ES2273427T3 - Sistema de suministro de un agente beneficioso con una membrana obturadora. - Google Patents
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Abstract
Kit de ensamblaje para formar un sistema de suministro osmótico de un agente beneficioso que tiene velocidades preseleccionables y predeterminadas de suministro del agente, comprendiendo dicho kit: una cápsula implantable (18) que presenta una abertura (22), un depósito para el agente beneficioso (12) en el interior de la cápsula, y una salida para el suministro del agente beneficioso (20) a través de la cual se libera el agente beneficioso; una pluralidad de membranas obturadoras (30), pudiendo seleccionarse cada una de ellas para ser recibida en la abertura de la cápsula de modo que se proporcione una barrera permeable a los fluidos entre un interior y un exterior de la cápsula, presentando cada membrana obturadora una pluralidad de resaltes externos (34) para su engranaje en una superficie interior de la cápsula, teniendo lo resaltes una altura H en una dirección paralela a un eje longitudinal del sistema de suministro, y una altura del segmento de resalte S que abarca tanto un resalte con un espacio entre un resalte y el siguiente; y en la que a) los resaltes externos están dispuestos para alojarse en las correspondientes estrías (52) de la superficie interior de la cápsula, siendo el diámetro (R) de cada resalte antes de la inserción en la estría mayor que el diámetro interior de la correspondiente estría de la capsula en hasta 8 por ciento del diámetro interior de la estría, y/o b) existe una holgura del elemento obturador entre un diámetro del núcleo (C) de la membrana obturadora entre los resaltes y un diámetro interior de la cápsula cuando se inserta el elemento obturador en la cápsula, en el que el diámetro del núcleo es de entre 0, 5 y 15 por ciento menor que el interior de la cápsula; en el que la pluralidad de membranas obturadoras presentan cada una (i) el mismo diámetro del resalte y diferentes diámetros del núcleo, o (ii) el mismo diámetro del núcleo y diferentes diámetros del resalte, o (iii) diferentes alturas del resalte para una altura constante S del segmento de resalte, proporcionando de este modo la posibilidad de una pluralidad de velocidades de suministro del agente beneficioso en un sistema ensamblado, correspondiendo cada una de la pluralidad de velocidades a una membrana obturadora seleccionada que es recibida en la abertura de la cápsula.
Description
Sistema de suministro de un agente beneficioso
con una membrana obturadora.
La presente invención se refiere a dispositivos
de suministro implantables controlados por ósmosis y difusión, y
más en particular, a un kit para formar un sistema de suministro
osmótico con una membrana obturadora seleccionada que controla la
velocidad de suministro de un agente beneficioso a partir del
sistema de suministro.
El suministro controlado de agentes
beneficiosos, tales como fármacos, en los ámbitos médico y
veterinario se ha logrado mediante diversos procedimientos,
incluidos los dispositivos de suministro implantables, tales como
sistemas implantables de suministro osmótico y sistemas implantables
de suministro controlados por difusión. Los sistemas de suministro
osmótico son muy fiables para suministrar un agente beneficioso
durante un período de tiempo prolongado, llamado período de
administración. En general, los sistemas de suministro osmótico
funcionan absorbiendo fluido de un ambiente exterior y liberando
las cantidades correspondientes de un agente beneficioso a partir
del sistema de suministro.
Los sistemas de suministro osmótico, denominados
habitualmente "bombas osmóticas", incluyen generalmente algún
tipo de cápsula que tiene paredes que dejan pasar selectivamente
agua al interior de la cápsula que contiene un agente hidrófilo. La
absorción de agua por el agente hidrófilo en el interior del
depósito de la cápsula crea una presión osmótica en el interior de
la cápsula que causa el suministro de un agente beneficioso en el
interior de la cápsula. El agente hidrófilo puede ser el agente
beneficioso que se suministra al paciente; no obstante, en la
mayoría de los casos se utiliza un agente distinto específicamente
por su capacidad para embeber agua en la cápsula.
Cuando se utiliza un agente osmótico distinto,
el agente osmótico puede estar separado del agente beneficioso en
el interior de la cápsula mediante un miembro divisor móvil o
pistón. La estructura de la cápsula es generalmente rígida, de modo
que cuando el agente osmótico absorbe agua y se expande, la cápsula
no se expande. Cuando el agente osmótico se expande, el agente
provoca el movimiento del miembro dispensador móvil o pistón, con
lo que se descarga el agente beneficioso a través de un orificio o
conducto de salida de la cápsula. El agente beneficioso se descarga
a través del conducto de salida a la misma velocidad volumétrica a
la que el agua penetra en el agente osmótico a través de las paredes
semipermeables de la cápsula.
La velocidad a la que el agente beneficioso se
descarga a partir del dispositivo de suministro está determinada
por muchos factores, que incluyen el tipo de agente osmótico, la
permeabilidad de las paredes de la membrana semipermeable, y el
tamaño y la forma del conducto de salida. Una manera de controlar la
velocidad de suministro del agente beneficioso es formar con
medidores de flujo el conducto de salida de la cápsula, que consta
generalmente de un conducto tubular que tiene dimensiones
particulares de área y longitud en sección transversal.
En los sistemas de suministro osmótico
conocidos, se coloca un comprimido osmótico tal como una sal en el
interior de la cápsula, y se coloca una membrana obturadora en un
extremo abierto de la cápsula. La membrana obturadora sella el
interior de la cápsula del ambiente exterior, permitiendo que sólo
ciertas moléculas del líquido del ambiente atraviesen la membrana
obturadora en dirección al interior de la cápsula. La membrana
obturadora es impermeable al material alojado en el interior de la
cápsula, incluidos el agente osmótico y el agente beneficioso. La
velocidad a la que el líquido atraviesa la membrana obturadora y
penetra en la cápsula varía en función del tipo de material de la
membrana y del tamaño y la forma de la membrana obturadora. La
velocidad a la que el líquido atraviesa la membrana obturadora
controla la velocidad a la que el agente osmótico se expande
impulsando el agente beneficioso desde el sistema de suministro a
través del conducto de salida. Por consiguiente, la velocidad de
suministro del agente beneficioso desde el sistema de suministro
osmótico puede controlarse variando el coeficiente de permeabilidad
de la membrana obturadora o el tamaño de la membrana obturadora.
Los sistemas de suministro osmótico que
requieren una elevada velocidad de suministro del agente beneficioso
utilizan típicamente membranas obturadoras que presentan elevados
coeficientes de permeabilidad, mientras que los sistemas que
requieren una baja velocidad de suministro del agente beneficioso
utilizan membranas obturadoras que tienen un bajo coeficiente de
permeabilidad. De este modo, la velocidad de suministro del agente
beneficioso en un sistema de suministro osmótico conocido puede
variarse formando una membrana obturadora que tiene el mismo tamaño
y forma a partir de diferentes materiales semipermeables. La
utilización de un material de la membrana distinto para cada
sistema en el que se desea una velocidad diferente de suministro del
agente beneficioso exige el desarrollo y fabricación de muchos
materiales de membrana distintos y la fabricación de muchas
membranas obturadoras diferentes.
Algunos tipos de membranas obturadoras pueden
hincharse y expandirse de forma significativa cuanto se humedecen.
Esta capacidad de hincharse proporciona una función de autosellado
entre la membrana obturadora y las paredes de la cápsula, y evita
la necesidad de utilizar un adhesivo para retener la membrana
obturadora en el interior de la cápsula. Cuando la membrana
obturadora se inserta en un extremo abierto de una cápsula rígida,
el espacio para que se hinche y se dilate la membrana obturadora
está limitado por las paredes de la cápsula; de este modo, la
membrana obturadora estará funcionando a veces en estado
constreñido. Este estado constreñido de la membrana obturadora
provoca un cambio en el rendimiento de la membrana con el tiempo.
Por ejemplo, cuando el funcionamiento de la membrana obturadora
está constreñido debido a su hinchamiento, cambia la morfología del
material de la membrana a consecuencia de la fluencia en frío, y la
velocidad de suministro del agente beneficioso cambiará con el
tiempo.
Debido al problema, identificado anteriormente,
con los sistemas actuales de suministro osmótico, resulta costoso y
particularmente difícil administrar agentes beneficiosos a partir de
un sistema de suministro osmótico a diferentes velocidades de
suministro cuando se utiliza el mismo sistema. Debe seleccionarse
una material diferente de la membrana obturadora para cada
aplicación, en función de la velocidad deseada de suministro del
agente beneficioso.
El documento WO97/27840 describe un dispositivo
para el suministro sostenido de un agente activo. Un elemento
obturador permite el paso de agua, con lo que se impulsa un agente
que se hincha con el agua contra un pistón, para impulsar el agente
activo a partir del dispositivo. El elemento obturador está provisto
de salientes que sirven para su engranaje en las paredes del
dispositivo, y que actúan como elementos sellantes antes de que el
elemento obturador se dilate completamente debido a la
hidratación.
El documento WO99/04767 describe un sistema de
suministro osmótico con un elemento obturador semipermeable. La
velocidad de suministro de un agente se controla por la velocidad de
penetración del líquido a través del cuerpo del elemento obturador.
La velocidad de penetración puede alterarse variando: el tamaño de
un hueco formado en el elemento obturador; la utilización de una
funda impermeable; la utilización de elementos obturadores e
insertos o huecos con forma cónica; o la utilización de diferentes
materiales para los elementos obturadores semipermeables.
El documento WO99/32095 describe un
procedimiento de recocido para la producción de membranas más
uniformes. Un elemento obturador semipermeable formado con la
membrana se inserta en un dispositivo de suministro. Se afirma que
la penetración del líquido través del elemento obturador
correlaciona estrechamente con la captación de agua por los
materiales de la membrana.
Según la presente invención, se proporciona un
kit de ensamblaje para formar un sistema de suministro osmótico de
un agente beneficioso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5
que se adjuntan a continuación en la presente memoria. Se
proporciona asimismo un procedimiento para formar un sistema de
suministro de un agente beneficioso tal como se expone en
cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13 que se adjuntan más
adelante en la presente memoria.
La presente invención proporciona la ventaja de
un mejor control de la velocidad de suministro del agente
beneficioso al impedir la restricción de una membrana
obturadora.
La presente invención también proporciona la
ventaja de permitir el control de la velocidad de suministro de un
agente beneficioso sin cambiar la forma de una cápsula para
implantes o de un material de una membrana obturadora.
Además, la presente invención permite el control
de la velocidad de suministro de un agente beneficioso cambiando la
forma de la membrana.
La invención se describirá con más detalle
haciendo referencia a los dibujos adjuntos, en los que los mismos
elementos se designan con los mismos números de referencia, y en los
que:
la Fig. 1 es una vista transversal explosionada
de un dispositivo de suministro osmótico de fármacos preparado
según la presente invención;
la Fig. 2 es una vista en alzado lateral de una
membrana obturadora utilizada en una realización de la presente
invención;
la Fig. 3 es una vista transversal lateral de
una parte de una cápsula para implantes para su utilización en una
segunda realización de la invención;
la Fig. 4 es una vista ampliada del detalle A de
la Fig. 3;
la Fig. 5 es una gráfica del efecto de pequeños
cambios en el diámetro del núcleo de la membrana obturadora sobre
la velocidad de liberación del fluido suministrado en el caso de un
primer material de la membrana;
la Fig. 6 es una gráfica del efecto de pequeños
cambios en el diámetro del núcleo de la membrana obturadora sobre
la velocidad de liberación del fluido suministrado en el caso de un
segundo material de la membrana;
la Fig. 7 es una gráfica del efecto de pequeños
cambios en el diámetro del núcleo de la membrana obturadora sobre
la velocidad de liberación del fluido suministrado en el caso de un
tercer material de la membrana;
la Fig. 8 es una gráfica del efecto de pequeños
cambios en el diámetro del núcleo de la membrana obturadora sobre
la velocidad de liberación y la velocidad de captación de agua;
y
la Fig. 9 es una gráfica del efecto de pequeños
cambios en el diámetro del núcleo y en el diámetro del resalte
sobre la velocidad de liberación del fluido suministrado en el caso
del primer material de la membrana.
La presente invención se refiere a un sistema de
suministro osmótico que tiene una membrana obturadora 30
seleccionada para controlar una velocidad de suministro de un agente
beneficioso a partir del sistema de suministro osmótico. La Fig. 1
muestra el dispositivo de suministro osmótico 10, que incluye
generalmente una primera cámara 12 que contiene un agente
beneficioso, un pistón 14, y una segunda cámara 16 que contiene un
agente osmótico, estando todos ellos alojados en el interior de una
cápsula alargada sustancialmente cilíndrica 18. La cápsula 18 tiene
un conducto de salida 20 en un primer extremo de la cápsula, y un
extremo abierto 22 en el segundo extremo de la cápsula. La cápsula
18 esta formada preferentemente a partir de un material
relativamente rígido, que soporta la expansión del agente osmótico
sin cambiar su tamaño o su forma.
El extremo abierto 22 de la cápsula 18 está
cerrado por la membrana obturadora 30, que se ilustra en la Fig. 1
en la orientación en la que se inserta en la abertura. La membrana
obturadora 30 cierra el extremo abierto 22 de la segunda cámara 16
que contiene el agente osmótico. El agente osmótico puede ser, por
ejemplo, un agente osmótico hidrosoluble no volátil, un polímero
osmótico que se hincha en contacto con el agua, o una mezcla de
ambos. La membrana obturadora 30 permite el paso de agua a través
del elemento obturador desde el exterior de la cápsula 18 hasta la
segunda cámara 16, impidiendo al mismo tiempo que las composiciones
alojadas en el interior de la cápsula salgan de la cápsula a través
de la membrana obturadora.
La primera cámara 12 que contiene el agente
beneficioso está separada de la segunda cámara 16 que contiene el
agente osmótico por un elemento separador, tal como el pistón móvil
14. El pistón 14 es un elemento sustancialmente cilíndrico que está
configurado para encajar en el diámetro interior de la cápsula 18
con efecto sellante, y para deslizarse a lo largo del eje
longitudinal de la cápsula. El pistón 14 proporciona una barrera
impermeable entre el agente beneficioso de la primera cámara 12 y
el agente osmótico de la segunda cámara 16.
Según la presente invención, se selecciona una
holgura entre la membrana obturadora 30 y el diámetro interior de
la cápsula 18 para alcanzar una velocidad predeterminada de
suministro del agente beneficioso a partir del dispositivo de
suministro. Al cambiar la holgura de la membrana obturadora, se
altera la velocidad a la que el líquido penetra en la membrana
obturadora debido a que parte del material de la membrana está
constreñido por las paredes laterales de la cápsula. El estado
constreñido de la membrana obturadora se describirá con más detalle
más adelante.
La membrana obturadora 30, tal como se muestra
en la Fig. 2, incluye un cuerpo sustancialmente cilíndrico 32, que
tiene una pluralidad de resaltes 34 y una tapa distal ensanchada 36
dispuesta en un extremo del cuerpo cilíndrico. Los resaltes 34 se
extienden a partir del cuerpo cilíndrico 32 y proporcionan unos
medios para el sellado entre la superficie externa de la membrana
obturadora 30 y las paredes interiores de la cápsula 18. Los
resaltes 34 tienen una superficie inclinada hacia adelante 38 que
facilita la inserción de la membrana obturadora 30 en la cápsula e
impide la expulsión de la membrana obturadora. Aunque los resaltes
34 se han ilustrado como resaltes anulares continuos, los resaltes
también pueden adoptar otras formas tales como roscas, resaltes
interrumpidos, salientes, o similares.
Cuando se inserta la membrana obturadora 30 en
el extremo abierto 22 de la cápsula 18, la tapa distal 36 actúa
como elemento de detención que se acopla a un extremo de la cápsula
y logra una posición repetible de la membrana obturadora en el
interior de la cápsula. La tapa distal 36 también proporciona
estanqueidad adicional. La membrana obturadora 30 se ilustra
incluyendo una tapa distal 36 que ofrece una superficie de detención
para proporcionar una distancia de inserción uniforme de la
membrana obturadora en la cápsula 18. Como alternativa, puede
proporcionarse el elemento obturador sin tapa distal, y el elemento
obturador puede insertarse completamente en el interior del extremo
abierto 22 de la cápsula 18.
Como se ha mencionado anteriormente, la membrana
obturadora 30 está hecha de un material semipermeable que permite
el paso de líquidos, especialmente agua, desde el ambiente exterior
a la cápsula 18 provocando el hinchamiento del agente osmótico en
el interior de la segunda cámara 16. El material semipermeable de la
membrana obturadora 30 es en gran medida impermeable a los
materiales alojados en el interior de la cápsula 18. Las
composiciones semipermeables adecuadas para la membrana obturadora
30 son conocidas en la técnica, y ejemplos de dichas composiciones
se describen en la patente US n.º 4.874.388.
El material semipermeable de la membrana
obturadora 30, una vez insertada en el extremo abierto de la cápsula
18, se dilatará de forma significativa al humedecerse, en función
del material de la membrana. Una membrana obturadora no constreñida
se dilata entre 5 y 50 por ciento cuando se humedece, en función del
material de la membrana. Esta dilatación de la membrana obturadora
30 cuando se humedece mejora las características de sellado entre
los resaltes 34 de la membrana obturadora y las paredes interiores
de la cápsula. Sin embargo, en el caso de una cápsula rígida 18 el
espacio para la dilatación de la membrana obturadora 30 cuando se
hincha está limitado por las paredes de la cápsula. Esa dilatación
limitada es la causa del denominado estado constreñido de la
membrana obturadora. Con el tiempo, el estado constreñido causa la
fluencia en frío del material de la membrana obturadora. La
fluencia en frío provoca cambios en la morfología de la membrana
obturadora 30 que dan lugar a un cambio en la velocidad de
penetración del agua con el tiempo. El cambio en la permeabilidad
de la membrana obturadora 30 con el tiempo da lugar a un cambio
correspondiente en la velocidad de liberación del agente
beneficioso a partir del sistema de suministro osmótico.
Para tener en cuenta los cambios en la velocidad
de penetración del agua a través de la membrana obturadora 30 con
el tiempo, se selecciona una holgura entre la membrana obturadora y
las paredes de la cápsula para alcanzar la velocidad deseada de
suministro. El cambio en la holgura puede lograrse cambiando una
configuración de la membrana obturadora. Como se describe con más
detalle más adelante, es generalmente más sencillo cambiar la forma
de la membrana, en vez de cambiar la cápsula, debido a que la
membrana obturadora puede cambiarse sin que sean necesarios cambios
en otros componentes del dispositivo de suministro 10, tales como el
pistón 14.
La Fig. 2 ilustra una membrana obturadora 30 que
tiene un diámetro del núcleo C entre los resaltes 34 y un diámetro
del resalte R de los resaltes. Cada uno de los resaltes 34 tiene una
altura del resalte H y una altura del segmento de resalte S que
abarca tanto el resalte como el espacio entre un resalte y el
siguiente. Para un valor predeterminado del diámetro interior de la
cápsula, se cambia la holgura cambiando diferentes dimensiones de
la membrana, tales como el diámetro del núcleo C, el diámetro del
resalte R, o la altura del resalte H. El diámetro del núcleo C de
la membrana obturadora es preferentemente entre 0,5 y 15 por ciento
inferior al diámetro interior de la cápsula. No obstante, un cambio
en cualquiera de las dimensiones de la membrana obturadora
mencionadas anteriormente afecta a la holgura y, por tanto, cambia
la velocidad de suministro del agente beneficioso.
Según la presente invención, una velocidad
deseada de suministro para un dispositivo de suministro osmótico
puede lograrse sin variar la configuración física de la cápsula de
suministro 18 o el material de la membrana obturadora 30. En un
aspecto preferido de la invención se proporciona una pluralidad de
membranas obturadoras 30 que tienen cada una 1) el mismo diámetro
del resalte y un diámetro del núcleo distinto; 2) el mismo diámetro
del núcleo y diámetros del resalte distintos; o 3) diferentes
alturas del resalte para una altura constante del segmento de
resalte S. Una membrana obturadora se selecciona a partir de la
pluralidad de elementos obturadores distintos que están disponibles
para alcanzar una velocidad deseada de suministro en función de la
holgura. Este procedimiento para proporcionar sistemas de
suministro osmótico con una pluralidad de velocidades diferentes de
suministro de fármacos al cambiar la configuración de la membrana
obturadora permitirá alcanzar distintas velocidades de suministro
sin cambiar la configuración de la cápsula 18 o el material de la
membrana obturadora 30.
La Fig. 3 muestra una forma de realización
alternativa de una cápsula 50 que tiene una pluralidad de estrías
52 para recibir los resaltes 34. Una vista ampliada del detalle A se
muestra en la Fig. 4, en la que una estría 52 tiene una profundidad
de estría D. La variación en la profundidad de estría D para una
configuración predeterminada de membrana obturadora cambiará la
holgura y, por tanto, la velocidad de suministro. Además, la
variación en el diámetro interior I de la cápsula para una
configuración predeterminada de la membrana obturadora cambiará
también la holgura y la velocidad de suministro.
Como se ha descrito anteriormente, la holgura o
el espacio entre la membrana obturadora y la cápsula puede
modificarse cambiando las diferentes dimensiones de la membrana
obturadora 30. Deberá entenderse que también pueden cambiarse otras
dimensiones para cambiar la holgura, tales como el ángulo de las
superficies inclinadas 38 de los resaltes.
El término holgura tiene por objeto incluir
tanto holguras positivas en las que hay espacio entre la membrana
obturadora 30 y la cápsula 18, como holguras negativas, o
interferencias, entre la membrana obturadora y la cápsula. La
interferencia del resalte entre cualquier resalte 34 y la
correspondiente estría 52 varía hasta el 8% del diámetro interior
de la estría, es decir, el resalte tiene preferentemente un diámetro
que es hasta aproximadamente 8% mayor que el diámetro interior de
la estría de la cápsula.
Además de permitir la modificación de una
velocidad de suministro cambiando la holgura, la presente invención
permite la compensación de la variación de lote a lote en las
materias primas de la membrana obturadora 30. En particular, es
difícil obtener materias primas de la membrana que presenten
velocidades idénticas o sustancialmente idénticas de penetración de
líquidos entre diferentes lotes de material. Por consiguiente, es
posible fabricar una pluralidad de sistemas de suministro osmótico
que tengan velocidades de suministro de fármacos muy uniformes,
compensándose la ligera variación entre los lotes de material de la
membrana mediante la variación de la holgura entre la membrana
obturadora y la cápsula.
La Fig. 5 es una gráfica que ilustra el efecto
de pequeños cambios en el diámetro del núcleo C de la membrana
obturadora sobre la velocidad de liberación de un fluido durante un
período de administración de 252 días. Para este ejemplo, cuatro
membranas que tenían diferentes diámetros del núcleo C (holgura de
1,3%, 2,7%, 7,0% y 8,0%) y un diámetro constante del resalte R
fueron insertadas en cápsulas de dispositivos de suministro
provistas de agentes osmóticos y pistones, y con un colorante en
lugar del agente beneficioso. Las cuatro membranas obturadoras
estaban hechas de poliuretano Tecophilic
(HP-60D-20). El diámetro del núcleo
C de la membrana está representado por un porcentaje de holgura, de
modo que una membrana obturadora con una holgura de 1,3% tiene un
diámetro del núcleo que es 1,3% menor que un diámetro interior de la
cápsula, y una membrana obturadora con una holgura de 2,7% tiene un
diámetro del núcleo que es 2,7% menor que el diámetro interior de la
cápsula.
Como se muestra en la Fig. 5, la velocidad de
liberación para el sistema de suministro con una membrana obturadora
que tenía una holgura de 1,3% disminuyó durante el período de
administración de 252 días en aproximadamente 0,05 \mul/día,
debido al estado constreñido del material de la membrana obturadora
y a cambios en la morfología del elemento obturador. En
contraposición, los sistemas de implante que tienen membranas
obturadoras con holguras de 2,7%, 7,0% y 8,0% alcanzan velocidades
de liberación cada vez mayores y sustancialmente constantes durante
el período de administración tras el período inicial de puesta en
marcha.
Las Figs. 6 y 7 ilustran los resultados de un
experimento similar al de la Fig. 5, con la excepción de que se
utiliza un material de la membrana distinto. Las membranas
utilizadas en los experimentos registrados en las FIGS. 6 y 7 están
hechas de Tecophilic (HP-60D-35) y
Tecophilic (HP-60D-60),
respectivamente. Las velocidades de liberación de estos sistemas
experimentan un cambio mínimo durante el periodo administración tras
el período inicial de puesta en marcha. Sin embargo, estos tipos de
materiales de membrana alcanzan velocidades de suministro
sustancialmente diferentes en función del diámetro del núcleo C de
la membrana obturadora. Por consiguiente, puede utilizarse el
material de la membrana para lograr diferentes velocidades de
suministro cambiando el diámetro del núcleo de la membrana
obturadora C sin alterar de otra forma el sistema de implante. Hay
que señalar que Tecophilic
(HP-60D-60) apenas afectó a la
velocidad de liberación entre la holgura de 1,3% y 2,7%, lo que
indica que son necesarias holguras mayores para lograr un cambio en
la velocidad de liberación para este material.
La Fig. 8 ilustra la correlación entre la
velocidad de liberación y la captación de agua por la membrana en
el caso de membranas obturadoras que tienen un diámetro del núcleo C
de la membrana obturadora que es 1,5%, 4,5%, 7,5% y 10,5% menor que
el diámetro interior de la cápsula del implante. El material de la
membrana de la Fig. 8 es el mismo material
(HP-60D-60) que el material de la
Fig. 7. Como se muestra en la Fig. 8, la velocidad de liberación es
proporcional a la velocidad de captación de agua por la membrana, y
las holguras mayores proporcionan tanto una mayor captación de agua
como una mayor velocidad de liberación del agente beneficioso.
En las Figs. 5 a 8 el diámetro del núcleo C de
la membrana obturadora se cambia para cambiar la holgura, mientras
permanecen constantes otras dimensiones de la membrana obturadora 30
y la cápsula 18. Deberá entenderse que puede lograrse un efecto
similar en la velocidad de liberación cambiando el diámetro interior
I de la cápsula para cambiar la holgura, o cambiando el diámetro
del resalte R o la altura del resalte H.
La Fig. 9 ilustra el cambio en la velocidad de
liberación cuando se varían tanto el diámetro del núcleo C como el
diámetro del resalte R de la membrana obturadora. El material de la
membrana utilizado en el ejemplo de la Fig. 9 es el mismo material
utilizado en el ejemplo de la Fig. 5
(HP-60D-20). No obstante, en la Fig.
9 el diámetro del resalte R se varió desde una holgura de 1,0%
hasta una holgura de -1,5% (interferencia de 1,5%). Cuando se
aumentó el diámetro del resalte R en la holgura del núcleo de 7,0%,
1,5% de interferencia del resalte de la membrana, el resultado fue
una disminución de la holgura total, dando lugar a una disminución
de la velocidad de liberación, como demuestra el hecho de que la
línea de la holgura del núcleo de 7,0% está por debajo de la línea
de la holgura del núcleo de 5,5%. Por consiguiente, aunque el cambio
en la holgura ha sido ilustrado cambiando una o dos dimensiones del
sistema de suministro, la holgura puede cambiarse variando una o
más de las dimensiones que afectan a la holgura.
Los ejemplos de materiales semipermeables para
la membrana obturadora 30 incluyen, sin limitarse a los mismos,
poliuretano, poliéter-amida en bloque (PEBAX,
comercializado por ELF ATOCHEM, Inc.), polímeros termoplásticos
moldeables por inyección con algunos componentes hidrófilos tales
como etileno-alcohol vinílico (EVA), y polímeros de
acrilato hidrófilo, tales como
hidroxietil-metacrilato (HEMA). En general, la
membrana obturadora 30 está hecha de materiales semipermeables que
presentan una captación de agua en el intervalo de 1% a 80%, y
preferentemente inferior a 50%. La composición de la membrana
obturadora semipermeable 30 es permeable a líquidos externos tales
como agua y líquidos biológicos, y es sustancialmente impermeable a
agentes beneficiosos, polímeros osmóticos, agentes osmóticos, y
similares.
Otros materiales para la membrana obturadora 30
son elastómeros de poliéster Hytrel (DuPont), ésteres de celulosa,
éteres de celulosa y ésteres-éteres de celulosa, copolímeros de
etileno-acetato de vinilo con flujo de agua
mejorado, membranas semipermeables fabricadas mezclando un polímero
rígido con compuestos hidrosolubles de bajo peso molecular, y otros
materiales semipermeables bien conocidos en la técnica. Los
polímeros celulósicos anteriores tienen un grado de sustitución,
G.S., en la unidad de anhidroglucosa, desde más de 0 hasta 3,
inclusive. "Grado de sustitución" o "G.S." denota el
número promedio de grupos hidroxilo presentes originalmente en la
unidad de anhidroglucosa que forma el polímero de celulosa que están
reemplazados por un grupo sustituyente. Los materiales
representativos incluyen, sin limitarse a los mismos, un material
seleccionado a partir del grupo formado por acilato de celulosa,
diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa,
diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono-,
di- y tricelulosa, aroilatos de mono-, di- y tricelulosa, y
similares. Los ejemplos de polímeros celulósicos incluyen acetato de
celulosa con un G.S. de hasta 1 y un contenido de acetilo de hasta
21%; acetato de celulosa con un G.S. de 1 a 2 y un contenido de
acetilo de 21% a 35%; acetato de celulosa con un G.S. de 2 a 3 y un
contenido de acetilo de 35% a 44,8 %, y similares. Los polímeros
celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa con un
G.S. de 1,8 y un contenido de propionilo de 39,2% a 45% y un
contenido de hidroxilo de 2,8% a 5,4%;
acetato-butirato de celulosa con un G.S. de 1,8 y
un contenido de acetilo de 13% a 15% y un contenido de butirilo de
34% a 39%; acetato-butirato de celulosa con un
contenido de acetilo de 2% a 29%, un contenido de butirilo de 17% a
53% y un contenido de hidroxilo de 0,5% a 4,7%;
acetato-butirato de celulosa con un G.S. de 1,8 y
un contenido de acetilo de 4% del promedio de porcentaje en peso y
un contenido de butirilo de 51%; triacilatos de celulosa con un
G.S. de 2,9 a 3 tales como trivalerato de celulosa, trilaurato de
celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa y
trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa con un G.S. de 2,2
a 2,6 tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa,
dioctanoato de celulosa, dipentato de celulosa; coésteres de
celulosa tales como acetato-butirato de celulosa y
celulosa, acetato-propionato de celulosa, y
similares.
Los materiales que pueden utilizarse para la
cápsula 18 deben ser suficientemente resistentes para garantizar
que la cápsula no presente fugas, fisuras, roturas, o se deforme a
consecuencia de las tensiones a las que se verá sometida durante la
implantación o a consecuencia de las tensiones debidas a presiones
generadas durante el funcionamiento. La cápsula puede estar hecha
de materiales naturales o sintéticos químicamente inertes y
biocompatibles, que son bien conocidos en la técnica. El material de
la cápsula es preferentemente un material no bioerosionable que
permanece en el paciente tras su empleo, tal como titanio. No
obstante, como alternativa, el material de la cápsula puede estar
fabricado de material bioerosionable que se bioerosiona en el
ambiente tras la dispensación del agente beneficioso. En general,
los materiales preferidos para la cápsula son aquellos aceptables
para implantes en seres humanos.
En general, los materiales de fabricación
adecuados para la cápsula según la presente invención incluyen
polímeros no reactivos o metales o aleaciones biocompatibles. Los
primeros incluyen polímeros de acrilonitrilo tales como terpolímero
de acrilonitrilo-butadieno-estireno,
y similares; polímeros halogenados tales como
politetraflouroetileno, policlorotrifluoroetileno, copolímero de
tetrafluoroetileno y hexafluoropropileno; poliimida; polisulfona;
policarbonato; polietileno; polipropileno; copolímero de cloruro de
polivinilo-acrílico;
policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno;
poliestireno; y similares. Los materiales metálicos útiles para la
cápsula incluyen acero inoxidable, titanio, platino, tántalo, oro,
y sus aleaciones, así como aleaciones ferrosas chapadas en oro,
aleaciones ferrosas chapadas en platino, aleaciones de
cobalto-cromo y acero inoxidable con recubrimiento
de nitruro de titanio.
En general, los materiales adecuados para su
utilización en el pistón son materiales elastoméricos que incluyen
los polímeros no reactivos mencionados anteriormente, así como
elastómeros en general, tales como poliuretanos y poliamidas,
cauchos clorados, cauchos de estireno-butadieno y
cauchos de cloropreno.
El comprimido osmótico es un agente osmótico que
es un agente que absorbe fluidos y que se utiliza para impulsar el
flujo de un agente beneficioso. El agente osmótico puede ser un
osmoagente, un osmopolímero, o una mezcla de ambos. Las especies
que se encuentran dentro de la categoría de osmoagentes, es decir,
las especies no volátiles que son solubles en agua y crean el
gradiente osmótico que impulsa la entrada de agua por ósmosis,
varían considerablemente. Los ejemplos son bien conocidos en la
técnica e incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio,
sulfato de potasio, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sulfato de
litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio,
d-manitol, sorbitol, inositol, urea, succinato de
magnesio, ácido tartárico, rafinosa, y varios monosacáridos,
oligosacáridos y polisacáridos tales como sacarosa, glucosa,
lactosa, fructosa y dextrano, así como mezclas de cualquiera de
dichas diversas especies.
Las especies que se encuentran dentro de la
categoría de osmopolímeros son polímeros hidrófilos que se hinchan
en contacto con el agua, y varían asimismo considerablemente. Los
osmopolímeros pueden ser de origen vegetal o animal, o sintéticos,
y ejemplos de osmopolímeros son bien conocidos en la técnica. Los
ejemplos incluyen:
poli(hidroxi-alquil-metacrilatos)
con pesos moleculares de 30.000 a 5.000.000,
poli(vinil-pirrolidinona) con pesos
moleculares de 10.000 a 360.000, hidrogeles aniónicos y catiónicos,
complejos de polielectrolitos, poli(alcohol vinílico) con
bajo residuo de acetato, reticulado opcionalmente con glioxal,
formaldehído o glutaraldehído con un grado de polimerización de 200
a 30.000, una mezcla de metilcelulosa, agar reticulado y
carboximetilcelulosa, una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y
carboximetilcelulosa de sodio, polímeros de
N-vinil-lactamas, geles de
polioxietileno-polioxipropileno, geles de copolímero
en bloque de polioxibutileno-polietileno, goma de
algarroba, geles poliacrílicos, geles de poliéster, geles de
poliurea, geles de poliéter, geles de poliamida, geles de
polipéptidos, geles de poliaminoácidos, geles policelulósicos,
carboxipolímeros ácidos de Carbopol con pesos moleculares de
250.000 a 4.000.000, poliacrilamidas de Cyanamer, polímeros
reticulados de anhídrido indeno-maleico, ácidos
poliacrílicos de Good-Rite con pesos moleculares de
80.000 a 200.000, polímeros de óxido de polietileno de Poliox con
pesos moleculares de 100.000 a 5.000.000, copolímeros de injerto de
almidón, y polisacáridos de polímero de acrilato de
Aqua-Keeps.
En una forma de realización de la invención, los
agentes beneficiosos alojados en la primera cámara 12 son
composiciones fluidas tales como líquidos, suspensiones,
suspensiones espesas, pastas, o polvos, y se vierten en la cápsula
una vez insertados el agente osmótico y el pistón 14. Como
alternativa, dichas composiciones fluidas pueden ser inyectadas con
una aguja a través de una hendidura en un elemento obturador para
puerto de suministro, que permite el llenado sin burbujas de aire.
Otros alternativas adicionales pueden incluir cualquiera de la
amplia variedad de técnicas conocidas en la técnica para la
formación de cápsulas utilizadas en la industria farmacéutica.
Los animales a los que se pueden administrar
fármacos utilizando los sistemas de la presente invención incluyen
los seres humanos y otros animales. La invención es de particular
interés para su aplicación a los seres humanos y a los animales de
compañía, de deporte y de granja, en particular los mamíferos. Para
la administración de los agentes beneficiosos a los animales pueden
implantarse los dispositivos de la presente invención por vía
subcutánea o intraperitoneal, o en cualquier otro lugar en un
ambiente biológico en el que haya líquidos acuosos corporales para
activar el motor osmótico.
Los dispositivos fabricados con arreglo a la
presente invención son también útiles en ambientes localizados
fuera de los ambientes fisiológicos o acuosos. Por ejemplo, los
dispositivos pueden ser utilizados en sistemas intravenosos
(acoplados a una bomba o bolsa i.v. o un frasco i.v., por ejemplo)
para el suministro de agentes beneficiosos a animales,
principalmente a los seres humanos. También pueden utilizarse en
oxigenadores de sangre, aparatos para diálisis renal y
electroforesis, por ejemplo. Además, los dispositivos de la presente
invención pueden utilizarse en el ámbito de la biotecnología, tal
como el suministro de nutrientes o de compuestos reguladores del
crecimiento a cultivos celulares.
La presente invención se aplica a la
administración de agentes beneficiosos en general, que incluyen
cualquier sustancia activa desde el punto de vista fisiológico o
farmacológico. El agente beneficioso puede ser cualquiera de los
agentes que se sabe que se suministran al organismo de un ser humano
o de un animal, tales como agentes farmacológicos, medicamentos,
vitaminas, nutrientes, o similares. El agente beneficioso también
puede ser un agente que se suministra a otros tipos de ambientes
acuosos tales como piscinas, tanques, depósitos, y similares. Entre
los tipos de agentes que cumplen esta descripción se incluyen
biocidas, agentes para la esterilización, nutrientes, vitaminas,
complementos alimentarios, esterilizantes sexuales, inhibidores de
la fertilidad y potenciadores de la fertilidad.
Los agentes farmacológicos que puede
suministrarse por la presente invención incluyen fármacos que actúan
en los nervios periféricos, los receptores adrenérgicos, los
receptores colinérgicos, la musculatura esquelética, el sistema
cardiovascular, la musculatura lisa, el sistema circulatorio
sanguíneo, los sitios sinápticos, los sitios de uniones
neuroefectoras, los sistemas endocrinos y hormonales, el sistema
inmunitario, el sistema reproductor, el sistema esquelético, los
sistemas autacoides, los sistemas digestivo y excretor, el sistema
histaminérgico y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados
puede seleccionarse a partir de, por ejemplo, proteínas, enzimas,
hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos,
glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides,
analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos,
corticosteroides antiinflamatorios, fármacos para oftalmología, y
análogos sintéticos de dichas especies.
Los ejemplos de fármacos que puede suministrarse
con los dispositivos según la presente invención incluyen, sin
limitarse a los mismos, edisilato de proclorperazina, sulfato
ferroso, ácido aminocaproico, clorhidrato de mecamilamina,
clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de
metanfetamina, clorhidrato de benzanfetamina, sulfato de
isoproterenol, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol,
cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de
atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro
de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de
metilfenidato, teofilinato de colina, clorhidrato de cefalexina,
difenidol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina,
fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindiona,
difenadiona, tetranitrato de eritritilo, digoxina, isoflurofato,
acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropropamida,
tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol,
acetilsalicilato de aluminio, metotrexato,
acetil-sulfisoxazol, eritromicina, hidrocortisona,
acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona
y sus derivados tales como betametasona, triamcinolona,
metiltestosterona, 17-S-estradiol,
etinil-estradiol, éter 3-metílico de
etinil-estradiol, prednisolona, acetato de
17-\alpha-hidroxiprogesterona,
19-nor-progesterona, norgestrel,
noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona,
norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno,
fenoprofeno, sulindaco, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de
isosorbida, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina,
clonidina, imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa,
dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato de calcio, ketoprofeno,
ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepiraco,
lactato ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem,
milrinona, capropril, Mandol, guanabenzo, hidroclorotiazida,
ranitidina, flurbiprofeno, fenufeno, fluprofeno, tolmetina,
alclofenaco, ácido mefenámico, ácido flufenámico, diflunisal,
nimodipino, nitrendipino, nisoldipino, nicardipino, felodipino,
lidoflazina, tiapamilo, galopamilo, amlodipino, mioflazina,
lisinopril, enalapril, enalaprilat, captopril, ramipril,
famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol,
minoxidil, clordiazepóxido, diazepam, amitriptilina, e imipramina.
Otros ejemplos son proteínas y péptidos que incluyen, sin limitarse
a los mismos, insulina, colquicina, glucagón, hormona estimulante
del tiroides, hormonas paratiroideas e hipofisarias, calcitonina,
renina, prolactina, corticotropina, hormona tirotrópica, hormona
estimulante de los folículos, gonadotropina coriónica, hormona
liberadora de la gonadotropina, somatotropina bovina, somatotropina
porcina, oxitocina, vasopresina, GRF, prolactina, somatostatina,
lipresina, pancreozimina, hormona luteinizante, LHRH, agonistas y
antagonistas de la LHRH, leuprolida, interferones, interleucinas,
hormonas del crecimiento tales como la hormona del crecimiento
humana, la hormona del crecimiento bovina y la hormona del
crecimiento porcina, inhibidores de la fertilidad tales como las
prostaglandinas, potenciadores de la fertilidad, factores de
crecimiento, factores de coagulación, factor liberador de la
hormona pancreática humana, análogos y derivados de dichos
compuestos, y sales de dichos compuestos aceptables desde el punto
de vista farmacéutico, o de sus análogos o derivados.
El agente beneficioso puede estar en la presente
invención en una amplia gama de formas químicas y físicas, tales
como sólidos, líquidos y suspensiones espesas. En el plano
molecular, las diversas formas pueden incluir moléculas no
cargadas, complejos moleculares, y sales por adición de ácidos y por
adición de bases, aceptables desde el punto de vista farmacéutico
tales como clorhidratos, bromhidratos, sulfato, laurilato, oleato y
salicilato. En el caso de los compuestos ácidos, pueden utilizarse
sales de metales, aminas o cationes orgánicos. También pueden
utilizarse derivados tales como ésteres, éteres y amidas. Un agente
activo puede utilizarse solo o mezclado con otros agentes
activos.
Según otras realizaciones de la presente
invención, el dispositivo de suministro puede adoptar diferentes
formas. Por ejemplo, el pistón puede sustituirse con un elemento
flexible, tal como un diafragma, tabique, almohadilla, hoja plana,
esferoide, o aleación metálica rígida, y puede estar fabricado a
partir de diversos tipos de materiales inertes. Además, el
dispositivo osmótico puede funcionar sin el pistón, presentando
simplemente una interfaz entre el agente osmótico/aditivo fluido y
el agente beneficioso, o estando el agente osmótico incorporado en
el agente beneficioso.
Las realizaciones descritas anteriormente a
título de ejemplo tienen por objeto ser ilustrativas en todos sus
aspectos, en vez de limitantes de la presente invención. De este
modo, la presente invención es capaz de presentar muchas
variaciones en la puesta en práctica en detalle, que pueden
deducirse de la descripción expuesta en la presente memoria por un
experto en la materia.
Claims (13)
1. Kit de ensamblaje para formar un sistema de
suministro osmótico de un agente beneficioso que tiene velocidades
preseleccionables y predeterminadas de suministro del agente,
comprendiendo dicho kit:
una cápsula implantable (18) que presenta una
abertura (22), un depósito para el agente beneficioso (12) en el
interior de la cápsula, y una salida para el suministro del agente
beneficioso (20) a través de la cual se libera el agente
beneficioso;
una pluralidad de membranas obturadoras (30),
pudiendo seleccionarse cada una de ellas para ser recibida en la
abertura de la cápsula de modo que se proporcione una barrera
permeable a los fluidos entre un interior y un exterior de la
cápsula, presentando cada membrana obturadora una pluralidad de
resaltes externos (34) para su engranaje en una superficie interior
de la cápsula, teniendo lo resaltes una altura H en una dirección
paralela a un eje longitudinal del sistema de suministro, y una
altura del segmento de resalte S que abarca tanto un resalte con un
espacio entre un resalte y el siguiente; y en la que
- a)
- los resaltes externos están dispuestos para alojarse en las correspondientes estrías (52) de la superficie interior de la cápsula, siendo el diámetro (R) de cada resalte antes de la inserción en la estría mayor que el diámetro interior de la correspondiente estría de la capsula en hasta 8 por ciento del diámetro interior de la estría, y/o
- b)
- existe una holgura del elemento obturador entre un diámetro del núcleo (C) de la membrana obturadora entre los resaltes y un diámetro interior de la cápsula cuando se inserta el elemento obturador en la cápsula, en el que el diámetro del núcleo es de entre 0,5 y 15 por ciento menor que el interior de la cápsula;
en el que la pluralidad de
membranas obturadoras presentan cada una (i) el mismo diámetro del
resalte y diferentes diámetros del núcleo, o (ii) el mismo diámetro
del núcleo y diferentes diámetros del resalte, o (iii) diferentes
alturas del resalte para una altura constante S del segmento de
resalte, proporcionando de este modo la posibilidad de una
pluralidad de velocidades de suministro del agente beneficioso en un
sistema ensamblado, correspondiendo cada una de la pluralidad de
velocidades a una membrana obturadora seleccionada que es recibida
en la abertura de la
cápsula.
2. Sistema de suministro según la reivindicación
1, en el que el máximo diámetro de dichos resaltes es mayor que el
diámetro interior de la abertura cilíndrica de dicha cápsula.
3. Sistema de suministro según la reivindicación
1 ó 2, en el que dichos resaltes son unos resaltes anulares, que
presentan cada uno un borde anterior cónico (38) en una dirección de
inserción de la membrana obturadora.
4. Sistema de suministro según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el núcleo de la membrana
obturadora entre dichos resaltes tiene forma generalmente
cilíndrica.
5. Sistema de suministro según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha cápsula comprende,
además, un pistón móvil (14) que separa el depósito del agente
beneficioso (12) de un depósito del agente osmótico (16).
6. Procedimiento para formar un sistema de
suministro de un agente beneficioso (10) que sirve para el
suministro controlado de un agente beneficioso a una velocidad de
suministro predeterminada, que comprende:
proporcionar una cápsula implantable (18) que
presenta una abertura (22), un depósito del agente beneficioso (12)
en el interior de la cápsula, y una salida para el suministro del
agente beneficioso (20), a través de la cual se libera el agente
beneficioso;
proporcionar una membrana obturadora
preseleccionada (30) que se recibe en la abertura de la cápsula para
proporcionar una barrera permeable a los fluidos entre un interior
y un exterior de la cápsula, presentando la membrana obturadora una
pluralidad de resaltes externos (34) para su engranaje en una
superficie interior de la cápsula; y en el que
- a)
- los resaltes externos están dispuestos para situarse en las correspondientes estrías (52) de la superficie interior de la cápsula, siendo el diámetro (R) de cada resalte antes de su inserción en la estría mayor que el diámetro interior de la correspondiente estría de la cápsula en hasta 8 por ciento del diámetro interior de la estría; y/o
- b)
- existe una holgura del elemento obturador entre un diámetro del núcleo (C) de la membrana obturadora entre los resaltes y un diámetro interior de la cápsula cuando se inserta el elemento obturador en la cápsula, en el que el diámetro del núcleo es entre 0,5 y 15 por ciento inferior al interior de la cápsula;
en el que el diámetro del resalte
y/o la holgura del elemento obturador se seleccionan para
proporcionar una velocidad de suministro predeterminada a la que se
va a liberar el agente beneficioso a partir del
depósito.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el diámetro del resalte o la holgura del elemento obturador
se preseleccionan seleccionando una altura (H) de dichos resaltes en
una dirección paralela al eje longitudinal del sistema de
suministro, de modo que se alcanza dicha velocidad de suministro
predeterminada de suministro del agente beneficioso.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7,
en el que la membrana obturadora se selecciona a partir de una
pluralidad de elementos obturadores que presentan cada uno diámetros
del resalte que son iguales, y que presentan cada uno diferentes
diámetros del núcleo.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en el que el máximo diámetro de dichos
resaltes es mayor que el diámetro interior de la abertura cilíndrica
de dicha cápsula.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, en el que dichos resaltes son resaltes
anulares, que presentan cada uno un borde anterior cónico (38) en
una dirección de inserción de la membrana obturadora.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10, en el que el núcleo de la membrana
obturadora entre dichos resaltes tiene forma generalmente
cilíndrica.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 11, en el que dicha cápsula comprende, además,
un pistón móvil (14) que separa el depósito del agente beneficioso
(12) de un depósito del agente osmótico (16).
13. Procedimiento para formar un sistema de
suministro de un agente beneficioso que presenta una velocidad
preseleccionada y predeterminada de suministro del agente, que
comprende:
proporcionar un kit según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5; seleccionar una de la pluralidad de
membranas obturadoras para proporcionar una velocidad
predeterminada de suministro del agente beneficioso; y
disponer la membrana obturadora seleccionada de
modo que se reciba en la abertura de la cápsula (22), para obtener
de este modo un sistema de ensamblaje que proporciona la velocidad
predeterminada de suministro del agente beneficioso correspondiente
a la membrana obturadora seleccionada.
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