ES2232418T3 - Combinaciones de farmacos, que comprenden (e)-acido 7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metil-sulfonil)-amino)-pirimidin-5-il)(3r,5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico y un inhibidor, inductor o substrato para la isoenzima 3a4 de p450. - Google Patents

Abstract

Una combinación de fármacos no interactivos, que comprende un agente inhibidor de la reductasa de HMG- CoA que es el (E)-ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil- 2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R, 5S)-3, 5- dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente acep table del mismo y un fármaco que es un inhibidor, inductor o substrato de la isoenzima 3A4 de P450, en forma de un producto combinado para uso simultáneo, separado o consecutivo en una terapia.

Description

Combinaciones de fármacos, que comprenden (E)-ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metil-sulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico y un inhibidor, inductor o substrato para la isoenzima 3A4 de P450.

El invento se refiere a combinaciones seguras de fármacos no interactivos a base de un agente inhibidor de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), que es el (E)-ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (que seguidamente se cita como el Agente), y un fármaco que es un inductor, un inhibidor o un substrato de citocromo P450, en particular la isoenzima 3A4 del citocromo P450. Combinaciones particulares son útiles para tratar una hiperlipidemia en seres humanos, que están recibiendo una quimioterapia supresora de inmunidad. Una combinación preferida es el Agente y un fármaco del tipo de fibrato, el uso de dicha combinación para tratar una hiperlipidemia en mamíferos, y medicamentos que contienen dicha combinación para su uso en tales tratamientos.

La hipercolesterolemia es uno de los factores de riesgo más graves para la aterosclerosis, que está asociado con una enfermedad de la arteria coronaria (inclusive una angina de pecho, un infarto de miocardio y la mortalidad), con un ictus (incluyendo un accidente cerebro vascular y un ataque isquémico transitorio) y una enfermedad oclusiva de las arterias periféricas. Existen diversos tipos de hipercolesterolemias. La magnitud de una hipercolesterolemia puede tener consecuencias para la terapia pero en general se acepta generalmente que cualquier reducción de niveles elevados de colesterol en plasma da por resultado una mejora del perfil de riesgo. Una mejora dietética y un ejercicio aumentado son unas primeras operaciones esenciales y deberán continuar incluso si se instituye una terapia con fármacos, pero el potencial terapéutico de una terapia con fármacos es significativamente mayor. Actualmente están disponibles varios tipos de terapias con fármacos para la hipercolesterolemia. Existen reglas de guía para el tratamiento de la hipercolesterolemia, por ejemplo, de la American Heart Association (AHA - Asociación Cardiológica Americana) (Anon 1988), tablas de tratamientos de Sheffield puestas al día (Heart 1998) 80 suplemento 2 S1-S29) y Recommendations of the task force of the European Society of Cardiology Guidelines (Recomendaciones para el contingente de tareas de la Sociedad Europea para Reglas de Guía de Cardiología) (Pyorala 1994).

Los agentes inhibidores de la reductasa de HMG-CoA constituyen la medicación por prescripción usada más ampliamente para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Por inhibición de la operación que controla la velocidad en la biosíntesis de colesterol, estos agentes disminuyen de una manera eficaz las concentraciones en plasma de partículas aterogénicas que contienen colesterol, tales como lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C). La inhibición parcial de una síntesis hepática de colesterol causa una regulación en aumento de los receptores de LDL-C de las membranas hepáticas, que son responsables del aclaramiento de LDL-C desde la circulación. Además, se cree que una síntesis hepática reducida de colesterol da como resultado una modesta reducción en la secreción de partículas de VLDL-C por el hígado. Unas pruebas clínicas realizadas con ciertos agentes inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, tales como el Scandinavian Simvastatin Survival Study [Estudio Escandinavo de Supervivencia con Simvastatina], confirman una reducción en la morbidez y en la mortalidad cardiovasculares con dichos agentes, y que éstos pueden incluso favorecer la regresión de lesiones vasculares ateroscleróticas. Se venden comercialmente diversos agentes inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, y se citan colectivamente como "estatinas".

A pesar de los impresionantes beneficios de una terapia con estatinas, se pueden conseguir unos resultados terapéuticos menos que óptimos en algunos individuos, particularmente en las clases más graves de hipercolesterolemia. Esto puede ser debido a la aparición de aumentos reversibles en los niveles de transaminasas en el hígado con los niveles más altos de dosis de estatinas, así como diferencias en cuanto a la eficacia entre diferentes estatinas. Se ha informado de unas elevaciones clínicamente importantes (> de 3 veces el límite superior del valor normal [ULN, de Upper Limit of Normal]) en la aminotransferasa de alanina en suero [ALT] para la atorvastatina en un 0,8 por ciento de los pacientes con bajas dosis de atorvastatina, y mayores en dosis aumentadas (European Summary of Product Characteristics = Sumario Europeo de Características de Productos [SmPC] para atorvastatina [Lipitor®]). En todos los casos, el efecto está relacionado con la dosis y es reversible. En general, es la incidencia de los aumentos de ALT la que limita la elevación de las dosis de estatinas, en vez de un límite para aumentos adicionales en la eficacia.

Las estatinas de la primera generación (tales como lovastatina, pravastatina y simvastatina - derivados profármacos de metabolitos fúngicos - y fluvastatina) son clasificadas en una categoría en la que consiguen solamente un limitado efecto de disminución del colesterol antes de que la dosis administrada sea limitada por unas elevaciones en la ALT en suero. Los agentes inhibidores "super-estatinas" de la segunda generación (tales como atorvastatina - compuestos sintéticos estructuralmente distintos de los compuestos de la primera generación) son clasificados en una categoría en la que disminuyen los niveles de colesterol en un grado mucho más alto que la primera generación anterior de estatinas, antes de que su dosis sea limitada por los niveles de ALT en suero. La atorvastatina ha sido satisfactoria por encima de la primera generación de estatinas. Desde su lanzamiento en los EE.UU., la atorvastatina ha alcanzado en 1998 unas ventas de 2,2 mil millones de \textdollar, que duplican las de 1997, captando un 38% de las nuevas recetas de agentes reductores del nivel de colesterol en los EE.UU. y es actualmente el agente hipolipidémico más ampliamente recetado en los EE.UU. (según los resultados anuales de Warner-Lambert 1998).

Un suceso adverso adicional, del que se informa para las estatinas en general, es la miopatía, definida como síntomas de dolor muscular, sensibilidad y debilidad, con unos valores de creatinina cinasa (CK = creatinine kinase) de > 10 veces el límite superior del valor normal (ULN). No se considera que este suceso desfavorable está relacionado con las dosis, y además los efectos desfavorables son potencialmente más graves, y consecuentemente más problemáticos. En casos graves, esto puede conducir a una rabdomiolisis, que es una rara condición amenazadora de la vida, que está asociada algunas veces con un fallo renal. Se ha informado de que la incidencia de niveles aumentados de CK (> 10 x ULN - en 2 ocasiones separadas por lo menos por 1 semana con síntomas = miositis de acuerdo con la FDA) para las estatinas es de 3,1 por ciento (SmPC para la atorvastatina). La miopatía y la rabdomiolisis han estado asociadas particularmente con la administración de una estatina en combinación con gemfibrozil, niacina, ciclosporina o eritromicina. (Hunninghake H. y colaboradores, Current Opinion in Lipidology [Opinión actual en lipidología] (1992), 3, 22-28), todos los cuales son substratos para la isoenzima 3A4 de P450. El aumento en el número de los sucesos desfavorables asociados con la administración de una combinación de un fármaco de estatina con uno de los otros fármacos antes mencionados, es debido probablemente a una interacción entre un fármaco y otro fármaco, probablemente relacionada con el metabolismo de la mayor parte de las estatinas también por la misma isoenzima 3A4 de citocromo P450. Por lo tanto, cuando un fármaco, que es también metabolizado por la 3A4 de P450, se administra juntamente con una estatina, que también es metabolizada por la 3A4 de P450, es más probable que aparezcan los efectos colaterales antes debatidos. Se cree que un aumento en los efectos colaterales, tales como lesiones musculares, es debido a elevados niveles de estatinas en células musculares, que inhiben la farnesilación y la geranil-geranilación de proteínas musculares. Unos niveles elevados de estatinas pueden ser causados por cualquier fármaco que afecte a la 3A4 de P450. Por lo tanto, actualmente, en las etiquetas de todas las estatinas comercialmente disponibles no se recomienda el uso de la estatina en combinación con fármacos que sean metabolizados por la 3A4 de P450, y en ciertos casos está contraindicado.

Casi todos los fármacos son metabolizados en un cierto grado en seres humanos, generalmente para formar un compuesto menos soluble en lípidos, que es excretado con mayor facilidad por el riñón o en la bilis del hígado. El hígado es el sitio principal para el metabolismo de fármacos y muchas enzimas que metabolizan a fármacos se presentan en una alta concentración en el retículo endoplasmático (que forma microsomas después de su homogeneización) de células parenquimales del hígado (hepatocitos). El citocromo P450 representa una clase principal de enzimas que metabolizan a fármacos, y existe como una familia de isoenzimas que se encuentran en microsomas hepáticos. Seis isoenzimas P450 específicas son responsables del metabolismo de la mayor parte de los fármacos corrientemente usados, a saber 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 de P450.

Una desventaja principal de la "superestatina" actualmente disponible, es decir la atorvastatina, consiste en que la atorvastatina es metabolizada por enzimas de citrocromo P450, en particular la 3A4, que pueden causar interacciones de fármacos con otros fármacos que son inductores, inhibidores o substratos para la misma enzima de P450 que metaboliza a la atorvastatina. La totalidad de las estatinas de la primera generación son también metabolizadas por la P450. Sin embargo, la velocidad del metabolismo de pravastatina es lo suficientemente baja como para que sea considerada menos susceptible a interacciones de fármacos clínicamente relevantes. Por lo tanto, a pesar de la menor eficacia de pravastatina, en sus dosis actualmente disponibles, para reducir la hipercolesterolemia, ésta es actualmente la estatina a preferir en combinación con otros fármacos cuando la posibilidad de interacciones entre fármacos sea inaceptablemente alta.

El (E)-ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxi-
hept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (cuya sal de calcio se describe en la Figura 1 siguiente), seguidamente citado como el Agente, es también una estatina y pertenece a la clase de lo que se está comentando ahora a denominar una "superestatina".

El Agente está descrito en la solicitud de patente europea con el número de publicación 0521471, y en la cita Bioorganic and Medicinal Chemistry [Química Bioorgánica y Medicinal], (1997), 5(2), 437-444, como un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA, que es una principal enzima eliminadora de la velocidad en la biosíntesis de colesterol. El Agente se describe como útil en el tratamiento de hipercolesterolemia, de hiperlipoproteinemia y de aterosclerosis.

El Agente no es metabolizado por la 3A4 de citocromo P450 y por lo tanto no posee el mismo potencial para interacción con fármacos que es compartido con la "superestatina" actualmente disponible, es decir la atorvastatina, o cualquiera de las otras estatinas actualmente disponibles.

Por lo tanto, los autores del invento presentamos, como una característica del invento, una combinación de fármacos no interactivos. que comprende un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA, que es el Agente, y un fármaco que es un inhibidor, inductor o substrato para la P450 en particular, la isoenzima 3A4.

Como una característica adicional del invento, presentamos el uso de un agente de la inhibidor de la reductasa de HMG-CoA, que es el Agente, en la preparación de un medicamento para su uso en la terapia en combinación con un fármaco que es un inhibidor, inductor o substrato de P450, en particular la isoenzima 3A4.

Como una característica adicional del invento, presentamos el uso de un fármaco que es un inhibidor, inductor o substrato de P450, en particular la isoenzima 3A4, en la preparación de un medicamento destinado a usarse en una terapia en combinación con un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA, que es el Agente.

Como una característica adicional del invento, presentamos una formulación farmacéutica que comprende el Agente, un fármaco que es un inductor, inhibidor o substrato para la isoenzima 3A4 de P450, y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Como una característica adicional del invento, los autores presentamos un envase farmacéutico que comprende un primer fármaco que es el Agente y un segundo fármaco que es un inductor, inhibidor o substrato para la isoenzima 3A4 de P450.

Por la expresión "inductor de P450", entendemos un fármaco que aumenta la velocidad con la que una enzima de P450, en particular la isoenzima 3A4, metaboliza a un substrato, por ejemplo aumentando la actividad de la enzima de P450, disminuyendo la velocidad de desactivación biológica de la enzima de P450 o aumentando la velocidad de transcripción del gen de P450.

Por la expresión "inhibidor de P450", entendemos un fármaco que disminuye la velocidad con la que una enzima de P450, en particular la isoenzima 3A4, metaboliza a un substrato, por ejemplo disminuyendo la actividad de la enzima de P450, o disminuyendo la velocidad de transcripción del gen de P450.

Por la expresión "substrato de P450", entendemos un fármaco que es metabolizado por una enzima de P450, en particular la isoenzima 3A4.

Por la expresión "combinación de fármacos no interactivos", entendemos una combinación de fármacos, para las que no hay un efecto desfavorable para el paciente por su administración a través del mecanismo de metabolismo de fármacos por la isoenzima 3A4 de citocromo P450. Se reconoce que en ciertos casos puede aparecer, no obstante, una interacción de fármacos entre dos de dichos fármacos cuando están en combinación, a través de un mecanismo completamente diferente, que no implica el metabolismo de fármacos, tales como el de afectar a la absorción de fármacos.

El hecho de que un fármaco sea un inhibidor, inductor o substrato para una enzima de P450, se puede determinar con facilidad por procedimientos conocidos por una persona experta. Dichos procedimientos pueden implicar la exposición de un fármaco marcado radiológicamente a hepatocitos o microsomas de hepatocitos de una enzima de P450 aislada y el uso de técnicas analíticas, tales como una HPLC para determinar la formación de metabolitos. Se describe en el presente contexto un procedimiento específico.

Por la expresión "en combinación" entendemos o bien que el Agente y el fármaco de la combinación se administran conjuntamente en la misma formulación farmacéutica, o que el Agente y el fármaco se administran por separado. Cuando se administran por separado, los componentes de la combinación se pueden administrar al paciente de un modo simultáneo o consecutivo.

Hemos encontrado que el agente no es metabolizado de una manera significativa por las principales isoenzimas, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 de citocromo P450. Ésta es una característica adicional del invento.

Preferidas combinaciones no interactivas del invento incluyen aquellas en las que el Agente es combinado con un fármaco que está implicado también en disminuir el nivel de colesterol, y que es también un inductor, inhibidor o substrato para la 3A4 de P450. Ejemplos de ello incluyen fibratos tales como bezafibrato, clofibrato, ciprofibrato, fenofibrato y gemfibrizol (preferiblemente fenofibrato), y niacina. Realizaciones específicas de esta característica preferida se describen en la Sección B siguiente.

Preferidas combinaciones no interactivas del invento incluyen aquellas en las que el agente es combinado con un fármaco que está implicado en el tratamiento de condiciones cardiovasculares, y que es también un inhibidor, inductor o substrato para la 3A4 de P450. Ejemplos de ello incluyen digitoxina, diltiazem, losartan, nifedipina, quinidina, verapamil y warfarina.

Preferidas combinaciones no interactivas del invento incluyen aquellas en las que el Agente es combinado con ciclosporina y/o tacrolimus (FK506), y por lo tanto tiene utilidad en el tratamiento de elevados niveles de colesterol en pacientes que están a punto de sufrir, o han sufrido recientemente, una operación de trasplante. Realizaciones específicas de esta característica preferida se describen seguidamente.

Pacientes preferidos, a los que se ha de administrar la combinación del invento, son los que padecen de una miopatía o rabdomiolisis, o aquellos de los que ya se ha encontrado que padecen de una miopatía o rabdomiolisis cuando son tratados con un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA, que es metabolizado por la 3A4 de P450, por ejemplo atorvastatina, simvastatina y lovastatina.

Otras características del invento incluyen las antes descritas, en las que el agente se usa en unas dosis de 5 a 80 mg por día. Cuando se cita aquí un intervalo de dosis de 5 a 80 mg por día para el Agente, otros intervalos particulares de dosificación, que son aspectos independientes adicionales del invento, incluyen (según sea apropiado) los de 10 a 80 mg por día, de 10 a 60 mg por día, de 10 a 40 mg por día, de 5 a 40 mg por día, de 5 a 20 mg por día, de 10 a 20 mg por día, de 20 a 60 mg por día, de 20 a 40 mg por día y de 40 a 60 mg por día. Dosificaciones particulares son las de 5, 10, 20, 40 y 80 mg por día. Una dosis de partida particularmente apropiada del Agente en los métodos aquí citados, es la de 5 a 10 mg por día, especialmente la de 10 mg por día.

Los substratos para la 3A4 de P450 incluyen: acetominofeno, aldrín, aflentanil, amiodorano, astemizol, benzofetamina, budenosida, carbamazepina, ciclofosfamida, ciclosporina, dapsona, digitoxina, ditiazem, diazepam, eritromicina, etoposido, flutamida, hidroxiarginina, ifosfamida, imipramina, lansoprazol, lidocaína, lovatidina, losartan, lovastatina, midrazolam, nifedipina, omeprazol, quinidina, rapamicina, ácido retenoico, esteroides, tacrolimus, teniposido, teofilina, toremifeno, triazolam, troleandomicina, verapamil, warfarina, zatosetron y zonisamida.

Los inhibidores para la 3A4 de P450 incluyen: clotrimazol, etinil-estradiol, gestodeno, itraconazol, ketoconazol, miconazol, diltiazem, naringenina, eritromicina, ciclosporina y triacetil-oleandomicina.

Los inductores para la 3A4 de P450 incluyen: carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína, rifampina, sulfadimidina, sulfinipirazona y triacetil-oleandomicina.

Ejemplos de otros inductores, inhibidores o substratos de P450 incluyen los que se mencionan en Drug Metabolism Reviews (1997) volumen 29, edición 1+2, páginas 413-580, Rendic, S. y Di Carlo, F. J. "Human cytochrome P450 enzymes: A status report summarising their reactions, substrates, inducers and inhibitors" [Enzimas de citocromo P450 humano: un informe de estado, que resume sus reacciones, substratos, inductores e inhibidores].

Las dosificaciones del Agente se pueden administrar de acuerdo con el efecto de disminución del colesterol que se desea para un intervalo de 5 a 80 mg por día en cualquier número de dosificaciones unitarias. Las dosificaciones del fármaco, que es un inductor, inhibidor o substrato para la 3A4 de P450, son las que se aconsejan para cada fármaco, o que están comercialmente disponibles. De manera ventajosa, debido a la falta de interacción al nivel de la 3A4 de P450, una persona experta puede dosificar el Agente con un fármaco que es un inductor, inhibidor o substrato para la 3A4 de P450, sin necesitar la realización de ningún ajuste.

Los intervalos de dosis y las dosificaciones antes descritas son características independientes adicionales del invento.

Preferiblemente, el Agente es la sal de calcio de bis[(E)-ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil-(metilsul-
fonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico] (y que se ilustra en la Figura 1).

Detalles experimentales

El experimento presentado seguidamente se usa para determinar el destino metabólico in vitro del Agente marcado con [^{14}C] en hepatocitos humanos y, además, para determinar las isoenzimas de P450 específicas, que están implicadas en el metabolismo del Agente marcado con [^{14}C], si es que las hay. Este último experimento implica una investigación de los efectos de agentes inhibidores químicos selectivos para P450 (véase la Tabla 1) sobre el metabolismo del Agente marcado con [^{14}C].

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(Tabla pasa a página siguiente)

1

Procesos experimentales (1) Metabolismo de un agente marcado con [^{14}C] por hepatocitos humanos

El Agente marcado con [^{14}C] (1 \muM o una concentración mayor si se requiere para obtener una sensibilidad analítica) se incubó con hepatocitos en cultivo, obtenidos de dos donantes de órganos humanos. Los cultivos se terminaron con etanol después de una incubación durante 0, 6, 24 y 48 horas y se almacenaron a aproximadamente -20ºC hasta que fueran analizados. La competencia metabólica de los hepatocitos fue confirmada en el momento de la incubación, examinando su capacidad para metabolizar a la [^{14}C]-etoxicumarina (25 \muM); se sacaron partes alícuotas en metanol en los mismos momentos que para el compuesto de ensayo.

A continuación de la incubación de [^{14}C]-ZD4522 con hepatocitos, se generaron perfiles de metabolitos por una cromatografía de fase líquida de alto rendimiento (HPLC, de High Performance Liquid Chromatography). La capacidad de los hepatocitos para metabolizar a la [^{14}C]-etoxicumarina se confirmó mediante una HPLC.

Evaluación de los datos

Los datos generados se evaluaron con respecto a lo siguiente:

(1)

Evaluar si los hepatocitos humanos metabolizan al agente marcado con [^{14}C].

(2)

Cuantificar la cantidad de cada metabolito formado.

(2) Enzimas implicadas en el metabolismo del agente

El Agente marcado con [^{14}C] (en una concentración apropiada, se incubó con microsomas hepáticos humanos en ausencia y en presencia de inhibidores de P450 selectivos (véase la Tabla 1). Se realizaron también incubaciones similares del Agente marcado con [^{14}C] con las isoenzimas de P450 individuales, expresadas de una manera heteróloga. Las incubaciones se terminaron mediante la adición de un apropiado disolvente orgánico. Los perfiles de metabolitos de los materiales incubados son generados por HPLC.

TABLA 1

Inhibidores químicos selectivos de las isozimas P450
Isozima P450	Inhibidor selectivo
1A2	Furafilina
2C9	Sulfafenazol
2C19	Omeprazol
2D6	Quinidina
3A4	Ketoconazol

Evaluación de los datos

Los datos generados durante este estudio se evaluaron con respecto a lo siguiente:

(a)

La velocidad y la extensión del metabolismo del Agente marcado con [^{14}C].

(b)

La capacidad de los inhibidores de P450 selectivos para disminuir el metabolismo del Agente marcado con [^{14}C] se evaluó con el fin de ayudar a determinar las isozimas que están implicadas en el metabolismo del Agente marcado con [^{14}C].

La aptitud de las isoformas de P450 expresadas individualmente para metabolizar al Agente marcado con [^{14}C] se evaluó para ayudar a la determinación de las isozimas de P450 implicadas en el metabolismo del Agente marcado con [^{14}C].

(c)

Estos datos in vitro se pueden usar para predecir la variabilidad de las condiciones farmacocinéticas del Agente en la población y los efectos probables de las condiciones farmacocinéticas del Agente durante la administración concomitante con conocidos inhibidores o inductores para la enzima P450.

Se encontró que el Agente no era metabolizado de una manera significativa por hepatocitos enteros y que esto era inhibido por sulfafenazol y omeprazol.

Para tratar la hiperlipidemia y condiciones asociadas en pacientes después de un trasplante, que reciben una terapia supresora de inmunidad

Dos fármacos corrientes, usados en la supresión del sistema inmunitario humano, ciclosporina y tacrolimus (con anterioridad denominado FK506), se conocen por ser metabolizados por la 3A4 de citrocromo P450. En particular, la ciclosporina es también un conocido inhibidor de la 3A4 de P450 y, por lo tanto, es probable que reduzca el metabolismo de cualquier otro fármaco que sea metabolizado por la 3A4 de P450. Por lo tanto, cuando se prescribe una terapia supresora de inmunidad, tal como la realizada con los fármacos ciclosporina y tacrolimus (especialmente, la ciclosporina) el médico de cabecera debe tomar precauciones en cuanto a cualquier otra terapia que se pueda presentar conjuntamente al paciente en combinación.

La terapia supresora de inmunidad se usa del modo más corriente antes, durante y después de operaciones de trasplante en seres humanos. En particular con trasplantes cardíacos, el médico de cabecera puede desear someter al paciente a una terapia con fármacos de estatinas con el fin de reducir futuros incidentes de enfermedad cardíaca coronaria, ictus, enfermedad oclusiva arterial periférica o enfermedad vascular periférica, particularmente en pacientes con nivel elevado de colesterol o en pacientes normolipidémicos con otros factores de riesgo asociados con una enfermedad cardíaca. En particular, dentro de este especial grupo de pacientes (pacientes con trasplantes humanos), los pacientes están en alto riesgo de desarrollar una aterosclerosis acelerada en el órgano trasplantado de una manera agresiva y dentro de un corto período de tiempo debido, en parte, al daño quirúrgico causado a los vasos sanguíneos durante un trasplante, cualesquiera condiciones sin tratar subyacentes con anterioridad y la terapia supresora de inmunidad. Una hiperlipidemia es corriente después de un trasplante, incluso en pacientes que no padecen de hiperlipidemia antes del trasplante, incidencia en un 60-80% de los organismos receptores.

Es conocido que ciertos fármacos supresores de inmunidad, tales como esteroides, ciclosporina y tacrolimus elevan los niveles de colesterol en pacientes (Wierzbicki AS (1999) IJPC 53 (1) 54-59). Además, la ciclosporina y el tacrolimus pueden elevar los niveles de fibrinógeno y lipoproteína (a) en un paciente, acelerando adicionalmente la progresión de una aterosclerosis en el paciente de trasplante (Hohaye H, Clin. Transplant (1997) 11, 225-230 e Hilbrands LB, J. Am. Soc. Nephrol. (1995) 5, 2073-2081). Esta aterosclerosis desacostumbradamente acelerada se presenta en aproximadamente un 20% de los pacientes con trasplante de corazón a 1 año y en un 40-65% a los 5 años (Chang G. y colaboradores, American Heart Journal (1998), 136(2), 329-334). Se ha informado de que la incidencia de una aterosclerosis acelerada causa una incidencia de 1-18% de una CHD (Coronary Heart Disease = enfermedad cardíaca coronaria) a 1 año y una incidencia de 20-50% de una CHD a los 3 años en pacientes con trasplante de corazón (Erdoes, LS, J. Vasc. Surg. (1995) 22, 434-440). La lovastatina, la pravastatina y la simvastatina han mostrado, todas ellas, que disminuyen los niveles de colesterol en pacientes con trasplante de corazón. En un estudio controlado por placebo, la pravastatina aumentaba en 1 año la supervivencia de pacientes de trasplante y reducía significativamente la incidencia del rechazo hemodinámico de órganos. A causa de la menor incidencia de una grave interacción de fármacos con la terapia supresora de inmunidad, la pravastatina es actualmente el fármaco de estatina que se ha de preferir en regímenes de tratamientos posteriores a trasplantes. Sin embargo, como antes se discute, la pravastatina no disminuye los niveles de lípidos y de colesterol en una extensión tan grande como, por ejemplo, la atorvastatina.

Los autores hemos descubierto que el Agente es extremadamente eficaz en el tratamiento de la hipercolesterolemia en pacientes después de un trasplante y que el agente no es metabolizado por la isoenzima 3A4 de citocromo P450. Por lo tanto, hemos encontrado mediante el uso del Agente en un estudio clínico, que el Agente se puede dosificar de una manera conveniente a pacientes que están siendo sometidos a una terapia supresora de inmunidad sin ningún efecto colateral clínicamente significativo, asociado con la dosificación concomitante del Agente y del (o los)
fármaco(s) supresor(es) de inmunidad y, además, se consiguen también unos niveles mucho más altos que disminución del colesterol que los que se han conseguido con anterioridad, por ejemplo mediante el uso de pravastatina.

Los autores presentamos, como la primera característica del invento, un método de proporcionar una terapia segura de disminución del nivel de colesterol no interactivo para un paciente humano que está siendo sometido a una quimioterapia supresora de inmunidad, cuyo método comprende administrar al paciente el Agente.

Pacientes particulares que están siendo sometidos a una quimioterapia supresora de inmunidad, que pueden beneficiarse del método, son aquellos que:

1)

padecen de una hipercolesterolemia primaria (del tipo IIa) (LDL-L \geq 135 y TG < 200);

2)

padecen de una hipercolesterolemia combinada (del tipo IIb) (LDL-C \geq 135 y TG \geq 200);

3)

pacientes con una CHD establecida u otra enfermedad aterosclerótica tal como una PVD (de Peripheral Vascular Disease = enfermedad vascular periférica), un ictus o una enfermedad oclusiva arterial periférica;

4)

pacientes que están en alto riesgo de desarrollar una CHD u otra enfermedad aterosclerótica tal como antes se describe, a causa de una combinación de factores de riesgo. La expresión "alto riesgo" es definida en las "Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention" [Recomendaciones del Segundo Contingente de Sociedades europeas y otras sobre la Prevención Coronaria] (Wood, D. y colaboradores, European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertesion [Revista Cardíaca Europea, Aterosclerosis y Revista de Hipertensión] 1998) como un riesgo absoluto de CHD de = 20% durante 10 años o superarán el 20% si se proyecta a una edad de 60 años. El hecho de que un paciente se encuentre o no en un alto riesgo, se puede determinar por medio de los diagramas que acompañan a las anteriores recomendaciones. Por ejemplo un paciente varón a los 40 años, que fume y tenga una presión sanguínea sistólica de 180 mm de Hg o mayor, y con una concentración total de colesterol en plasma de 7 mmol/l o mayor, será clasificado como de alto riesgo. Similarmente se pueden aplicar otras reglas de guía para reducir los factores de riesgo, tales como los que se describen en:

a)

JAMA, Junio 16, 1993 volumen 629, Nº 23, páginas 3015-3023 - "Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report" [Sumario del informe de Panel II de tratamiento de adultos NCEP] - específicamente la Figura 1, páginas 3018-3019.

b)

Post Graduate Medical Journal [Revista de Post Graduados Médicos] 1993; 69(811); 359-369 - "Management of Hyperlipidaemia; guidelines of the British Hyperlipidaemia Association" [Administración de la hiperlipidemia: reglas de guía de la Asociación Hiperlipidémica Británica] - específicamente la Tabla V y la Tabla VI.

c)

Heart 1998; 80 suplemento 2:S1-S29 - "Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice" [Recomendaciones británicas conjuntas acerca de la prevención de una enfermedad cardíaca coronaria en la práctica clínica] - específicamente la Figura 1 en las páginas S4-S5.

d)

The Lancet 1995; 2 de Diciembre, volumen 346, 1467-1471 - "Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease" [Tabla de Sheffield de riesgo y tratamiento para la disminución del colesterol para la prevención primaria de una enfermedad cardíaca coronaria] - específicamente la Tabla que aparece en la página 1468.

5)

pacientes que padecen de diabetes del tipo I ó II;

6)

pacientes que están prestos para, o que ya han sido sometidos a un trasplante de corazón;

La terapia con una estatina se puede administrar de manera tal que se consiga en el paciente que está siendo sometido a una terapia supresora de inmunidad:

1)

Una reducción en el espesor interno de un ateroma de arteria coronaria de \geq 30% tal como se mide por el IVUS.

2)

Una reducción del LDL-C de al menos 30, 40, 50%.

3)

Un mantenimiento o aumento del HDL-C de al menos 5, 10, 15%.

4)

Un cambio en cualquiera de los anteriores valores mejores que los de la pravastatina en una dosis similar durante el mismo período de tiempo.

Como una característica adicional del invento, y debido también al hecho de que el Agente no es metabolizado en ningún grado significativo por las isoenzimas de P450, es posible administrar, de manera más segura que antes, a un paciente que recibe una terapia supresora de inmunidad, un fibrato y el Agente. Como se debate con anterioridad, la administración de un fibrato y de una estatina ha estado asociada con anterioridad con una mayor incidencia de rabdomiolisis y miopatía. Además, los fármacos de fibratos interactúan con la ciclosporina, debido a que ambos son metabolizados por la misma enzima de P450. Por lo tanto, el uso de una estatina y de un fármaco de fibrato en combinación con una terapia supresora de inmunidad era previamente contraindicado debido a la probabilidad de posibles interacciones graves (Hunninghake 1992, Wanner, C. Kidney Int. (1995) 52 (supl.), S60-S62; y Katznelson S. Contributions Nephrol. (1997) 120, 97-104). Sin embargo, si fuese posible, sería ventajoso administrar también un fibrato juntamente con una estatina, puesto que se conoce que los fibratos disminuyen a diferentes lipoproteínas que las estatinas y por lo tanto su farmacología combinada sería complementaria para reducir incluso aún más la probabilidad de una CHD y otras enfermedades antes mencionadas, asociadas con la formación de una aterosclerosis. Por lo tanto, la posibilidad de combinar el agente, que no es metabolizado por la 3A4 de P450, con un fibrato y una terapia supresora de inmunidad, ofrece la posibilidad adicional de disminuir el colesterol en tales pacientes en un mayor grado que el que se ha conseguido con anterioridad y de una manera más segura que la que con anterioridad se podría conseguir mediante la administración de una estatina, un fibrato y un fármaco supresor de inmunidad.

Se cree que los fármacos de fibratos actúan a través del receptor \alpha de activadores proliferantes de peroxisomas (PPAR-\alpha, peroxisomal proliferating activator receptor - \alpha) y afectan a la activación de genes en un cierto número de genes implicados en un ateroma. Los pacientes que reciben fármacos de fibratos muestran una distribución mejorada de subfracciones de LDL (VLDL reducido y HDL elevado), LDL reducido y niveles reducidos de triglicéridos, y posibles ventajas mediante mejoramiento de la sensibilidad a insulinas. Ejemplos de fármacos de fibratos incluyen bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato y gemfibrozol.

Por uso de la expresión "terapia segura con estatinas no interactivas" entendemos que el Agente no es metabolizado por la 3A4 de P450 y por lo tanto no afectan al metabolismo de la terapia supresora de inmunidad o viceversa.

Las enfermedades y condiciones en las que se puede recetar una terapia supresora de inmunidad incluyen, además de los trasplantes de órganos antes mencionados, enfermedades autoinmunitarias, inclusive trastornos reumáticos, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso; y otros trastornos autoinmunitarios tales como púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria y glomerulonefritis aguda.

El Agente se puede administrar al mismo tiempo que se realiza una quimioterapia supresora de inmunidad, o si no se puede al mismo tiempo, dentro de un breve período de tiempo después de la administración de la terapia supresora de inmunidad, por ejemplo en el mismo día, dentro de 6, 3, 2 ó 1 hora(s).

El Agente se puede administrar, de acuerdo con el efecto de disminución del colesterol que se desea, entre un intervalo de 5-80 mg por día en cualquier número de dosificaciones unitarias, de modo preferible una vez por dosificación diaria. Las dosis ideales son las de 10, 20 y 40 mg una vez por día. Las dosis preferidas son las de 20 y 40 mg una vez por día.

Fármacos supresores de inmunidad, particulares, que se pueden combinar los Agentes, son los que se metabolizan por enzimas del hígado, tal como por la 3A4 de P450, y por lo tanto no es probable que tengan una interacción de fármacos con el Agente. Ejemplos de ellos incluyen los antes descritos, ciclosporina y tacrolimus, así como corticoesteroides, que también son metabolizados en el hígado. Ejemplos de corticoesteroides incluyen prednisona (usada especialmente para el trasplante de órganos). Preferiblemente, al menos uno de los agentes inmunosupresores, si es que se usa más de un Agente, es o bien ciclosporina o tacrolimus, preferiblemente ciclosporina.

Ejemplo

El siguiente ejemplo no limitativo es una prueba clínica para demostrar el comportamiento de este aspecto del invento.

2

3

4

Diseño de las pruebas

Esta es una prueba clínica de grupos paralelos, doble ciego, distribuida aleatoriamente y de centros múltiples. En el transcurso de 1 a 4 semanas después de la operación quirúrgica, los individuos son distribuidos aleatoriamente para recibir o bien el Agente o la pravastatina durante 52 semanas. Los individuos comienzan el tratamiento en una dosis de 10 mg ya sea del Agente o de la pravastatina en la visita 2 y la dosis es titulada a 20 mg en la visita 3 durante el período de titulación forzada. En la visita 4 y en las subsiguientes visitas, el investigador tiene la opción de aumentar la cantidad de cada fármaco hasta 40 mg durante el período de titulación opcional. Los pacientes que tienen su dosis titulada a 40 mg pueden tener su dosis titulada de retorno a 20 mg a discreción del investigador.

5

Visita	1 \hskip2.5cm	2 \hskip0.5cm 3 \hskip0.5cm 4 \hskip0.4cm 5 \hskip0.4cm 6 \hskip0.4cm 7 \hskip0.4cm 8 \hskip0.5cm 9 \hskip0.3cm 10 \hskip0.2cm 11
Semana (W) /mes(M)		WO \hskip0.1cm W2 \hskip0.1cm W4 \hskip0.1cm M2 \hskip0.1cm M3 \hskip0.1cm M4 \hskip0.1cm M5 \hskip0.1cm M6 \hskip0.1cm M9 \hskip0.1cm M12

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Agente (mg)	10	20	\geq	20*
Pravastatina (mg)	10	20	\geq	20*

Distribución aleatoria **

*

Los individuos que están tolerando 20 mg del Agente o de la pravastatina en la visita 4 pueden tener su dosis aumentada a un título de 40 mg a la discreción del investigador.

**

Los individuos deberán ser distribuidos aleatoriamente en el transcurso de 4 semanas desde el trasplante cardíaco y no deberán haber recibido ninguna otra terapia de eliminación de lípidos después de una operación quirúrgica.

Criterios de inclusión

(1) Haber sido sometidos a un trasplante de corazón hasta 4 semanas antes de la distribución aleatoria.

(2) Concentraciones de TG en ayunas de < 4,52 mmol/l (400 mg/dl).

Criterios de exclusión

Cualquiera de los siguientes es considerado como un criterio para la exclusión desde la prueba:

(1) Uso de otros fármacos que disminuyen el colesterol o de suplementos dietéticos que disminuyen los lípidos o de aditivos a alimentos posteriores al trasplante antes de entrar en el estudio

(2) Historia de reacciones graves o de hipersensibilidad para otros agentes inhibidores de la reductasa de HMG-CoA

(3) Mujeres embarazadas, mujeres que están dando de pecho y mujeres con potencial de gestación que no están usando una contracepción química o mecánica o que tienen un ensayo positivo de embarazo en el suero (un análisis de gonadotropina coriónica humana \beta de suero [\beta-HCG])

(4) Son excluidos los individuos con una historia de cetoacidosis diabética dentro de los últimos 5 años son excluidos

(5) Un hipotiroidismo incontrolado definido como un valor de hormona estimuladora del tiroides (TSH) > 1,5 veces la ULN en la visita 2 o individuos cuya terapia de reemplazo de tiroides se había iniciado dentro de los últimos 3 meses

(6) Uso de medicaciones concomitantes tal como se detallan seguidamente - excepto con agentes supresores de inmunidad y diazepam

(7) Consumo indebido en curso de alcohol y/o fármacos

(8) Enfermedad de hígado o disfunción hepática en actividad tal como se define por unas elevaciones de \geq 1,5 veces la ULN en la visita 2 en uno cualquiera de los siguientes ensayos de funciones del hígado: ALT, AST o bilirrubina

(9) CK de suero > 3 veces la ULN en la visita 2

(10) Creatinina en suero > 220 \mumol/l (2,5 mg/dl)

(11) Individuos con cáncer o con una historia de cáncer que, en la opinión del investigador, tienen más que una mínima posibilidad de recurrencia

(12) Participación en otra prueba de fármacos por investigación en menos de 4 semanas antes de la distribución aleatoria en la prueba

(13) Individuos distribuidos aleatoriamente a un tratamiento doble, ciego que después de haber sido retirados no pueden volver a entrar en esta prueba

(14) Condiciones médicas o psicológicas graves o inestables que, en la opinión del investigador, podrían comprometer la seguridad del individuo o una participación satisfactoria en la prueba

(15) Individuos que están recibiendo una terapia cíclica de reemplazo de hormonas (HRT), una terapia cíclica con contraceptivos orales (OCT), una inyección de progesterona de depósito (liberación regulada) o individuos cuya HRT o OCT no cíclica se había iniciado dentro de los últimos 3 meses.

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(Tabla pasa a página siguiente)

\newpage

Medicaciones no permitidas

6

7

Ecuación de Friedewald

El nivel de LDL-C se calcula a partir de la ecuación de Friedewald de la siguiente manera:

Para unidades de SI (mmol/l)

LDL-C = Colesterol total - [HDL-C + Triglicéridos/2.2]

Para unidades no de SI (mg/dl)

LDL-C = Colesterol total - [HDL-C + Triglicéridos/5]

Sumario de metas de NCEP para la administración de lípidos^{a}
Categoría de riesgo NCEP	LDL-C diana (NCEP)
No CHD/PVD y 1 o ningún factor de riesgo	< 160 mg/dl
No CHD/PVD y 2 o más factores de riesgo	< 130 mg/dl
CHD/PVD clínicamente evidente	< 100 mg/dl
\begin{minipage}[t]{155mm} ^{a} Segundo informe del panel de expertos sobre detección, evaluación y tratamiento de alto nivel de colesterol en sangre en adultos. Bethesda (MD) National Institutes of Health, National Heart and Lung Institute [Institutos Nacionales de la Salud, Instituto Nacional de Corazón y Pulmón] 1993, Sep. Informe N^{o}: 93-3095, NCEP National Cholesterol Education Program [Programa de Educación de Colesterol Nacional]. \end{minipage}

Para tratar hiperlipidemia, y condiciones asociadas, usando una combinación del agente y un fármaco de fibrato o niacina

La miopatía y la rabdomiolisis han sido asociadas con la ingestión de una estatina en combinación con gemfibrozil, niacina, ciclosporina o eritromicina, (agentes inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28), todos los cuales son substratos para la 3A4 de P450. Adicionalmente, se ha informado también de que los sucesos desfavorables, asociados con la ingestión de un fármaco de fibrato, aumentan con una terapia concomitante con estatinas, tales como el síndrome similar a miosistis-flu, que ocasionalmente se presenta en pacientes que reciben gemfibrozil, aumentan hasta 5% de los pacientes cuando se administra también una estatina.

La combinación de una estatina con un fármaco de fibrato está contraindicada en las etiquetas, tanto en los EE.UU. como en Europa, de todas las estatinas comercialmente disponibles. A pesar de la posibilidad de la aparición de graves interacciones de fármacos, los doctores en medicina prescriben una terapia en combinación de una estatina y de un fármaco de fibrato a pacientes con niveles más graves de hipercolesterolemia, por ejemplo en pacientes con hiperlipidemia combinada familar, cuando el riesgo de una grave interacción de fármacos está contrapesado por los beneficios de la terapia en combinación. Se recomienda que, cuando se prescriba una terapia en combinación con un fármaco de fibrato y una estatina, los pacientes deberán tener su valor de CK determinado sobre una base regular, típicamente cada 6 semanas, hasta que se establezca un cuadro estable. La terapia es detenida si se presentan síntomas musculares en asociación con una elevada actividad de CK. No obstante, tal como se señala a partir de la etiqueta en los EE.UU. de Lipitor® "no hay seguridad de que dicha vigilancia [de los niveles de CK] impida la aparición de una miopatía grave".

Hemos descubierto que el Agente es extremadamente efectivo para el tratamiento de hiperlipidemias e hipertrigliceridemias mixtas en pacientes, cuando se combina con un fármaco de fibrato y que el Agente no es metabolizado por la isoenzima 3A4 de citocromo P450. Por lo tanto, hemos encontrado que mediante el uso del Agente en un estudio clínico, este Agente se puede dosificar de una manera conveniente a pacientes que están tomando también un fármaco de fibrato sin ningún efecto colateral clínicamente significativo, que esté asociado con la dosificación concomitante del Agente y del fármaco de fibrato. Además, mediante el uso del Agente y de un fármaco de fibrato, se pueden conseguir niveles mucho más altos de disminución de los lípidos que los que se han conseguido hasta ahora,. La combinación es de utilidad máxima en hiperlipidemias mixtas cuando los niveles LDL y VLDL y TGs son todos elevados.

Presentamos como la primera característica del invento un método de proporcionar una terapia en combinación para disminución de lípidos no interactiva y segura, a un mamífero, inclusive un paciente humano, preferiblemente un paciente que padece de hiperlipidemia e hiper-trigliceridemia mixtas, cuyo método comprende administrar al paciente el Agente y un fármaco de fibrato o niacina.

Por el término "combinación", como se usa en el presente contexto, entendemos ya sea (1) que el Agente y el fármaco de fibrato de la combinación se administran conjuntamente en la misma formulación farmacéutica, o (2) que el Agente y el fármaco se administran por separado. Cuando se administran por separado, los componentes de la combinación se pueden administrar al paciente de una manera simultánea o consecutiva.

Por la expresión "fármaco de fibrato" entendemos la clase de fármacos que están basados en torno a la estructura y la actividad del ácido fíbrico, y dichos fármacos incluyen las siguientes versiones comercialmente disponibles: bezafibrato, clofibrato, ciprofibrato, fenofibrato y gemfibrizol, preferiblemente fenofibrato.

Pacientes preferidos, a los que se ha de administrar la combinación del invento, son aquellos de los que ya se ha encontrado que padecen de miopatía o rabdomiolisis cuando se tratan con una estatina y/o con un fármaco de fibrato que es metabolizado por 3A4 de P450.

Pacientes particulares, que pueden beneficiarse del método del invento son aquellos que:

1)

padecen de una hipercolesterolemia combinada (del tipo IIb) (típicamente LDL-C \geq 135 mg/dl y TG \geq 200 mg/dl);

2)

padecen de una hipercolesterolemia familiar (de los tipos IV y V);

3)

pacientes que padecen hipercolesterolemia secundaria, procedente de condiciones tales como:

a)

diabetes (del tipo I ó III),

b)

síndrome nefrótico,

c)

uremia,

d)

hipertiroidismo, y

e)

una enfermedad hepática obstructiva.

4)

pacientes con CHD establecida u otra enfermedad aterosclerótica, tal como una PVD, un ictus o una enfermedad oclusiva arterial periférica;

5)

pacientes que se encuentran en alto riesgo de desarrollar una CHD u otra enfermedad aterosclerótica, tal como se ha descrito anteriormente, a causa de una combinación de factores de riesgo. La expresión "alto riesgo" se define en las "Recomendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Preventión" (Wood, D. y colaboradores European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertesion 1998) como un riesgo absoluto de CHD de \geq 20% durante 10 años o superarán el valor de 20% si se proyectan a una edad de 60 años. Cuando un paciente se encuentre en alto riesgo o no se puede determinar por los diagramas que acompañan a todas las anteriores recomendaciones y cuyos diagramas se incorporan aquí por referencia. Por ejemplo, un paciente varón en sus años 40, que fuma y tiene una presión sanguínea sistólica de 180 mm de Hg o mayor y una concentración total de colesterol en plasma de 7 mmol/l o mayor, será clasificado como de alto riesgo. Similarmente, se pueden aplicar otras reglas de guía para reducir los factores de riesgo, tales como las que se describen en:

a)

JAMA, Junio 16, 1993 volumen 629, Nº 23, páginas 3015-3023 - "Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report" - específicamente la Figura 1, páginas 3018-3019.

b)

Post Graduate Medical Journal 1993; 69(811); 359-369 - "Management of Hyperlipidaemia; guidelines of the British Hyperlipidaemia Association" - específicamente la Tabla V y la Tabla VI.

c)

Heart 1998; 80 suplemento 2-S1-S29 - "Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice" - específicamente la Figura 1 en las páginas S4-S5.

d)

The Lancet 1995; 2 de Diciembre, volumen 346, 1467-1471 - "Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease" - específicamente la Tabla que aparece en la página 1468.

La terapia con estatinas se puede administrar de manera tal que se consiga en el paciente que recibe un fármaco de fibrato o niacina:

1)

una reducción del LDL-C de por lo menos 30, 40, 50, 60, 70 u 80%,

2)

un mantenimiento o aumento del HDL-C de por lo menos 5, 10, 15%,

3)

una reducción en el nivel de triglicéridos de por lo menos 10, 20, 30 ó 40%.

La combinación del fibrato, o niacina, y del Agente se puede aplicar como formas de dosificación separadas, que se pueden tomar de manera simultánea o consecutiva, o en una forma de dosificación combinada. La combinación del fibrato y del Agente tendrá también un efecto aditivo o sinérgico sobre la reducción en el LDL-C, el mantenimiento o aumento del HDL-C o una reducción en los triglicéridos en la sangre del paciente.

Además, la combinación de niacina y del Agente se puede aplicar como formas de dosificación separadas, que se pueden tomar de manera simultánea o consecutiva, o en una forma de dosificación combinada. La combinación del fibrato y del Agente tendrá también un efecto aditivo o sinérgico sobre la reducción en el LDL-C, el mantenimiento o aumento del HDL-C o la reducción en triglicéridos en la sangre del paciente.

Las dosis del Agente, que se administran, se encuentran sujetas a la discreción del médico de cabecera, teniendo en cuenta generalmente la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el sexo del paciente. No obstante, unas dosis típicas serán las de 5 a 80 mg por día por vía oral, preferiblemente como una forma de tableta oral tomada una vez por día.

Las dosis del fármaco de fibrato o niacina, que se administran en la combinación del invento, se encuentran sujetas también a la discreción del médico de cabecera, tomando en cuenta todos los anteriores factores, más en particular cual sea el fármaco se use.

Para el clofibrato (tal como Atromid-S®) es típica una dosis de 20-30 mg/kg de peso corporal por día en 2 ó 3 dosis orales divididas después de las comidas.

Para el bezofibrato (tal como Bezalip®) es típica una dosis de 400 mg una vez por día por vía oral después de las comidas por la noche o por la mañana.

Para el fenofibrato (tal como Lipantil®) es típica una dosis de 200 mg una vez por día o de 62 mg tres veces por día, junto con el alimento.

Para el gemfibrozil (tal como Lopid®) es típica una dosis de 600 mg dos veces por día por vía oral.

Para el cipofibrato (tal como Modalim®) es típica una dosis de 100 mg una vez por día por vía oral.

Para la niacina (NIASPAN®, que es una formulación de niacina de liberación prolongada, y una característica preferida) es típica una dosis de 500 mg de una vez a cuatro veces por día, preferiblemente de dos o cuatro veces por día.

Un fármaco de fibrato preferido es el fenofibrato.

Preferiblemente, el Agente se administra a un paciente que recibe niacina en unas dosis diarias de 10 ó 40 mg.

El aspecto particular de este invento se ilustra por los siguientes ejemplos no limitativos:

Prueba clínica

Una prueba cruzada de tres vías, de etiqueta abierta, de un único centro, no controlada y distribuida aleatoriamente, para comprobar el efecto de la administración concomitante del Agente y de fenofibrato sobre las condiciones farmacocinéticas de cada compuesto en voluntarios varones sanos.

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(Tabla pasa a página siguiente)

8

\newpage

Plan de pruebas

9

	^{a} Química clínica, hematología y auxilio de laboratorio por completo.
	^{b} \begin{minipage}[t]{145mm} Solamente la química clínica: urea, creatinina, proteínas totales, albúmina, ácido úrico, bilirrubina total (y bilirrubina sin conjugar y conjugada si aparece la bilirrubina), fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato amino transferasa (AST), gamma glutamiltransferasa, creatina cinasa (CK), sodio, potasio, calcio, colesterol y triglicéridos. \end{minipage}
	^{c} Previo a la dosis en todos los períodos de prueba.
	^{d} Solamente los períodos de prueba cuando los voluntarios reciben el Agente.
	^{e} Solamente los períodos de prueba cuando los voluntarios reciben fenofibrato.
	P = pulsaciones; BP = presión sanguínea.

\newpage

Plan de pruebas II

10

	^{a} \begin{minipage}[t]{145mm} Química clínica solamente: urea, creatinina, proteínas totales, albúmina, ácido úrico, bilirrubina total (y bilirrubina sin conjugar y conjugada si aparece la bilirrubina total), fosfatasa alcalina, ALT, AST, gamma glutamiltransferasa, CK, sodio, potasio, calcio, colesterol y triglicéridos \end{minipage}
	^{b} Solamente los períodos de prueba cuando los voluntarios reciben el Agente
	^{c} Solamente los períodos de prueba cuando los voluntarios reciben fenofibrato
	L = acostado; P = pulsaciones; BP = presión sanguínea; D = bebida;
	\begin{minipage}[t]{150mm} S = aperitivo; M = comida; F = acceso libre a fluidos y alimentos permitidos; W = acceso libre solamente a agua. \end{minipage}

\newpage

1 Objetivos Objetivo principal

El objetivo principal de esta prueba es comprobar el efecto de la administración concomitante del Agente y del fenofibrato sobre las condiciones farmacocinéticas tanto del Agente como del fenofibrato.

Objetivo secundario

No hay objetivo secundario para esta prueba.

La seguridad de todos los voluntarios será asegurada por vigilancia clínica.

Diseño

La prueba será un estudio cruzado de 3 vías, de etiqueta abierta, no controlado y distribuido aleatoriamente. llevado a cabo en un único centro. Los voluntarios recibirán 3 regímenes de tratamiento en un orden aleatorio:

\bullet

10 mg del Agente una vez por día durante 7 días

\bullet

fenofibrato (Lipantil®) 67 mg x 3 veces por día durante 7 días

\bullet

el Agente (10 mg una vez por día) y fenofibrato (Lipantil®, 67 mg x 3 veces por día) administrados en combinación durante 7 días.

Habrá un mínimo de 3 semanas (21 días) de interrupción entre cada período de tratamiento.

Criterios de inclusión

Para su inclusión en la prueba, los voluntarios deben cumplir la totalidad de los siguientes criterios:

\bullet

varón, con una edad entre 18 y 65 años inclusive

\bullet

examen clínico normal inclusive historia médica, electrocardiograma (ECG) restante y ECG ambulatorio continuo de 24 horas (si no se ha realizado en los anteriores 12 meses)

\bullet

escrutinios negativos para el antígeno superficial de la hepatitis B en suero y del anticuerpo de la hepatitis C en suero y un escrutinio normal en cuanto a ferritina dentro de los anteriores 12 meses

\bullet

el peso no ha de diferir en más de 20% del peso deseable (Tablas Metropolitanas de Altura y Peso).

Criterios de exclusión

Los voluntarios se deben excluir de la prueba si se cumple alguno de los siguientes criterios:

\bullet

uso de cualquier medicación o terapia, inclusive drogas de uso indebido

\bullet

recepción de otra nueva entidad química en los 4 meses antes de la dosificación en esta prueba (una nueva entidad química es definida como un compuesto que no ha sido sometido a autorización comercial)

\bullet

participación en otra prueba dentro de los 3 meses antes del comienzo de la presente prueba, dejando aparte las pruebas de metodologías no invasivas en las que no se administraron fármacos

\bullet

cualquier dolencia aguda dentro de 2 semanas antes del comienzo de la prueba

\bullet

cualesquiera anormalidades clínicamente significativas en los resultados de química clínica, hematología o urinalisis. Además, los siguientes parámeros clínicos químicos no deberán ser mayores que el límite superior del valor normal: bilirrubina total, ALT, AST y CK

\bullet

riesgo (en la opinión del investigador) de transmitir, a través de la sangre u otros fluidos corporales, los agentes que son responsables del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), hepatitis B o hepatitis C

\bullet

historia personal o historia familiar definida o sospechosa de reacciones desfavorables a fármacos, o hipersensibilidad a fármacos con una estructura química similar a la del Agente o de las estatinas afines, o del fenofibrato y fármacos de fibrato afines

\newpage

\bullet

historia o presencia de una enfermedad gastrointestinal, hepática, biliar o renal, u otra condición de la que se conozca que interfiera con absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos

\bullet

historia del síndrome de Gilbert

\bullet

si la participación en la prueba diera como resultado que el voluntario donase más de 1.350 ml de sangre en los 12 meses antes del final de la prueba

\bullet

excesiva ingestión de alcohol, definida como una ingestión semanal máxima de más de 28 unidades (1 unidad es igual a la mitad de una pinta de cerveza o una copa de licor espirituoso)

\bullet

tratamiento en los 3 meses anteriores con cualquier fármaco del que se conozca que tiene un potencial bien definido de hepatotoxicidad (p.ej. halotano)

\bullet

juicio clínico según el investigador o el profesional general de los voluntarios de que el voluntario no deberá participar en la prueba

Restricciones a los voluntarios

Se pedirá a los voluntarios:

\bullet

que se abstengan de tomar ninguna medicación (inclusive los remedios sin receta) desde las 96 horas antes del Día 1 de la prueba hasta las 72 horas después de haber recibido la última dosis del Agente o la dosis mañanera de fenofibrato en cada período de prueba, a menos que el investigador haya dado su consentimiento previo

\bullet

que estén en ayunas desde la media noche en la noche anterior a cada día de prueba y coman un ligero desayuno al llegar a los Días 1 a 7 de la prueba, en cada período de prueba

\bullet

se abstenga de conducir, correr en bicicleta, usar maquinaria (taladradoras, máquinas de chorros de arena, instrumentos afilados, etc.) durante 24 horas después de haber recibido la primera dosis en el Día 7 de la prueba en cada período

\bullet

permanezca durante 24 horas después de haber recibido la primera dosis en el Día 7 de la prueba en cada período de prueba

\bullet

se abstenga de fumar, consumir pomelo, jugo de pomelo, regalíz o bebidas o alimentos que contengan cafeína (p.ej. café, té, cacao, chocolate y cola) desde la media noche antes del Día 1 de la prueba hasta las 72 horas después de haber recibido la última dosis del Agente o la dosis mañanera de fenofibrato en cada período de prueba

\bullet

se abstenga de beber alcohol desde las 96 horas antes del Día 1 de la prueba hasta las 72 horas después de haber recibido la última dosis del Agente o la dosis mañanera de fenofibrato en cada período de prueba

\bullet

renuncie al ejercicio físico desde las 96 horas antes del Día 1 de la prueba hasta las 72 horas después de haber recibido la última dosis del Agente o la dosis mañanera de fenofibrato en cada período de prueba

\bullet

renuncie a un trabajo o a actividades que resulten potencialmente peligrosas, desde la recepción de la primera dosis del Agente o de fenofibrato hasta el día posterior a la prueba médica

\bullet

se abstenga de donar sangre durante la prueba y durante 3 meses a continuación de su última dosis de tratamiento de prueba

Formulación, presentación y almacenamiento Dosificación y administración

Las cápsulas del Agente o del fenofibrato se tomarán por vía oral con 200 ml de agua purificada, estando sentado el voluntario en una posición erguida.

En los Días 1 a 7 de la prueba de cada período de tratamiento, los voluntarios recibirán uno de los siguientes tratamientos:

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1 cápsula de 10 mg del Agente se ha de tomar entre las 08:30 y las 09:30 horas

\bullet

3 cápsulas de fenofibrato de 67 mg

-

la 1ª cápsula ha de tomarse entre las 08:30 y las 09:30 horas

-

la 2ª cápsula se ha de tomar entre las 16:30 y las 17:30 horas con alimento

-

la 3ª cápsula se ha de tomar entre las 22:30 y las 23:30 horas con alimento

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1 x 10 mg de cápsula del Agente y 3 cápsulas de fenofibrato de 67 mg

-

1 cápsula del Agente y la 1ª cápsula de fenofibrato se han de tomar simultáneamente entre las 08:30 y las 09:30 horas

-

la 2ª cápsula de fenofibrato se ha de tomar entre las 16:30 y las 17:30 horas con alimento

-

la 3ª cápsula de fenofibrato se ha de tomar entre las 22:30 y las 23:30 horas con alimento

En los Días 1 a 6 de la prueba de cada período de prueba, los voluntarios visitarán la unidad diariamente y se les dejará salir de la unidad inmediatamente después de la administración de las dosis del Agente, del fenofibrato o de la combinación del Agente y del fenofibrato, excepto en el Día 7 de la prueba, en el que los voluntarios permanecerán residentes durante 24 horas.

En los períodos de prueba, en que los voluntarios se distribuyen aleatoriamente a fenofibrato, ellos tomarán las 2 dosis adicionales de fenofibrato en su casa. Los voluntarios serán provistos de 1 recipiente de fenofibrato, que se ha de tomar tal como se ha señalado anteriormente. Los voluntarios serán enviados con un cronómetro previamente ajustado, para asegurar que la dosis se tome en el momento correcto, y una tarjeta de diario para demostrar que la dosis se había tomado.

Cuando el Agente y el fenofibrato se administran a los voluntarios, las etiquetas arrancables serán acompañadas al formulario de informe de caso apropiado (CRF). El investigador debe asegurarse de que cada voluntario reciba el tratamiento correcto.

Evaluaciones clínicas y en laboratorio Puntos finales principales

Los siguientes parámetros serán medidos como puntos finales principales:

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AUC(0-24) y C_{max} del Agente en presencia y en ausencia de fenofibrato

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AUC(0-8) y C_{max} de fenofibrato en presencia y en ausencia del Agente

Puntos finales secundarios

Los siguientes parámetros serán medidos como puntos finales secundarios:

\bullet

t_{max}, t_{1/2}, C_{min} para el Agente en presencia y en ausencia de fenofibrato

\bullet

t_{max}, t_{1/2}, C_{min} para el fenofibrato en presencia y en ausencia del Agente; evaluaciones de seguridad: síntomas, presión sanguínea y régimen de pulsaciones, ECG, química clínica, hematología y urinalisis.

Composiciones farmacéuticas

El siguiente Ejemplo ilustra, pero no se pretende que limite, las formas de dosificación farmacéuticas que son apropiadas para usarse en el invento, como aquí se define:

Cápsula	mg
El Agente	5,0
Lactosa	42,5
Almidón de maíz	20,0
Celulosa microcristalina	32,0
Almidón previamente gelatinizado	3,3
Hidrotalcita	1,1
Estearato de magnesio	1,1

Las cápsulas que contienen 1, 2,5 ó 10 mg del Agente, se pueden obtener de manera similar usando mayor o menor cantidad de lactosa según sea apropiado, para mantener un peso total cargado de 105 mg.

Abreviaturas y convenios usados

\underline{Abreviatura}

\underline{Término}

ALT

alanina aminotransferasa

ALP

fosfatasa alcalina

apo B

apoliproteína B 100

AST

aspartato aminotransferasa

AUC

área bajo la curva de concentraciones desde cero a infinito

AUC(0-t)

área bajo la curva de concentración en plasma en función del tiempo desde cero hasta el momento de la última concentración cuantificable

CABG

injerto de derivación arterial coronaria

C_{max}

concentración máxima

CK

creatinina cinasa

CVA

accidente cerebrovascular

ECG

electrocardiograma

EAS

European Atherosclerosis Society = Sociedad Europea de Aterosclerosis

EDTA

ácido etilendiamina-tetraacético

XGT

gamma gluratil transferasa

HMG-CoA

3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A

HDL

lipoproteínas de alta densidad

HPLC

cromatografía en fase líquida de alto rendimiento

HRT

terapia de reemplazo de hormonas

IU

unidades internacionales

IVUS

ultrasonografía intravascular

LDL

lipoproteínas de baja densidad

LDL-C

colesterol de lipoproteínas de baja densidad

MVA

ácido mevalónico

NC

no calculable

NCEP

Programa Nacional de Educción de Colesterol

NDSR

Sistema Nacional de Datos para Investigación

THC

tetrahidrocanabinol

TG

triglicéridos

t_{1/2}

duración mitad de la eliminación terminal

t_{max}

tiempo de concentración máxima

TC

colesterol total

TG

triglicéridos

TIA

ataque isquémico transitorio

TSH

hormona estimuladora de la tiroides

ULN

límite superior del valor normal

VLDL

liproproteínas de muy baja densidad

Claims (23)

1. Una combinación de fármacos no interactivos, que comprende un agente inhibidor de la reductasa de HMG-CoA que es el (E)-ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco que es un inhibidor, inductor o substrato de la isoenzima 3A4 de P450, en forma de un producto combinado para uso simultáneo, separado o consecutivo en una terapia.

2. Una combinación de fármacos no interactivos, como se reivindica en la reivindicación 1, en la que el segundo fármaco es un inhibidor o inductor de la isoenzima 3A4 de P450.

3. Una combinación de fármacos no interactivos, como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en la que el segundo fármaco se usa para disminuir el colesterol y es un inductor, inhibidor o substrato de la isoenzima 3A4 de P450.

4. Una combinación de fármacos no interactivos, como se reivindica en la reivindicación 3, en la que el segundo fármaco se selecciona entre bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozol y niacina.

5. Una combinación de fármacos no interactivos, como se reivindica en la reivindicación 4, en la que el segundo fármaco es fenofibrato.

6. Una combinación de fármacos no interactivos, como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en la que el segundo fármaco se usa para tratar condiciones cardiovasculares y es también un inhibidor, inductor o substrato de la isoenzima 3A4 de P450.

7. Una combinación de fármacos no interactivos, como se reivindica en la reivindicación 6, en la que el segundo fármaco se selecciona entre digitoxina, diltizaem, losartan, nifedipina, quinidina, verapamil y warfarina.

8. Una combinación de fármacos no interactivos, como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en la que el segundo fármaco se usa en una terapia de supresora de inmunidad y es un inductor, inhibidor o substrato de la isoenzima 3A4 de P450.

9. Una combinación de fármacos no interactivos, como se reivindica en la reivindicación 8, en la que el segundo fármaco se selecciona entre ciclosporina, tacrolimus y un corticoesteroide.

10. Una combinación de fármacos no interactivos, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que el (E)-ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica en una cantidad de 5, 10, 20, 40 ó 80 mg una vez por día.

11. Una formulación farmacéutica que comprende (E)-ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metil-sulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un fármaco que es un inductor, inhibidor o substrato de la isoenzima 3A4 de P450 y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

12. Una formulación farmacéutica, como se reivindica en la reivindicación 11, en la que el segundo fármaco es un substrato de la isoenzima 3A4 de P450, y se selecciona entre acetominofeno, aldrín, aflentanil, amiodorano, astemizol, benzofetamina, budenosida, carbamazepina, ciclofosfamida, ciclosporina, dapsona, digitoxina, ditiazem, diazepam, eritromicina, etoposido, flutamida, hidroxiarginina, ifosfamida, imipramina, lansoprazol, lidocaína, lovatidina, losartan, lovastatina, midrazolam, nifedipina, omeprazol, quinidina, rapamicina, ácido retenoico, esteroides, tacrolimus, teniposido, teofilina, toremifeno, triazolam, troleandomicina, verapamil, warfarina, zatosetron y zonisamida.

13. Una formulación farmacéutica, como se reivindica en la reivindicación 11, en la que el segundo fármaco es un substrato de la isoenzima 3A4 de P450 y se selecciona entre clotrimazol, etinilestradiol, gestodeno, itraconazol, ketoconazol, miconazol, diltiazem, naringenina, eritromicina, ciclosporina y triacetil-oleandomicina.

14. Una formulación farmacéutica, como se reivindica en la reivindicación 11, en la que el segundo fármaco es un inductor de la isoenzima 3A4 de P450 y se selecciona entre carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína, rifampina, sulfadimidina, sulfinipirazona y triacetil-olendomicina.

15. Un envase farmacéutico que comprende un primer fármaco que es (E)-ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo fármaco que es un inductor, inhibidor o substrato de la isoenzima 3A4 de P450.

16. Un envase farmacéutico, como se reivindica en la reivindicación 15, en la que el segundo fármaco se usa para disminuir el nivel de colesterol y es un inductor, inhibidor o substrato de la isoenzima 3A4 de P450.

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17. Un envase farmacéutico, como se reivindica en la reivindicación 16, en el que el segundo fármaco se selecciona entre bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozol y niacina.

18. Un envase farmacéutico, como se reivindica en la reivindicación 15, en el que el segundo fármaco se usa para tratar condiciones cardiovasculares y es también un inhibidor, inductor o substrato de la isoenzima 3A4 de P450.

19. Un envase farmacéutico, como se reivindica en la reivindicación 18, en el que el segundo fármaco se selecciona entre digitoxina, diltizaem, losartan, nifedipina, quinidina, verapamil y warfarina.

20. Un envase farmacéutico, como se reivindica en la reivindicación 15, en el que el segundo fármaco es un substrato de la isoenzima 3A4 de P450 y se selecciona entre acetominofeno, aldrín, aflentanil, amiodorano, astemizol, benzofetamina, budenosida, carbamazepina, ciclofosfamida, ciclosporina, dapsona, digitoxina, ditiazem, diazepam, eritromicina, etoposido, flutamida, hidroxiarginina, ifosfamida, imipramina, lansoprazol, lidocaína, lovatidina, losartan, lovastatina, midrazolam, nifedipina, omeprazol, quinidina, rapamicina, ácido retenoico, esteroides, tacrolimus, teniposido, teofilina, toremifeno, triazolam, troleandomicina, verapamil, warfarina, zatosetron y zonisamida.

21. Un envase farmacéutico, como se reivindica en la reivindicación 15, en el que el segundo fármaco es un inhibidor de la isoenzima 3A4 de P450 y se selecciona entre clotrimazol, etinilestradiol, gestodeno, itraconazol, ketoconazol, miconazol, diltiazem, naringenina, eritromicina, ciclosporina y triacetil-oleandomicina.

22. Un envase farmacéutico, como se reivindica en la reivindicación 15, en el que el segundo fármaco es un inhibidor de la isoenzima 3A4 de P450 y se selecciona entre carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína, rifampina, sulfadimidina, sulfinipirazona y triacetil-olendomicina.

23. Uso de (E)-ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con un inductor, inhibidor o substrato de la isoenzima 3A4 de P450, para la producción de un medicamento destinado a su uso en el tratamiento de un paciente que requiere la administración tanto de un inhibidor de la reductasa de HMG-CoA como de un segundo fármaco que es un inductor, inhibidor o substrato de la isoenzima 3A4 de P450.