ES2226430T3 - Pirroloindoles, piridoindoles y azepinoindoles como agonistas 5-ht2c. - Google Patents
Pirroloindoles, piridoindoles y azepinoindoles como agonistas 5-ht2c.Info
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Abstract
Un compuesto químico de **fórmula** en la que: n es 1, 2 ó 3; R1 y R2 se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno y alquilo; R3 es alquilo; R4 a R7 se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbonilamino, o R5 y R6 conjuntamente forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros en el que el anillo heterocíclico contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Pirroloindoles, piridoindoles y azepinoindoles
como agonistas 5-HT_{2C}.
La presente invención se refiere a derivados de
pirroloindol, piridoindol y azepinoindol, a procedimientos y a
compuestos intermedios para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos
activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la
obesidad y de otros trastornos.
Se ha reconocido que la obesidad es un proceso de
enfermedad influido por factores ambientales en el que los
procedimientos tradicionales de pérdida de peso de estar a dieta y
de ejercicio necesitan complementarse con productos terapéuticos (S.
Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports,
PJB Publications Ltd, 1996).
Si alguien es clasificado como con sobrepeso u
obeso, generalmente se determina sobre la base de su índice de masa
corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg)
entre el cuadrado de la altura (m^{2}). Así, las unidades del IMC
son kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo de IMC asociado
con una mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se
define como un IMC situado en el intervalo 25-30
kg/m^{2} y la obesidad como un IMC mayor de 30 kg/m^{2}. Hay
problemas con esta definición en cuanto a que ésta no tiene en
cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación con
la que es grasa (tejido adiposo). Para tener en cuenta esto, la
obesidad también se puede definir sobre la base del contenido de
grasa corporal: mayor del 25% y del 30% en varones y hembras,
respectivamente.
A medida que aumenta el IMC hay un riesgo
incrementado de muerte por una diversidad de causas que es
independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más
comunes asociadas con la obesidad son la enfermedad cardiovascular
(en particular la hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el
desarrollo de la diabetes), enfermedad de la vesícula biliar (en
particular el cáncer) y enfermedades de reproducción. La
investigación ha mostrado que incluso una módica reducción en el
peso corporal puede corresponderse con una importante reducción en
el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria.
Los compuestos comercializados como agentes
antiobesidad incluyen Orlistat (Reductil®) y Sibutramina. El
Orlistat (un inhibidor de la lipasa) inhibe la absorción de grasa de
forma directa y tiende a producir una alta incidencia de efectos
secundarios desagradables (aunque relativamente inofensivos), tales
como diarrea. La Sibutramina (un inhibidor mixto de la reabsorción
de 5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión
sanguínea y la frecuencia cardiaca en algunos pacientes. Se ha
informado que los productos que inducen la liberación e inhiben la
reabsorción de serotonina fenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina
(Redux^{MR}), disminuyen la ingesta alimentaria y el peso corporal
durante un prolongado periodo de tiempo (mayor de 6 meses). Sin
embargo, ambos productos se retiraron después de informes de
evidencias preliminares de anormalidades de las válvulas cardíacas
asociadas con su uso. Por lo tanto, hay una necesidad para el
desarrollo de un agente antiobesidad más seguro.
Los agonistas/agonistas parciales del receptor
5-HT_{2C} no selectivos
m-clorofenilpiperazina (mCPP) y
trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) se ha mostrado que reducen la
ingesta alimentaria en ratas (G. A. Kennett y G. Curzon,
Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G.
A. Kennett, C. T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol.,
1987, 141, 429-435) y que aceleran la
aparición del comportamiento de secuencia de saciedad (S. J.
Kitchener y C. T. Dourish, Psychopharmacol., 1994,
113, 369-377). Resultados recientes a partir
de estudios con mCPP en voluntarios humanos normales y en sujetos
obesos también han mostrado disminuciones en la ingesta alimentaria.
Así, una dosis única de mCPP disminuyó la ingesta alimentaria en
voluntarias femeninas (A. E. S. Walsh y col.,
Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122)
y disminuyó el apetito y el peso corporal de sujetos masculinos y
femeninos durante el tratamiento subagudo durante un periodo de 14
días (P. A. Sargeant y col., Psychopharmacol., 1997,
133, 309-312). La acción anoréxica de la mCPP
está ausente el ratón mutante que no expresa el receptor
5-HT_{2C} (L. H. Tecott y col., Nature,
1995, 374, 542-546) y se antagoniza por el
antagonista del receptor 5-HT_{2C}
SB-242084 en ratas (G. A. Kennett y col.,
Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Por
lo tanto, parece que la mCPP disminuye la ingesta alimentaria a
través de la acción agonista en el receptor
5-HT_{2C}.
Otros compuestos que han sido propuestos como
agonistas del receptor 5-HT_{2C} para uso en el
tratamiento de la obesidad, incluyen los indoles
1-aminoetil sustituidos descritos en el documento
EP-A-0655440. En J. Med.
Chem., 1997, 40, 2762-2769, se describen
otros indoles sustituidos como agonistas del receptor
5-HT_{2C}. Los documentos
CA-2132887 y CA-2153937 describen
que los derivados de 1-aminoetilpirrol tricíclicos y
los derivados de 1-aminoetil pirazol tricíclicos se
unen a los receptores 5-HT_{2C} y se pueden usar
en el tratamiento de la obesidad. El documento
WO-A-98/30548 describe compuestos de
aminoalquilindazol como agonistas de 5-HT_{2C}
para el tratamiento de enfermedades del SNC y de trastornos de
regulación del apetito. En J.Med.Chem., 1965, 8, 700,
se describe la
2-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)etilamina.
La preparación de pirido[1,2-a]indoles para el
tratamiento de trastornos cerebrovasculares se describe en los
documentos EP-A-0252643 y
EP-A-0167901. La preparación de
10-[(acilamino)etil]tetrahidropirido[1,2-a]indoles
como agentes anti-isquémicos se describe en el
documento EP-A-
0279125.
0279125.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar ligandos del receptor 5-HT_{2}
selectivos, que actúen directamente, para uso en terapia y en
particular para uso como agentes antiobesidad. Es un objetivo
adicional de la presente invención proporcionar ligandos selectivos
que actúen directamente para los receptores
5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}, para
uso en terapia y en particular para uso como agentes antiobesidad.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar
ligandos del receptor 5-HT_{2C} selectivos, que
actúen directamente, preferentemente agonistas del receptor
5-HT_{2C}, para uso en terapia y en particular
para uso como agentes antiobesidad.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto químico de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
n es 1, 2 ó
3;
R_{1} y R_{2} se seleccionan de
forma independiente entre hidrógeno y
alquilo;
R_{3} es
alquilo;
R_{4} a R_{7} se seleccionan de
forma independiente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo,
arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo,
alquilsulfonilo, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y
dialquilaminocarbonilamino, o R_{5} y R_{6} conjuntamente forman
un anillo carbocíclico o
heterocíclico
y sales farmacéuticamente
aceptables y profármacos de los
mismos.
Tal y como se usa en esta memoria, el término
"alquilo" significa un radical hidrocarburo ramificado o no
ramificado, cíclico o alicíclico, saturado o insaturado (por
ejemplo, alquenilo o alquinilo). En el caso de que sea cíclico, el
grupo alquilo es C_{3} a C_{12}, más preferentemente C_{5} a
C_{10}, más preferentemente C_{5}, C_{6} o C_{7}. En el caso
de que sea alicíclico, el grupo alquilo es C_{1} a C_{10}, más
preferentemente C_{1} a C_{6}, más preferentemente metilo,
etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo
(n-butilo, isobutilo o butilo terciario), más
preferentemente metilo.
Tal y como se usa en esta memoria, el término
"alquilo inferior" significa metilo, etilo, propilo
(n-propilo o isopropilo) o butilo
(n-butilo, isobutilo o butilo terciario).
Tal y como se usa en esta memoria, el término
"arilo" significa un grupo aromático seleccionado entre fenilo
o naftilo, o un grupo heteroaromático que contiene uno o más,
preferentemente más, heteroátomos seleccionados entre piridilo,
pirrolilo, furanilo y tienilo.
Los grupos alquilo y arilo pueden estar
sustituidos o no sustituidos. En el caso de que estén sustituidos,
en general estarán presentes 1 a 3 sustituyentes, preferentemente 1
sustituyente. Los sustituyentes se seleccionan entre:
grupos que contienen carbono
seleccionados
entre
alquilo,
arilo,
- arilalquilo
- (por ejemplo, fenilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido);
átomos de halógeno y grupos que
contienen halógeno seleccionados
entre
- haloalquilo
- (por ejemplo, trifluorometilo);
grupos que contienen oxígeno
seleccionados
entre
- alcoholes
- (hidroxi, hidroxialquilo, aril(hidroxi)alquilo),
- éteres
- (alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo),
- aldehídos
- (carboxaldehído)
- cetonas
- (alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo),
- ácidos
- (carboxi, carboxialquilo),
derivados de ácido tales como ésteres
- \quad
- (alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo),
- amidas
- (aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo),
- carbamatos
- (alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o dialquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi)
- y ureas
- (mono- o dialquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino);
grupos que contienen nitrógeno
seleccionados
entre
- aminas
- (amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo),
azidas,
- nitrilos
- (ciano, cianoalquilo),
nitro;
grupos que contienen azufre
seleccionados
entre
tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas
- \quad
- (alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo);
y grupos heterocíclicos que
contienen uno o más, preferentemente uno, heteroátomos seleccionados
entre
- \quad
- tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo.
Tal y como se usa en esta memoria, el término
"alcoxi" significa alquilo-O- y "alcoilo"
significa alquilo-CO-. Los grupos sustituyentes
alcoxi o los grupos sustituyentes que contienen grupos alcoxi pueden
estar sustituidos con uno o más grupos alquilo.
Tal y como se usa en esta memoria, el término
"halógeno" significa un radical de flúor, cloro, bromo o yodo,
preferentemente un radical de flúor, cloro o bromo.
Tal y como se usa en esta memoria, el término
"sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Las sales
se pueden preparar a partir de ácidos y bases no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases inorgánicos
y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico,
benzoico, camforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético,
fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico,
fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico,
p-toluenosulfónico y similares. En particular, se
prefieren los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
succínico, sulfúrico y metanosulfónico. Las sales de base aceptables
incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio),
de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio) y las
sales de aluminio.
En una forma de realización preferida, los
compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre compuestos en los que
n es 1.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) se
seleccionan entre compuestos en los que R_{1} es igual que
R_{2}. Preferentemente, R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno. En
una forma de realización de la presente invención, R_{1} es
hidrógeno y R_{2} es alquilo (preferentemente alquilo inferior y
más preferentemente metilo) sustituido opcionalmente por un grupo
arilo (preferentemente un grupo fenilo o tienilo sustituido o no
sustituido) o sustituido por un grupo cicloalquilo (preferentemente
saturado y preferentemente seleccionado entre un grupo cicloalquilo
C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6} y C_{7}).
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) se
seleccionan entre compuestos en los que R_{3} es alquilo inferior,
preferentemente metilo o etilo, preferentemente metilo. El átomo de
carbono al que está unido R_{3} es un átomo de carbono asimétrico.
Se prefiere que este átomo de carbono asimétrico esté en la
configuración (S), en el que la asignación estereoquímica se
define con respecto a un compuesto en el que R_{3} es un grupo
alquilo no sustituido.
R_{4} a R_{7} se seleccionan de forma
independiente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
(incluyendo cicloalquilo, halo-alquilo (tal como
triflurorometilo) y arilalquilo), arilo, alcoxi (incluyendo
arilalcoxi), ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo,
alquilsulfonilo, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y
dialquilaminocarbonilamino, o R_{5} y R_{6} conjuntamente forman
un anillo carbocíclico o heterocíclico.
En una forma de realización de la presente
invención, R_{4} a R_{7} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo cicloalquilo,
halo-alquilo (tal como trifluorometilo) y
arilalquilo), arilo, alcoxi (incluyendo arilalcoxi), ariloxi,
alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo.
Se prefiere que R_{4} se seleccione entre
hidrógeno y halógeno, preferentemente hidrógeno.
Se prefiere que R_{5} se seleccione entre un
grupo sustituyente distinto de hidrógeno y preferentemente entre
halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo,
monoalquilamino y dialquilamino y más preferentemente entre halógeno
(preferentemente, flúor, cloro y bromo), alquilo (preferentemente
alquilo inferior y preferentemente trifluorometilo), alcoxi
(preferentemente alcoxi inferior) y alquiltio (preferentemente
alquiltio inferior).
Se prefiere que R_{6} se seleccione entre
halógeno (preferentemente flúor y cloro) e hidrógeno. En una forma
de realización de la presente invención, R_{6} es un grupo
sustituyente distinto de hidrógeno.
Se prefiere que R_{7} sea hidrógeno.
En una forma de realización de la presente
invención, dos o tres de R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7},
preferentemente dos o tres de R_{4}, R_{6} y R_{7} y
preferentemente al menos R_{4} y R_{7}, son hidrógeno.
En una forma de realización de la presente
invención, R_{5} y R_{6} pueden formar conjuntamente un anillo
carbocíclico o heterocíclico, preferentemente un anillo
heterocíclico. El anillo es un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros,
preferentemente un anillo de 5 ó 6 miembros y preferentemente un
anillo de 5 miembros. El anillo puede ser alifático o aromático,
preferentemente alifático. En el caso de que sea heterocíclico, el
anillo contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, preferentemente 1 ó 2
heteroátomos. Los heteroátomos se seleccionan entre O, S o N. El
anillo puede estar sustituido o no sustituido tal y como se definió
anteriormente para los grupos "alquilo" y para los grupos
"arilo". En una forma de realización preferida, R_{5} y
R_{6} forman conjuntamente un grupo metilenodioxi que forma un
anillo con los átomos de carbono adyacentes del grupo fenilo al que
está unido. Tal y como se usa en esta memoria, el término "anillo
carbocíclico" significa un anillo en el que cada uno de los
átomos del anillo son átomos de carbono.
En una forma de realización preferida, los
compuestos de fórmula I se seleccionan entre
1-(7-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina,
1-(6,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina,
1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina,
1-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
y
1-(7-metiltio-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
y en particular entre los enantiómeros (S) de los mismos. En
el caso de que los compuestos de fórmula (I) estén en forma de sal,
se prefieren las sales de fumarato.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de manera que los
compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas.
Los compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas
ópticamente activas. Las formas ópticamente activas se pueden
obtener mediante la resolución de los racematos o mediante síntesis
asimétrica.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, un compuesto de fórmula (I) está en la forma de
su enantiómero (S), sustancialmente libre de su enantiómero
(R). Tal y como se usa en esta memoria, el término
"sustancialmente libre de su enantiómero (R)" significa
que una composición que comprende un compuesto de fórmula (I)
contiene una proporción mayor del enantiómero (S) del
compuesto de fórmula (I) en relación con el enantiómero (R)
del compuesto de fórmula (I). En una forma de realización preferida
de la presente invención, el término "sustancialmente libre de su
enantiómero (R)", tal y como se usa en esta memoria,
significa que la composición contiene al menos el 90% en peso del
enantiómero (S) y el 10% en peso o menos del enantiómero
(R). En una forma de realización preferida adicional, el
término "sustancialmente libre de su enantiómero (R)"
significa que la composición contiene al menos el 99% en peso del
enantiómero (S) y el 1% en peso o menos del enantiómero
(R). En otra forma de realización preferida, el término
"sustancialmente libre de su enantiómero (R)" significa
que la composición contiene el 100% en peso del enantiómero
(S). Los tantos por ciento anteriores se basan en la cantidad
total de un compuesto de fórmula (I) presente en la composición.
De acuerdo con un aspecto más de la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en
terapia.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en
el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos
asociados con la función del receptor 5-HT_{2}.
Los compuestos pueden actuar como agonistas o antagonistas del
receptor. Preferentemente, los compuestos se pueden usar en el
tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos
asociados con la función del receptor 5-HT_{2B}
y/o 5-HT_{2C}. Preferentemente, los compuestos se
pueden usar en el tratamiento (incluyendo el tratamiento
profiláctico) de trastornos dónde se requiere un agonista del
receptor 5-HT_{2C}.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en
el tratamiento o prevención de trastornos nerviosos centrales tales
como depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos
de ansiedad, trastornos obsesivos-compulsivos,
fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño,
disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras
dolencias asociadas con dolor cefálico o con otro dolor, presión
intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de la personalidad,
trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos
del comportamiento asociados con la demencia, trastornos mentales
orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos
de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica,
adicción a drogas y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o
tensión premenstrual; daños del sistema nervioso central tales como
los causados mediante traumatismo, ictus, enfermedades
neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC
tales como encefalitis o meningitis; trastornos cardiovasculares
tales como trombosis; trastornos gastrointestinales tales como
disfunción de la motilidad gastrointestinal; diabetes insípida y
apnea del sueño.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula
(I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
(incluyendo la profilaxis) de los trastornos mencionados
anteriormente. En una forma de realización preferida, se proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de la
obesidad.
De acuerdo con un aspecto más de la presente
invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento
(incluyendo la profilaxis) de un trastorno seleccionado entre el
grupo constituido por los trastornos mencionados anteriormente, que
comprende la administración a un paciente necesitado de dicho
tratamiento de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I). En
una forma de realización preferida, se proporciona un procedimiento
de tratamiento (incluyendo la profilaxis) de la obesidad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo
o excipiente farmacéuticamente aceptable y un procedimiento para
hacer dicha composición que comprende la combinación de un compuesto
de fórmula (I) con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con un aspecto más de la presente
invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar de acuerdo con el esquema de reacción 1 mostrado a
continuación. R_{1} a R_{7} son tal y como se definieron
anteriormente. El aldehído (III) se puede preparar mediante la
reacción del indol (II) con, por ejemplo, oxicloruro de fósforo en
dimetilformamida. El cloruro (IV) se puede formar a partir del
aldehído (III) mediante reacción con un
bromo-cloro-alcano,
yodo-cloro-alcano o
cloro-alcanosulfonato adecuado en presencia de una
base tal como hidróxido de potasio en un disolvente tal como
dimetilsulfóxido. La formación del yoduro (V) se puede lograr
mediante reacción del cloruro (IV) con una sal de yoduro tal como
yoduro de sodio en un disolvente tal como acetonitrilo. El aldehído
(VI) se puede formar mediante la reacción del yoduro (V) con un
hidruro de trialquilestaño en presencia de un reactivo tal como
1,1'-azobis(ciclohexanocarbonitrilo) o
azobisisobutironitrilo en un disolvente tal como tolueno. El
nitroalqueno (VII) se puede obtener mediante la reacción del
aldehído (VI) con un nitroalcano. Los compuestos de fórmula (I) se
pueden formar en la reacción del nitroalqueno (VII) con un agente
reductor tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente
etéreo.
\newpage
Esquema de reacción
1
Los compuestos de fórmula (I) (R_{1} y/o
R_{2} = alquilo) se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula (I) (R_{1} = R_{2} = H) mediante procedimientos estándar
tales como la alquilación reductiva con un aldehído o cetona
apropiado, en presencia de un agente reductor tal como
triacetoxiborohidruro de sodio, ácido fórmico o cianoborohidruro de
sodio.
Si, en cualquiera de los procedimientos
mencionados en esta memoria, el grupo sustituyente R_{4}, R_{5},
R_{6} o R_{7} es distinto del requerido, el grupo sustituyente
se puede convertir en el sustituyente deseado mediante
procedimientos conocidos. Los sustituyentes R_{4}, R_{5},
R_{6} o R_{7} también pueden necesitar protección frente a las
condiciones bajo las que se lleva a cabo la reacción. En tal caso,
el grupo protector se puede quitar después de que se haya completado
la reacción.
Los procedimientos descritos anteriormente se
pueden llevar a cabo para dar un compuesto de la invención en la
forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. Si el
compuesto de la presente invención se obtiene como una sal de
adición de ácido, la base libre se puede obtener mediante la
basificación de una disolución de la sal de adición de ácido. De
forma inversa, si el producto del procedimiento es una base libre,
se puede obtener una sal de adición de ácido, en particular una sal
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la
disolución de la base libre en un disolvente orgánico adecuado y
mediante el tratamiento de la disolución con un ácido, de acuerdo
con procedimientos convencionales para la preparación de sales de
adición de ácido a partir de compuestos básicos.
Las composiciones de la presente invención se
pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la
presente invención se pueden formular para administración por vía
oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa,
intramuscular o subcutánea), transdérmica o rectal o en una forma de
administración adecuada para la administración mediante inhalación o
insuflación.
Para administración por vía oral, las
composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo,
comprimidos o cápsulas preparados mediante medios convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes
(por ejemplo, almidón de maíz, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo,
estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo,
almidón de patata o glicolato de almidón de sodio) o humectantes
(por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos se pueden
recubrir mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Los
preparados líquidos para administración por vía oral pueden tomar la
forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o suspensiones, o
pueden presentarse como un producto seco para su constitución con
agua o con otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichos preparados
líquidos se pueden preparar mediante medios convencionales con
aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de
suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo,
lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de
almendra, ésteres oleosos o etanol) y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido
sórbico).
Para administración por vía bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o de grageas formulados de forma
convencional.
Los compuestos activos de la presente invención
se pueden formular para administración por vía parenteral mediante
inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o de
infusión convencionales. Las formulaciones para inyección se pueden
presentar en formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo en
ampollas, o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o agentes de dispersión.
De forma alternativa, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de su
uso.
Los compuestos activos de la presente invención
también se pueden formular en composiciones por vía rectal tales
como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan
bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u
otros glicéridos.
Para administración por vía intranasal o para
administración mediante inhalación, los compuestos activos de la
presente invención se administran convenientemente en forma de una
disolución o de una suspensión desde un envase con bomba de
pulverización que se exprime o se bombea por el paciente, o se
administran en forma de una presentación de aerosol pulverizado
desde un envase presurizado o desde un nebulizador, con el uso de un
propulsor de aerosoles adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad
de dosificación puede estar determinada mediante el suministro de
una válvula para entregar una cantidad medida. El envase presurizado
o el nebulizador puede contener una disolución o una suspensión del
compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de
gelatina) para uso en un inhalador o en un insuflador se pueden
formular conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la
presente invención y una base de polvo tal como lactosa o
almidón.
Una dosis propuesta para los compuestos activos
de la presente invención para administración por vía oral,
parenteral o bucal a un humano adulto promedio para el tratamiento
de las dolencias mencionadas anteriormente (por ejemplo, la
obesidad) es entre 0,1 y 500 mg del ingrediente activo por dosis
unitaria que se podría administrar, por ejemplo, entre 1 y 4 veces
al día.
La presente invención se describirá ahora en
detalle en relación con los siguientes ejemplos. Se comprenderá que
la presente invención se describe sólo a modo de ejemplo y que se
puede hacer modificación de detalles sin alejarse del alcance de la
presente invención.
La unión de los compuestos de fórmula (I) a los
receptores de serotonina se determinó in vitro mediante
procedimientos estándar. Los preparados se investigaron de acuerdo
con los ensayos dados a continuación.
Procedimiento (a): Para la unión al
receptor 5-HT_{2C}, los receptores
5-HT_{2C} se radiomarcaron con
[^{3}H]-5-HT. La afinidad de los
compuestos por los receptores 5-HT_{2C} en una
línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D.
Hoyer, G. Engel y H. O. Kalkman, European J. Pharmacol.,
1985, 118, 13-23.
Procedimiento (b): Para la unión al
receptor 5-HT_{2B}, los receptores
5-HT_{2B} se radiomarcaron con
[^{3}H]-5-HT. La afinidad de los
compuestos por los receptores 5-HT2B humanos en una
línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de K.
Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett., 1994,
342, 85-90.
Procedimiento (c): Para la unión al
receptor 5-HT_{2A}, los receptores
5-HT_{2A} se radiomarcaron con
[^{125}I]-5-DOI. La afinidad de
los compuestos por los receptores 5-HT_{2A} en una
línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D.
J. McKenna y S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9,
3482-90.
La actividad así determinada de los compuestos de
fórmula (I) se muestra en la Tabla 1.
La actividad funcional de los compuestos de
fórmula (I) se ensayó usando un lector de placas con diagnostico por
fluorescencia (FLIPR (Fluorimetric Imaging Plate reader)). Las
células CHO que expresan los receptores 5-HT_{2C}
humano o 5-HT_{2A} humano se contaron y se
colocaron en placas estándar de microtitulación de 96 pocillos en el
día antes del ensayo para dar una monocapa confluente. A
continuación, las células se cargaron con colorante con el colorante
sensible al calcio, Fluo-3-AM. El
colorante no incorporado se eliminó usando un lava células
automatizado para dejar un volumen total de 100 \muL/pocillo de
tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hanks que contiene
tampón Hepes 20 mM y probenecid 2,5 mM). Durante las medidas de
fluorescencia, el fármaco (disuelto en 50 \muL del tampón de
ensayo) se añadió a una velocidad de 70 \muL/s a cada pocillo de
la placa de 96 pocillos FLIPR. Las medidas se tomaron a intervalos
de 1 segundo y se midió la señal de fluorescencia máxima
(aproximadamente 10-15 segundos después de la
adición del fármaco) y se comparó con la respuesta producida por
5-HT 10 \muM (definida como el 100%), respecto a
la que se expresó como un porcentaje de la respuesta (eficacia
relativa). Las curvas dosis-respuesta se
construyeron usando el programa Graphpad Prism (Graph Software
Inc.).
La actividad así determinada de los compuestos de
fórmula (I) se muestra en la Tabla 2.
La eficacia in vivo de los agonistas
5-HT_{2C} se evaluó mediante la capacidad de los
compuestos para inducir tres comportamientos específicos (síndrome
5HT_{2C}) en ratas.
El síndrome 5-HT_{2C} es un
rápido procedimiento de selección para evaluar la eficacia in
vivo de agonistas 5-HT_{2C} a través de su
capacidad para inducir tres comportamientos específicos en ratas.
Los animales se dosificaron tanto con un control positivo (mCPP)
como con un compuesto de ensayo o un vehículo, o por vía subcutánea
o por vía oral. Los animales se observaron sobre un banco abierto,
típicamente 30, 60 y 180 minutos después de suministrarles la dosis
y se evaluó el grado de síndrome durante un periodo de dos minutos
sobre una escala de 0-3 dependiendo de la presencia
y de la gravedad de inclinación de los miembros, postura encorvada y
retro pulsión, los tres comportamientos específicos que constituyen
el síndrome. Los datos se analizaron usando un análisis de la
varianza de Kruskal-Wallis seguido de los
pertinentes ensayos post hoc. Todos los análisis estadísticos se
llevaron a cabo usando la versión 7.0 de Excel (Microsoft Corp.) y
la versión 5.0 de Statistica (Statsoft, Inc.).
La actividad así determinada del ejemplo 3 indica
que después de una dosis de 20 mg/kg administrada por vía
subcutánea, el compuesto mantiene una eficacia farmacológica
significativa durante al menos 180 minutos.
A dimetilformamida agitada (20 mL) a 0ºC, se
añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (4,6 mL, 49 mmol). La
mezcla se agitó durante 10 min y se añadió gota a gota una
disolución de 5-cloroindol (5,0 g, 33 mmol) en
dimetilformamida (5 mL). La mezcla se calentó a 40ºC durante 45 min,
se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se trató con una
disolución de hidróxido de sodio (5,9 g, 148 mmol) en agua (20 mL).
La mezcla se calentó a 50ºC durante 10 min, se enfrió a temperatura
ambiente, se vertió sobre hielo picado (100 mL) y se filtró. La
torta de masa filtrante se recristalizó (metanol) para dar el
producto en forma de un sólido de color blanco (3,5 g, 59%). punto
de fusión 215-216ºC; Encontrado: C, 60,13; H, 3,40;
N, 7,75%. El C_{9}H_{6}ClNO requiere: C, 60,19; H, 3,37; N,
7,79%.
A una mezcla agitada de hidróxido de potasio en
polvo (85%, 2,6 g, 39 mmol) en metil sulfóxido (20 mL) se añadió
gota a gota una disolución de
5-cloroindol-3-carboxaldehído
(3,5 g, 19 mmol) en metil sulfóxido (5 mL). La mezcla se agitó
durante 30 min y se añadió gota a gota
1-bromo-cloropropano (2,9 mL, 29
mmol). La mezcla se agitó durante 1 h y se dividió entre acetato de
etilo (3 x 40 mL) y agua (100 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron (sulfato de
sodio) y se concentraron a vacío. El residuo sólido se recristalizó
(2-propanol) para dar el producto en forma de un
sólido de color blanco (4,1 g, 82%): punto de fusión
107-108ºC; Encontrado: C, 56,51; H, 4,26; N, 5,44%.
El C_{12}H_{11}Cl_{2}NO requiere: C, 56,27; H, 4,33; N,
5,47%.
Durante 18 h se calentó a reflujo una disolución
de
5-cloro-1-(3-cloropropil)indol-3-carboxaldehído
(3,8 g, 15 mmol) y yoduro de sodio (4,5 g, 30 mmol) en acetonitrilo
(50 mL) bajo atmósfera de argon, se enfrió a temperatura ambiente y
se dividió entre éter (3 x 30 mL) y agua (50 mL). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron (disolución acuosa de metabisulfito
de sodio, agua, salmuera), se secaron (sulfato de sodio) y se
concentraron a vacío para dar el producto en forma de un aceite de
color amarillo (5,0 g, 96%) que se usó de inmediato.
A una disolución agitada de
5-cloro-1-(3-yodopropil)indol-3-carboxaldehído
(5,0 g, 14 mmol) en tolueno (75 mL) calentada a reflujo bajo
atmósfera de argon, se añadió gota a gota durante 2 h una disolución
de 1,1'-azobis(ciclohexanocarbonitrilo) (3,5
g, 14 mmol) e hidruro de
tri-n-butilestaño (7,8 mL, 29 mmol)
en tolueno (75 mL). La mezcla se agitó durante 3 h, se enfrió a
temperatura ambiente y se añadieron fluoruro de potasio (3,5 g, 60
mmol) y agua (15 mL). La mezcla se agitó durante 18 h y se filtró a
través de una capa de kieselguhr. La torta de masa filtrante se lavó
(acetato de etilo) y el filtrado se concentró a vacío, se purificó
mediante una columna de cromatografía [SiO_{2}; acetato de
etilo-hexano (9:1)] y se recristalizó (metanol) para
dar el producto en forma de un sólido de color blanco (1,1 g, 36%):
punto de fusión 179-180ºC; Encontrado: C, 65,54; H,
4,61; N, 6,38%. El C_{12}H_{10}ClNO requiere: C, 65,61; H, 4,59;
N, 6,37%.
Una disolución agitada de
7-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
(1,0 g, 4,6 mmol) y acetato de amonio (0,4 g, 5,2 mmol) en
nitroetano (10 mL) se calentó a 100ºC durante 1 h, se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con metanol (30 mL), se enfrió a 0ºC
y se filtró. La torta de masa filtrante se recristalizó (tolueno)
para dar el producto en forma de agujas de color amarillo (0,58 g,
46%): punto de fusión 162-1623ºC; Encontrado: C,
60,68; H, 4,67; N, 9,98%. El C_{14}H_{13}ClN_{2}O_{2}
requiere: C, 60,77; H, 4,73; N, 10,12%.
A una disolución agitada de hidruro de aluminio y
litio (1,0 M en THF, 2,7 mL, 2,7 mmol) en THF añadido (5 mL) bajo
atmósfera de argon, se añadió gota a gota una disolución de
1-(7-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
(0,5 g, 1,8 mmol) en THF (10 mL). La mezcla se calentó a reflujo
durante 4 h y se enfrió a 0ºC. A la mezcla se añadió gota a gota una
disolución acuosa de tartrato de sodio y potasio (50 mL) y la mezcla
se agitó durante 30 min y se filtró a través de kieselguhr. El
filtrado se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron
(sulfato de sodio), se concentraron a vacío, se trataron con cloruro
de hidrógeno etéreo (1,0 M, 2 mL, 2 mmol) y se concentraron a vacío.
El concentrado se recristalizó (2-propanol) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,23
g, 45%): punto de fusión 272-273ºC; Encontrado: C,
57,86; H, 6,37; N, 9,41%. El
C_{14}H_{17}ClN_{2}.HCl.0,25H_{2}O requiere: C, 58,03; H,
6,39; N, 9,67%.
El
5,6-difluoroindol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de 5,6-difluoroindol de acuerdo
con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar 2,9 g (78%)
del producto en forma de un sólido de color amarillo claro: punto de
fusión 236-238ºC; Encontrado: C, 58,34; H, 2,79; N,
7,27%. El C_{9}H_{5}F_{2}NO.0,25H_{2}O requiere: C, 58,23;
H, 2,99; N, 7,55%.
El
5,6-difluoro-1-(3-cloropropil)indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
5,6-difluoroindol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
2,9 g (78%) del producto en forma de un sólido de color amarillo:
punto de fusión 111-113ºC; Encontrado: C, 55,87; H,
3,94; N, 5,40%. El C_{12}H_{10}ClF_{2}NO requiere: C, 55,94;
H, 3,91; N, 5,44%.
El
5,6-difluoro-1-(3-yodopropil)indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
5,6-difluoro-1-(3-cloropropil)indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con la
siguiente modificación: el producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna [SiO_{2}; hexano-acetato
de etilo (3:2)] para dar el producto en forma de un sólido de color
amarillo (2,7 g, 87%). Una muestra recristalizada en acetato de
etilo-hexano dió un punto de fusión de
95-97ºC; Encontrado: C, 41,42; H, 2,94; N, 3,99%. El
C_{12}H_{10}F_{2}lNO requiere: C, 41,28; H, 2,89; N,
4,01%.
El
6,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
se preparó a partir de
5,6-difluoro-1-(3-yodopropil)indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con la
siguiente modificación: el producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna [SiO_{2}; hexano-acetato
de etilo (1:1)] para dar el producto en forma de un sólido de color
amarillo claro (1,1 g, 66%) que se usó de inmediato sin purificación
adicional.
El
1-(6,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
se preparó a partir de
6,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con las
siguientes modificaciones: la mezcla de reacción se agitó a 100ºC
durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre
acetato de etilo (3 x 30 mL) y agua. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de magnesio) y
se concentraron a vacío para dar el producto bruto, que se purificó
mediante cromatografía en columna [SiO_{2};
hexano-acetato de etilo (3:1)] para dar el producto
en forma de un sólido de color amarillo (0,9 g, 72%). Una muestra
recristalizada en metanol dió un punto de fusión de
156-8ºC; Encontrado: C, 62,63; H, 5,42; N, 9,30%. El
C_{14}H_{12}F_{2}N_{2}O_{2}.0,3C_{6}H_{14} requiere:
C, 62,40; H, 5,37; N, 9,21%.
El clorhidrato de
(RS)-1-(6,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
se preparó a partir de
1-(6,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con las
siguientes modificaciones: la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 4 h, se enfrió a 0ºC y se vertió en una disolución
acuosa de tartrato de sodio y potasio (150 mL) y dietil éter (100
mL). La mezcla se agitó durante 30 min, se filtró a través de
celite® y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron (salmuera), se secaron
(sulfato de magnesio), se concentraron a vacío, se trataron con
cloruro de hidrógeno etéreo (1,0 M, 2 mL, 2 mmol) y se concentraron
a vacío. El residuo se recristalizó (acetato de etilo,
2-propanol) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco (0,55 g, 63%): punto de fusión
264-266ºC; Encontrado: C, 58,67; H, 6,09; N, 9,65%.
El C_{14}H_{16}F_{2}N_{2}.HCl requiere: C, 58,64; H, 5,98;
N, 9,76%.
El
5-metoxi-indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
5-metoxi-indol de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar 5,1 g (85%) del
producto en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión
179-180ºC; Encontrado: C, 68,37; H, 5,15; N, 7,98%.
El C_{10}H_{9}NO_{2} requiere: C, 68,56; H, 5,18; N,
7,99%.
El
1-(3-cloropropil)-5-metoxi-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
5-metoxi-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con las
siguientes modificaciones: la mezcla de reacción se agitó durante 18
h, se vertió en hielo-agua (100 mL) y se filtró. La
torta de masa filtrante se recristalizó [isopropil éter,
2-propanol (1:1)] para dar el producto en forma de
un sólido cristalino de color blanco (4,6 g, 63%): punto de fusión
75-76ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
2,29 (2H, quinteto, J 6 Hz) 3,46 (2H, t, J 6 Hz) 3,87
(3H, s) 4,36 (2H, t, J 6 Hz) 6,95 (1H, dd, J 2,5, 9
Hz) 7,27 (1H, d, J 9 Hz) 7,69 (1H, s) 7,77 (1H, d, J
2,5 Hz) 9,94 (1H, s).
El
1-(3-yodopropil)-5-metoxi-indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
1-(3-cloropropil)-5-metoxi-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con la
siguiente modificación: la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre
éter (3 x 30 mL) y agua (50 mL). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron (disolución acuosa de metabisulfito de sodio, agua,
salmuera), se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a vacío.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna
[SiO_{2}; heptano-acetato de etilo (3:1)] para dar
el producto en forma de un aceite de color amarillo (4,9 g, 78%) que
se usó de inmediato.
El
7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
se preparó a partir de
1-(3-yodopropil)-5-metoxi-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para dar
0,41 g (13%) del producto en forma de un sólido de color blanco:
punto de fusión 151-152ºC; Encontrado: C, 72,25; H,
6,10; N, 6,46%. El C_{13}H_{13}NO_{2} requiere: C, 72,54; H,
6,09; N, 6,50%.
El
1-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
se preparó a partir de
7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con la
siguiente modificación: la mezcla de reacción se calentó a 100ºC
durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre
acetato de etilo (2 x 20 mL) y agua (30 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron (agua, salmuera), se secaron (sulfato de
sodio), se concentraron a vacío y se purificaron mediante
cromatografía en columna [SiO_{2}; acetato de
etilo-heptano (1:1)] para dar el producto en forma
de agujas de color amarillo (0,46 g, 91%): punto de fusión 143ºC;
Encontrado: C, 66,32; H, 5,89; N, 10,27%. El
C_{15}H_{16}N_{2}O_{3} requiere: C, 66,16; H, 5,92; N,
10,28%.
El fumarato de
(RS)-1-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
se preparó a partir de
1-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con las
siguientes modificaciones: la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 4 h, se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente una
disolución acuosa de tartrato de sodio y potasio (50 mL). La mezcla
se agitó durante 30 min, se filtró a través de una capa de
kieselguhr y el filtrado se extrajo diclorometano (3 x 30 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron (agua, salmuera), se
secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a vacío. El concentrado
se disolvió en 2-propanol (1 mL) y se añadió a una
disolución de ácido fumárico (0,17 g, 1,5 mmol) en
2-propanol (20 mL) a 50ºC. La disolución se enfrió a
0ºC y se filtró. La torta de masa filtrante se lavó
(2-propanol, éter) y se secó para dar el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco (0,22 g, 42%):
punto de fusión 194-196ºC; Encontrado: C, 63,27; H,
6,80; N, 7,69%. El C_{19}H_{24}N_{2}O_{5} requiere: C,
63,32; H, 6,71; N, 7,77%.
El
4-cloroindol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de 4-cloroindol de acuerdo con
el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar 7,8 g (100%) del
producto que se usó sin purificación adicional.
El
4-cloro-1-(3-cloropropil)indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
4-cloroindol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
3,8 g (45% a partir de 4-cloroindol) del producto en
forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 89ºC;
Encontrado: C, 56,16; H, 4,23; N, 5,40%. El
C_{12}H_{11}Cl_{2}NO requiere: C, 56,27; H, 4,33; N,
5,47%.
El
4-cloro-1-(3-yodopropil)indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
4-cloroindol-1-(3-cloropropil)indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
4,2 g (83%) del producto en forma de un sólido de color amarillo que
se usó de inmediato sin purificación adicional.
El
8-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
se preparó a partir de
4-cloro-1-(3-yodopropil)indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
1,0 g (39%) del producto en forma de un sólido de color blanco;
punto de fusión 160-161ºC; Encontrado: C, 65,70; H,
4,54; N, 6,34%. El C_{12}H_{10}NClO requiere: C, 65,61; H, 4,59;
N, 6,37%.
El
1-(8-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
se preparó a partir de
8-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3, para dar
1,1 g (95%) del producto en forma de agujas de color amarillo: punto
de fusión 137-138ºC; Encontrado: C, 60,68; H, 4,73;
N, 9,95%. El C_{14}H_{13}N_{2}ClO_{2} requiere: C, 60,77; H,
4,73; N, 10,12%.
El hemifumarato de
(RS)-1-(8-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
se preparó a partir de
1-(8-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3, para dar
0,71 g (53%) del producto en forma un sólido de color blanco. Una
muestra recristalizada en 2-propanol dió un punto de
fusión de 207-208ºC; Encontrado: C, 61,67; H, 6,31;
N, 8,79%. El
C_{14}H_{17}N_{2}Cl.0,5C_{4}H_{4}O_{4}.0,25
H_{2}O requiere: C, 61,73; H, 6,31; N, 9,00%.
H_{2}O requiere: C, 61,73; H, 6,31; N, 9,00%.
El
5-bromoindol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de 5-bromoindol de acuerdo con
el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar 5,1 g (89%) del
producto en forma de un sólido de color beige que se usó sin
purificación adicional. IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3222,
2925, 2855, 1712, 1644, 1524, 1459, 1441, 1378, 1290, 1129, 1096,
856, 799, 782, 728, 673, 609 y 573; RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,31 (1H, dd, J 2, 8,5 Hz) 6,41 (1H, d, J
8,5 Hz) 7,13 (1H, d, J 2 Hz) 7,26 (1H, s) 8,84 (1H, s) 11,21
(1H, s).
El
5-bromo-1-(3-cloropropil)indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
5-bromoindol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con la
siguiente modificación: la mezcla de reacción se agitó durante 18 h,
se vertió en hielo-agua (200 mL) y se filtró. La
torta de masa filtrante se lavó (agua, heptano), se secó y se
purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; acetato de
etilo) para dar 4,6 g (77%) del producto en forma de un sólido de
color blanco: IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2925, 2855, 1660,
1610, 1532, 1469, 1402, 1378, 1302, 1171, 1195, 1035, 968, 818, 786,
722, 666, 622 y 610; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,32
(2H, m) 3,48 (2H, t, J 6,5 Hz) 4,41 (2H, t, J 6,5 Hz)
7,28 (1H, d, J 9 Hz) 7,44 (1H, dd, J 2, 8,5 Hz) 7,76
(1H, s) 8,47 (1H, d, J 3 Hz) 9,98 (1H, s).
El
5-bromo-1-(3-yodopropil)indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
5-cloroindol-1-(3-cloropropil)indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
6,0 g (100%) del producto en forma de un aceite de color amarillo
que se usó de inmediato.
El
7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
se preparó a partir de
5-bromo-1-(3-yodopropil)-5-metoxi-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para dar
1,2 g (32%) del producto en forma de un sólido de color blanco:
punto de fusión 189-191ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2925, 2855, 1651, 1606, 1534, 1452, 1442, 1397,
1377, 1360, 1314, 1288, 1245, 1050, 1038, 802, 775 y 571; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,72 (2H, m) 3,25 (2H, t,
J 7,5 Hz) 4,08 (2H, t, J 7 Hz) 7,07 (1H, d, J
8,5 Hz) 7,29 (1H, d, J 8,5 Hz) 8,31 (1H, s) 9,90 (1H, s).
El
1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
se preparó a partir de
7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
1,1 g (81%) del producto en forma de agujas de color amarillo: punto
de fusión 173ºC; Encontrado: C, 52,44; H, 4,10; N, 8,75%. El
C_{14}H_{13}N_{2}BrO requiere: C, 52,36; H, 4,08; N,
8,72%.
El fumarato de
(RS)-1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
se preparó a partir de
1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3, para dar
0,38 g (60%) del producto en forma un sólido de color blanco: punto
de fusión 181-183ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2925, 2855, 1702, 1632, 1580, 1524, 1464, 1378,
1317, 1277, 1222, 1167, 1100, 1049, 986, 897, 783, 722, 652 y 564;
RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,14 (3H, d,
J 7 Hz) 2,56 (2H, m) 2,96 (3H, m) 3,79 (1H, m) 4,05 (2H, t,
J 7 Hz) 6,46 (2H, s) 7,15 (1H, dd, J 2, 8,5 Hz) 7,27
(1H, d, J 8,5 Hz) 7,72 (1H, d, J 2 Hz).
El
5-metil-indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de 5-metil-indol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
2,06 g (42%) del producto en forma de un sólido de color rosa: punto
de fusión 148-149ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 3145, 2924, 1639, 1523, 1450, 1133, 805 y 616; RMN
\delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 2,41 (3H, s), 3,32
(3H, s), 7,08 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,39 (1H, d, J 8,2
Hz), 7,90 (1H, s), 8,22 (1H, s), 9,90 (1H, s) y 12,01 (1H, br. s);
Encontrado: C, 75,24; H, 5,67; N, 8,83%. El C_{10}H_{9}NO
requiere: C, 75,45; H, 5,70; N, 8,97%.
El
1-(3-cloropropil)-5-metil-indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
5-metil-indol-3-carboxaldehído
de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar 2,26 g (76%) del producto en forma de un sólido de color blanquecino: punto de fusión 89-90ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2956, 1659, 1536, 1403, 1171, 820 y 786; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,27-2,34 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,46 (2H, t, J 6,2 Hz), 4,38 (2H, t, J 6,6 Hz), 7,16 (1H, d, J 10 Hz), 7,28 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 8,12 (1H, s) y 9,97 (1H, s); Encontrado: C, 66,12; H, 6,00; N, 5,88%. El C_{13}H_{14}ClNO requiere: C, 66,24; H, 5,99; N, 5,94%.
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar 2,26 g (76%) del producto en forma de un sólido de color blanquecino: punto de fusión 89-90ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2956, 1659, 1536, 1403, 1171, 820 y 786; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,27-2,34 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,46 (2H, t, J 6,2 Hz), 4,38 (2H, t, J 6,6 Hz), 7,16 (1H, d, J 10 Hz), 7,28 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 8,12 (1H, s) y 9,97 (1H, s); Encontrado: C, 66,12; H, 6,00; N, 5,88%. El C_{13}H_{14}ClNO requiere: C, 66,24; H, 5,99; N, 5,94%.
El
1-(3-yodopropil)-5-metil-indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
1-(3-cloropropil)-5-metil-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para dar el
producto en forma de un aceite de color rosa que se usó de inmediato
sin purificación adicional.
El
7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
se preparó a partir de
1-(3-yodopropil)-5-metil-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para dar
0,74 g (40%) del producto en forma de un sólido de color blanco:
punto de fusión 148-149ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2953, 1643, 1448, 1357, 1033 y 814; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,45 (3H, s),
2,68-2,73 (2H, m), 3,27 (2H, t, J 7,7 Hz),
4,09 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,13
(1H, d, J 8,6 Hz), 8,00 (1H, s) y 9,96 (1H, s).
El
1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
se preparó a partir de
7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
0,73 g (68%) del producto en forma de un sólido de color naranja:
punto de fusión 138-139ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2925, 1634, 1458, 1266, 1042, 977 y 799; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,42 (3H, s), 2,46 (3H, s),
2,65-2,70 (2H, s), 3,10 (2H, t, J 7,0 Hz),
4,13 (2H, t, J 7,0 Hz), 7,04 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,15
(1H, d, J 8,0 Hz), 7,41 (1H, s) y 8,39 (1H, s); Encontrado:
C, 70,57; H, 6,76; N, 11,14%. El C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}
requiere: C, 70,29; H, 6,29; N, 10,92%.
El fumarato de
(RS)-1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
se preparó a partir de
1-(7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3, para dar
0,61 g (71%) del compuesto del título en forma un sólido de color
blanquecino: punto de fusión, se oscurece a 140ºC, funde a
156-157ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2922,
1697, 1461, 1378, 979, 791 y 652; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,25 (3H, d, J 6,5 Hz), 2,47 (3H, s),
2,63-2,67 (1H, m), 2,80-2,85 (1H,
m), 2,94-3,08 (3H, m), 3,43-3,53
(2H, m), 4,10 (2H, t, J 7,4 Hz), 6,52 (2H, s), 6,97 (1H, d,
J 8,1 Hz), 7,26 (1H, d, J 7,9 Hz) y 7,36 (1H, s);
Encontrado: C, 64,71; H, 7,30; N, 8,12%. El
C_{15}H_{20}N_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O requiere:
C, 64,57; H, 7,13; N, 7,93%.
El
5,6-(metilenodioxi)indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de 5,6-(metilenodioxi)indol de acuerdo
con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar 1,9 g (85%)
del producto en forma de un sólido de color amarillo: punto de
fusión, se oscurece y se descompone por encima de
180-190ºC; IR \nu_{max} (nujol)/cm^{-1} 3233,
2925, 1630, 1472, 1294, 1177 y 937; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 6,01 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,46 (1H, s), 8,08
(1H, s), 9,83 (1H, s) y 12,90 (1H, br. s).
El
1-(3-cloropropil)-5,6-(metilenodioxi)-indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
5,6-(metilenodioxi)-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
2,06 g (79%) del producto en forma de cristales de color marrón
claro: punto de fusión 108-109ºC; IR \nu_{max}
(nujol)/cm^{-1} 2924, 1656, 1534, 1250, 1163 y 939; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,27-2,30 (2H,
m), 3,47 (2H, t, J 6 Hz), 4,30 (2H, t, J 6 Hz), 5,98
(2H, s), 6,82 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,70 (1H, s) y 9,90 (1H, s);
Encontrado: C, 58,92; H, 4,60; N, 5,23%. El
C_{13}H_{12}ClNO_{3} requiere: C, 58,77; H, 4,55; N,
5,27%.
El
1-(3-yodopropil)-5,6-(metilenodioxi)-indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
1-(3-cloropropil)-5,6-(me-
tilenodioxi)-indol-3-carboxaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para dar el producto en forma de un sólido de color marrón que se usó de inmediato sin purificación adicional.
tilenodioxi)-indol-3-carboxaldehído de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para dar el producto en forma de un sólido de color marrón que se usó de inmediato sin purificación adicional.
Éste se preparó a partir de
1-(3-yodopropil)-5,6-(metilenodioxi)-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
1,0 g (75%) del producto en forma de un sólido de color blanquecino:
punto de fusión 169-170ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2924, 1639, 1645, 1244, 1133 y 944; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,68 (2H, quint, J 7,2
Hz), 7,20 (2H, t, J 7,2 Hz), 4,05 (2H, t, J 7,1 Hz),
5,95 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,63 (1H, s) y 9,89 (1H, s).
El
1-[6,7-(metilenodioxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il]-2-nitro-1-propeno
se preparó a partir de
5,6-(metilenodioxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
0,76 g (62%) del producto en forma de un sólido de color naranja:
punto de fusión, se oscurece por encima de
202-210ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2924,
1635, 1458, 1246, 1197 y 861; RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 2,40 (3H, s), 2,65 (2H, quint, J 7,4 Hz), 3,06
(2H, t, J 7,6 Hz), 4,07 (2H, t, J 7,1 Hz), 5,95 (2H,
s), 6,71 (1H, s), 7,00 (1H, s) y 8,30 (1H, s); Encontrado: C, 62,31;
H, 5,25; N, 9,93%. El C_{15}H_{14}N_{2}O_{4} requiere: C,
62,93; H, 4,93; N, 9,78%.
El fumarato de
(RS)-1-[(6,7-metilenodioxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il]-2-propilamina
se preparó a partir de
1-[(6,7-metilenodioxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3, para dar
0,13 g (14%) del compuesto del título en forma un sólido de color
blanquecino: punto de fusión, se oscurece por encima de
135-140ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2923,
1632, 1466, 1235, 1039 y 652; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,12 (3H, d, J 6,6 Hz),
2,46-2,53 (1H, m), 2,63-2,69 (1H,
dd, J, 14,1, 8,4 Hz), 2,81-2,93 (3H, m),
3,26-3,39 (2H, m), 3,94 (2H, t, J 7,0 Hz),
5,89 (2H, s), 6,40 (2H, s), 6,89 (1H, s) y 7,01 (1H, s); Encontrado:
C, 58,48; H, 5,79; N, 7,25%. El
C_{15}H_{18}N_{2}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}.H_{2}O
requiere: C, 58,16; H, 6,16; N, 7,14%.
\newpage
Ejemplos 8 y
9
A una disolución agitada de
(RS)-1-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
(0,28 g, 1,1 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0ºC, se añadió gota a
gota anhídrido trifluoroacético (0,18 mL, 1,3 mmol). La mezcla se
agitó durante 1 h, se concentró a vacío y se purificó mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}; éter) para proporcionar el
producto (0,39 g, 100%) en forma de un sólido de color beige: punto
de fusión 131-3ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 3307, 3105, 2925, 2855, 2727, 1784, 1695, 1501,
1377, 1249, 1228, 1194, 1171, 1041, 844, 784 y 724; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,24 (3H, d, J 6,5 Hz)
2,60 (2H, m) 2,92 (4H, m) 3,85 (3H, s) 4,03 (2H, t, J 7 Hz)
4,36 (1H, m) 6,37 (1H, d, J 6,5 Hz, NH) 6,79 (1H, dd,
J 2,5, 8,5 Hz) 6,96 (1H, d, J 3 Hz) 7,11 (1H, d,
J 9 Hz).
El
(RS)-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-(trifluoroacetamido)-propano
(0,10 g, 0,29 mmol) se disolvió en diclorometano (500 \muL) y la
mitad de la disolución resultante se cargó repetidas veces en una
columna Chiracel OD (300 mm x 4,6 mm) [inyecciones de 10\muL; 1,0
mL/min; hexano-2-propanol (90:10);
220 nm] para proporcionar, después de la eliminación del disolvente,
el enantiómero 1 de
(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-(trifluoroacetamido)-propano
(0,018 g, 36%) en forma de un sólido de color blanquecino; CL:
[Chiracel OD; hexano-2-propanol
(90:10); 220 nm] 99,1% (11,59 min) y 0,9% (15,90 min); [Supercosil
ABZ+; metanol-disolución acuosa 10 mM de acetato de
amonio (80:20)] 96,4% (3,08 min) y (S o
R)-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-(trifluoroacetamido)-propano
(0,018 g, 36%, 92% ee) en forma de un sólido de color verde claro;
CL: [Chiracel OD; hexano-2-propanol
(90:10); 1,0 mL/min; 220 nm] 4,0% (11,47 min) y 96,0% (15,76 min);
[Supercosil ABZ+; metanol-disolución acuosa 10 mM de
acetato de amonio (80:20)] 94% (3,09 min).
A una disolución del primer eluyente del
enantiómero de trifluoroacetamida (0,018 g, 0,05 mmol) en metanol
(10 mL) se añadió carbonato de potasio (0,02 g, 0,14 mmol) y 5 gotas
de agua y la disolución resultante se agitó durante 18 h. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de
etilo, se secó (sulfato de magnesio) se concentró a vacío y se
purificó en una columna de cromatografía ultrarrápida [SiO2; acetato
de etilo \rightarrow acetato de
etilo-metanol-disolución de amoníaco
0,880 (90:8:2)] para proporcionar un aceite incoloro (0,0055 g). El
aceite se disolvió en 2-propanol (0,1 mL) y se
añadió a una disolución de ácido fumárico (0,0039 g, 0,034 mmol) en
2-propanol (1 mL) a 50ºC y la mezcla se evaporó
hasta dejar una cantidad residual de disolvente. Se añadió éter y se
filtró la mezcla. La torta de masa filtrante se lavó con éter frío
para proporcionar el producto (0,0035 g, 43%) en forma de un sólido
de color blanco: CL: [Supercosil ABZ+;
metanol-disolución acuosa 10 mM de acetato de amonio
(70:30)] 94% (1,95 min); CL (muestra tratada con un exceso de
anhídrido trifluoroacético): [Chiracel OD;
hexano-2-propanol (90:10); 1,0
mL/min; 220 nm] > 99% (12,28 min); m/z (ES^{+}) 308 [(M
+ Na + MeCN)^{+}, 5%], 245 (MH^{+}, 7%) y 228 [(MH -
NH_{3})^{+}, 100%].
El enantiómero 2 del fumarato de
1-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
se preparó a partir del segundo eluyente del enantiómero de
trifluoroacetamida de acuerdo con el procedimiento descrito
anteriormente para dar 0,0018 g (25%) del producto en forma de un
sólido de color blanco: CL: [Supercosil ABZ+;
metanol-disolución acuosa 10 mM de acetato de amonio
(80:20)] 98% (1,69 min): CL (muestra tratada con un exceso de
anhídrido trifluoroacético): [Chiracel OD;
hexano-2-propanol (90:10); 1,0
mL/min; 220 nm] 1% (12,58 min) y 99% (17,07 min); m/z
(ES^{+}) 245 (MH^{+}, 5%) y 228 [(MH - NH_{3})^{+},
100%].
El
5-benciloxil-indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
5-benciloxil-indol de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar el producto bruto
en forma de un sólido de color marrón claro que se usó de inmediato
sin purificación adicional.
El
5-benciloxi-1-(3-cloropropil)indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
5-benciloxil-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
4,4 g (68% a partir de
5-benciloxi-indol) del producto en
forma de agujas de color marrón: punto de fusión
134-135ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2924,
1655, 1527, 1228, 1036, 787 y 707; RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 2,28 (2H, m), 3,45-3,48 (2H, t, J
5,9 Hz), 4,37 (2H, t, J 6,5 Hz), 5,13 (2H, s), 7,05 (1H, dd,
J 9,1, 2,5 Hz), 7,28-7,48 (6H, m), 7,70 (1H,
s), 7,91 (1H, d, J, 2,5 Hz) y 9,96 (1H, s); Encontrado: C, 69,62; H,
5,58; N, 4,30%. El C_{19}H_{18}ClNO_{2} requiere: C, 69,62; H,
5,53; N, 4,27%.
Éste se preparó a partir de
5-benciloxi-1-(3-yodopropil)indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
el producto en forma de un aceite que se usó de inmediato si
purificación adicional.
El
7-benciloxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
se preparó a partir de
5-benciloxi-1-(3-cloropropil)indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para dar
1,55 g (40%) del producto en forma de un sólido de color
blanquecino: punto de fusión 165-166ºC; IR
\nu_{max} (nujol)/cm^{-1}; 2925, 1640, 1458, 1228, 1136, 1033
y 723; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
2,68-2,72 (2H, m), 3,27 (2H, t, J 7,5 Hz),
4,10 (2H, t, J 7,6 Hz), 5,12 (2H, s), 6,92 (1H, d, J
2,6 Hz), 6,95-7,48 (6H, m), 7,82 (1H, s) y 9,89 (1H,
s); Encontrado: C, 78,02; H, 5,92; N, 4,70%. El
C_{19}H_{17}NO_{2} requiere: C, 78,33; H, 5,88; N, 4,81%.
El
1-(7-benciloxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
se preparó a partir de
7-benciloxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
0,71 g (74%) del producto en forma de un sólido de color marrón
oscuro: punto de fusión 146-147ºC (descomp.); IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2925, 1626, 1465, 1267, 1208 y 855;
RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,37 (3H, s),
2,67-2,70 (2H, m), 3,09 (2H, t, J 7,1 Hz),
4,12 (2H, t, J 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 6,95 (1H, dd, J
8,7, 2,5 Hz), 7,13-7,47 (7H, m) y 8,35 (1H, s);
Encontrado: C, 72,17; H, 5,77; N, 7,95%. El
C_{21}H_{20}N_{2}O_{3} requiere: C, 72,40; H, 5,79; N,
8,04%.
Éste se preparó a partir de
1-(7-benciloxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 para dar
0,17 g (18%) del compuesto del título en forma de un sólido de color
blanquecino. punto de fusión, se oscurece a 180ºC, funde por encima
de 188-198ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1}
2923, 1626, 1464, 1222, 736 y 650; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d, J 6,6 Hz),
2,50-2,56 (2H, m), 2,68-2,74 (1H,
m), 2,87-2,96 (3H, m), 3,33-3,39
(1H, m), 3,99 (2H, t, J 7,5 Hz), 5,09 (2H, s), 6,43 (2H, s),
6,74-6,77 (1H, dd, J 8,6, 2,5 Hz) y
7,15-7,48 (7H, m); Encontrado: C, 67,84; H, 6,37; N,
6,30%. El C_{21}H_{24}N_{2}O.C_{4}H_{4}O_{4}.0,5H_{2}O
requiere: C, 67,40; H, 6,56; N, 6,29%.
El
5-metiltioindol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de 5-metiltioindol
(Heterocycles, 1992, 34, 1169-1175) de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar 1,85
g (86%) del producto en forma de un sólido de color blanco: punto de
fusión 182-183ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1}
3172, 2926, 2807, 1632, 1440, 1130 y 972; RMN \delta_{H} (400
MHz, DMSO-d_{6}) 2,50 (3H, s), 7,24 (1H, dd, J 11,4,
2,8 Hz), 7,50 (1H, d, J, 11,5 Hz), 7,96 (1H, s), 8,28 (1H, s)
y 9,92 (1H, s).
El
1-(3-cloropropil)-5-metiltio-indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
5-metiltio-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
2,36 g (94%) del producto en forma de un sólido de color amarillo
claro: punto de fusión 64-65ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2924, 2809, 1656, 1534, 1399, 1172, 1027, 813 y
786; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
2,27-2,33 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,46 (2H, t,
J 5,7 Hz), 4,38 (2H, t, J 6,5 Hz), 7,29 (2H, s), 7,71
(1H, s), 8,22 (1H, s) y 9,96 (1H, s).
El
1-(3-yodopropil)-5-metiltio-indol-3-carboxaldehído
se preparó a partir de
1-(3-cloropropil)-5-metiltio-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para dar el
producto en forma de un sólido de color marrón claro que se usó de
inmediato sin purificación adicional.
El
7-metiltio-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
se preparó a partir de
1-(3-yodopropil)-5-metiltio-indol-3-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para dar
0,80 g (40%) del producto en forma de un sólido de color amarillo
claro: punto de fusión 140-141ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2924, 2724, 1639, 1465, 1029 y 820; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,53 (3H, s),
2,68-2,76 (2H, m), 3,28 (2H, t, J 7,5), 4,12
(2H, t, J 7,1 Hz), 7,14-7,22 (2H, m), 8,12
(1H, s) y 9,90 (1H, s).
El
1-(7-metiltio-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
se preparó a partir de
7-metiltio-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[1,2-a]indol-9-carboxaldehído
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, para dar
0,60 g (80%) del producto en forma de un sólido de color naranja:
punto de fusión 135-136ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2924, 1636, 1475, 1277, 979 y 800; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,41 (3H, s), 2,52 (3H, s),
2,66-2,70 (2H, m), 3,10 (2H, t, J 7,2 Hz),
4,14 (2H, t, J 7,1 Hz), 7,17-7,23 (2H, m),
7,54 (1H, s) y 8,35 (1H, s).
El fumarato de
(RS)-1-(7-metiltio-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
se preparó a partir de
1-(7-metiltio-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-nitro-1-propeno
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3, para dar
0,23 g (30%) del compuesto del título en forma de cristales de color
amarillo claro: punto de fusión 204-206ºC (desc.);
IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3052, 2924, 1612, 1463, 1310, 992
y 788; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,14 (3H,
d, J 6,1 Hz), 2,46 (3H, s), 2,50-2,55 (2H,
m), 2,71-2,76 (1H, m), 2,89-2,99
(3H, m), 3,34-3,36 (1H, m), 4,02 (2H, t, J
7,1 Hz), 6,43 (2H, s), 7,04 (1H, dd, J 8,4, 1,9 Hz), 7,24
(1H, d, J 8,1 Hz) y 7,50 (1H, d, J 1,4 Hz).
Durante 3 h se agitó una mezcla de
(RS)-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
(0,030 g, 0,12 mmol), 3-metilpropanal (0,021 mL,
0,24 mmol) y metanol (1 mL). Se añadió a la mezcla resina de
borohidruro Amberlite IRA-400 (2,5 mmol/g -BH_{4},
0,12 g, 0,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h. A la mezcla se
añadió PS-benzaldehído (2,5 mmol/g -CHO, 0,12 g, 0,3
mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h y se filtró. La torta de
masa filtrante se lavó con diclorometano (2 x 1 mL) y metanol (2 x 1
mL) y el filtrado se concentró a vacío. El concentrado se disolvió
en diclorometano (2 mL) y se añadió Amberlyst-15
(0,5 g). La mezcla se agitó durante 1 h y se filtró. La torta de
masa filtrante se lavó con diclorometano (2 x 1 mL) y metanol (2 x 1
mL), se puso en suspensión en una disolución metanólica de amoníaco
(2 M, 1 mL, 2 mmol), se agitó durante 1 h y se filtró. La torta de
masa filtrante se lavó (diclorometano) y el filtrado se concentró a
vacío. El concentrado se trató con una disolución de cloruro de
hidrógeno etérea (1 M, 1 mL, 1 mmol) y se concentró a vacío para dar
el producto en forma de un sólido de color beige (0,02 g, 49%):
punto de fusión 178-181ºC; RMN \delta_{H} (400
MHz, DMSO-d_{6}) 1,01 (6H, m) 1,17 (3H, d, J 6,5 Hz)
2,56 (2H, m) 2,77 (1H, m) 2,77 (1H, m) 2,86 (1H, m) 2,93 (2H, m)
3,22 (1H, m) 3,39 (1H, m) 3,51 (1H, m) 3,78 (3H, s) 4,02 (2H, t,
J 7 Hz) 6,71 (1H, dd, J 2,5, 8,5 Hz) 7,11 (1H, s) 7,19
(1H, d, J 8,5 Hz).
El clorhidrato de (RS)
N-(ciclopropilmetil)-1-[(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)]-2-propilamina
se preparó a partir de
(RS)-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
y de ciclopropilcarboxaldehído de acuerdo con el procedimiento
descrito en el ejemplo 12, para dar 0,024 g (54%) del producto en
forma un sólido de color beige: punto de fusión
149-151ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,41 (2H, dd, J 5,9 Hz) 0,62 (2H, d,
J 9 Hz) 1,15 (3H, d, J 6,5 Hz) 2,56 (2H, m) 2,73 (1H,
dd, J 10,5, 14 Hz) 2,93 (6H, m) 3,78 (3H, s) 4,02 (2H, t,
J 7 Hz) 6,71 (1H, dd, J 2,5 9 Hz) 7,07 (1H, d,
J 2,5 Hz) 7,19 (1H, d, J 9 Hz).
El clorhidrato de (RS)
N-(ciclohexilmetil)-1-[(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)]-2-propilamina
se preparó a partir de
(RS)-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
y de ciclohexilcarboxaldehído de acuerdo con el procedimiento
descrito en el ejemplo 12, para dar 0,023 g (50%) del producto en
forma un sólido de color beige: punto de fusión
210-3ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,01 (2H, m) 1,17 (3H, d, J 6,5 Hz) 1,22
(3H, m) 1,73 (6H, m) 2,55 (2H, m) 2,77 (1H, m) 2,84 (2H, m) 2,93
(2H, m) 3,24 (1H, m) 3,39 (1H, m) 3,78 (3H, s) 4,02 (2H, t, J
7 Hz) 6,70 (1H, dd J 2,5, 8,5 Hz) 7,13 (1H, d, J 2,5
Hz) 7,18 (1H, d, J 8,5 Hz).
El clorhidrato de (RS)
N-(2,2-dimetilpropil)-1-[(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)]-2-propilamina
se preparó a partir de
(RS)-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
y de 2,2-dimetilpropionaldehído de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 12, para dar 0,030 g (70%) del
producto en forma un sólido de color beige: punto de fusión
226-228ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,07 (9H, s) 1,17 (3H, d, J 6,5 Hz) 2,56
(2H, m) 2,65 (2H, m) 2,80 (1H, dd, J 11,5, 13,5 Hz) 2,89 (2H,
t, J 6,5 Hz) 2,94 (1H, m) 3,25 (1H, m) 3,79 (3H, s) 4,02 (2H,
t, J 7 Hz) 6,71 (1H, dd, J 2,5 8,5 Hz) 7,17 (1H, s)
7,20 (1H, d, J 8,5 Hz).
El clorhidrato de (RS)
N-(3-dimetilbutil)-1-[(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)]-2-propilamina
se preparó a partir de
(RS)-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
y de 3-metilbutiraldehído de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 12, para dar 0,016 g (38%) del
producto en forma un sólido de color beige: punto de fusión
118-121ºC; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,92 (6H, d, J 14,5 Hz) 1,17 (3H, d,
J 6,5 Hz) 1,55 (2H, m) 1,67 (2H, m) 2,55 (2H, m) 2,74 (1H,
dd, J 10, 14 Hz) 2,94 (2H, m) 2,97 (2H, m) 3,19 (1H, dd,
J, 4, 14 Hz) 3,78 (3H, s) 4,02 (2H, t, J 7 Hz) 6,71
(1H, dd J 2,5, 8,5 Hz) 7,08 (1H, d, J 2,5 Hz) 7,19
(1H, d, J 8,5 Hz).
A dimetilformamida agitada se añade gota a gota
oxicloruro de fósforo. La mezcla se agita durante 10 min y se añade
gota a gota una disolución de
5-metoxi-indol en dimetilformamida.
La mezcla se calienta a 40ºC durante 45 min, se enfría a temperatura
ambiente y a continuación se trata con una disolución de hidróxido
de sodio en agua. La mezcla se calienta a 50ºC durante 10 min, se
enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo picado y se
filtra. La torta de masa filtrante se recristaliza (metanol) para
dar el producto en forma de un sólido de color blanco.
A una mezcla agitada de hidróxido de sodio en
polvo en metil sulfóxido se añade gota a gota una disolución de
5-metoxi-indol-3-carboxaldehído
en metil sulfóxido. La mezcla se agita durante 30 min y se añade
gota a gota
1-bromo-4-clorobutano.
La mezcla se agita durante 1 h y se divide entre acetato de etilo y
agua. Los extractos orgánicos combinados se lavan (agua, salmuera),
se secan (sulfato de sodio) y se concentran a vacío para dar el
producto.
Una disolución agitada de
5-metoxi-1-(4-clorobutil)indol-3-carboxaldehído
y de yoduro de sodio en acetonitrilo en atmósfera de argon se
calienta a reflujo durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y
se divide entre éter y agua. Los extractos orgánicos combinados se
lavan (disolución acuosa de metabisulfito de sodio, agua, salmuera),
se secan (sulfato de sodio) y se concentran a vacío para dar el
producto.
A una disolución agitada de
5-metoxi-1-(4-yodobutil)indol-3-carboxaldehído
en tolueno calentada a reflujo bajo atmósfera de argon se añade gota
a gota durante 2 h una disolución de
1,1'-azobis(ciclohexanocarbonitrilo) e
hidruro de tri-n-butilestaño en
tolueno. La mezcla se agita durante 3 h, se enfría a temperatura
ambiente y se añaden fluoruro de potasio y agua. La mezcla se agita
durante 18 h y se filtra a través de una capa de kieselguhr. La
torta de masa filtrante se lava (acetato de etilo) y el filtrado se
concentra a vacío y se purifica mediante cromatografía en columna
para dar el producto.
Durante 1h se calienta una disolución de
2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1,2-a]indol-10-carboxaldehído
y acetato de amonio en nitroetano, se enfría a temperatura ambiente
y se divide entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos
combinados se lavan (agua, salmuera), se secan (sulfato de sodio) y
se concentran a vacío para dar el producto.
A una disolución agitada de hidruro de aluminio y
litio en tetrahidrofurano en atmósfera de argon se añade gota a gota
una disolución de
1-(2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirido[1,2-a]indol-10-il)-2-nitro-1-propeno
en tetrahidrofurano. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 h y
se enfría a 0ºC. A la mezcla se añade gota a gota una disolución
acuosa de tartrato de sodio y potasio y la mezcla se agita durante
30 min y se filtra a través de kieselguhr. El filtrado se extrae con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan (agua,
salmuera), se secan (sulfato de sodio), se concentran a vacío, se
disuelven en 2-propanol caliente y se añaden gota a
gota a una disolución agitada de ácido fumárico en
2-propanol a 50ºC. La disolución se enfría a 0ºC y
se filtra. La torta de masa filtrante se lava
(2-propanol, éter) y se seca para dar el
producto.
A dimetilformamida agitada se añade gota a gota
oxicloruro de fósforo. La mezcla se agita durante 10 min y se añade
gota a gota una disolución de
5-metoxi-indol en dimetilformamida.
La mezcla se calienta a 40ºC durante 45 min, se enfría a temperatura
ambiente y a continuación se trata con una disolución de hidróxido
de sodio en agua. La mezcla se calienta a 50ºC durante 10 min, se
enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo picado y se
filtra. La torta de masa filtrante se recristaliza (metanol) para
dar el producto en forma de un sólido de color blanco.
A una mezcla agitada de hidróxido de sodio en
polvo en metil sulfóxido se añade gota a gota una disolución de
5-metoxi-indol-3-carboxaldehído
en metil sulfóxido. La mezcla se agita durante 30 min y se añade
gota a gota
1-bromo-5-cloropentano.
La mezcla se agita durante 1 h y se divide entre acetato de etilo y
agua. Los extractos orgánicos combinados se lavan (agua, salmuera),
se secan (sulfato de sodio) y se concentran a vacío para dar el
producto.
Una disolución agitada de
5-metoxi-1-(5-cloropentil)indol-3-carboxaldehído
y de yoduro de sodio en acetonitrilo en atmósfera de argon se
calienta a reflujo durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y
se divide entre éter y agua. Los extractos orgánicos combinados se
lavan (disolución acuosa de metabisulfito de sodio, agua, salmuera),
se secan (sulfato de sodio) y se concentran a vacío para dar el
producto.
A una disolución agitada de
5-metoxi-1-(5-yodopentil)indol-3-carboxaldehído
en tolueno calentada a reflujo bajo atmósfera de argon se añade gota
a gota durante 2 h una disolución de
1,1'-azobis(ciclohexanocarbonitrilo) e
hidruro de tri-n-butilestaño en
tolueno. La mezcla se agita durante 3 h, se enfría a temperatura
ambiente y se añaden fluoruro de potasio y agua. La mezcla se agita
durante 18 h y se filtra a través de una capa de kieselguhr. La
torta de masa filtrante se lava (acetato de etilo) y el filtrado se
concentra a vacío y se purifica mediante cromatografía en columna
para dar el producto.
Durante 1 h se calienta a 100ºC una disolución de
2-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino[1,2-a]indol-11-carboxaldehído
y acetato de amonio en nitroetano, se enfría a temperatura ambiente
y se divide entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos
combinados se lavan (agua, salmuera), se secan (sulfato de sodio) y
se concentran a vacío para dar el producto.
A una disolución agitada de hidruro de aluminio y
litio en tetrahidrofurano en atmósfera de argon se añade gota a gota
una disolución de
1-(2-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino[1,2-a]indol-11-il)-2-nitro-1-propeno
en tetrahidrofurano. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 h y
se enfría a 0ºC. A la mezcla se añade gota a gota una disolución
acuosa de tartrato de sodio y potasio y la mezcla se agita durante
30 min y se filtra a través de kieselguhr. El filtrado se extrae con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan (agua,
salmuera), se secan (sulfato de sodio), se concentran a vacío, se
disuelven en 2-propanol caliente y se añaden gota a
gota a una disolución agitada de ácido fumárico en
2-propanol a 50ºC. La disolución se enfría a 0ºC y
se filtra. La torta de masa filtrante se lava
(2-propanol, éter) y se seca para dar el
producto.
Claims (28)
1. Un compuesto químico de fórmula (I):
en la
que:
n es 1, 2 ó
3;
R_{1} y R_{2} se seleccionan de
forma independiente entre hidrógeno y
alquilo;
R_{3} es
alquilo;
R_{4} a R_{7} se seleccionan de
forma independiente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo,
arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxilo,
alquilsulfonilo, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxaldehído,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y
dialquilaminocarbonilamino, o R_{5} y R_{6} conjuntamente forman
un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros en el
que el anillo heterocíclico contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados entre O, S y
N
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en el que dichos grupos
"alquilo" y los grupos "alquilo" presentes en dichos
grupos alcoxi, alquiltio, alquilsulfoxi, alquilsulfonilo, mono- y
dialquilamino, alquilcarbonilo, mono- y dialquilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, mono- y dialquilaminocarboniloxi y mono- y
dialquilaminocarbonilamino se seleccionan entre grupos alquilo
acíclicos C_{1} a C_{10}, grupos alquenilo o alquinilo y grupos
alquilo, alquenilo o alquinilo cíclicos C_{3} a
C_{12};
en la que dichos grupos
"arilo" y los grupos "arilo" presentes en dichos grupos
ariloxi, ariltio, arilsulfoxilo, arilsulfonilo y arilcarbonilo se
seleccionan entre fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, furanilo o
tienilo
y en el que dichos "alquilo",
"arilo" o dichos anillos de 4, 5, 6 ó 7 miembros pueden estar
sustituidos
con:
grupos que contienen carbono
seleccionados
entre
alquilo,
arilo,
arilalquilo
átomos de halógeno y grupos que
contienen halógeno seleccionados
entre
haloalquilo
grupos que contienen oxígeno
seleccionados
entre
- alcoholes
- (hidroxi, hidroxialquilo, aril(hidroxi)alquilo),
- éteres
- (alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo),
- aldehídos
- (carboxaldehído)
- cetonas
- (alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo),
- ácidos
- (carboxi, carboxialquilo),
derivados de ácido tales como ésteres
- \quad
- (alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo),
- amidas
- (aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo),
- carbamatos
- (alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o dialquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi)
- y ureas
- (mono- o dialquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino);
grupos que contienen nitrógeno
seleccionados
entre
- aminas
- (amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo),
azidas,
- nitrilos
- (ciano, cianoalquilo),
nitro;
grupos que contienen azufre
seleccionados
entre
tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas
- \quad
- (alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo);
y grupos heterocíclicos que
contienen uno o más, preferentemente uno, heteroátomos seleccionados
entre
- \quad
- tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que n=1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es alquilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es arilalquilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R_{3} es metilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R_{4} a R_{7} se
seleccionan entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo,
alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R_{4} es hidrógeno o
halógeno.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R_{5} es distinto de
hidrógeno.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R_{5} se selecciona entre
halógeno, alquilo, alcoxi y alquiltio.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R_{6} es distinto de
hidrógeno.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{6} se selecciona entre
hidrógeno y halógeno.
13. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{5} y R_{6} forman
conjuntamente un anillo heterocíclico que contiene O, S o N.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que dicho anillo contiene 5 ó 6 heteroátomos.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que R_{7} es hidrógeno.
16. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dos o tres de R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son hidrógeno.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que los compuestos de fórmula I se seleccionan entre
1-(7-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina,
1-(6,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina,
1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina,
1-(7-metoxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina
y
1-(7-metiltio-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-9-il)-2-propilamina.
18. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que es el enantiómero (S) del
mismo.
19. Un compuesto de fórmula (I) tal y como se
presenta en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso
en terapia.
20. El uso de un compuesto de fórmula (I) tal y
como se presenta en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la
fabricación de un fármaco para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central; daños en el sistema nervioso central;
trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales, diabetes
insípida y apnea del sueño.
21. Uso según la reivindicación 20, en el que los
trastornos del sistema nervioso central se seleccionan entre
depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de
ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias
sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción
sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras dolencias asociadas
con dolor cefálico o con otro dolor, presión intracraneal elevada,
epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos del
comportamiento relacionados con la edad, trastornos del
comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales
orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos
de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica,
adicción a drogas y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y
tensión premenstrual.
22. Uso según la reivindicación 20, en el que el
daño al sistema nervioso central es por traumatismo, ictus,
trastornos neurodegenerativos o enfermedades tóxicas o infecciosas
del SNC.
23. Uso según la reivindicación 22 en el que
dicha enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es encefalitis o
meningitis.
24. Uso según la reivindicación 20, en el que el
trastorno cardiovascular es trombosis.
25. Uso según la reivindicación 20, en el que el
trastorno gastrointestinal es disfunción de la motilidad
gastrointestinal.
26. Uso según la reivindicación 20, en el que
dicho fármaco es para el tratamiento de la obesidad.
27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
20 a 26, en el que dicho tratamiento es tratamiento
profiláctico.
28. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) tal y como se presenta en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18 en combinación con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
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|---|---|---|---|
| GB9819035 | 1998-09-01 | ||
| GBGB9819035.8A GB9819035D0 (en) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Chemical compounds VII |
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