ES2232940T3 - Dispositivo de administracion implante con orificio de salida autoregulable. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un dispositivo de liberación provisto de una primera cámara que contiene un agente osmótico, una membrana que forma la pared de la primera cámara, a través de la cual el fluido es embebido por ósmosis, una segunda cámara que contiene un agente beneficioso que se va a liberar y un émbolo móvil que separa las dos cámaras. En comunicación de fluido con la segunda cámara se ha dispuesto un orificio que comprende una válvula de diafragma. En presencia de presión, el agente beneficioso empuja a través del diafragma, abriendo un canal para liberar el agente beneficioso y crear un flujo del mismo. Debido a que el diafragma permanece cerrado en ausencia de flujo (o cuando la presión está por debajo de la presión requerida para abrir el diafragma), se elimina la retrodifusión de fluidos externos cuando la válvula está cerrada, lo cual evita la contaminación del agente beneficioso en la segunda cámara por fluidos externos. Además, se evita la difusión positiva del agente beneficioso hacia el exterior de la cápsula cuando el diafragma está cerrado. La válvula de diafragma se abre únicamente en una extensión mínima requerida para permitir el flujo generado por la velocidad de bombeo osmótico. La válvula de diafragma permite también abrir un recorrido del flujo alrededor de cualquier obstrucción en la válvula de diafragma para evitar atascamientos.

Description

Dispositivo de administración implantable con orificio de salida autorregulable.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a un dispositivo de administración implantable, y más particularmente a un orificio de salida, tal como un orificio en forma de ranura para un dispositivo de administración osmótico implantable que adopta tamaños variables.

2. Descripción de la técnica relacionada

La administración controlada de agentes beneficiosos tales como fármacos en los campos de la medicina y la veterinaria se ha venido realizando con una diversidad de procedimientos. Un tipo de procedimiento para la administración de un agente beneficioso implica el uso de sistemas difusivos implantables. Por ejemplo, Philip D. Darney en su trabajo Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 1991, 3:470-476 ha descrito unos implantes subcutáneos para contracepción. Norplant® que requiere la colocación bajo la piel de 6 cápsulas silásticas rellenas de levonorgestrel. Con ello se consigue una protección de la concepción de hasta 5 años. Los implantes actúan por simple difusión, esto es, el agente activo se difunde a través de un material polimérico a un régimen que viene controlado por las características de la formulación del agente activo y del material polimérico.

Otro procedimiento para la administración prolongada controlada de un agente beneficioso implica el uso de un sistema de administración osmótico implantable. Los sistemas de administración osmóticas son muy fiables para la administración del agente beneficioso durante un periodo de tiempo prolongado. La presión osmótica generada por una bomba osmótica también produce un régimen de administración del agente beneficioso en el interior del cuerpo que es relativamente constante si se compara con otros tipos de sistemas de administración.

En general, los sistemas de administración osmótica actúan mediante la imbibición del fluido extrayéndolo del ambiente exterior y cediendo las cantidades correspondientes del agente beneficioso. Los sistemas de administración osmóticos, referidos comúnmente como "bombas osmóticas", incluyen generalmente algún tipo de cápsula cuyas paredes permiten el paso selectivo del agua hacia el interior de la cápsula que contiene un agente absorbente del agua. La absorción del agua por el agente absorbente existente en el interior de la cápsula crea una presión osmótica dentro de la cápsula que produce la salida del agente beneficioso del interior de la misma. El agente absorbente del agua puede ser el propio agente beneficioso que se administra al paciente; sin embargo, en la mayoría de los casos, se trata de un agente independiente elegido específicamente por su capacidad de atraer el agua al interior de la
cápsula.

Cuando se utiliza un agente osmótico independiente, este agente osmótico puede estar separado del agente beneficioso dentro de la cápsula por un elemento divisor movible o émbolo. La estructura de la cápsula es tal que no se dilata cuando el agente osmótico penetra en la misma. Al expandirse el agente osmótico produce el desplazamiento del elemento divisor movible o émbolo, el cual determina, a su vez, la descarga del agente beneficioso a través de un orificio, al mismo régimen que el agua penetra por ósmosis en el agente osmótico.

El orificio controla la interacción entre el agente beneficioso y el fluido ambiente exterior. El orificio desempeña la importante función de aislar el agente benéfico del fluido ambiental externo, puesto que cualquier contaminación que pudiera producirse del agente beneficioso por parte del fluido ambiental podría afectar adversamente la utilidad de dicho agente. Por ejemplo, la entrada de materiales procedentes del fluido ambiental por difusión o por ósmosis puede contaminar el interior de la cápsula, desestabilizando, diluyendo o alterando en cualquier otra forma la formulación del agente beneficioso. Otra función importante del orificio es controlar o limitar el flujo de difusión del agente benéfico a través del mismo en el seno del fluido ambiental exterior.

En los sistemas de administración conocidos, estas funciones se han realizado normalmente por medio de moderadores de flujo. Un moderador de flujo puede consistir en un paso tubular de sección transversal y longitud determinadas. La sección transversal y la longitud del moderador de flujo se selecciona de tal manera que la velocidad lineal media del agente beneficioso saliente es mayor que el flujo lineal entrante debido a la difusión o la ósmosis de los materiales existentes en el ambiente interior, atenuando o moderando con ello la retrodifusión y su efectos deletéreos de contaminación del interior de la bomba osmótica.

Además, las dimensiones del moderador de flujo pueden seleccionarse de tal manera que el flujo de difusión del agente beneficioso hacia el exterior del orificio sea pequeño en comparación con el flujo de convección. La Fig. 1 es un gráfico que muestra la relación entre las dimensiones del orificio y la difusión del fármaco como porcentaje de la administración bombeada o conectiva para una serie de regímenes de bombeo y difusividad del fármaco. Por ejemplo, en la Fig. 1 puede observarse que el flujo de difusión del agente beneficioso puede mantenerse inferior al 10% del flujo de convección utilizando un orificio de un diámetro de 5 milésimas de pulgada y una longitud de por lo menos 0,6 cm, o bien un orificio de 10 milésimas de pulgada y una longitud de por lo menos 2,4 cm.

Sin embargo, un problema que se presenta con los moderadores de flujo es que el paso puede obstruirse con partículas que pueden estar suspendidas en el agente beneficioso o en el fluido del ambiente exterior. Tal obstrucción puede reducirse o eliminarse aumentado el diámetro del paso hasta 130 micras (5 milésimas de pulgada) o superior, por ejemplo. Sin embargo, en la Fig. 1 puede apreciarse que tal incremento da como resultado un régimen de difusión superior en la salida del agente beneficioso de la bomba osmótica. También se produce un incremento correspondiente en la retrodifusión del fluido exterior hacia el interior de la bomba osmótica el cual puede contaminar el agente beneficioso y afectar negativamente al régimen de administración deseado del agente beneficioso. Las tolerancias de fabricación también determinan con frecuencia que el diámetro del orificio debe ser superior a unas 5 milésimas de pulgada.

Los sistemas con un moderador de flujo largo y recto tampoco son prácticos puesto que aumentan notablemente el tamaño del implante por lo que estos sistemas son de difícil implantación.

Los moderadores de flujo actuales también producen la separación de los agentes beneficiosos que contienen suspensiones de macromoléculas bioactivas (proteínas, genes, etc.). Cuando tales suspensiones pasan a través de una estricción en los moduladores de flujo actuales, se separa la suspensión y varía la concentración de la administración de macromoléculas bioactivas.

El documento US-A-5 318 558 da a conocer un dispositivo de administración accionado por ósmosis con un orificio expansible para producir un efecto de administración pulsante.

Sumario de la invención

Según la presente invención se proporciona un dispositivo de administración que comprende: una cápsula que presenta una abertura, conteniendo dicha cápsula un agente beneficioso y un agente osmótico; siendo, por lo menos una parte de la cápsula, permeable al fluido procedente del ambiente exterior para permitir que el fluido pase al interior de la cápsula por ósmosis para crear una presión osmótica dentro de la cápsula; medios para la aplicación de la presión osmótica al agente beneficioso; y un tapón flexible situado al menos parcialmente en dicha abertura de dicha cápsula, estando por lo menos una parte de dicho tapón flexible en un estado de compresión por la aplicación de un esfuerzo compresivo, presentando dicho tapón flexible por lo menos un orificio en forma de ranura que está cerrado cuando la presión en el seno del agente beneficioso es inferior a una presión predeterminada, presentando dicho orificio en forma de ranura una parte no sujeta a dicho esfuerzo compresivo.

En presencia de un flujo, el agente beneficioso ejerce un empuje a través de la ranura, abriendo un canal para la administración del agente beneficioso. Como el orificio en forma de ranura permanece cerrado en ausencia de flujo, se elimina la retrodifusión de los fluidos externos cuando la ranura se encuentra cerrada, lo que impide la contaminación del agente beneficioso por los fluidos exteriores. También se impide la difusión hacia delante del agente beneficioso por su salida de la cápsula.

Además, el orificio en forma de ranura permite que se abra un camino en torno a una obstrucción que pueda existir en el orificio. En el caso de que una partícula en suspensión produzca la obstrucción del orificio en forma de ranura, se crea un nuevo camino de flujo en torno al obstáculo evitando con ello la obstrucción. El orificio en forma de ranura también es muy compacto y ajusta fácilmente dentro del dispositivo de administración, lo cual es ventajoso cuando el dispositivo de administración debe implantarse en posición subcutánea.

Esta combinación resuelve de forma única las complejas emisiones que se presentan en los sistemas de administración de fármacos de alta osmolaridad en flujo extremadamente lento.

Estas emisiones incluyen la difusión del fármaco hacia el exterior del orificio, la retrodifusión del líquido desde el ambiente exterior hacia el interior del orificio, y la obturación del orificio, especialmente si el orificio es suficientemente pequeño para eliminar la difusión y la retrodifusión del fármaco.

Breve descripción de los dibujos

Los objetivos referidos anteriormente y otros, las características y ventajas de la presente invención se comprenderán más claramente con la lectura de la siguiente descripción detallada conjuntamente con los dibujos, en los cuales:

la Figura 1 es una representación gráfica de la difusión del fármaco en función del diámetro y la longitud del orificio de un dispositivo de administración;

la Figura 2 ilustra un dispositivo de administración que incluye un orificio en forma de ranura según un ejemplo de forma de realización de la invención;

la Figura 3 ilustra un dispositivo de administración que incluye un orificio en forma de ranura y un catéter según otra forma de realización de la invención;

la Figura 4 es una representación gráfica que muestra los regímenes de emisión del dispositivo de las Figuras 2 y 3, en función del tiempo;

la Figura 5 ilustra un dispositivo de administración que incluye un orificio en forma de ranura y un rebaje cónico según otra forma de realización de la invención;

la Figura 6 es una representación gráfica del régimen de emisión del dispositivo de administración de la Figura 5 en función del tiempo;

la Figura 7 ilustra un dispositivo de administración que incluye un orificio en forma de ranura y un elemento cilíndrico rígido interior según otra forma de realización de la invención;

la Figura 8 ilustra un dispositivo de administración que incluye una pluralidad de orificios en forma de ranura según otra forma de realización de la presente invención; y

la Figura 9 es una representación gráfica que ilustra una comparación entre los regímenes de emisión de dos dispositivos de administración osmóticos que presentan un orificio según una forma de realización de la presente invención y los regímenes de administración de dos dispositivos de administración osmóticos dotados de un moderador de flujo espiral.

Descripción de las formas de realización preferidas Definiciones

El término "agente beneficioso" incluye cualquier sustancia o sustancias activas desde el punto de vista fisiológico o farmacológico opcionalmente en combinación con soportes aceptables desde el punto de vista farmacológico y opcionalmente ingredientes adicionales tales como antioxidantes, agentes estabilizadores, intensificadores de la permeabilidad, etc.

El término "impermeable" se refiere a un material que es suficientemente impermeable a los fluidos ambientes así como a los ingredientes contenidos dentro del dispositivo de administración de tal manera que la migración del tales ingredientes hacia el interior o hacia el exterior del material impermeable es tan baja que no produce sustancialmente un impacto adverso sobre la función del dispositivo.

El término "semipermeable" se refiere a un material que es permeable a los fluidos exteriores pero es sustancialmente impermeable a otros ingredientes contenidos dentro del dispositivo y en el ambiente donde se usa.

Los agentes absorbentes de agua que se utilizan para accionar el flujo osmótico de un dispositivo de administración osmótico son referidos en el presente documento como "agentes osmóticos".

La Figura 2 ilustra un ejemplo de dispositivo de administración osmótico 10 según un ejemplo de forma de realización de la presente invención. El dispositivo de administración osmótico 10 incluye generalmente una primera cámara 20, un émbolo 30 y una segunda cámara o recipiente 40, todos los cuales pueden estar contenidos dentro de una cápsula alargada sustancialmente cilíndrica 15. La cápsula alargada 15 está formada de un material tal como el titanio que es suficientemente rígido para soportar la expansión de un agente osmótico sin cambiar de tamaño ni de forma. La cápsula alargada 15 es impermeable a los fluidos y gases existentes en el ambiente y a los ingredientes contenidos en los mismos.

La primera cámara 20 contiene un agente osmótico 25 que atrae el agua y que puede presentar la forma de una tableta. El agente osmótico 25 puede ser, por ejemplo, un agente no volátil soluble en el agua, un polímero osmótico que se expande en contacto con el agua, o una mezcla de ambos. La segunda cámara 40 contiene un agente beneficioso, tal como un fármaco, que debe ser administrado. La segunda cámara 40 se encuentra separada de la primera cámara 20 por un émbolo deslizable 30. El émbolo deslizable 30 es un elemento sustancialmente cilíndrico que está configurado para ajustar en el interior de la cápsula 15 de forma hermética y deslizable dentro de la cápsula a lo largo de su eje longitudinal. El émbolo 30 está formado preferiblemente de un material elástico impermeable que forma una obturación hermética con las paredes de la cápsula 15.

El dispositivo de administración de fármacos 10 incluye en su extremo de entrada 12 una membrana 60 que forma por lo menos parte de la pared de la primera cámara 20. La membrana 60 está formada de un material semipermeable que permite al fluido pasar desde un ambiente fluido exterior hacia el interior de la primera cámara 20 por ósmosis para producir la expansión del agente osmótico. La membrana 60 puede adoptar la forma de un tapón semipermeable que está inserto en un extremo abierto 12 de la cápsula 15, tal como se ilustra en la Figura 2. La membrana 60 es impermeable a los materiales existentes dentro de la primera cámara 20 por lo que los mismos no pueden fluir hacia el exterior de la cápsula 15 a través de la membrana 60. Los materiales a partir de los cuales se puede realizar la membrana 60 son aquellos materiales semipermeables que al ser mojados pueden adoptar la forma de la cápsula 15 y adherirse a la superficie rígida de la cápsula 15.

La membrana 60 se expande al hidratarse, por lo que se establece un cierre hermético entre la superficie de la membrana 60 y la cápsula 15. Los materiales de los que se forma la membrana 60 varían según los regímenes de bombeo deseados y las exigencias de la configuración del dispositivo e incluyen, sin limitarse a ellos, materiales celulósicos plastificados, polimetil metacrilatos reforzados tales como el hidroxietil metacrilato (HEMA) y materiales elastoméricos, tales como los poliuretanos y poliamidas, copolímeros poliéter-poliamida, copolímeros termoplásticos y similares.

En su funcionamiento, cuando el dispositivo de administración 10 se encuentra situado en un ambiente acuoso, se absorbe el agua por ósmosis a través de la membrana 60 hacia el interior de la cámara 20 que contiene el agente osmótico. El agente osmótico se expande creando una presión osmótica dentro de la primera cámara 20 que es transmitida a la segunda cámara 40 a través del émbolo 30. El émbolo se desliza separándose de la membrana 60 y forzando al agente beneficioso que ocupa la segunda cámara 40 a ser impulsado a través de por lo menos un orificio 50 existente en la segunda cámara. La bomba osmótica establece un régimen relativamente constante de absorción de agua hacia el interior de la cámara que puede aplicarse a la administración fiable de una determinada cantidad de agente beneficioso a lo largo del tiempo.

El orificio 50, según una forma de realización de la invención, está formado en un tapón 52 de un material elástico o semielástico tal como silicona, caucho, santopreno, poliuretano, o un polímero termoplástico elastomérico tal como el C-FLEX. El tapón 52 es retenido en un extremo de salida 14 de la cápsula 15. El orificio 50 comprende una ranura 54 practicada a través del tapón elástico o semielástico 52 que puede estar en comunicación de fluido con un moderador de flujo 56 dispuesto en el tapón 52. La ranura 54 y el moderador de flujo 56 establecen comunicación de fluido entre el interior de la segunda cámara 40 y el fluido exterior.

Como puede apreciarse en la Figura 2, el tapón 52 puede estar formado por dos secciones. La primera sección 57 presenta un diámetro exterior que es lo suficientemente reducido para permitir la inserción del tapón 52 dentro del extremo de salida 14 de la cápsula 15. El moderador de flujo 56 se encuentra dispuesto en la primera sección 57. La segunda sección 53 contiene por lo menos una parte de la ranura 54 y se extiende más allá del extremo de salida 14 de la cápsula 15.

El orificio 50 actúa a modo de una válvula que se abre bajo la presión del agente beneficioso. La ranura 54 del orificio 50 puede encontrarse bajo una ligera compresión procedente, por ejemplo, de esfuerzos compresivos que determinan la estanqueidad entre la parte exterior del tapón 52 y el interior del depósito 15, con lo cual en ausencia de flujo, la ranura 54 constituye una válvula cerrada que impide que el fluido fluya en uno u otro sentido. Alternativamente, los materiales utilizados y las dimensiones del tapón pueden seleccionarse de tal manera que la ranura produzca obturación o se cierre sin necesidad de una compresión exterior. La ranura 54 está formada preferiblemente en la segunda sección 53 del tapón 52 que se extiende más allá de la cápsula 15 con lo cual las paredes de la cápsula 15 no ejercen una fuerza de cierre significativa sobre la ranura 54.

En presencia de un flujo, el agente beneficioso ejerce un empuje a través de la ranura 54, abriendo un canal para la administración del agente beneficioso. En ausencia de flujo, la ranura 54 permanece cerrada. Cuando la ranura está cerrada, se elimina la retrodifusión de los fluidos exteriores, lo que previene la contaminación por los fluidos exteriores del agente beneficioso que se encuentra en la segunda cámara 40. Además, se evita la difusión hacia delante del agente beneficioso saliendo de la cápsula 15. En los sistemas de administración osmótica de flujo continuo, la ranura 54 permanecerá generalmente abierta durante toda la administración del agente beneficioso. Sin embargo en los sistemas de administración pulsátil o en bolo se producirá generalmente el cierre de la ranura 54 durante los periodos carentes de administración.

Cuando la presión osmótica es suficientemente alta para abrir la ranura 54 del orificio 50, la ranura 54 proporciona un canal de flujo de dimensiones variables. El tapón 52 en el que se encuentra la ranura 54 está formado preferiblemente de un material elástico o semielástico. La presión osmótica es suficientemente elevada para superar la elasticidad del tapón 52 y forzar la apertura de la ranura 54. Sin embargo, al ser elástico el tapón 52, el canal de flujo que se forma es justamente de la amplitud suficiente para permitir el paso del agente beneficioso a través del mismo. El canal de flujo a través de la ranura 54 puede adoptar una gama de tamaños basada, por ejemplo, en el régimen de bombeo osmótico y la viscosidad del agente beneficioso.

La ranura 54 se abre generalmente según el diámetro o apertura mínima requerida para permitir el paso del agente beneficioso a través de la misma. Así resulta mucho menor de lo que podría conseguirse con un canal rígido debido a las limitaciones de las tolerancias de mecanización y/o a la posibilidad de obstrucción por partículas en un canal rígido reducido.

Como apreciarán los expertos en la materia, las dimensiones y la composición del tapón 52 y de la ranura 54 pueden regularse de tal manera que la ranura 54 forme un orificio de un tamaño deseado cuando se use con un agente beneficioso y una bomba osmótica en particular. Por ejemplo, al aumentar la longitud de la ranura 54, el tamaño del orificio creado por la ranura 54 puede aumentar. Al mismo tiempo, a medida que aumenta el grosor del tapón 52 según la dirección longitudinal de la cápsula 15, el tapón 52 se hace más resistente para la formación de un orificio a partir de la ranura 54. La composición del tapón 52 también afecta la tendencia de abrirse la ranura 54 formando un orificio. Un material más elástico formará un orificio con mayor facilidad, o puede formar un orificio más amplio, que un material más rígido. Mediante la variación de estas propiedades del tapón 52 y de la ranura 54, puede configurarse el orificio para que se produzca su apertura hasta un límite deseado dados los parámetros del dispositivo de administración, p. ej., la viscosidad del agente beneficioso, el régimen del flujo de la bomba osmótica, y la presión de la bomba osmótica, Mediante la variación de los parámetros relacionados, puede obtenerse un orificio que "se abre" ante una presión interior predeterminada, p. ej., 206 kPa (30 libras pie/pulgada^{2}).

La posibilidad de variar el tamaño del orificio 50 tiene la ventaja de que la superficie de la sección transversal del orificio 50 puede hacerse reducida bajo las condiciones de funcionamiento del dispositivo de administración, lo que reduce la difusión del agente beneficioso hacia el exterior del dispositivo de administración, como se ilustra en la Figura 1, y reduce la retrodifusión de los fluidos exteriores hacia el interior del dispositivo de administración. En general, el sistema está diseñado de tal manera que se fuerza la apertura de la ranura 54 con el grado mínimo posible que permita infiltrar la formulación a través de la misma.

Además, se eliminan las exigencias de los dispositivos de administración anteriores, de una dimensión fija del orificio para que presente un tamaño suficiente para permitir el paso de microagregados, puesto que la ranura 54 permite que se abra un camino de flujo en torno a una posible obstrucción del orificio 50. En el caso de que una partícula en suspensión se alojase en el orificio 50, se crea un nuevo camino de flujo en torno al obstáculo, evitando de ese modo la obstrucción. En el funcionamiento, el canal de flujo activo puede ser notablemente menor que el que se requiere con un canal de orificio de diámetro fijo, para evitar la obturación.

Otra ventaja del orificio 50 representado en la Figura 2 es que el orificio es muy compacto y ajusta fácilmente dentro del dispositivo de administración 10, si se compara con un moderador de flujo convencional que puede tener una longitud de 2 a 7 cm, por ejemplo. El menor tamaño del orificio 50 es ventajoso cuando el dispositivo de administración 10 se aplica en implantación subcutánea.

El moderador de flujo 56 puede comprender un tubo formado de un material rígido o semirrígido tal como Teflón, HDPE, LDPE, o un metal, por ejemplo. El moderador de flujo 56 forma una abertura semirrígida y permite hacer uso de la presión para formar un cierre hermético entre la parte exterior del tapón 52 y el interior del depósito 15 sin ejercer compresión sobre el cierre de la ranura 54. De este modo, como se ilustra en la Figura 2, la ranura 54 puede estar situada en la segunda sección 53 del tapón 52 que no está sometida a presión por lo que la ranura no se encuentra sujeta a los esfuerzos de compresión que establecen la estanqueidad entre el tapón 52 y la cápsula 15. De igual modo, la ranura 54 puede extenderse hasta el interior de la primera sección 57 de tal manera que la ranura quede sometida a dichos esfuerzos de compresión.

De aquí que el moderador de flujo 56 actúa para mejorar la estanqueidad entre el tapón 52 y la cápsula 15. Como se ilustra en la Figura 2, el tapón 52 puede presentar varios salientes de obturación 62 cada uno de los cuales establece la estanqueidad entre el tapón 52 y la cápsula 15 para aislar eficazmente el agente beneficioso existente en la segunda cámara 40 del fluido ambiente exterior. Puesto que el moderador de flujo 56 puede estar formado de un material rígido, el mismo puede ejercer una fuerza radial hacia fuera sobre el tapón 52, que es preferiblemente menos rígido que el moderador de flujo 56. Esta fuerza radial hacia fuera aumenta la presión ejercida por los salientes de obturación 62 contra la parte interior de la cápsula 15, lo que mejora la estanqueidad entre el tapón 52 y la cápsula 15. Además, la fuerza radial hacia fuera aumenta la resistencia del tapón 52 a ser expulsado de la cápsula 15 por la presión osmótica generada por la bomba osmótica. En otras formas de realización de la presente invención, la fuerza radial hacia fuera puede regular también el flujo del agente beneficioso e impedir la retrodifusión de los fluidos exteriores hacia el interior de la cápsula 15.

Según un ejemplo de forma de realización de la presente invención, la ranura 54 ilustrada en la Figura 2 se forma insertando un aguja hipodérmica, púa o cuchilla a través de las secciones primera y segunda 57, 53 del tapón 52. Por ejemplo, se inserta una aguja hipodérmica de un diámetro predeterminado a través del cuerpo del orificio 20 a lo largo del eje central del orificio (paralelamente al eje longitudinal de la cápsula 15). A continuación se extrae la aguja del orificio 50. Una vez formada la ranura 54 en el orificio 50, se inserta el moderador de flujo 56 dentro de la primera sección 57 del tapón 52. Según sea el material del que está constituido el tapón 52, y las dimensiones de la ranura 54 y del moderador de flujo 56, puede ser necesario taladrar, perforar, punzonar o moldear un rebaje cilíndrico en la primera sección 57 para recibir el moderador de flujo. En cualquier caso, el moderador de flujo 56 se sitúa preferiblemente dentro de la primera sección 57 y se fija en la primera sección 57 mediante un ajuste de interferencia, si bien para fijar el moderador de flujo a la primera sección del tapón 52 pueden utilizarse adhesivos, uniones roscadas u otros medios. Un extremo del moderador de flujo 56 puede sobresalir de la primera sección 57, puede quedar situado dentro de la primera sección, o puede estar insertado dentro de la primera sección rasante con la misma.

La ranura 54 también puede formarse después de la inserción del moderador de flujo 56 dentro de la primera sección 57 del tapón 52. Según este procedimiento, el moderador de flujo 56 se inserta en primer lugar en la primera sección 57 del tapón 52. Se inserta a continuación una aguja o dispositivo para la formación de la ranura 54 por completo a través del canal cilíndrico del moderador de flujo tubular 56 y a través de la segunda sección 53 del tapón 52 para formar la ranura.

Por ejemplo, puede formarse un orificio 50, tal como se ilustra en la Figura 2 insertando en primer lugar una porción de 1,5 mm de longitud de un aguja hipodérmica de calibre 21 (diámetro 0,8 mm aproximadamente) dentro de la primera sección 57 de un tapón 52 de un copolímero en bloque de estireno etileno butadieno (C-FLEX LS 55A, de la CONSOLIDATED POLYMER TECHNOLOGIES, existente en el mercado). La porción de 1,5 mm de longitud de la aguja hipodérmica de calibre 21 es preferiblemente por lo menos la mitad de la longitud final de la ranura 54 que se desea formar. Para este ejemplo también son preferidas la siguientes dimensiones del tapón 52 y de la cápsula 15: (1) el tapón 52 de C-FLEX es de una longitud de 3,85 mm aproximadamente (medida según un eje paralelo al eje longitudinal de la cápsula en cuyo interior debe establecerse el orificio 50), si bien, una vez establecido el orificio 50, solamente se introduce dentro de la cápsula 15 una porción de 3,13 mm del tapón; (2) el tapón 52 incluye cuatro salientes de obturación 62 uniformemente espaciados, cada uno de los cuales presenta un diámetro exterior de 3,24 mm aproximadamente y un espesor de 0,26 mm aproximadamente (medido según un eje paralelo al eje longitudinal de la cápsula en la cual debe establecerse el orificio 50); (3) el diámetro del cuerpo cilíndrico del tapón 52 en la base de los salientes de obturación 62 es de aproximadamente 2,98 mm; y (4) el diámetro interior de la cápsula 15 que recibe el tapón 52 es de 3,00 mm, aproximadamente.

Una vez introducida una porción de 1,5 mm de longitud de la aguja hipodérmica de calibre 21 dentro de la primera sección 57 del tapón 52, se inserta una segunda aguja hipodérmica de menor diámetro que la porción de la aguja hipodérmica de calibre 21 dentro de esta porción y se hace pasar completamente a través de las secciones primera y segunda 57, 53 del tapón 52. Esta etapa conforma la ranura 54, y también elimina cualquier material que pudiera estar obstruyendo la porción de la aguja hipodérmica de calibre 21 para formar el moderador de flujo 56. Si la segunda aguja hipodérmica es de un tamaño tal que ajusta fuertemente en el moderador de flujo 56 de calibre 21, la ranura resultante 54 presentará una anchura aproximada de 0,4 mm medida en dirección perpendicular al eje central del orificio 50. Un orificio 50 que presente las dimensiones indicadas anteriormente se supone particularmente útil para la administración de formulaciones de alta viscosidad del agentes beneficioso, tal como una solución acuosa de carboximetil celulosa sódica al 3%.

La Figura 9 es una representación gráfica del régimen de administración del agente beneficioso a lo largo del tiempo y compara dos sistemas de administración osmóticos dotados de un moderador de flujo espiral con dos sistemas de administración osmóticos 10 dotados de un orificio 50 según formas de realización de la presente invención, como la que se ilustra en la Figura 2. El sistema de administración osmótico 10 sometido a prueba en la Figura 9 incluía la cápsula 15 y el orificio 50 dimensionado y descrito según se indica anteriormente con un tapón 52 de C-FLEX LS 55A que presentaba la ranura 54 de 0,4 mm y el moderador de flujo 56 del calibre 21.

Como se ilustra en la Figura 9, se sometieron a prueba los dos sistemas de administración osmóticos dotados de moderador de flujo espiral y los dos sistemas de administración osmóticos 10 dotados del orificio 50 según formas de realización de la presente invención. Los respectivos sistemas fueron configurados para administrar un agente beneficioso, en este caso agua con un colorante azul en periodos de un mes y un año.

El sistema de administración osmótico 10 según la presente invención que fue configurado para administrar el agente beneficioso durante un periodo de un año administraba aproximadamente 0,4 \mul/día de agente beneficioso. Comparativamente, el sistema de administración osmótico que incorpora el moderador de flujo en espiral y configurado para administrar el agente beneficioso en el periodo de un año también administró aproximadamente 0,4 \mul/día de agente beneficioso. Así, la Figura 9 ilustra que el sistema de administración osmótico 10 que incorpora el orificio 50 y configurado para administrar el agente beneficioso durante un periodo de un año se comportó igual de bien que el sistema de administración osmótico dotado de moderador de flujo en espiral.

El sistema de administración osmótico 10 según la presente invención que se configuró para administrar el agente osmótico durante un periodo de un mes administró aproximadamente 1,3 \mul/día de agente beneficioso. Comparativamente, el sistema de administración osmótico que incorporaba el moderador de flujo en espiral y estaba configurado para administrar el agente beneficioso durante un periodo de un mes administró también 1,3 \mul/día de agente beneficioso aproximadamente. Así, la Figura 9 ilustra que el sistema de administración 10 que incorporaba el orificio 50 y estaba configurado para administrar el agente beneficioso durante un periodo de un mes se comportó igual de bien que el sistema de administración osmótico que incorporaba el modulador de flujo en espiral. En resumen, los resultados representados en la Figura 9 ilustraron que los orificios 50 sometidos a prueba fueron tan eficaces como los moderadores de flujo en espiral para la administración de un agente beneficioso a regímenes diferentes de emisión.

La Figura 3 ilustra otra forma de realización de la invención en la cual se encuentra un catéter 156 en comunicación de fluido entre la ranura 154 y la cápsula 115. Como puede apreciarse en dicha Figura 3, el dispositivo de administración 110 incluye una membrana 160 que puede adoptar la forma de un tapón difusor, una primera cámara 120 que contiene un agente osmótico 125, una segunda cámara 140 que contiene un agente beneficioso, y un émbolo deslizante 130 que separa la primera cámara 120 de la segunda cámara 140. La bomba osmótica, que incluye las cámaras primera y segunda, el émbolo y la membrana funciona de idéntica manera que la bomba de la Figura 2.

Como se representa en la Figura 3, el dispositivo de administración 110 incluye un tapón 142 que presenta un catéter 156 fijo al mismo. El tapón 142 ajusta dentro del extremo de salida 114 de la cápsula 115 y puede incluir una pluralidad de salientes 162 para establecer la obturación del tapón 142 con la cápsula 115. El tapón 142 puede tener una primera parte 147 que ajusta en el interior de las paredes de la cápsula 115 y una segunda parte 143 que se extiende más allá del extremo de salida 114 de la cápsula 115. El tapón 142 puede estar formado por un material elástico o semielástico tal como silicona, caucho, santopreno, poliuretano, etc.

El catéter 156 está situado en el tapón 142 y se encuentra en comunicación de fluido con el agente beneficioso existente en la segunda cámara 140. El catéter 156 está formado preferiblemente por un material rígido o semirrígido tal como el Teflón, HDPE, LDPE, o un metal, de tal manera que ejerza un esfuerzo hacia fuera en dirección radial sobre el tapón 142 para incrementar la presión de los salientes 162 sobre la pared interior de la cápsula 115. El incremento de la presión mejora la estanqueidad entre el tapón 142 y la cápsula 115 y aumenta la resistencia del tapón 142 contra su expulsión de la cápsula 115 por la acción de la presión osmótica generada por la bomba osmótica.

El catéter 156 también está en comunicación de fluido con una ranura 154 formada en un elemento flexible 152. El elemento flexible 152 comprende preferiblemente un material elástico o semielástico tal como silicona, caucho, santopreno, poliuretano, etc. El elemento flexible 152 puede estar formado por dos secciones, una primera sección 157 en la que se encuentra situado el extremo del catéter 156 y una segunda sección 153 en la cual está situada la ranura 154. La ranura 154 funciona en gran manera de la misma forma que la ranura 54 de la Figura 2. Sin embargo, la ranura 154 no está sujeta a los esfuerzos de compresión creados por el ajuste entre el tapón 142 y la cápsula 115.

La ranura 154 está diseñada de tal manera que, en ausencia de flujo, la ranura 154 forma una válvula cerrada que impide el paso del fluido en uno y otro sentido. En presencia de flujo, el agente beneficioso ejerce un empuje a través de la ranura 154, abriendo un canal para la administración del agente beneficioso. Las dimensiones y la composición del elemento flexible 152 y de la ranura 154 pueden seleccionarse de tal manera que la ranura 154 forme un orificio del tamaño deseado bajo los parámetros de funcionamiento del dispositivo de administración, p. ej., la viscosidad del agente beneficioso, el régimen de flujo de la bomba osmótica, y la presión de la misma.

Puesto que el elemento flexible 152 es elástico, el canal de flujo que se forma es preferiblemente de longitud suficiente para permitir el paso del agente beneficioso a través del mismo. La variabilidad del tamaño del orificio tiene la ventaja de que la superficie de la sección transversal del orificio es pequeña (p. ej., notablemente inferior a un moderador de flujo de diámetro fijo), lo que reduce la difusión del agente beneficioso hacia fuera del dispositivo de administración, como se indica en la Figura 1, y reduce también la difusión del fluido exterior hacia el interior del dispositivo de administración. La ranura 154 también permite la apertura de un camino de flujo en torno a una posible obstrucción de la ranura 154.

El catéter 156 puede presentar unas dimensiones tales que actúe como moderador de flujo, si se desea, para reducir más la difusión del agente beneficioso hacia fuera de la ranura 154 y la retrodifusión de los fluidos exteriores hacia el interior de la segunda cámara 140.

El catéter 156 también es útil cuando el punto de administración deseado del agente beneficioso es de difícil acceso. Por ejemplo, puede ser ventajoso desde el punto de vista terapéutico administrar el agente beneficioso en un punto en el que no se puede situar o tolerar la cápsula 115. En tales condiciones, la cápsula 115 puede implantarse en una situación más aceptable mientras que el catéter 156 transporta el agente beneficioso hasta la ranura 154 en el punto de administración. Esta forma de realización también puede utilizarse para hacer la cápsula 115 más accesible al facultativo que realiza el tratamiento en lugar de ser implantada en una posición que requiere un proceso invasor. Por ejemplo, la cápsula 115 puede implantarse próxima a la superficie dérmica mientras que el catéter 156 administra el agente beneficioso en una posición más remota. La mejora del comportamiento de los ejemplos de dispositivos de las Figuras 2 y 3 se representa en la Figura 4. Esta Figura 4 es una representación gráfica del régimen de administración en microlitros al día a lo largo del tiempo de los dispositivos de administración de las Figuras 2 y 3. La Figura 4 también muestra el régimen de emisión de un dispositivo de administración dotado de un orificio moderador de flujo tubular en forma de espiral. Los datos representados en la Figura 4 se obtuvieron colocando cada uno de los dispositivos administradores en un baño de régimen de emisión. Los dispositivos de administración se llenaron con una solución al 1% de un tinte azul en agua desionizada. A intervalos de tiempo fijos, se midió la concentración del tinte azul en el baño de régimen de emisión. El experimento fue realizado cinco veces, y las barras de error representadas en la Figura 4 representan la desviación típica de las mediciones.

El procedimiento y los materiales utilizados en la obtención de los datos recogidos en la Figura 4 son los siguientes:

Compresión y granulación de la tableta

Textura	0,117'' cara plana
Granulación:	80,0% NaCl, 5% NaCMC 7H4F, 14,25% povidona, 0,75% estearato magnésico.
Peso de la tableta	0,0841 g.
Altura de la tableta	6,27 mm (0,247 pulgadas)
Compresión	500 libras

nº de tableta	Peso de la Tableta (g)	Altura de la Tableta mm (pulgadas)
1	0,0955	7,85 (0,309)
2	0,0877	7,21 (0,284)
3	0,0848	6,93 (0,273)
4	0,0914	7,48 (0,294)
5	0,0825	6,73 (0,265)
Promedio	0,0884	9,78 (0,385)

Procedimiento

1.

Lubricación del émbolo con grandes chaflanes con fluido medicinal 100cs CÓDIGO 80036 CONTROL 258887

2.

Cebado de la cápsula (extremo de la membrana).

3.

Inserción del émbolo con grandes chaflanes dentro de una cápsula Hoechst Celanese usando el émbolo lubricado.

4.

Impulsión del émbolo hacia arriba y hacia abajo utilizando una varilla.

5.

Inserción de la tableta osmótica de ensayo dentro de la cápsula desde el extremo de la membrana e impulsión de la tableta hacia abajo.

6.

Inserción del tapón membrana a mitad del recorrido.

7.

Adición de dos gotas de cola a cada lado del tapón membrana

8.

Ejercer presión sobre la membrana hasta abajo y enjugar los residuos de cola con una toalla de papel.

9.

Adición del agente beneficioso dentro de la cápsula llenándola casi completamente.

10.

Inserción del orificio.

11.

Inserción del orificio a mitad se su recorrido y adición de dos gotas de cola a cada lado del tapón del orificio (todos los orificios fueron encolados excepto en los sistemas 26-30).

Componentes

Formulación nº 1:	1% de tinte azul en agua desionizada
Membrana:	Fast "K" 100% hytrel 8171
Tableta de ensayo:	80,0% NaCl, 5% NaCMC 7H4F, 14,25% povidona, 0,75% estearato magnésico.
Émbolo:	Santopreno muy achaflanado
Orificio:	1-5 en hélice
Orificio:	11-15 moderador de flujo exterior (Figura 3)
Orificio:	21-25 interior de 1 mm en pico de pato (Figura 2)

Como se representa en la Figura 4, el régimen de emisión de los dispositivos de administración de las Figuras 2 y 3 dotados de orificios en forma de ranura, es notablemente más constante que el régimen de emisión dotado de moderador de flujo en forma de espiral. Esta característica es, por supuesto, muy importante cuando el dispositivo de administración se utiliza para administrar fármacos a las personas durante un extenso periodo de tiempo. El orificio en forma de ranura puede utilizarse para variar el perfil del inicio de administración del agente beneficioso mediante el cambio de la presión a la cual se abre el orificio y/o reduciendo el impulso difusor inicial del modulador de flujo.

En el montaje del dispositivo de administración de la presente invención, el agente beneficioso puede añadirse también con la cápsula después de que el orificio se haya insertado dentro de la misma. En un montaje tal, se introduce una aguja a través del orificio hasta el interior de la cápsula y se administra el agente beneficioso a través de la aguja. Esta técnica es ventajosa puesto que el orificio en forma de ranura permite que el aire escape de la cápsula mientras se procede al llenado de la cápsula con el agente beneficioso. De este modo, después de que el dispositivo de administración es insertado es dentro del ambiente de aplicación, el agente osmótico no precisa comprimir burbuja de aire alguna en el agente beneficioso lo que normalmente retrasaría el inicio de la administración del agente beneficioso.

La Figura 5 ilustra otra forma de realización de la invención que incluye un mecanismo para la variación de la presión requerida para la apertura del orificio. Como puede apreciarse en esta Figura 5, el orificio 250 se encuentra situado en el extremo de salida 214 de la cápsula 215. El dispositivo de administración 210 también incluye una membrana 260, una primera cámara 220 que contiene un agente osmótico, una segunda cámara 240 que contiene un agente beneficioso, y un émbolo deslizante 230 que separa la primera cámara 220 de la segunda cámara 240. La membrana 260, el agente osmótico 230 y la segunda cámara 240 constituyen una bomba osmótica que funciona en la misma forma que se ha descrito anteriormente con respecto a las Figuras 2 y 3.

Según este ejemplo de forma de realización, el orificio 250, comprende tres secciones. Una primera parte 257 está situada entre la ranura 254 y la segunda cámara 240 y se encuentra en comunicación de fluido con ambas. Una segunda parte 253 contiene la ranura 254. Una tercera parte 259 ocupa el espacio anular existente entre las partes primera y segunda y la pared interior de la cápsula 215.

La ranura 254 está situada en la segunda parte 253. la segunda parte es, generalmente, de forma cilíndrica y está formada preferiblemente de un material elástico o semielástico tal como silicona, caucho, santopreno, poliuretano, etc. La elasticidad de la segunda parte 253, permite la apertura de la ranura 254 bajo la presión del agente beneficioso.

La primera parte 257 se encuentra corriente arriba de la ranura 254 y de la segunda parte 253. La primera parte 257 también es de forma cilíndrica, en general, y presenta un rebaje interior 252. El radio exterior de la primera parte 257 puede ser superior al radio exterior de la segunda parte 253 por lo que se forma un reborde 251 que fija las partes primera y segunda en el dispositivo de administración 210. Las partes primera y segunda pueden estar formada de material de una sola pieza.

Según una forma preferida de realización, el rebaje interior 252 de la primera parte 257 presenta por lo menos una pared 258 que forma un ángulo agudo con respecto a la dirección del flujo 255 del agente beneficioso. Preferiblemente, el rebaje interior 252 es de forma cónica con lo cual toda la pared 258 forma un ángulo agudo con respecto a la dirección del flujo del agente beneficioso 255. A media que el agente beneficioso es forzado hacia el interior del rebaje 252, dicho agente beneficioso ejerce una fuerza sobre la pared 258 del rebaje interior 252 que tiene una componente en dirección radial. La fuerza radial actúa de tal manera que abre la ranura 254 existente en la segunda parte 253 del orificio. Como las partes primera y segunda están formadas de un material elástico o semielástico, la fuerza que ejerce el agente beneficioso abre la ranura 254 justamente lo necesario para la administración del agente beneficioso con muy poca o sin ninguna difusión hacia delante del agente beneficioso o retrodifusión de los fluidos exteriores hacia el interior de la segunda cámara 240.

La forma y composición de las partes primera y segunda 257 y 253 y de la ranura 254 pueden adaptarse para su acomodación a agentes beneficiosos de diferentes viscosidades o para la regulación de la presión requerida para la apertura de la ranura 254. Por ejemplo, un agente beneficioso de viscosidad relativamente baja fluirá más fácilmente a través de una apertura menor de la ranura 254 que un agente beneficioso de alta viscosidad. Para compatibilizar esta discrepancia, el ángulo entre la pared 258 y la dirección del flujo 255 puede regularse de acuerdo con la viscosidad del agente beneficioso para que se abra la ranura con mayor facilidad. También puede regularse el ángulo entre la pared 258 y la dirección del flujo 255 para variar la presión bajo la cual se produce la apertura y el cierre de la ranura para un agente beneficioso de una viscosidad determinada. Además, pueden regularse las dimensiones y la composición de la segunda parte 253 de tal manera que la ranura 254 forme un orificio de un tamaño deseado bajo los parámetros de funcionamiento del dispositivo de administración, p. ej., la viscosidad del agente beneficioso, el régimen de flujo de la bomba osmótica, y la presión de la bomba osmótica.

La tercera parte 259 ocupa el espacio anular entre las partes primera y segunda y la pared interior de la cápsula 215. Esta tercera parte 259 puede presentar unas ranuras 272 que ajustan con unos saliente correspondientes 274 que sobresalen de la pared interior de la cápsula 215. Las ranuras 272 y los salientes 274 pueden ser circulares o pueden adoptar la forma de filetes de rosca de tal manera que la tercera parte 259 puede enroscarse dentro del extremo de salida de la cápsula 215. Los salientes y las ranuras están dispuestos para asegurar la tercera parte 259 dentro del extremo de la cápsula 215 a pesar de la presión osmótica generada por la bomba osmótica.

La tercera parte 259 incluye también una pestaña 276 que se extiende hacia dentro y que hace contacto con el reborde 251 formado entre las partes primera y segunda 257 y 253. La pestaña 276 hace contacto con el reborde 251 para retener las partes primera y segunda en la cápsula 215. La pestaña 276 puede actuar también para aplicar una ligera presión radial hacia dentro sobre la segunda parte 253 de tal manera que la ranura 254 permanece cerrada en ausencia de flujo.

El orificio 250 tiene la ventaja de que el canal de flujo puede ser notablemente menor de lo que se precisa si se trata de un orificio de diámetro fijo, puesto que el canal de flujo se abre con la amplitud justa necesaria para la administración del agente beneficioso. Además, en el caso de que una partícula en suspensión se aloje en el orificio 250, se crea un nuevo camino de flujo en torno al obstáculo. El orificio 250 también resulta muy compacto como se ilustra en la Figura 5.

El comportamiento mejorado del dispositivo de administración del ejemplo de la Figura 5 se expone en la Figura 6. Esta Figura 6 es una representación gráfica del régimen de emisión en microlitros por día a lo largo del tiempo del dispositivo de administración de la Figura 5. También se representa en la Figura 6 el régimen de emisión de un dispositivo de administración dotado de un orificio moderador de flujo en espiral. Los datos utilizados en la Figura 6 se obtuvieron situando cada uno de los dispositivos de administración en un baño de régimen emisión. Los dispositivos de administración se llenaron con una solución de tinte azul en agua desionizada al 1%. En momentos determinados, se tomó la concentración de tinte azul en el baño de régimen de emisión.

Como puede verse en la Figura 6, el régimen de emisión del dispositivo de emisión de la Figura 5 que presenta el orificio en ranura es notablemente más constante que el régimen de emisión del dispositivo de administración con moderador de flujo en forma de espiral.

La Figura 7 ilustra otra forma de realización de un orificio que comprende un rebaje interior 352 y un elemento cilíndrico interior 359. Como se ilustra en la Figura 7, el orificio 350 está situado en el extremo de salida 314 de la cápsula 315. El dispositivo de administración 310 también incluye una membrana 360, una primera cámara 320 que contiene un agente osmótico, una segunda cámara 340 que contiene un agente beneficioso, y un émbolo deslizante 330 que separa la primera cámara 320 de la segunda cámara 340. La membrana 360, el agente osmótico, el émbolo 330 y la segunda cámara 340 constituyen una bomba osmótica que actúa en la misma forma que se ha descrito anteriormente con respecto a las Figuras 2 y 3.

El orificio 350, según este ejemplo de forma de realización, comprende tres componentes. Una primera parte 357 se encuentra situada entre la ranura 354 y la segunda cámara 340 y está en comunicación de fluido con ambas. Una segunda parte 353 contiene la ranura 354. Una tercera parte 359 está alojada en el espacio anular existente entre las partes primera y segunda y la pared interior de la cápsula 315.

La ranura 314 está alojada en la segunda parte 353. La segunda parte es de forma cilíndrica, en general, y está formada preferiblemente de un material elástico o semielástico, tal como silicona, caucho, santopreno, poliuretano o un polímero termoplástico elastomérico tal como el C-FLEX. La elasticidad de la segunda parte 353 permite que la ranura 354 se abra bajo la presión ejercida por el agente beneficioso.

Corriente arriba de la ranura 354 y de la segunda parte 353 se encuentra la primera parte 357. Esta primera parte 357 también presenta una forma cilíndrica, en general, y tiene un rebaje interior 352. El radio exterior de la primera parte 357 puede ser mayor que el radio exterior de la segunda parte 353 de tal manera que se forma un reborde 351 para la fijación de las partes primera y segunda en el dispositivo de administración 310. Las partes primera y segunda pueden estar formadas de una sola pieza de material.

Según una forma de realización preferida, el rebaje interior 352 de la primera parte 357 presenta por lo menos una pared 358 que forma un ángulo agudo con respecto a la dirección del flujo 355 del agente beneficioso. Preferiblemente, el rebaje interior 352 es de forma cónica de manera que toda la pared 358 forma un ángulo agudo con respecto a la dirección del flujo 355 del agente beneficioso. Cuando el agente beneficioso es forzado a introducirse en el interior de rebaje 352, ejerce una fuerza sobre la pared 358 del mismo que incluye una componente radial. La componente radial actúa para la apertura de la ranura 354 existente en la segunda parte 353 del orificio. Como las partes primera y segunda están formadas de un material elástico o semielástico, la fuerza del agente beneficioso produce la apertura de la ranura 354 con la amplitud justa para permitir la administración del agente beneficioso con poca o ninguna difusión hacia delante del agente beneficioso ni difusión hacia detrás de los fluidos exteriores hacia el interior de la segunda cámara 340. La forma del rebaje interior 352 (es decir, el ángulo de la pared 358) puede adaptarse para acomodarse a las diferentes viscosidades del agente beneficioso o para ajustarse a la presión necesaria para la apertura de la ranura 354. Además, las dimensiones y la composición de la segunda parte 353 pueden seleccionarse de tal manera que la ranura 354 forme un orificio del tamaño deseado bajo los parámetros de funcionamiento del dispositivo de administración, p. ej., la viscosidad del agente beneficioso, el régimen de flujo de la bomba osmótica y la presión de la misma.

La tercera parte 359 está alojada en el espacio anular existente entre las partes primera y segunda y la pared interior de la cápsula 315. La tercera parte 359 está formada preferiblemente de un material rígido tal como el titanio. La tercera parte puede presentar, en general, la forma de un elemento cilíndrico interior o "vaso" con un orificio 380 en su fondo. La tercera parte 359 está formada preferiblemente de tal manera que presenta un diámetro exterior lo suficientemente reducido como para que la tercera parte 359 pueda ser introducida a presión dentro del extremo de salida 314 de la cápsula 315. Sin embargo el diámetro exterior de la tercera parte 359, presenta preferentemente una anchura suficiente de modo que la tercera posición 359 queda retenida por rozamiento en el extremo de salida 314 de la cápsula 315 en presencia de la presión osmótica generada por la bomba osmótica. Cuando se encuentra debidamente dimensionada, la fuerza de rozamiento entre la tercera parte 359 y la cápsula 315 es suficiente para retener permanentemente la tercera parte 359 dentro de la cápsula 315.

La tercera parte 359 también incluye una pestaña 376 que se extiende hacia dentro y entra en contacto con el reborde 351 formado entre las partes primera y segunda 357 y 353. La pestaña 376 está en contacto con el reborde 351 para la retención de las partes primera y segunda de la cápsula 315. Preferiblemente, dicha pestaña 376 no se extiende totalmente hacia dentro hasta la segunda parte 353 por lo que existe una holgura 390 entre la segunda parte que contiende la ranura 354 y la pestaña 376. La holgura 390 está dispuesta de forma que la pestaña 376 no ejerce presión alguna sobre la ranura 354.

El orificio 350 ofrece las ventajas de que el canal de flujo que se abre bajo la presión del agente beneficioso puede ser notablemente menor de lo que se precisa si se trata de un orificio de diámetro fijo, puesto que el canal de flujo se abre justamente lo suficiente para la administración del agente beneficioso. Además, en el caso de que una partícula en suspensión se alojase en el orificio 350, se crea un nuevo camino de flujo en torno al obstáculo. La tercera parte rígida 359 también es muy eficaz en el mantenimiento del orificio 350 en la cápsula en contra de la presión osmótica. El orificio es también muy compacto, lo que supone una ventaja para la implantación subcutánea.

La Figura 8 ilustra otra forma de realización de un orificio 450 que incluye una pluralidad de orificios de ranura 454. Como se representa en dicha Figura 8, el orificio 450 se encuentra situado en el extremo de salida de la cápsula 415. El dispositivo de administración 400 incluye también una membrana 460, una primera cámara 420 que contiene un agente osmótico, una segunda cámara 440 que contiene un agente beneficioso, y un émbolo deslizante 430 que separa la primera cámara 420 de la segunda cámara 440. La membrana 460, el agente osmótico, el émbolo 430 y la segunda cámara 440 constituyen una bomba osmótica que funciona en la misma forma que se ha descrito anteriormente con respecto a las Figuras 2 y 3.

El orificio 450, según un ejemplo de forma de realización incluye una pluralidad de orificios en forma de ranura similares a los descritos anteriormente con respecto a las Figuras 2, 5 y 7. Como se representa en la Figura 8, en el extremo de la cápsula 415 opuesto a la membrana 460 se encuentra situado un elemento cilíndrico interior 459. En esta forma de realización se han situado previamente en el elemento cilíndrico interior 459, un elemento flexible 456, que contiene la pluralidad de orificios en forma de ranura 454 y rebajes interiores 452. De manera similar a la forma de realización representada en la Figura 5, el elemento cilíndrico interior 459 puede estar formado de un material que contribuye al mantenimiento de la hermeticidad entre la cápsula 415 y el orificio 450. Por ejemplo, el elemento cilíndrico interior 459 puede estar formado de un material menos elástico que el elemento flexible 456 que contiene la pluralidad de ranuras 454. En otra forma de realización de la presente invención, no representada, no está incluido el elemento cilíndrico interior 459, y el elemento flexible 456 está adaptado y configurado para formar un cierre hermético con la cápsula 415.

Como se ilustra en la Figura 8, el orificio 450 incluye una pluralidad de orificios en forma de ranura 454 y rebajes interiores 452, que son particularmente útiles para la administración de agentes beneficiosos que presenten suspensiones de macromoléculas bioactivas y genes. Los orificios de administración conocidos pueden determinar que la formación de tales suspensiones se separen cuando la formulación se desplaza al interior de una cámara pequeña tal como un orificio helicoidal antes de ser emitida al ambiente de aplicación. La forma de realización de la presente invención que incorpora una pluralidad de orificios en forma de ranura 454 permite que tales formulaciones en suspensión se desplacen relativamente sin restricción, minimizando la importancia de la separación antes de su salida del dispositivo de administración 400. A este respecto, la pluralidad de orificios en forma de ranura 454 en combinación con la pluralidad de rebajes interiores 452 permiten la emisión de un frente casi constante de agente beneficioso, tal como las suspensiones conteniendo macromoléculas bioactivas del dispositivo de administración 400, minimizando al mismo tiempo la retrodifusión de fluidos exteriores hacia el interior del dispositivo de administración. Además, la forma de realización de la presente invención que se ilustra en la Figura 8 proporciona también las numerosas ventajas descritas anteriormente con referencia a las Figuras 1 a 7.

En el caso de que uno o varios de los orificios en forma de ranura 454 queden obstruidas con macromoléculas o partículas, los restantes orificios no obstruidos del dispositivo de administración 400 continuarán emitiendo agente beneficioso. De este modo, la pluralidad de ranuras 454 y rebajes 452 actúan como elementos de seguridad, asegurando la continuidad de administración del agente beneficioso.

Los materiales que pueden utilizarse para la cápsula deben ser lo suficientemente fuertes para asegurar que la misma no presentará pérdidas, grietas, roturas o deformaciones bajo las tensiones a las cuales será sometida durante su implantación o por las tensiones debidas a las presiones generadas durante el funcionamiento. La cápsula puede estar formada de materiales naturales o sintéticos químicamente inertes y biocompatibles, que son conocidos en la técnica. El material de la cápsula es preferiblemente un material no biodegradable que permanece en el paciente después del uso, tal como el titanio. Sin embargo, alternativamente el material de la cápsula puede ser biodegradable que se degrada en el ambiente después de la dispensación del agente beneficioso. Generalmente, los materiales preferidos para la cápsula son los mismos que se aceptan para implantes en humanos.

En general, los materiales típicos de construcción apropiados para la cápsula según la presente invención incluyen polímeros no reactivos o metales o aleaciones biocompatibles. Los polímeros incluyen polímeros de acrilonitrilo tales como el terpolímero acrilonitrilo-butadieno-estireno, y similares; polímeros halogenados tales como politetrafluoroetileno, policlorotrifluoroetileno, copolímero de tetrafluoroetileno y hexafluropropileno; poliimida; polisulfona; policarbonato; polietileno; polipropileno; copolímero de cloruro polivinil-acrílico; policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno; poliestireno; y similares. Los materiales metálicos utilizables para la formación de la cápsula incluyen acero inoxidable, titanio, platino, tántalo, oro, y sus aleaciones, así como aleaciones ferrosas chapadas en oro, aleaciones ferrosas chapadas en platino, aleaciones de cromo-cobalto y acero inoxidable recubierto de nitruro de titanio.

En general, materiales apropiados para la formación del émbolo son materiales elastómericos que incluyen los polímeros no reactivos relacionados anteriormente, así como elastómeros en general, tales como los poliuretanos y las poliamidas, cauchos clorados, cauchos de estireno-butadieno, y caucho de cloropreno.

La tableta osmótica es un agente osmótico absorbente de fluidos utilizado para arrastrar el flujo del agente beneficioso. El agente osmótico puede ser un osmoagente, osmopolímero, o una mezcla de ambos. Especies que entran dentro de la categoría de osmoagentes, esto es, las especies no volátiles que son solubles en agua y crean el gradiente osmótico que arrastra el flujo osmótico de agua, varían extensamente. Existen ejemplos bien conocidos en la técnica e incluyen el sulfato magnésico, cloruro magnésico, sulfato potásico, cloruro sódico, sulfato de litio, fosfato sódico, fosfato potásico, d-manitol, sorbitol, inositol, urea, succinato magnésico, ácido tartárico, rafinosa, y varios monosacáridos, oligosacáridos y polisacáridos tales como sacarosa, glucosa, lactosa, fructosa, y dextrina, así como mezcla de cualesquiera de estas diversas especies.

Especies que entran dentro de la categoría de osmopolímeros son polímeros hidrófílos que se dilatan en contacto con el agua, y éstas varían también ampliamente. Los osmopolímeros pueden ser de origen vegetal o animal, o bien sintéticos, y ejemplos de los mismos son bien conocidos en la técnica. Estos ejemplos incluyen: poli(hidroxi-alquil-metacrilatos) de peso molecular de 30.000 a 5.000.000, poli(vinilpirrolidona) de peso molecular 10.000 a 360.000, hidrogeles aniónicos y catódicos, complejos polielectrolitos, poli(vinil acohol) con bajo acetato residual, opcionalmente entrecruzado con glioxal, formaldehído o glutaraldehido y con un grado de polimerización de 200 a 30.000, una mezcla de metilcelulosa, agar y carboximetil celulosa entrecruzados, una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, polímeros de N-vinilactanos, geles de polioxietileno-polioxipropileno, geles de copolímero en bloque de polibutileno-polietileno, goma garrofín, geles poliacrílicos, geles de poliéster, geles de poliurea, geles de poliéter, geles de poliamida, geles de polipeptida, geles de poliaminoácido, geles policelulósicos, carboxipolímeros de carbopol ácido de pesos moleculares de 250.000 a 4.000.000, poliacrilaminas cianamericas, polímeros anhídridos indenomaleicos entrecruzados, ácidos poliacrílicos Good-Rite de pesos moleculares de 80.000 a 200.000, polímeros de óxido de polietileno Poliox, de pesos moleculares de 100.000 a 5.000.000, copolímeros de injerto de almidón, y polisacáridos de polímero de acrilato Aqua-Keeps.

Las cápsulas de administración según la presente invención, para la administración de agentes beneficiosos, pueden fabricarse según una diversidad de procedimientos, muchos de los cuales son conocidos en la técnica.

En una de las formas de realización de la presente invención, los agentes beneficiosos contenidos en la segunda cámara son composiciones en forma fluida tales como líquidos, suspensiones, o suspensiones acuosas espesas, y se inducen dentro de la cápsula una vez introducidos el agente osmótico y el émbolo. Alternativamente, tales composiciones en forma fluida pueden introducirse con una aguja a través de una ranura del tapón, lo que permite el llenado con ausencia de burbujas de aire. Todavía otras alternativas pueden incluir cualquiera de entre una amplia variedad de procedimientos conocidos en la técnica para la formación de cápsulas utilizadas en la industria farmacéutica.

Los individuos a los que se puede administrar fármacos mediante la utilización de los sistemas de la invención incluyen los seres humanos y los animales. La invención es de particular interés para su aplicación sobre los humanos y los animales domésticos, los de deporte y de granja, particularmente los mamíferos. Para la administración de los agentes beneficiosos a los animales, los dispositivos de la presente invención pueden ser implantados en posición subcutánea o intraperitoneal o en cualquier otra posición en el ambiente biológico en el cual se encuentren disponibles fluidos acuosos del cuerpo que puedan activar la máquina osmótica.

Los dispositivos de la presente invención también pueden utilizarse fuera de ambientes fisiológicos o acuosos. Por ejemplo, dichos sistemas pueden utilizarse en sistemas intravenosos (fijo a una bomba IV o una bolsa o botella IV, por ejemplo) para la administración de agentes beneficiosos a animales, principalmente a los humanos). También pueden ser utilizados en oxigenadores de la sangre, diálisis del riñón y electroforesis, por ejemplo. Adicionalmente los dispositivos de la presente invención pueden utilizarse en el campo de la biotecnología, tal como la administración de nutrientes o compuestos reguladores del crecimiento en el cultivo de células.

La presente invención se aplica a la administración de agentes beneficiosos en general, lo que incluye cualquier sustancia activa desde el punto fisiológico o farmacológico. El agente beneficioso puede ser cualquiera de los agentes conocidos para ser administrados al cuerpo humano o de los animales tales como fármacos, medicamentos, vitaminas, nutrientes, o similares. El agente beneficioso también puede ser un agente que se administra a otros tipos de ambientes acuosos, tales como piscinas, tanques, depósitos, y similares. Se incluyen entre los tipos de agentes que responden a esta descripción los biocidas, agentes esterilizantes, nutrientes, vitaminas, suplementos alimentarios, esterilizantes sexuales, inhibidores de la fertilidad, y promotores de la fertilidad.

Los fármacos que pueden ser administrados por la presente invención, incluyen fármacos que actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, músculos lisos, sistema circulatorio de la sangre, puntos sinópticos, puntos de unión neuroefectores, sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, sistemas autacoides, sistemas de nutrición y excretor, el sistema de histamina y el sistema nervioso central. Los agentes apropiados pueden seleccionarse de entre, por ejemplo, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, corticoesteroides antiinflamatorios, fármacos oculares y especies sintéticas análogos a las citadas.

Ejemplos de fármacos que pueden ser administrados por dispositivos según la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ellos, edisilato de proclorpercina, sulfato férrico, ácido aminocaproico, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de benzanfetamina, sulfato de isoproterenol, clorhidrato de fenmetracina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de policarpina, sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de metilfenidato, colinato de teofilina, clohidrato de cefalexina, difenidol, clohidrato de meclicina, maleato de proclorperacina, fenoxibenzamina, maleato de trietilpercina, anisindona, tetranitrato de eritril difenadiona, digoxina, isofluorofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiacida, cloropromaida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aluminoaspirina, metotrexato, acetil sulfisoxazola, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados tales como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-S-estradiol, etinil estradiol, etinil estradiol 3-metil éter, prednisolona, acetato de 17\alpha-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxén, fenoprofén, sulindac, indoprofén, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, propanolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropromacina, metildopa, dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato cálcico, ketoprofén, ibuprofén, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato férrico, vincamina, diacepán, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, capropril, mandol, quanbenz, hidroclorotiacida, ranitidina, flurbiprofén, fenufén, fluprofén, tolmetina, alclofenac, mefenamic, flufenamic, difuinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflacina, tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflacina, lisinolpril, enalapril, enalaprilat, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clorodiacepoxida, diacepam, amitriptilina, e imipramina. Otros ejemplos son las proteínas y péptidos que incluyen, sin limitarse a ellos, insulina, colquicina, glucagón, hormona estimulante de tiroides, hormonas paratiroidea y pituitaria, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona folículo estimulante, gonadotropina coriónica, hormona relaxina gonadotrópica, somatotropina bovina, somatotoprina porcina, oxitocina, vasopresina, GRF, prolactina, somatostatina, lipresín, pancreocimina, hormona luteinizante, LHRH, LHRH agonistas y antagonistas, leuprolida, interferonas, interleukinas, hormonas del crecimiento, tales como la hormona del crecimiento humano, hormona del crecimiento bovino y hormona del crecimiento porcino, inhibidores de la fertilidad tales como las prostaglandinas, promotores de la fertilidad, factores de crecimiento, factores de coagulación, factor relajante de la hormona pancreática humana, compuestos análogos y derivados de éstos, y las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de estos compuestos, o sus análogos y derivados.

El agente beneficioso puede hallarse presente en esta invención en una amplia variedad de formas químicas y físicas, tales como sólidos, líquidos y suspensiones acuosas espesas. A nivel molecular, las diferentes formas pueden incluir moléculas neutras, complejos moleculares, y sales de adición ácidas y básicas aceptables desde el punto de vista farmacológico tales como los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, laurilatos, oleatos y salicilatos. Como compuestos ácidos pueden usarse sales metálicas, aminas o cationes orgánicos. También pueden usarse los derivados tales como ésteres, éteres y amidas. Un agente activo puede utilizarse aislado o mezclado con otros agentes activos.

Según otras formas de realización de la presente invención, el dispositivo de administración puede adoptar diversas formas. Por ejemplo, el émbolo puede sustituirse por un elemento tal como un diafragma, una división, un soporte elástico, una lámina plana, un esferoide, o una aleación metálica rígida, y puede realizarse en cualquier material inerte. Además, el dispositivo osmótico puede funcionar sin el émbolo, existiendo simplemente una interfase entre el agente osmótico/aditivo fluido y el agente beneficioso.

Claims (12)

1. Dispositivo de administración que comprende:

una cápsula que presenta una abertura, conteniendo dicha cápsula un agente beneficioso y un agente osmótico;

siendo por lo menos una parte de la cápsula permeable al fluido procedente de un ambiente exterior para permitir que el fluido pase al interior de la cápsula por ósmosis para crear una presión osmótica en la cápsula;

medios para la aplicación de la presión osmótica al agente beneficioso; y

un tapón flexible situado por lo menos parcialmente en dicha abertura de dicha cápsula, estando por lo menos una parte de dicho tapón flexible situado en dicha abertura en un estado de compresión por la aplicación de un esfuerzo compresivo, presentando en su cuerpo dicho tapón flexible por lo menos un orificio en forma de ranura que se encuentra en comunicación de fluido con la cápsula, hallándose cerrado el orificio en forma de ranura, cuando la presión del agente beneficioso es inferior a una presión predeterminada, presentado dicho orificio en forma de ranura una parte no sujeta a dicho esfuerzo compresivo.

2. Dispositivo de administración según la reivindicación 1, en el que la cápsula aplica dicho esfuerzo compresivo a dicha parte de dicho tapón flexible para producir dicho estado de compresión.

3. Dispositivo de administración según la reivindicación 1, en el que el tapón flexible incluye una parte exterior que se extiende fuera de dicha abertura, presentando dicha parte exterior por lo menos una parte de dicho orificio en forma de ranura.

4. Dispositivo de administración según la reivindicación 1, que comprende además un elemento tubular situado por lo menos parcialmente en dicha cápsula, aplicando dicho elemento tubular dicho esfuerzo compresivo a dicha parte de dicho tapón flexible para producir dicho estado de compresión.

5. Dispositivo de administración según la reivindicación 1, en el que el orificio en forma de ranura se encuentra situado externamente a dicha cápsula.

6. Dispositivo de administración según la reivindicación 1, en el que el orificio en forma de ranura se encuentra situado dentro de dicha cápsula.

7. Dispositivo de administración según la reivindicación 1, en el que el tapón flexible incluye una abertura que recibe un tubo, forzando el tubo al tapón en dirección radial hacia fuera para establecer un cierre hermético entre el tapón y la cápsula.

8. Dispositivo de administración según la reivindicación 1, en el que la parte de cápsula permeable al fluido incluye una membrana.

9. Dispositivo de administración según la reivindicación 1, en el que dicha parte de dicho tapón flexible situada por lo menos parcialmente en dicha abertura incluye un rebaje, presentando dicho rebaje una pared que forma un ángulo agudo con respecto a la dirección del flujo del agente beneficioso de tal manera que el agente beneficioso ejerce un esfuerzo radial hacia fuera sobre el elemento flexible.

10. Dispositivo de administración según la reivindicación 9, en el que la pared del rebaje adopta forma cónica con el orificio en forma de ranura cortando el vértice del cono.

11. Dispositivo de administración según la reivindicación 1, en el que el tapón flexible incluye una pluralidad de orificios en forma de ranura.

12. Dispositivo de administración que comprende:

una cápsula que contiene un agente beneficioso y una agente osmótico;

siendo una parte de la cápsula permeable al fluido procedente de un ambiente exterior para permitir que el fluido pase al interior de la cápsula por ósmosis para crear una presión osmótica dentro de la cápsula;

medios para la aplicación de la presión osmótica al agente beneficioso; y

un tapón flexible situado por lo menos parcialmente en dicha cápsula y que presenta en su cuerpo por lo menos un orificio en forma de ranura con una superficie de sección transversal variable, estando dicho orificio en forma de ranura situado por lo menos parcialmente en el exterior de dicha cápsula.