtró. La torta de filtrado amarilla se neutralizó con solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa saturada (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un sólido crudo. El sólido se recristalizó (etanol-agua) para dar un producto como un sólido naranja (39 g, 71%, contiene 20% di-nitro). IR \nu_{max}(Nujol)/cm^{-1} 3469, 3386, 3239, 2956, 2925, 2855, 1719, 1636, 1514, 1461, 1377, 1339, 1297, 1273, 1222, 1170, 1034, 992, 885, 870, 849, 805, 758, 745, 723, 640, 607 y 571; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 7,15 (1H, s), 6,87 (1H, s), 4,99 (2H, s a), 2,21 (3H, s), 1,97 (3H, s).

4-cloro-6-nitro-m-xileno

Una solución de nitrito de sodio (7,2 g, 0,1 mol) en agua (20 mL) se añadió en gotas durante 45 min a < 5ºC a una suspensión agitada de 5-nitro-2, 4-xilidina (16,6 g, 0,1 mol) en ácido hidroclórico conc. (300 mL). Después de la adición completa la reacción se agitó a <5ºC durante 1 h después se añadió una solución de cloruro de cobre (I) (16,0 g, 0,16 mol) en ácido clorhídrico conc. (50 mL) en gotas durante 20 min a <5ºC (CUIDADO: efervescencia al principio). La reacción entonces se calentó desde 0ºC hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18h. La mezcla se vertió entonces cuidadosamente en agua (1L) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida (SiO_{2}; heptano) para dar un producto como un aceite amarillo (8,8 g, 47%). IR \nu_{max} (film)/cm^{-1} 3103, 2985, 2935, 2863, 2744, 2432, 1610, 1572, 1518, 1480, 1454, 1384, 1346, 1286, 1266, 1244, 1197, 1166, 1157, 1107, 1036, 982, 894, 842, 759, 746, 725, 704, 646 y 602; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 8,01 (1H, s), 7,20 (1H, s, 2,56 (3H, s), 2,41 (3H, s).

4-cloro-3-metil-2-nitrofenilacetato de etilo, sal de potasio

Se añadió terc-butóxido de potasio (5,3 g, 47 mmol) en una porción a etanol agitado (10 mL) a 0ºC bajo Ar. La mezcla se diluyó con éter (140 mL) y después se añadió oxalato de dietilo (6,5 mL, 47 mmol) en 1 porción. Después de 2 min se añadió 4-cloro-6-nitro-m-xileno (8,8 g, 47 mmol) en 1 porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. La mezcla se filtró y la torta de filtrado se lavó con éter y se secó para dar el producto crudo como un sólido rojo (6,5 g) que se usa inmediatamente.

\newpage

6-cloro-5-metilindol-2-carboxilato de etilo

Se añadió polvo de hierro (3,34 g, 60 mmol) en 1 porción a una solución agitada de 4-cloro-3-metil-2-nitrofenilacetato de etilo, sal de potasio (6,5 g, 20 mmol) en ácido acético (60 mL) a temperatura ambiente bajo Ar. La reacción se calentó entonces a 90ºC y se agitó durante 1 h. Después de dejarla enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vertió cautelosamente en solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada (200 mL) que contenía carbonato de hidrógeno sodio (10 g) y acetato de etilo (200 mL). La mezcla se filtró a través de celite y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 200 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un sólido crudo. El sólido se adsorbió en sulfato de sodio (10 g) y se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:5)\rightarrow (1:0)] para dar el producto como un sólido amarillo (1,6 g, 14% en 2 etapas). IR \nu_{max}(Nujol)/cm^{-1} 3319, 2925, 2855, 1683, 1623, 1570, 1530, 1555, 1418, 1368, 1339, 1330, 1280, 1241, 1158, 1120, 1107, 1021, 996, 976, 885, 855, 828, 773, 736, 664, 580, 574, 514 y 489; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 8,82 (1H s a), 7,52 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,12 (1H, m), 4,39 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,45 (3H, s), 1,40 (3H, t, J 7,1 Hz).

6-cloro-1-(cianometil)-5-metilindol-2-carboxilato de etilo

Una solución de 6-cloro-5-metilindol-2-carboxilato de etilo (1,5 g, 6,3 mmol) en DMF (30 mL) se añadió en gotas a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 0,39 g, 10 mmol) en DMF (20 mL) a temperatura ambiente bajo Ar. La reacción se enfrió entonces hasta 0ºC y se agitó durante 45 min entonces se añadió cloroacetonitrilo (0,81 ml, 13 mmol) en una porción. La reacción se calentó hasta 75ºC y se agitó durante 1 h. Después de dejarla enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un producto crudo que se usó inmediatamente.

7-cloro-8-metil-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol

6-cloro-1-(cianometil)-5-metilindol-2-carboxilato de etilo (1,75 g, 6,3 mmol) se añadió en porciones durante 2 min a una solución agitada de hidruro de aluminio litio (0,61 g, 16 mmol) en éter (50 mL) a temperatura ambiente bajo Ar. La reacción entonces se calentó a reflujo y se agitó durante 70 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una porción adicional de hidruro de aluminio litio (0,61 g) y la reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar y entonces se vertió en solución de tartrato de sodio potasio acuosa (200 mL) y acetato de etilo (150 mL). La mezcla se filtró a través de celite y las capas orgánica y acuosa se separaron. La acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mL) se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol, (100:0)\rightarrow (9:1)] para dar el producto como un sólido amarillo (0,27 g, 19%). IR \nu_{max}(Nujol)/cm^{-1} 3351, 3190, 2922, 2731, 1734, 1647, 1615, 1562, 1543, 1457, 1416, 1378, 1350, 1316, 1304, 1261, 1246, 1223, 1182, 1157, 1134, 1116, 1028, 983, 972, 962, 902, 883, 835, 800, 782, 732, 700, 666, 632, 617, 558, 510 y 496; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 7,35 (1H, s), 7,25 (1H, s), 6,06 (1H, m), 4,16 (2H, s), 3,91 (2H, t, J 5,5 Hz), 3,31 (2H, t, J 5,5 Hz), 2,42 (3H, s).

(RS) 7-cloro-8-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2a]indol

Se añadió cianoborohidruro de sodio (95%, 0,24 g, 3,6 mmol) en 1 porción a una solución agitada de 7-cloro-8-metil-1,2,3,4,-tetrahidropirazino[1,2-a]indol (0,25 g, 1,1 mmol) en ácido acético (10 mL) a 10ºC bajo Ar. La reacción se dejó calentar entonces hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla se vertió entonces en solución carbonato de hidrógeno sodio acuosa saturada (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (9:1:0)\rightarrow (90:9:1)] para dar un aceite (0,22 g, 87%). El aceite se disolvió en 2-propanol hirviendo (5 mL) y se añadió una solución de ácido fumárico (0,05 g) en 2-propanol caliente (5 mL). El solvente se retiró a vacío y el residuo se trituró con éter para dar el producto como un sólido de color hueso (40 mg, 10%). Pf 180-182ºC. IR \nu_{max}(Nujol)/cm^{-1} 4331, 2924, 2854, 1702, 1618, 1459, 1377, 1274, 1176, 1103, 1008, 969, 868, 834, 786, 722, 676, 642, y 537; RMN \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 7,02 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,54 (3H, s), 3,63-3,67 (1H, m), 3,47-3,57 (2H, m), 2,88-3,10 (5H, m), 2,72-2,79 (1H, m), 2,19 (3H, s).

Ejemplo 6 Fumarato de (RS) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-6-aza-hexahidropirazino[1,2-a]-7-indol

13

(RS) etil-2-hidroxi-1-terc-butoxicarbonil-7-azaindolin-2-carboxilato

A una solución agitada de 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilpiridina (1,0 g, 4,8 mmol) en THF (10 mL) a -10ºC bajo Ar se añadió en gotas una solución de n-butillitio (1,6 M, 6,0 mL, 9,6 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min entonces se añadió en gotas vía cánula a una solución agitada de oxalato de dietilo (2,1 g, 14,4 mmol) en THF (10 mL) a 0ºC bajo Ar. La mezcla se agitó durante 1h y se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (30 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron (sulfato de sodio), se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:1)] para dar un producto como un aceite claro (0,61 g, 47%). IR \nu_{max}(film)/cm^{-1} 3475, 2982, 2935, 2237, 1740, 1695, 1606, 1592, 1433, 1371, 1310, 1248, 1209, 1188, 1159, 1099, 1065, 1023, 912, 855, 785, 770, 732 y 645; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,27 (3H, t, J 7Hz), 1,53 (9H, s), 3,18 (1H, d, J 17Hz), 3,40 (1H, d, J 17 Hz), 4,27 (2H, q, J 7 Hz), 6,90 (1H, dd, J, 2,5, 5 Hz), 7,43 (1H, d, J 7 Hz), 8,26 (1H, d, J 3,5 Hz).

7-azaindol-2-carboxilato de etilo

A una solución agitada de (RS) (2-hidroxi-1-terc-butoxicarbonil-7-azaindolin-2-carboxilato) de etilo (0,6 g, 1,9 mmol) en etanol (20 mL) se añadió ácido clórico concentrado (0,6 mL) en gotas. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre éter (30 mL) y una solución carbonato de hidrógeno sodio acuosa (30 mL). La capa orgánica se lavó (agua, salmuera), se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo para dar 7-azaindol-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,26 g, 70%). Pf 153-6ºC. Encontrado: C, 62,84; H, 5,34; N, 14,50%. C_{10}H_{10}N_{2}O2 requiere: C, 63,15; H, 5,30; N, 14,72%.

7-azaindol-2-carboxilato-7-oxido de etilo

A una solución agitada de 7-azaindol-2-carboxilato de etilo (4,8 g, 25 mmol) en éter (200 mL) a 0ºC se añadió ácido 3-cloroperbenzoico en porciones (\sim57%, 8,0 g, \sim26 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 4 h, se concentró in vacuo y se dividió entre solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa (100 mL) y cloroformo (100 mL). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (50 mL). Los extractos de cloroformo combinados se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron in vacuo para dar una resina que cristalizó en isopropil éter/etanol para dar 7-azaindol-2-carboxilato-7-oxido como un sólido cristalino blanco (1,4 g, 27%). Pf

\hbox{159-60ºC.}

Encontrado: C, 58,40; H, 4,95; N, 13,53%. C_{10}H_{10}N_{2}O_{3} requiere: C, 58,25; H, 4,89; N, 13,58%. 6-cloro-7-azaindol-2-carboxilato de etilo

A una solución agitada de 7-azaindol-2-carboxilato-7-oxido de etilo (1,32 g, 6,4 mmol) y hexametildisilazano (1,4 mL, 6,6 mmol) en THF (30 mL) a 0ºC se añadió en gotas durante 30 min una solución de cloroformato de metilo (1,2 mL, 15,5 mmol) en THF (5 mL). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2h y se dividió entre éter (50 mL) y agua (50 mL). La capa acuosa se extrajo con éter (30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron (sulfato de sodio) y se purificaron por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; heptano-éter (3:1)] para dar 6-cloro-7-azaindol-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,38 g, 26%). Pf 144-145ºC. Encontrado: C, 53,69; H, 4,05; N, 12,39%. C_{10}H_{9}N_{2}ClO_{2} requiere: C, 53,47; H, 4,04; N, 12,46%.

6-cloro-1-(cianometil)-7-azaindol-2-carboxilato de etilo

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 0,11 g, 2,8 mmol) en DMF (20 mL) se añadió una solución de 6-cloro-7-azaindol-2-carboxilato de etilo (0,52 g, 2,3 mmol) en DMF (1 mL). La mezcla se agitó durante 1 h se trató entonces con cloroacetonitrilo (0,18 mL, 2,8 mmol). La mezcla se calentó hasta 60ºC, se agitó durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada (50 mL) y se filtró. La torta de filtrado se lavó (agua, heptano) y se secó para dar 6-cloro-7-azaindol-1-cianometil-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,58 g, 94%). Una muestra recristalizada en isopropil éter/2-propanol dio pf 148ºC. Encontrado: C, 54,69; H, 3,82; N,15,85%. C_{12}H_{10}N_{3}ClO_{2} requiere: C, 54,66; H, 3,82; N, 15,93%.

7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-6-aza-pirazino[1,2-a]indol

A una suspensión agitada de hidruro de aluminio litio (0,16 g, 4,2 mmol) en éter (20 mL) a 0ºC bajo Ar se añadió 6-cloro-1-(cianometil)-7-azaindol-2-carboxilato de etilo (0,45 g, 1,7 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con decahidrato de sulfato de sodio (2,8 g, 8,4 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, se filtró a través de kieselguhr, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de columna [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol (9:1)] para dar el producto como un aceite amarillo (0,10 g, 27%). IR \nu_{max}(Nujol)/cm^{-1} 3230, 2925, 2855, 1594, 1561, 1528, 1466, 1429, 1397, 1342, 1306, 1257, 1121, 1100, 1022, 948, 901, 874, 822, 810, 746, 546, y 509; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 3,31 (2H, t, J 6 Hz), 4,15 (2H, t, J 6 Hz), 4,19 (2H, s), 6,11 (1H, s), 7,03 (1H, d, J 8 Hz), 7,72 (1H, d, J 8 Hz).

Fumarato de (RS) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-6-aza-pirazino[1,2-a]indol

A una solución agitada de 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-6-aza-pirazino [1,2-a]-indol (0,06 g, 0,3 mmol) en ácido acético (2 mL) se añadió cianoborohidruro de sodio (95%, 0,1 g, 1,5 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h y se dividió entre solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa (20 mL) y diclorometano (30 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron (sulfato de sodio), se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (79:20:1)] para dar un aceite (0,009 g). El aceite se disolvió en 2-propanol (0,2 mL) y se añadió a una solución de ácido fumárico (0,006 g, 0,05 mmol) en 2-propanol (0,1 mL) a 50ºC. La solución se enfrió a 0ºC y se filtró. La torta de filtrado se lavó con éter y se secó para dar el producto como un sólido de color hueso (0,005 g, 5%). RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 2,5 (3H, m), 2,9 (4H, m), 3,8 (2H, m), 6,45 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,55 (2H, s), 7,26 (1H, d, J 7,5 Hz); m/z (ES^{+}) Encontrado: 210 (MH^{+}) y 212 (MH^{+}). C_{10}H_{12}ClN_{3} requiere: 210 (MH^{+}) y 212 (MH^{+}).

Ejemplo 7 Clorhidrato de (10aS) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

14

(RS) 7-cloro-2-(trifluoroacetil)-1,3,4,10,10a-pentahidropirazino[1,2-a]indol

A una solución agitada de 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino [1,2-a]indol (70 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (3 mL) a 0ºC se añadió anhídrido trifluoroacético (0,05 mL, 0,35 mmol). Después de 30 min la mezcla de reacción se pasó a través de una pequeña almohadilla de sílice humedecida con éter, y se lavó con éter. La retirada del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del título (100 mg, 96%) como un aceite amarillo pálido: RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 2,61 (1H, dq, J 14, 7,5 Hz), 2,84 (0,5 H, t, J 12 Hz), 2,98 (0,5 H, ddd, J 14, 12, 2,5 Hz), 3,03 (2H, m), 3,28 (0,5 H, dd, J13,5, 11,5 Hz), 3,54 (0,5 H, ddd, J 14, 12, 3Hz), 3,59 (2H, m), 3,96 (1H, m), 4,56 (1H, m), 6,45 (1H, dd, J 11, 1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J 7,5, 1,5 Hz) y 7,00 (1H, q, J 4Hz); hplc [Supelcosil ABZ+Plus (170 mm x 4,6 mm), 5\mum, solución de metanol-acetato de amonio acuoso 10 mM (80:20) fase móvil, 1 mL/min, detección 230 nm] 90% a 3,55 min; hplc quiral [30 \mul volumen de inyección, columna ChiralCel OD (300 mm x 4,6 mm), hexano-isopropanol (90:10) fase móvil, 1 mL/min, 30 min de desarrollo, detección 220 nm]. 49,9% a 13,2 min, 50,1% a 18,7 min.

(10aS) 7-cloro-2-(trifluoroacetil)-1,3,4,10,10a-pentahidropirazino[1,2-a]indol

(RS) 7-cloro-2-(trifluoroacetil)-1,3,4,10,10a-pentahidropirazino [1,2-a]indol se separó en los enantiómeros constituyentes al repetir la inyección de una solución en diclorometano (\sim0,1 mg/\muL) en hplc quiral [volumen de inyección 30 /\muL, columna ChiralCel OD (300 mm x 4,6 mm), hexano-isopropanol (90:10) fase móvil, 1 mL/min, 30 min de desarrollo, detección 260 nm. Se obtuvo (10aS)-7-cloro-2-(trifluoroacetil)-1,3,4,10, 10a-pentahidropirazino[1,2-a]indol como un aceite incoloro (15 mg): hplc 13,77 min [ChiralCel OD, condiciones anteriores, >99% ee].

Clorhidrato de (10aS) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

A una solución agitada de (10aS) 7-cloro-2-(trifluoroacetil)-1,3,4,10, 10a-pentahidropirazino[1,2-a]indol (\sim15 mg) en metanol (5 mL) se añadió carbonato de potasio (\sim50 mg). Después de 16 h, la mezcla se condensó, se disolvió en una pequeña cantidad de acetato de etilo-metanol (9:1), se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía de columna [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (90:10:3)] proporcionó un aceite incoloro (5-10 mg). A una solución del anterior aceite en unas pocas gotas de acetona se añadió HCl etéreo (1 M; 0,15 mL) seguido por éter (1 mL). La filtración y lavado con éter proporcionó el compuesto del título (7,1 mg) como un sólido de color hueso.

Ejemplo 8 Clorhidrato de (10aR) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

15

(10aR) 7-cloro-2-(trifluoroacetil)-1,2,4,4a,5-pentahidropirazino[1,2-a]indol

(RS) 7-cloro-2-(trifluoroacetil)-1,3,4,10,10a-pentahidropirazino [1,2-a]indol se separó en los enantiómeros constituyentes al repetir la inyección de una solución en diclorometano (\sim0,1 mg/\mul) en hplc quiral [30 \muL volumen de inyección, columna ChiralCel OD (300 mm x 4,6 mm), hexano-isopropanol (90:10) fase móvil, 1 mL/min, 30 min de desarrollo, detección 260 nm]. Se obtuvo (10aR) 7-cloro-2-(trifluoroacetil)-1,3,4,10, 10a-pentahidropirazino[1,2-a]indol como un aceite incoloro (15 mg): hplc 18,60 min [ChiralCel OD, condiciones anteriores, >99% ee].

Clorhidrato de (10aR) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

A una solución agitada de (10aR) 7-cloro-3-(trifluoroacetil)-1,2,3,4,4a, 5-pentahidropirazino[1,2-a]indol (\sim15 mg) en metanol (5 mL) se añadió carbonato de potasio (\sim50 mg). Después de 16 h, la mezcla se condensó, se disolvió en una pequeña cantidad de acetato de etilo-metanol (9:1), se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía de columna [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (90:10:3)] proporcionó un aceite incoloro (5-10 mg). A una solución del aceite anterior en unas pocas gotas de acetona se añadió HCl etéreo (1M; 0,15 mL) seguido por éter (1 mL). La filtración y el lavado con éter proporcionaron el compuesto del título (4,9 mg) como un sólido color hueso.

Ejemplo 9 Clorhidrato de (3R, 10aR) 7-cloro-3-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

16

6-cloro-indolin-2-carboxilato de metilo

A una suspensión-solución agitada de 6-cloroindol-2-carboxilato de etilo (20,0 g, 89,4 mmol) en metanol (350 mL) bajo Ar se añadieron virutas de magnesio (21,7 g, 0,89 mol). Después de 10 min, la temperatura interna había aumentado hasta 24ºC y la efervescencia fue evidente. La mezcla se enfrió a 10-15ºC y se mantuvo durante 1,5 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en solución cloruro de amonio acuosa saturada (1L), y se añadió acetato de etilo(300mL). Después de agitar 1,5 h, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vacuo para dar un aceite marrón. La purificación por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:3)] proporcionó el compuesto del título (12,0 g, 63%) como un aceite naranja que cristalizó de pie: IR \nu_{max}(film)/cm^{-1} 3375, 2953, 2851, 1737, 1610, 1486, 1438, 1321, 1287, 1204, 1161, 1069, 1011, 948, 906, 846, 796, 794, 594 y 548; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,27 (1H, dd, J 16,0, 5,0 Hz), 3,34 (1H, ddd, J 16,0, 10,5, 1,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, dd, J 10,5, 5,0 Hz), 4,47 (1H, s a), 6,68 (1H, br s, J 2 Hz), 6,69 (1H, dd, J 7,5, 2,0 Hz) y 6,96 (1H, d, J 7,5 Hz); hplc [Chiralcel OD; hexano-isopropanol (90:10); 1 mL/min; 260 nm] 50% (10,04 min) y 50% (11,61 min).

(2R, 2'R) y (2S, 2'R) 1-[2'-(terc-butoxicarbonilamino)propionil] indolin-2-carboxilato de metilo

A una solución agitada de anhídrido de Boc-d-alanina (3,64 g, 10 mmol) y N-metilmorfolina (1,3 mL, 12 mmol) en diclorometano (50 mL) bajo Ar a 10ºC se añadió en gotas durante 5 min una solución de 6-cloro-indolin-2-carboxilato de metilo (1,06 g, 5 mmol) en diclorometano (10 mL). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con agua (50 mL), solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa (2 x 50 ml), ácido clorhídrico diluido (1 N, 50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo como un aceite ámbar (2,12 g). La purificación por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; heptano-acetato de etilo (4:1)\rightarrow (7:3)] dio los compuestos del título {[2S, 2'R (227 mg, 12%) como un aceite incoloro]: RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,27 (1H, dd, J 16,0, 5,0 Hz), 3,34 (1H, ddd, J 16,0, 10,5, 1,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, dd, J 10,5, 5,0 Hz), 4,47 (1H, s a), 6,68 (1H, d a, J 2 Hz), 6,69 (1H, dd, J 7,5, 2,0 Hz) y 6,96 (1H, d, J 7,5); hplc [Supelcosil ABZ+; metanol- solución de acetato de amonio acuosa 10 mM (70:30); 1mL/min; 230 nm] 92% (4,66 min)} y {[2R, 2'R (675 mg, 35%) como un sólido blanco]: pf 102, 5-107,5ºC; hplc [Supelcosil ABZ+; metanol-solución de acetato de amonio acuosa (70:30); 1mL/min; 230 nm] 99% (4,57 min)}

(3R, 10aR) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-3-metilpirazino[1,2-a]indol-1,4-diona

A una solución agitada de (2R, 2'R) 1-[2'-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]indolin-2-carboxilato de metilo (624 mg, 1,63 mmol) en metanol (20 mL) bajo Ar se añadió ácido clorhídrico conc. (0,50 mL, 4,9 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después de dejarla enfriar, el solvente se retiró in vacuo y el material crudo se agitó vigorosamente durante 1 h en una mezcla de acetato de etilo (60 mL) y solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa saturada (60 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (60 mL) y salmuera (60 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite marrón claro. La trituración con éter de isopropil proporcionó el compuesto del título (369 mg, 89%) como un sólido de color marrón claro: pf 244-246,5ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 1,34 (3H, d, J 6,5 Hz), 3,31 (1H, dd, J 16, 10 Hz), 3,37 (1H, dd, J 16, 10 Hz) 4,36 (1H, q, J 7 Hz), 5,09 (1H, t, J 10 Hz), 7,14 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,35 (1H, d, J 8 Hz); hplc [Supelcosil ABZ+; metanol-solución de acetato de amonio acuosa 10 mM (70:30); 1 mL/min; 230 nm] 91% (3,24 min).

Clorhidrato de (3R, 10aR) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-3-metilpirazino[1,2-a]indol

A una suspensión agitada de hidruro de aluminio litio (95%; 220 mg, 5,5 mmol) en éter anhidro (40 mL) bajo Ar se añadió (3R, 10aR) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-3-metilpirazino[1,2-a]indol-1,4-diona (345 mg, 1,38 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 8 h, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (0,22 mL), seguida de NaOH acuoso (15% peso/volumen; 0,22 mL) después se añadieron agua (0,66 mL) y sulfato de magnesio (\sim7 g). La mezcla se filtró y el la torta de filtrado se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (9:1:0)\rightarrow (90:8:2)] para dar un aceite incoloro (225 mg, 73%). Una porción del aceite anterior (15 mg, 0,07 mmol) se disolvió en acetona (0,5 mL) y se trató con HCl etéreo (1M; 0,21 mL, 0,21 mmol) seguido por éter (3 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (16,3 mg, 93%) como un sólido blanco: RMN \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 1,34 (3H, d, J 7 Hz), 2,67 (1H, dd, J, 15, 9 Hz), 3,05 (1H, dd, J, 15,5, 8 Hz), 3,15 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J13,5, 4Hz), 3,27 (1H, m), 3,66 (1H, q, J 13 Hz), 3,75 (2H, m), 6,64 (1H, dd, J8, 2 Hz), 6,68 (1H, d, J 2 Hz) y 7,08 (1H, d, J 8 Hz); hplc [Supelcosil ABZ+; metanol-solución de acetato de amonio acuoso 10 mM (80:20); 1 mL/min; 210 nm] 80% (2,45 min) y 14% (1,94 min, material des-cloro).

Ejemplo 10 Clorhidrato de (3R, 10aS) 7-cloro-3-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol.

160

(3R, 10aS) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-2-metilpirazino[1,2-a]indol-1,4-diona

A una solución agitada de (2S, 2'R) metil-1-[2'-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]indolin-2-carboxilato (205 mg, 0,54 mmol) en metanol (10 mL) bajo Ar se añadió ácido clorhídrico conc (0,16 mL, 1,6 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después de dejarla enfriar, se retiró el solvente in vacuo y el material crudo se agitó vigorosamente durante 1 h en una mezcla de acetato de etilo (30 mL) y solución carbonato de hidrógeno sodio acuosa saturada (30 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite marrón claro. La trituración con éter de isopropil proporcionó el compuesto del título (104 mg, 77%) como un sólido de color marrón claro: pf 196- 198ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,40 (3H, d, J 7Hz), 1,42 (9H, s a), 3,30 (1H, d, J 16 Hz), 3,58 (dd, J 16, 5 Hz), 3,78 (3H, s), 4,36 (1H, t, J 7,5 Hz), 5,08 (1H, d, J 8 Hz), 5,71 (1H, d, J 10 Hz), 7,03 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,08 (1H, d, J 8 Hz), 8,25 (1H, s a); hplc [Supelcosil ABZ+; metanol-solución de acetato de amonio acuosa 10 mM (70:30); 1mL/min; 230 nm] 98,6% (3,01 min).

Clorhidrato de (3R, 10aS) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-3-metilpirazino[1,2-a]indol

A una solución agitada de (2S, 2'R) metil-1-[2'-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]indolin-2-carboxilato (205 mg, 0,54 mmol) en metanol (10 mL) bajo Ar se añadió ácido clorhídrico conc. (0,16 mL, 1,6 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después de dejarla enfriar, el solvente se retiró in vacuo y el material crudo se agitó vigorosamente durante 1 h en una mezcla de acetato de etilo (30 mL) y solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa saturada (30 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite marrón claro. La trituración con éter de isopropil proporcionó el compuesto del título (104 mg, 77%) como un sólido de color marrón claro: pf 196-198ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,40 (3H, d, J Hz), 1,42 (9H, s a), 3,30 (1H, d, J 16 Hz), 3,58 (dd, J 16, 5 Hz), 3,78 (3H, s), 4,36 (1H, t, J 7,5 Hz), 5,08 (1H, d, J 8 Hz), 5,71 (1H, d, J 10 Hz), 7,03 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,08 (1H, d, J 8 Hz), 8,25 (1H, s a); hplc [Supelcosil ABZ+; metanol-solución de acetato de amonio acuosa (70:30); 1 mL/min; 230 nm] 98,6% (3,01 min).

Clorhidrato de (3R, 10aS) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-3-metilpirazino[1,2-a]indol

A una suspensión agitada de hidruro de aluminio litio (95%; 55 mg, 1,4 mmol) en éter anhidro (15 mL) bajo Ar se añadió (3R, 10aS)-7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-3-metilpirazino [1,2-a]indol-1,4-diona (82 mg, 0,33 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,06 mL), seguida de NaOH acuoso (15% peso/volumen; 0,06 mL) después se añadieron agua (0,18 mL) y sulfato de magnesio (2 g). La mezcla se filtró y la torta de filtrado se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró in vacuo y la purificación por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio

\hbox{(9:1:0) \rightarrow }

(90:80:2)] dio un aceite incoloro que cristalizó de pie (53 mg, 74%). El aceite se disolvió en acetona (0,5 mL) y se trató con HCl etéreo (1M; 0,71 mL, 0,71 mmol) seguido por éter (5 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (51 mg, 83%) como un sólido blanco: pf 260ºC (des.); Encontrado C, 55,63; H, 6,28; N, 10,61%. C_{12}H_{16}Cl_{2}N_{2} requiere: C, 55,61; H, 6,22; N, 10,80%. Ejemplo 11 Clorhidrato de (3S, 10aR) 7-cloro-3-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

17

6-cloro-indolin-2-carboxilato de metilo

A una solución-suspensión agitada de 6-cloroindol-2-carboxilato de etilo (20,0 g, 89,4 mmol) en metanol (350 mL) bajo Ar se añadieron virutas de magnesio (21,7 g, 0,89 mol). Después de 10 min, la temperatura interna había aumentado hasta 24ºC y la efervescencia fue aparente. La mezcla se llevó hasta 10-15ºC y se mantuvo durante 1,5 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en solución cloruro de amonio acuoso saturada (1L), y se añadió acetato de etilo (300 mL). Después de agitar 1,5 h, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vacuo para dar un aceite marrón. La purificación por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:3)] proporcionó el compuesto del título (12,0 g, 63%) como un aceite naranja que cristalizó de pie : IR \nu_{max} (film)/cm^{-1} 3375, 2953, 2851, 1737, 1610, 1486, 1438, 1321, 1287, 1204, 1161, 1069, 1011, 948, 906, 846, 796, 794, 594 y 548; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,27 (1H, dd, J 16,0, 5,0 Hz), 3,34 (1H, ddd, J 16,0, 10,5, 1,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, dd, J 10,5, 5,0 Hz), 4,47 (1H, s a), 6,68 (1H, d a, J 2 Hz), 6,69 (1H, dd, J 7,5, 2,0 Hz) y 6,96 (1H, d, J 7,5 Hz); hplc [Chiralcel OD; hexano-isopropanol (90:10); 1 mL/min; 260 nm] 50% (10,04 min) y 50% (11,61 min).

(2R, 2'S) y (2S, 2'S) metil-1 [2'-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]indolin-2-carboxilato

A una solución agitada de anhídrido de Boc-l-alanina y N-metilmorfolina (1,3 mL, 12 mmol) en diclorometano (50 mL) bajo Ar a 0ºC se añadió en gotas durante 5 min una solución de 6-cloro-indolin-2-carboxilato de metilo (1,06 g, 5 mmol) en diclorometano (10 mL). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 8 días. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con agua (50 mL), solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa (2 x 50 mL), ácido clorhídrico diluido (1N, 50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo como un aceite ámbar (2,12 g). La purificación por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; heptano-acetato de etilo (4:1)] dio los compuestos del título {[2R, 2'S (226 mg, 12%, 98% ee) como un aceite incoloro]: RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 1,35-1,45 (12H, m), 3,30 (1H, d, J 16 Hz), 3,58 (1H, dd, J 16,0, 10,5 Hz), 3,78 (3H, s), 4,30-4,40 (1H, m), 5,05 (1H, d a, J 9 Hz), 5,70 (1H, d, J 10,5 Hz), 7,04 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz), 7,08 (1H, d, J 8,0 Hz) y 8,25 (1H, s a); hplc [Chiralcel OD; hexano-isopropanol (90:10); 1 mL/min; 230 nm] 99% (6,57 min) y 1% (9,85 min, 2S, 2'R); [Supelcosil ABZ+; metanol-solución de acetato de amonio acuosa 10 mM (80:20); 1 mL/min; 230 nm] 91% (2,94 min)} y {[2S, 2'S (610 mg, 32%, 94% ee) como un sólido blanco]: pf 107-108,5ºC; hplc [Chiralcel OD; hexano-isopropanol (90:10); 1 mL/min; 230 nm] 97% (11,50 min) y 3% (17,37 min, 2R,2'R); [Supelcosil ABZ+; metanol-solución de acetato de amonio acuosa 10 mM (80:20); 1 mL/min; 230 nm] 98,7% (2,88 min); Encontrado C, 56,77; H, 6,09; N, 7,27%. C_{18}H_{23}ClN_{2}O_{5} requiere: C, 56,47; H, 6,06; N, 7,31%}.

(3S, 10aR) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-3-metilpirazino[1,2-a]indol-1,4-diona

A una solución agitada de (2R, 2'S) metil-1-[2'-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]indolin-2-carboxilato (207 mg, 0,54 mmol) en metanol (10 mL) bajo Ar se añadió ácido clorhídrico conc. (0,16 mL, 1,6 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Después de dejarla enfriar, el solvente se retiró in vacuo y el material crudo se agitó vigorosamente durante 1 h en una mezcla de acetato de etilo (30 mL) y solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa saturada (30 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite marrón claro. La trituración con isopropil éter proporcionó el compuesto del título (99 mg, 73%) como un sólido de color marrón claro: pf 190-193,5ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 1,43 (1H, d, J 7,0 Hz), 3,27 (2H, d, J 10,0 Hz), 3,96 (1H, qd, J 7,0, 4,0 Hz), 5,16 (1H, t, J 10,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J 8,0, 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,94 (1H, d, J 2,0 Hz) y 8,50 (1H, d a, J 4 Hz); hplc [Supelcosil ABZ+; metanol-solución de acetato de amonio acuosa 10 mM (80:20); 1 mL/min; 230 nm] 97,8% (2,48 min).

\newpage

Clorhidrato de (3S, 10aR) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-3-metilpirazino[1,2-a]indol

A una suspensión agitada de hidruro de aluminio litio (95%; 55 mg, 1,4 mmol) en éter anhidro (15 mL) bajo Ar se añadió (3S, 10aR) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-3-metilpirazino[1,2-a]indol-1,4-diona (83 mg, 0,33 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (0,06 mL), seguida por NaOH acuoso (15% peso/volumen; 0,06 mL) después se añadió agua (0,18 mL) y sulfato de magnesio (2g). La mezcla se filtró y la torta de filtrado se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró in vacuo y la purificación por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio

\hbox{(9:1:0) \rightarrow }

(90:8:2)] dio un aceite incoloro que cristalizó de pie (68 mg, 92%). El aceite se disolvió en acetona (0,5 mL) y se trató con HCl etéreo (1M; 0,81 mL, 0,81 mmol) seguido por éter (5 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (62 mg, 78%) como un sólido blanco: pf 265ºC (desc); Encontrado C, 55,66; H, 6,28; N, 10,72%. C_{12}H_{16}Cl_{2}N_{2} requiere: C, 55,61; H, 6,22; N, 10,80%. Ejemplo 12 Hemifumarato de (RS) 7-cloro-8-fluor-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

18

1-(6-cloro-5-fluorindol-1-il)-2-etilamina

Se agitaron tetra-n-butilamonio hidrogensulfato (0,1 g, 0,33 mmol), hidróxido de sodio en polvo (1,3 g, 33 mmol) y 6-cloro-5-fluorindol (1,4 g, 8,3 mmol) a temperatura ambiente en acetonitrilo (40 mL) durante 1 h. Entonces se añadió clorhidrato de 2-cloroetilamina (1,45 g, 12,5 mmol) en 1 porción y la reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 36 h. Después de dejarla enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio, (90:9:1)] para dar el producto como un aceite naranja (1,4 g, 80%). IR \nu_{max}(film)/cm^{-1} 3377, 3104, 2937, 2868, 1675, 1568, 1505, 1479, 1449, 1400, 1357, 1327, 1291, 1236, 1143, 1090, 1030, 994, 862, 817, 753, 717, 698, 678, 646, 633, 596 y 579; RMN \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 7,79 (1H, d, J7 Hz), 7,51 (1H, d, J 10 Hz), 7,50 (1H, d, J 3,5 Hz), 6,46 (1H, m), 4,13 (2H, t, J 6,3 Hz), 2,86 (2H, t J 6,3 Hz), 1,52 (1H, s a).

7-cloro-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol

Se añadió paraformaldehído (0,95 g, 30 mmol) en 1 porción a una solución agitada de 1-(6-cloro-7-fluorindol-1-il)-2-etilamina (1,3 g, 6,1 mmol) y sulfato de magnesio (1,5 g) en diclorometano (15 mL) a temperatura ambiente bajo Ar. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h entonces se filtró. La torta de filtrado se lavó con diclorometano (50 mL) y el filtrado se concentró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se disolvió en diclorometano (10 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo Ar durante 10 min después se basificó vertiéndola en solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa saturada (100 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 80 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio (9:1:0)\rightarrow (90:9:1)] para dar el producto como un aceite amarillo que cristalizó de pie (0,32 g, 23%). RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 7,25-7,27 (2H, m), 6,14 (1H, s), 4,20 (2H, s), 3,95 (2H, t, J 5,5 Hz), 3,35 (2H, t, J 5,5 Hz).

Hemifumarato de (RS) 7-cloro-8-fluor-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

Se añadió cianoborohidruro de sodio (95%, 0,29 g, 4,4 mmol) en 1 porción a una solución agitada de 7-cloro-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidropirazino [1,2-a]indol (0,3 g, 1,3 mmol) en ácido acético (10 mL) a 10ºC bajo Ar. La reacción se agitó a 10ºC durante 10 min después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se basificó vertiéndola en solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa saturada (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio, (90:10:0)\rightarrow (90:9:1)] para dar un aceite (0,09 g). El aceite se disolvió en 2-propanol hirviendo (2 mL) y se añadió ácido fumárico (1 eq). La solución se dejó enfriar y el precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se secó para dar el producto como un sólido blanco (0,07 g, 19%). Pf: 195-197ºC. Encontrado: C, 54,55; H, 5,07; N, 9,45%. C_{11}H_{12}ClFN_{2}.0.5 C_{4}H_{4}O_{4} requiere: C, 54,84; H, 4,96; N, 9,83%. IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 4330, 4257, 3387, 2924, 2854, 2673, 2363, 1647, 1613, 1600, 1509, 1485, 1462, 1415, 1378, 1357, 1319, 1285, 1264, 1230, 1209, 1195, 1148, 1081, 1040, 1001, 955, 877, 858, 838, 820, 806, 766, 750, 722, 688, 677, 624, 595, 574, 516, 489 y 456; RMN \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 7,30 (1H, d, J 9 Hz), 6,82 (1H, d, J 5,9 Hz), 6,69 (1H, s), 3,73-3,80 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 2,98-3,06 (1H, m), 2,84-2,90 (1H, m).

Ejemplo 13 Fumarato de (RS) 7-(metiltio)-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

19

4-yodo-2-nitrofenil acetato de etilo, sal de potasio

Se añadió terc-butóxido de potasio en porciones a etanol (25 mL) a 0ºC bajo Ar en una porción. La reacción se agitó durante 10 min después se diluyó con éter (300 mL) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió oxalato de dietilo (19,4 mL, 0,14 mol) en una porción seguido de la inmediata adición de 4-yodo-2-nitrotolueno (25 g, 95 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 4 h. Después de dejarla enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se enfrió hasta 4ºC y se envejeció durante 40 h. La mezcla se filtró y la torta de filtrado se lavó con éter y se secó para dar el producto como un sólido rojo (22,5 g, 57%). IR \nu_{max}(Nujol)/cm^{-1} 3428, 2925, 2855, 2728, 1731, 1648, 1550, 1529, 1466, 1378, 1327, 1290, 1205, 1137, 1110, 1066, 1024, 926, 900, 870, 830, 774, 723, 694, 626, 565, 536 y 500; RMN \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 9,20 (1H, d, J 9 Hz), 8,03 (1H, d, J 2 Hz), 7,44 (1H, dd, J 9 Hz, 2 Hz), 6,52 (1H, s), 4,07 (2H, q, J 7 Hz), 1,22 (3H, t, J 7 Hz).

6-yodoindol-2-carboxilato de etilo

Se añadió polvo de hierro (5,34 g, 95 mmol) en 1 porción a una solución agitada de 4-yodo-2-nitrofenil acetato de etilo sal de potasio (12,8 g, 32 mmol), en ácido acético (100 mL) a temperatura ambiente bajo Ar. La reacción se calentó entonces hasta 90ºC y se agitó durante 45 min. Después de dejarla enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vertió cautelosamente en carbonato de hidrógeno sodio agitado (25 g) en solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa saturada (200 mL) y acetato de etilo (200 mL). La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se dividió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un sólido crudo (7,0 g, 70%). IR \nu_{max}(Nujol)/cm^{-1} 3319, 2924, 2855, 1800, 1695, 1609, 1568, 1520, 1482, 1463, 1421, 1372, 1316, 1238, 1223, 1206, 1131, 1106, 1040, 1023, 974, 942, 904, 868, 856, 822, 792, 766, 736, 658, 584 y 548; RMN \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 11,98 (1H, s a), 7,83 (1H, s), 7,38-7,52 (1H, m), 7,16 (1H,m), 4,33 (2H, q, J 7 Hz), 1,33 (3H, t, J 7 Hz).

1-(cianometil)-6-yodoindol-2-carboxilato de etilo

Una solución de 6-yodoindol-2-carboxilato de etilo (7,0 g, 22 mmol) en DMF (25 mL) se añadió en gotas durante 15 min a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 1,36 g, 34 mmol) en DMF (50 mL) a 0ºC bajo Ar. La reacción se agitó a 0ºC durante 45 min después se añadió cloroacetonitrilo (2,85 mL, 45 mmol) en una porción. La reacción se calentó entonces hasta 75ºC y se agitó durante una h. Después de dejarla enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 200 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dar el producto (1,8 g, 23%). IR \nu_{MAX}(Nujol)/cm^{-1} 2924, 2854, 1895, 1703, 1601, 1527, 1464, 1446, 1426, 1398, 1377, 1366, 1334, 1308, 1261, 1204, 1148, 1135, 1119, 1103, 1048, 1024, 989, 949, 904, 894, 871, 842, 833, 800, 786, 762, 736, 654, 612, 584 y 471; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 7,79 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,32 (1H, s), 5,54 (2H, s), 4,37 (2H, q, J 7 Hz), 1,39 (3H, t, J 7 Hz).

7-yodo-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol

Se añadió 1-(cianometil)-6-yodoindol-2-carboxilato de etilo (1,77 g, 5 mmol) en porciones durante 2 min a una suspensión agitada de hidruro de aluminio litio (0,48 g, 13 mmol) en éter (50 mL) a 0ºC bajo Ar. La reacción se calentó entonces a reflujo y se agitó durante 18 h. Después de dejarla enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en una mezcla de solución de tartrato de sodio potasio acuosa saturada (150 mL) y acetato de etilo (100 mL). La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado bifásico se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 75 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol, (9:1)] para dar el producto como un sólido amarillo (0,47 g, 32%, contiene 15% de material des-yodinado). IR \nu_{MAX}(Nujol)/cm^{-1} 3306, 2924, 2855, 1882, 1735, 1664, 1598, 1527, 1460, 1410, 1378, 1356, 1338, 1322, 1298, 1282, 1246, 1218, 1202, 1170, 1143, 1116, 1045, 1001, 984, 943, 919, 876, 840, 814, 773, 740, 698, 637, 617, 589, 522 y 488; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,60 (1H, m), 7,35-7,37 (1H, m), 7,28 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,15 (1H, m), 4,19 (2H, m), 3,94 (2H, t, J 5,8 Hz), 3,33 (2H, t, J 5,8 Hz), 1,79 (1H, s a).

(RS) 7-yodo-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

Se añadió cianoborohidruro de sodio (95%, 1,6 g, 24 mmol) durante 3 min a una solución agitada de 7-yodo-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol (2,2 g, 7,4 mmol) en ácido acético (50 mL) a 10ºC bajo Ar. Después de la adición completa la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se vertió cautelosamente en una mezcla de solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa saturada (150 mL) y acetato de etilo (100 mL). La mezcla se dividió y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó con cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-metanol-hidróxido de amonio, (90:9:1)] para dar el producto como un aceite amarillo (1,74 g, 79%) que se usó inmediatamente.

(RS) 2-terc-butoxicarbonil-7-yodo-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

Se añadió di-terc-butil-dicarbonato (2,53 g, 12 mmol) a una solución agitada de 7-yodo-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol en diclorometano (50 mL) a 0ºC bajo Ar. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió otra porción de di- terc-butil-dicarbonato (2g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se lavó con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano (1 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (9:1)] para dar un producto como un aceite amarillo (0,2 g, 9%). IR \nu_{MAX}(film)/cm^{-1} 3510, 2975, 2927, 2855, 1737, 1692, 1601, 1573, 1479, 1457, 1417, 1365, 1306, 1263, 1240, 1214, 1163, 1127, 1048, 1024, 996, 964, 901, 879, 831, 805, 789, 770, 749, 715, 644, 615, 591, 561,y 514; RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 6,97 (1H, m), 6,79 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,73 (1H, m), 3,41-3,44 (3H, m), 2,86-2,97 (5H, m), 2,49-2,55 (1H, m), 1,47 (9H,s).

(RS) 2-terc-butoxicarbonil-7-(metiltio)-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

Se añadió trifenilfosfina (28 mg) en una porción a una solución agitada de acetato de paladio (II) (6 mg) en THF (2,5 mL) a temperatura ambiente bajo Ar. Después de agitar a temperatura ambiente bajo Ar durante 10 min se añadió una solución de 2-terc-butoxicarbonil-7-yodo-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino [1,2-a]indol (0,20 g, 0,5 mmol) en THF (5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min entonces se añadió una solución de (metiltio)tributiltin (0,35 g, 1 mmol) en THF. La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2 días. Después de dejarla enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:20)] para dar el producto como un aceite amarillo (0,08 g, 50%). RMN \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 6,97 (1H, d, J 7,5), 6,56 (1H, dd, J 7,5, 1,5 Hz), 6,36 (1H, d, J 1,5 Hz), 3,94-4,26 (2H, m), 3,35-3,49 (2H, m), 2,78-2,96 (4H, m), 2,49-2,55 (1H, m), 2,44 (3H,s), 1,46 (9H, s).

Fumarato de (RS) 7-(metilito)-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol

Se añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a una solución agitada de 2-terc-butoxicarbonil-7-(metiltio)-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol (70 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente bajo Ar. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h después se vertió en solución de carbonato de hidrógeno sodio acuosa saturada (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 30 mL), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y el solvente se retiró a vacío para dejar un aceite crudo. El aceite se disolvió en 2-propanol (5 mL) y se calentó a reflujo. Se añadió ácido fumárico (1 eq) y la solución se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado emergente se filtró, se lavó con éter y se secó para dar el producto como un sólido blanco (40 mg, 54%). Pf 196-198ºC. Encontrado: C, 56,50; H, 5,89; N, 8,15%. C_{12}H_{16}N_{2}S.1.1 C_{4}H_{4}O_{4} requiere: C, 56,60; H, 5,91; N, 8,05%. IR \nu_{MAX}(Nujol)/cm^{-1} 3595, 3188, 2925, 2854, 2457, 1696, 1585, 1485, 1486, 1461, 1402, 1377, 1345, 1317, 1279, 1230, 1179, 1154, 1129, 1066, 1058, 1005, 996, 972, 919, 987, 868, 835, 797, 722, 644, 606, 547 y 482: RMN \delta_{H} (400 MHz; DMSO-d_{6}) 6,99 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,52 (2H, s), 6,47-6,51 (2H, m), 3,69-3,72 (1H, m), 3,50-3,62 (2H, m), 3,05-3,20 (3H, m), 2,91-3,02 (2H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 2,43 (3H, s).

Claims (29)

1. Un compuesto químico de fórmula (I), para uso en terapia:

20

en la que:

R_{1} a R_{3} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y un alquilo inferior;

X_{1} se selecciona de entre N y C-R_{4};

X_{2} se selecciona de entre N y C-R_{5};

X_{3} se selecciona de entre N y C-R_{6};

X_{4} se selecciona de entre N y C-R_{7};

R_{4}, R_{5} y R_{7} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alcoilo, ariloilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboalcoxi, carboariloxi y carboxi; y

R_{6} se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, arilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino y ciano;

con la condición de que R_{4} a R_{7} no se seleccionen todos como hidrógeno,

en el que dicho(s) grupo(s) alquilo se selecciona(n) de entre radicales hidrocarbilo ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, saturados o insaturados, y dicho(s) grupo(s) alquilo inferior se seleccionan de entre radicales hidrocarbilo cíclicos C_{5}, C_{6} o C_{7} saturados o insaturados y radicales hidrocarbilo acíclicos C_{1}, C_{2}, C_{3} o C_{4} saturados o insaturados, ramificados o no ramificados, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R_{1} se selecciona de entre hidrógeno y metilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en el que R_{2} es hidrógeno.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que R_{3} se selecciona de entre hidrógeno y metilo.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que X_{2} es C-R_{5}.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que X_{3} es C-R_{6}.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que X_{4} es C-R_{7}.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que X_{1} es C-R_{4}.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que dos de entre R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son hidrógeno.

10. Un compuesto según la reivindicación 9 en el que R_{4}y R_{6} son hidrógeno.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que dos de entre R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, cloro, flúor, trifluorometilo y bromo.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que tres de entre R_{4}, R_{5}, R_{6}y R_{7} son hidrógeno.

13. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que R_{4}, R_{6} y R_{7} son hidrógeno.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que R_{4} es hidrógeno.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que R_{5} es halógeno.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que R_{6} es hidrógeno.

17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que R_{7} es halógeno.

18. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona de entre:

(RS) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol,

(RS) 9-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol,

(RS) 7-cloro-8-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol,

(10aR) 7-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol,

(RS) 7-bromo-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol,

(3S, 10aR) 8-cloro-2-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino [1,2-a]indol,

(10aR) 8-cloro-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol, y

(3S, 10aR) 8-cloro-2-metil-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazino[1,2-a]indol.

19. Un compuesto de fórmula (I), per se, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en el que o bien al menos uno de entre R_{5} y R_{6} se selecciona de entre cloro, fluor, haloalquilo y bromo, o bien R_{5} se selecciona entre halógeno, haloalquilo y alquiltio.

20. El uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daño al sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insipidus y apnea del sueño.

21. Un uso según la reivindicación 20 en el que los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan entre depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña u otras dolencias asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos de comportamiento relacionados con la edad, trastornos de comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y al alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual.

22. Un uso según la reivindicación 20 en el que el daño al sistema nervioso central es por trauma, golpe, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o infecciosas.

23. Un uso según la reivindicación 22 en el que dicha enfermedad del SNC tóxica o infecciosa es encefalitis o meningitis.

24. Un uso según la reivindicación 20 en el que el trastorno cardiovascular es trombosis.

25. Un uso según la reivindicación 20 en el que el trastorno gastrointestinal es disfunción de motilidad gastrointestinal.

26. Un uso según la reivindicación 20 en el que dicho fármaco es para el tratamiento de la obesidad.

27. Un uso según una cualquiera de las reivindicación 20 a 26 en el que dicho tratamiento es tratamiento profiláctico.

28. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

29. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

\newpage

(i) tratar un compuesto de fórmula (IX) como se describe en la presente memoria con un aldehído y después exponerlo a ácido para obtener un compuesto de fórmula (X) como se describe en la presente memoria, y

(ii) reducción de un compuesto de fórmula (X).