ES2248156T3 - Valvula para dispositivos osmoticos. - Google Patents
Valvula para dispositivos osmoticos.Info
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Abstract
Dispositivo osmótico de dispensación (10; 40) para la dispensación de un agente beneficioso, comprendiendo el dispositivo: una cápsula (12) implantable que presenta un primer extremo (14) y un segundo extremo (16), conteniendo la cápsula un agente osmótico (24) y un agente beneficioso (22); un orificio (18; 46) de dispensación de agente beneficioso; y un elemento de válvula (28); caracterizado porque el elemento de válvula (28) está situado en el interior de la cápsula para abrir y cerrar el orificio (18; 46) de dispensación de agente beneficioso mediante su movimiento a lo largo de una dirección longitudinal en el interior de la cápsula (12) desde una posición cerrada, en la que el elemento de válvula (28) bloquea la dispensación de agente beneficioso (22) a través del orificio (18; 46) de dispensación de agente beneficioso, a una posición abierta, en la que se permite la dispensación del agente beneficioso (22) a través del orificio (18; 46) de dispensación.
Description
Válvula para dispositivos osmóticos.
La presente invención se refiere a dispositivos
osmóticos de dispensación para dispensar agentes beneficiosos y más
particularmente, a dispositivos osmóticos de dispensación que
presentan un motor osmótico y una válvula para evitar la expulsión
de agentes beneficiosos.
La dispensación controlada de agentes
beneficiosos, tales como fármacos, en los campos médico y
veterinario se ha realizado con diferentes métodos. Un método para
controlar la dispensación prolongada de agentes beneficiosos implica
el uso de sistemas osmóticos de dispensación. Estos sistemas pueden
implantarse en el interior del cuerpo de un ser humano o de un
animal para liberar agentes beneficiosos de forma controlada durante
un intervalo de tiempo o periodo de administración preseleccionado.
En general, los sistemas osmóticos de dispensación operan al embeber
líquido desde el entorno exterior y liberar cantidades
correspondientes de agente beneficioso.
Un sistema de dispensación conocido, mencionado
comúnmente como "bomba osmótica" generalmente comprende algún
tipo de cápsula o envoltura que presenta una parte semipermeable que
deja pasar selectivamente agua al interior de la cápsula que
contiene un agente osmótico que atrae agua. En un sistema osmótico
de dispensación conocido las paredes de la cápsula son
sustancialmente impermeables a elementos del interior y del exterior
de la cápsula. Se inserta un tapón membrana en un extremo de la
cápsula y actúa como la parte semipermeable que permite que el agua
se introduzca en el interior de la cápsula La diferencia en la
osmolaridad entre el agente osmótico hidrófilo y el entorno que
envuelve la cápsula provoca que el agua pase a través del tapón
membrana al interior de la cápsula que a su vez provoca que el
agente beneficioso en el interior de la cápsula se dispense a través
del orificio de dispensación. El agente osmótico hidrófilo puede ser
el agente beneficioso dispensado al paciente; sin embargo, en muchos
casos se utiliza un agente osmótico separado específicamente por su
capacidad de atraer agua al interior de la cápsula.
Cuando se utiliza un agente osmótico separado, el
agente osmótico puede estar separado del agente beneficioso en el
interior de la cápsula por un elemento divisor desplazable o pistón.
La estructura de la cápsula es tal que la cápsula no se expande
cuando el agente osmótico capta agua y se expande. Al expandirse el
agente osmótico, provoca que el pistón se desplace y el agente
beneficioso se descargue desde el orificio de dispensación a la
misma velocidad a que el líquido, que habitualmente es agua, se
introduce en el agente osmótico por ósmosis. Los sistemas osmóticos
de dispensación pueden diseñarse para dispensar un agente
beneficioso a velocidad constante controlada, a velocidad variable,
o de modo pulsante.
En los sistemas osmóticos de dispensación
conocidos, se utiliza generalmente una tableta osmótica como agente
osmótico y se sitúa en el interior de la cápsula adyacente al
pistón. Se sitúa un tapón membrana en una abertura de la cápsula a
través de la que se insertan la tableta y el pistón. Los tapones
membrana conocidos son habitualmente elementos cilíndricos que
sellan el interior de la cápsula del entorno exterior, permitiendo
que sólo ciertas moléculas líquidas del entorno de utilización pasen
por permeabilidad a través del tapón membrana hacia el interior de
la cápsula. La velocidad a la que el líquido pasa a través del tapón
membrana controla la velocidad a la que el agente osmótico se
expande y conduce el agente beneficioso del sistema de dispensación
a través del orificio de dispensación. La velocidad de dispensación
del agente beneficioso desde el sistema osmótico de dispensación
puede controlarse variando el tamaño del orificio de dispensación de
agente beneficioso, el material osmótico, el tamaño y forma del
tapón membrana, o el coeficiente de permeabilidad del tapón
membrana.
Es deseable sellar el orificio de dispensación de
agente beneficioso del sistema de dispensación para evitar la
entrada de materiales en el sistema de dispensación antes de que
exista suficiente presión osmótica para asegurar un flujo de agente
beneficioso a través del orificio. Proteger el agente beneficioso
del entorno externo es particularmente importante cuando el agente
beneficioso es una formulación de proteínas u otro agente que se
deteriora cuando entra en contacto con ciertos compuestos
ambientales.
Para evitar la contaminación o una liberación
anticipada del agente beneficioso, algunos sistemas de dispensación
están provistos de un tapón en el orificio que se descarga bajo el
movimiento del pistón por la presión del fluido en el interior del
sistema.
Típicamente, estos sistemas osmóticos de
dispensación utilizan tapones mecánicos,
bio-erosionables, o que se disuelven. Ver por
ejemplo, el documento WO 98/42317.
En el caso de tapones mecánicos, estos tapones
son de materiales químicamente estables que se descargan del sistema
de dispensación bajo el movimiento de un pistón contenido en el
sistema. Si se agita el sistema de dispensación puede producirse el
aflojamiento del tapón mecánico del sistema y por consiguiente la
liberación prematura del agente beneficioso. Adicionalmente, los
tapones mecánicos expelidos del dispositivo de dispensación pueden
ser no aceptables por el paciente cuando permanecen en el cuerpo del
paciente en la zona del implante.
Los tapones bio-erosionables o
que se pueden disolver también presentan problemas en la
dispensación de fármacos ya que estos tapones permiten que el
orificio de dispensación de fármacos se abra independientemente de
si el agente osmótico puede ejercer o no suficiente presión
hidráulica para asegurar el flujo de agente beneficioso.
Debido a los problemas indicados anteriormente
asociados a los sistemas osmóticos de dispensación actuales, es
deseable evitar la contaminación del agente beneficioso y evitar las
fugas de agente beneficioso al proporcionar una válvula de orificio
de dispensación que no sea expelida en el cuerpo del paciente.
La presente invención se refiere a sistemas
osmóticos de dispensación que presentan un motor osmótico y una
válvula para evitar la contaminación y/o expulsión de los agentes
beneficiosos.
Según la presente invención, se proporciona un
dispositivo osmótico de dispensación para la dispensación de agente
beneficioso, comprendiendo el dispositivo:
una cápsula implantable que presenta un primer
extremo y un segundo extremo, conteniendo la cápsula un agente
osmótico y un agente beneficioso;
un orificio de dispensación de agente
beneficioso; y
un elemento de válvula;
caracterizado porque el elemento de válvula está
situado en el interior de la cápsula para así abrir y cerrar el
orificio de dispensación de agente beneficioso a través de su
desplazamiento a lo largo de una dirección longitudinal en el
interior de la cápsula desde una posición cerrada, en la que el
elemento de válvula bloquea la dispensación de agente beneficioso a
través del orificio de dispensación de agente beneficioso, hasta una
posición abierta, en la que se permite la dispensación de agente
beneficioso a través del orificio de dispensación de agente
beneficioso. La cápsula implantable puede incluir un tapón
conectable que presenta una purga. Durante el funcionamiento, el
agente osmótico embebe fluido provocando que se hinche. Este
hinchamiento provoca que el agente osmótico ejerza una presión en el
agente beneficioso causando que el elemento de válvula se desplace a
una posición abierta, permitiendo el paso de agente beneficioso a
través del orificio de dispensación a la velocidad de dispensación
deseada.
El dispositivo de la presente invención puede
ayudar a evitar que penetre contaminación en el dispositivo osmótico
de dispensación antes de la activación. Antes de la activación del
dispositivo de dispensación, el elemento de válvula ocluye la
abertura. Esta oclusión evita que el agente beneficioso salga del
dispositivo, y también evita la entrada de contaminantes en el
dispositivo.
El dispositivo de la presente invención puede
también ayudar a controlar una primera liberación de agente
beneficioso desde el dispositivo osmótico de dispensación. El
elemento de válvula está inicialmente en una posición cerrada y
evita que el agente beneficioso pase a través del orificio de
dispensación de agente beneficioso. Al implantarse, el agente
osmótico embebe el fluido circundante para formar un soluto osmótico
que se expande y ejerce presión en el agente beneficioso. La
absorción osmótica de fluido circundante crea presión en el interior
de la cápsula hasta que se ejerce suficiente fuerza para desplazar
el elemento de válvula desde la posición cerrada hasta una posición
abierta. Con la válvula en la posición abierta, el agente
beneficioso puede pasar a través del orificio de dispensación de
agente beneficioso a un entorno externo.
La presente invención proporciona la ventaja de
una velocidad de dispensación de agente beneficioso más controlable
al evitar la expulsión de agente beneficioso desde el depósito de
fármaco al utilizar una válvula para cerrar el orificio de
dispensación de fármaco. La válvula no permite que el agente
beneficioso pase a través del orificio de dispensación hasta que
exista suficiente presión hidráulica para desplazar el agente
beneficioso del depósito de fármaco.
Además, la presente invención retiene la válvula
en el interior del dispositivo de dispensación, con lo que retirar
el implante del paciente después de dispensar la medicación permite
la recuperación tanto de la válvula como del dispositivo
implantable.
La invención se describirá ahora con mayor
detalle con referencia a las formas de realización preferidas que se
ilustran en los dibujos anexos, en los que los elementos iguales
llevan números de referencia iguales, y en los que:
la figura 1 es una vista en sección transversal
de un dispositivo de dispensación según la presente invención;
la figura 2 es una vista en sección transversal
del dispositivo osmótico de dispensación de la figura 1 que dispensa
un agente beneficioso a través de un orificio;
la figura 3 es una vista en sección transversal
de un sistema osmótico de dispensación que presenta una forma de
realización alternativa de una tapa con la tapa en posición cerrada;
y
la figura 4 es una vista en sección transversal
de un sistema osmótico de dispensación que presenta una forma de
realización alternativa de una tapa con la tapa en posición
abierta.
La presente invención se refiere a un sistema
osmótico de dispensación para la dispensación controlada de un
agente beneficioso. Las figuras 1 a 4 ilustran dos ejemplos de
dispositivos osmóticos de dispensación 10 según la presente
invención.
El dispositivo 10 de dispensación osmótica de
fármacos, tal como se ilustra en la figura 1, comprende una válvula
desplazable 28, una primera cámara 22 que contiene un agente
beneficioso, un elemento de separación 20, y una segunda cámara 24
que contiene un motor o agente osmótico, estando todos estos
elementos contenidos dentro de un contenedor o cápsula 12 alargada
esencialmente cilíndrica. La cápsula 12 presenta un primer extremo
14 y un extremo abierto 16. El primer extremo 14 de la cápsula 12
presenta uno o más orificios o puertos 18 para dispensar un agente
beneficioso contenido dentro de una primera cámara 22 del
dispositivo osmótico 10 de dispensación a un entorno externo. En la
mayoría de las configuraciones, un puerto de dispensación 18 será
suficiente. Sin embargo, pueden estar presentes dos o más puertos de
dispensación 18 sin apartarse del marco de la presente
invención.
La válvula 28 cierra el orificio 18 de
dispensación cuando la válvula está en posición cerrada, evitando
que el agente beneficioso de la primera cámara 22 salga del
dispositivo 10 de dispensación así como la incursión de materiales
extraños en el interior del dispositivo. Las dimensiones de la
válvula 28 en términos tanto de diámetro como de longitud se
selecciona de modo que la válvula no salga del dispositivo 10 de
dispensación a través del orificio de dispensación 18.
El elemento de separación 20 también separa la
primera cámara 22 que contiene el agente beneficioso de la segunda
cámara 24 que contiene el agente osmótico. El elemento de separación
20 y la válvula 28 son elementos sustancialmente cilíndricos que
están configurados para encajar en el interior de la cápsula 12 y
pueden desplazarse deslizando a lo largo de una dirección
longitudinal dentro de la cápsula. El elemento de separación y la
válvula 20, 28 están formados preferentemente en un material
resistente que sea impermeable a las composiciones presentes en la
cápsula 12, y por lo menos una parte del elemento de separación 20 y
de la válvula 28 forman un cierre estanco con la superficie interior
de dicha cápsula 12.
Adicionalmente, el elemento de separación
desplazable y la válvula 20, 28 pueden ser elementos flexibles como
pistones, particiones, almohadillas, láminas planas, esferoides, o
aleaciones rígidas, y pueden realizarse en cualquier número de
materiales inertes. Además, el dispositivo osmótico 10 puede
funcionar sin el pistón 20, presentando simplemente una intercara
entre el agente osmótico y el agente beneficioso.
Una membrana semipermeable 30 conecta la cápsula
12 en el extremo abierto 16 e incluye una segunda cámara 24 que
contiene el agente osmótico. El agente osmótico puede ser, por
ejemplo, un osmagente no volátil soluble en agua, un osmopolímero
que se hincha en contacto con agua, o una mezcla de los dos. La
cápsula alargada 12 está formada en un material que es
suficientemente rígido para resistir la expansión del agente
osmótico contenido dentro de una segunda cámara 24 del dispositivo
de dispensación 10 sin cambiar de tamaño o forma. La cápsula
alargada 12 es preferentemente sustancialmente impermeable a los
fluidos del entorno así como a los ingredientes contenidos en el
dispositivo osmótico de dispensación 10 de modo que la migración de
estos materiales a o del dispositivo a través del material
impermeable de la cápsula sea tan baja que no presente un impacto
adverso en la función del dispositivo osmótico de dispensación.
Como se muestra en las figuras 1 y 2, el
dispositivo osmótico de dispensación 10 de una forma de realización
según la presente invención comprende una membrana semipermeable 30,
que está conectada con el extremo abierto 16 de la cápsula 12.
Durante la operación, después de colocar el agente osmótico dentro
de la segunda cámara 24 de la cápsula, la membrana semipermeable 30
permite el paso de líquido desde un entorno de utilización al
interior de la cápsula 12 para provocar que el agente osmótico se
hinche. Sin embargo, el material que forma la membrana semipermeable
30 es en gran medida impermeable a los materiales del interior de la
cápsula 12 y a otros ingredientes dentro del entorno de
utilización.
El agente osmótico hinchado ejerce una presión en
la cámara de separación o pistón 20 y fuerza dicho elemento de
separación a desplazarse una distancia D en la dirección de la
flecha A. El elemento de separación 20 aplica una fuerza al agente
beneficioso en la primera cámara 22, el agente beneficioso
transfiere la fuerza a la válvula 28. Por consiguiente, esta fuerza
causa que la válvula 28 se desplace una distancia C desde la
posición cerrada a una posición abierta. El espacio libre 34 entre
la válvula 28 y el primer extremo 14 disminuye por la distancia C.
En la posición abierta, la válvula 28 permite que el agente
beneficioso pase a través del orificio de dispensación 18 al entorno
externo de utilización.
El agente osmótico en conjunción con el elemento
de separación 20 conduce el agente beneficioso desde la primera
cámara 22 y asegura un flujo de agente beneficioso de salida del
orificio de dispensación 18. La válvula 28 está retenida dentro del
dispositivo de dispensación 10 en el primer extremo cerrado 14 de la
cápsula 12 y, tal como se ha descrito anteriormente, la válvula 28
presenta unas dimensiones tales que no abandonará el dispositivo de
dispensación 10 a través del orificio de dispensación 18. En una
forma de realización preferida, la cápsula 12 presenta una purga 32
en el primer extremo 14, permitiendo que el fluido escape desde el
espacio libre 34 entre la válvula 28 y la cápsula 12 cuando la
válvula 28 se desplaza hacia el primer extremo 14.
Dependiendo de la aplicación, el espacio libre 34
entre la válvula 28 y la cápsula 12 puede llenarse con un líquido o
gas bio-compatible. La configuración del sistema
osmótico de dispensación y del material de la membrana 30
semipermeable controla la velocidad de dispensación de un agente
beneficioso desde el sistema osmótico de dispensación. La velocidad
de dispensación de agente beneficioso del sistema osmótico de
dispensación puede también variarse abriendo la válvula 18 parcial o
totalmente.
Una forma de realización alternativa de la
invención ilustrada en las figuras 3-4 incluye una
tapa 36 que presenta un interior hueco y una pared lateral 42 y una
pared final 44 de espesor cilíndrico sustancialmente constante. La
tapa 36 forma el primer extremo 14 de la cápsula 12. En una forma de
realización preferida, la tapa 36 se fija al cuerpo de la cápsula 12
por un mecanismo a presión 38, tal como una unión por resalte. La
tapa 36 presenta preferentemente una purga 48 en la pared final 44
que después del montaje permite que la válvula 28 se desplace en una
dirección hacia la pared final 14. En una forma de realización
diferente, la tapa 36 puede girar pivotando alrededor de una bisagra
en la dirección de la flecha B, como se muestra en la figura 4.
La primera cámara 22 del dispositivo osmótico de
dispensación 40 presenta por lo menos una abertura 46 que se
comunica con el entorno de utilización. Como se muestra en la figura
3, la abertura 46 está formada en el cuerpo de la cápsula 12 y está
situada adyacente a las superficies de contacto de la tapa.
Alternativamente, la abertura 46 puede formarse en la tapa 36 y
situarse adyacente a las superficies de contacto del cuerpo de la
cápsula 12. La membrana semipermeable 30 se une con la cápsula 12 en
el segundo extremo abierto 16.
Al ensamblar el dispositivo osmótico de
dispensación 10 según la forma de realización preferida de la
presente invención, la cápsula 12 se prepara para formar por lo
menos una purga 32 en el primer extremo 14 de la cápsula. La purga
32 puede formarse por taladrado mecánico, taladrado por láser,
moldeo u otro método conocido.
El puerto de dispensación 18 es un orificio
formado por tecnologías convencionales que son conocidas en la
técnica. Entre estos métodos se incluyen el taladrado mecánico,
taladrado por láser, y moldeo. Las dimensiones del puerto de
dispensación 18 en términos tanto de diámetro como de longitud
variarán con el tipo de agente beneficioso, la velocidad a la que se
dispensa el agente beneficioso, y el entorno al que se dispensará.
Las consideraciones que conlleva determinar las dimensiones óptimas
del puerto de dispensación 18 para cualquier cápsula particular 12 o
agente beneficioso y la selección de las dimensiones apropiadas se
pondrán claramente de manifiesto para los expertos en la
materia.
Una vez que la cápsula 12 se ha preparado con la
purga 32 y en por lo menos un puerto de dispensación 18, que
presenta una cantidad y tamaño para lograr una velocidad de
dispensación deseada del agente beneficioso, la válvula 28 se
inserta en la cápsula 12 a través del extremo abierto 16.
Según una forma de realización de la presente
invención, el agente beneficioso contenido en la primera cámara 22
de la cápsula 12 es una composición fluida tal como un líquido,
suspensión, o dispersión, y habitualmente se vierte en la primera
cámara 22 de la cápsula después de haber insertado la válvula 28. El
elemento de separación 20 se inserta en la cápsula 12 a través del
extremo abierto 16 y se sitúa adyacente al agente beneficioso.
Una vez que se han formado el/los
gránulo(s) o tableta(s), se sitúan en el interior de
las cápsulas pre-formadas en la segunda cámara 24
adyacentes al elemento de separación 20. La membrana 30
semipermeable, según una forma de realización de la presente
invención, se sitúa a continuación en o sobre el extremo abierto 16
de la cápsula 12 para cerrar y sellar el extremo abierto del sistema
osmótico de dispensación.
Al ensamblar el dispositivo 10 osmótico de
dispensación según una forma de realización alternativa de la
presente invención, la tapa 36 se prepara para formar por lo menos
una purga 48 en la pared del extremo 44. La purga 48 puede formarse
por taladrado mecánico, taladrado por láser, moldeo u otro método
conocido.
Se prepara la cápsula 12 que presenta un primer
extremo 14 abierto y un segundo extremo 16 abierto. El puerto de
dispensación 18 es un orificio situado en el borde de la tapa 36
adyacente a la cápsula 12, o el puerto de dispensación 18 está
situado en el borde de la cápsula 12 adyacente al tapón 36. El
puerto de dispensación 18 está formado mediante técnicas
convencionales que se conocen en la técnica. Incluidas entre estas
técnicas están el taladrado mecánico, taladrado por láser, ranurando
el borde de la cápsula o tapa y moldeo.
El elemento de separación 20 está insertado en la
cápsula 12 a través del primer o segundo extremo, 14, 16. Una vez
que se han formado el/los gránulo(s) o tableta(s), se
sitúan en el interior de la cápsula 12 en la segunda cámara 24,
adyacente al elemento de separación 20. La membrana semipermeable 30
está situada en o sobre el segundo extremo 16 para cerrar y bloquear
este extremo.
El agente beneficioso se añade a la primera
cámara 22 de la cápsula 12 a través del primer extremo 14, y la
válvula 28 se inserta adyacente al agente beneficioso en una
posición cerrada. Tal como se ha explicado, la válvula 28 en
posición cerrada evita que el agente abandone el dispositivo de
dispensación 10 y evita incursiones de materiales extraños en el
dispositivo. A continuación, la tapa 36 se sitúa en el primer
extremo 14 de la cápsula para cerrar y sellar este extremo abierto
del sistema osmótico de dispensación 10.
En general, los materiales adecuados para la
utilización en elemento desplazable de separación 20 y la válvula 28
son materiales elastoméricos que comprenden polímeros no reactivos,
así como elastómeros en general, tales como poliuretanos y
poliamidas, cauchos clorados, cauchos de
estireno-butadieno y cauchos de cloropreno. Los
polímeros incluyen polímeros de acrilonitrilo tales como el
terpolímero
acrilonitrilo-estireno-butadieno, y
similares; polímeros halogenados tales como el
politetrafluoroetileno, policlorotrifluoroetileno, copolímero de
tetrafluoroetileno y hexafluoropropileno; poliimida, polisulfona,
policarbonato, polietileno, polipropileno, copolímero policloruro de
vinilo-acrílico,
policarbonato-acrilonitrilo-estireno-butadieno;
poliestireno, y similares.
Las composiciones semipermeables adecuadas para
la membrana semipermeable 30 son bien conocidas en la técnica,
ejemplos de éstas se dan a conocer en la patente US nº 4.874.388.
Estos materiales semipermeables posibles en los que puede realizarse
la membrana 30 incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo,
elastómeros poliéster Hytrel (DuPont), ésteres de celulosa, éteres
de celulosa y ester-éter de celulosa, copolímeros de acetato de
vinilo-etileno mejorados para el flujo de agua,
membranas semipermeables realizadas en una mezcla de polímero rígido
con compuestos solubles al agua de bajo peso molecular, y otros
materiales semipermeables bien conocidos en la técnica. Los
polímeros celulósicos mencionados presentan un grado de sustitución,
D.S. en la unidad anhidroglucosa comprendido entre mayor que 0 hasta
3, inclusive. El "grado de sustitución" o "D.S."
significa la media de grupos hidroxilo presentes originalmente en la
unidad anhidroglucosa que comprenden el polímero de celulosa que
está reemplazado por un grupo de sustitución. Materiales
representativos incluyen, pero no están limitados a, uno
seleccionado de entre el grupo que consiste en acilato de celulosa,
diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa,
diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono-,
di- y tri celulosa, aroilatos de mono-, di- y tri celulosa, y
similares. Ejemplos de polímeros celulósicos comprenden acetato de
celulosa que presenta un D.S. hasta 1 y un contenido de acetil hasta
el 21%; acetato de celulosa que presente un D.S. de 1 a 2 y
contenido en acetil del 21% al 35%; acetato de celulosa que presenta
un D.S. de 2 a 3 y contenido en acetil de 35% a 44,8% y similar.
Polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de
celulosa que presenta un D.S. de 1,8 y un contenido en propionil de
39,2% a 45% y un contenido en hidroxilo de 2,8% a 5,4%; acetato
butirato de celulosa que presenta un D.S. de 1,8 y un contenido en
acetil de 13% a 15% y un contenido en butiril de 34% a 39%; acetato
butirato de celulosa que presenta un contenido en acetil de 2% a
29%, un contenido en butiril de 17% a 53% y un contenido en
hidroxilo de 0,5% a 4,7%; acetato butirato de celulosa que presenta
un D.S. de 1,8, y un contenido en acetil de 4% en porcentaje medio
en peso y un contenido de butiril del 51%; triacilatos de celulosa
que presentan un D.S. de 2,9 a 3 como trivaleriato de celulosa,
trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de
celulosa, y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa que
presentan un D.S. de 2,2 a 2,6 tales como disuccinato de celulosa,
dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentato de
celulosa; coesteres de celulosa tal como acetato butirato de
celulosa y acetato propionato de celulosa, y similares.
Otros materiales para la membrana 30 son
poliuretano, polieterblocamida (PEBAX, disponible comercialmente en
ELF ATOCHEM, Inc) y polímeros termoplásticos moldeables por
inyección con carácter hidrófilo tales como alcohol de etileno
vinilo (EVA). En general, la membrana 30 está realizada en
materiales semipermeables que presentan una absorción de agua
comprendida entre 1% y 80%, y preferentemente inferior a 50%. La
composición de la membrana semipermeable 30 es permeable al paso de
líquidos externos tales como agua y líquidos biológicos, y es
sustancialmente impermeable al paso de agentes beneficiosos,
osmopolímeros, osmagentes y similares.
Los materiales que pueden utilizarse para la
cápsula 12 deberían ser suficientemente resistentes para impedir que
la cápsula y la carcasa exterior rezumen, se fisuren, se rompan o se
distorsionen bajo tensiones a las que se someterán durante la
implantación o bajo tensiones debidas a presiones generadas durante
el funcionamiento. La cápsula 12 puede estar realizada en unos
materiales naturales o sintéticos químicamente inertes y
biocompatibles que ya son conocidos en la técnica. El material de la
cápsula es preferentemente un material
no-bioerosionable que permanezca en el paciente
después de su utilización, como el titanio o una aleación de
titanio, y es muy impermeable a los materiales en el interior y el
exterior de la cápsula. Sin embargo, el material de la cápsula 12
puede ser, alternativamente, de material bioerosionable que se
bioerosione en el entorno después de dispensar el agente
beneficioso. Generalmente, los materiales preferidos para la cápsula
12 son los que son aceptables para implantes en humanos.
En general, los materiales típicos de
construcción adecuados para la cápsula 12 según la presente
invención comprenden polímeros no-reactivos o
metales o aleaciones biocompatibles. Materiales metálicos útiles
para la cápsula 12 comprenden acero inoxidable, titanio, platino,
tantalio, oro y sus aleaciones, así como aleaciones férricas con
recubrimiento de oro, aleaciones férricas con recubrimiento de
platino, aleaciones de cromo-cobalto y acero
inoxidable recubierto de nitruro de titanio.
La cápsula 12 puede realizarse en cualquiera de
los materiales de formación de pared dados a conocer anteriormente
para la utilización de un molde, con los materiales aplicados tanto
sobre el molde como en el interior del molde, dependiendo de la
configuración del molde. Para formar la cápsula 12 puede utilizarse
cualquiera de entre la amplia variedad de técnicas conocidas en la
industria farmacéutica.
El agente osmótico es un agente hidrófilo
utilizado para conducir el flujo del agente beneficioso. El agente
osmótico puede ser un osmagente, un osmopolímero, o una mezcla de
los dos. Las especies que entran en la categoría de osmagente, es
decir, las especies no volátiles que son solubles en agua y crean el
gradiente osmótico que induce el flujo osmótico de agua hacia el
interior, varían ampliamente. Los ejemplos son bien conocidos en la
técnica y comprenden sulfato de magnesio, cloruro de magnesio,
sulfato potásico, cloruro sódico, sulfato sódico, sulfato de litio,
fosfato sódico, fosfato potásico, d-manitol,
sorbitol, inositol, urea, succinato magnésico, ácido tartárico,
rafinosa, y varios monosacáridos, oligosacáridos, y polisacáridos,
tales como sacarosa, glucosa, lactosa, fructosa, y dextrina, así
como mezclas de cualquiera de estas diferentes especies.
Las especies que entran en la categoría de
osmopolímeros son polímeros hidrofílicos que migran en contacto con
el agua, y también varían ampliamente. Los osmopolímeros pueden ser
de origen vegetal o animal, o sintéticos, y los ejemplos de
osmopolíperos son bien conocidos en la técnica. Como ejemplos se
incluyen: poli(hidroxi-alquil metacrilatos),
con peso molecular de 30.000 a 5.000.000,
poli(vinilpirrolidona) con peso molecular de 10.000 a
360.000, hidrogeles aniónicos y catiónicos, polielectrolitos
complejos, poli(alcohol de vinilo) que presenta bajo acetato
residual, opcionalmente reticulado con glioxal, formaldehido, o
glutaraldehido y que presenta un grado de polimerización de 200 a
30.000, una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica, polímero de
N-vinillactamas, geles de
polioxietileno-polioxipropileno, geles de
copolímeros bloque polioxibutileno-polietileno, goma
de garrofín, geles poliacrílicos, geles de poliéster, geles de
poliurea, geles de poliéter, geles de poliamida, geles de
polipéptido, geles de poli aminoácido, geles policelulósicos,
polímeros carboxi acídico carbopol que presentan peso molecular de
250.000 a 4.000.000, poliacrilamidas Cyanamer, polímeros reticulados
de anhídrido indenemaleico, ácidos poliacrílicos
Good-Rite que presentan un peso molecular de 80.000
a 200.000, polímeros de óxido de polietileno Poliox que presentan un
peso molecular de 100.000 a 5.000.000, copolímeros
starch-graft y polisacáridos polímeros de acrilato
Aqua-Keeps.
El agente osmótico puede ser una tableta sólida
osmótica o un agente osmótico fluido. La tableta osmótica puede
estar formada en muy diferentes formas, texturas, densidades y
consistencias imaginables y todavía estará comprendida dentro del
alcance de la presente invención. El agente osmótico puede estar
realizado mediante varias tecnologías, muchas de las cuales se
conocen en la técnica. En una de estas técnicas, el agente
osmóticamente activo se prepara como una formulación sólida o
semi-sólida y se prensa en gránulos o tabletas cuyas
dimensiones son ligeramente inferiores a las dimensiones internas de
las cámaras respectivas que ocuparán en la cápsula interior.
Dependiendo de la naturaleza de los materiales utilizados, el agente
y otros ingredientes sólidos que pueden incluirse pueden procesarse
antes de la formación de los gránulos mediante procedimientos tales
como molturación por bolas, calandrado, agitación, o molturación por
rodillos para lograr un pequeño tamaño de partícula y por lo tanto
mezclas bastante uniformes de estos materiales.
La presente invención se aplica a la
administración de agentes beneficiosos en general, que incluye
cualquier sustancia activa fisiológica o farmacológicamente. Los
agentes de fármaco que pueden dispensarse por la presente invención
comprenden fármacos que actúan en los nervios periféricos,
receptores adregénicos, receptores colinérgicos, músculos
esqueléticos, sistema cardiovascular, músculos blandos, sistema
circulatorio sanguíneo, zonas sinópticas, zonas de uniones
neuroefectores, sistemas endocrinos y hormonales, sistema
inmunológico, sistema reprodcutivo, sistema esquelético, sistema
autacoide, sistema alimentario y excretor, sistema histamínico, y
sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden seleccionarse
de entre, por ejemplo, proteínas, enzimas, hormonas,
polinucleótidos, nucleoproteinas, polisacáridos, glicoproteínas,
lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos
locales, agentes antibióticos, corticoesteroides
anti-inflamatorios, fármacos oculares y análogos
sintéticos de estas especies.
Ejemplos de fármacos que pueden dispensarse por
los dispositivos según la presente invención comprenden, pero no
están limitados a edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso,
ácido aminocaproico, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de
procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de metanfetamina,
clorhidrato de benzamfetamina, sulfato de isoprotenerol, clorhidrato
de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina,
clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de
escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetil,
clorhidrato de fenformina, clorhidrato de metilfenidato, colinato de
teofilina, clorhidrato de cefalexina, difenidol, clorhidrato de
meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de
tietilpercina, anisindona, tetranitrato de eritiritil difenadiona,
digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida,
bendroflumetiacida, cloropromaide, tolazamida, acetato de
clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de aluminio,
metotrexato, acetil sulfisoxazol, eritromazina, hidrocortisona,
acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y
sus derivados como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona,
17-S-estradiol, etinil estradiol,
eter etinil estradiol 3-metil, prednisolona, acetato
de 17-hidroxiprogesterona,
19-nor-progesterona, norgestrel,
noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona,
norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometazina, naproxeno,
fenoprofeno, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de
isosorbide, propanolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina,
clonidina, imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa,
dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato cálcico, ketoprofeno,
ibuprofeno, cefalexina, eritromizina, haloperidol, zomepirac,
lactato ferroso, vincamine, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem,
milrinona, capropril, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida,
ranitidina, flurbiprofeno, fenufeno, fluprofeno, tolmetin,
alclofenaco, mefenamico, flufenamico, difuinal, nimodipina,
nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina,
tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflazina, lisinolpril, enalapril,
enalaprilat, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina,
sucralfato, etintidina, tertatolol, minoxidil, clordiazepoxido,
diazepam, amitriptilina, e imipramina. Son ejemplos adicionales
proteinas y péptidos que comprenden pero no están limitados a:
insulina, colchicina, glucagon, hormona estimuladora de la tiroides,
hormonas paratiroidea y pituitaria, calcitonina, renina, prolactina,
corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona estimulante de los
folículos, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de
gonadotropina, somatotropina bovina, somatotropina porcina,
oxitocina, vasopresina, GRF, prolactina, somatostatina, lipresina,
pancreozimina, hormona luteinizante, LHRH, agonistas y antagonistas
de LHRH, leuprolide, interferonas, interleucinas, hormonas del
crecimiento tales como la hormona del crecimiento humano, hormona
del crecimiento bovino y hormona del crecimiento porcino,
inhibidores de la fertilidad tales como las prostaglandinas,
promotores de la fertilidad, factores de crecimiento, factores de
coagulación, factor de liberación de la hormona del páncreas humano,
análogos y derivados de estos compuestos y sales farmacéuticamente
aceptables de estos compuestos o de sus análogos o derivados.
A nivel molecular, las diversas formas del agente
beneficioso pueden comprender moléculas no cargadas, complejos
moleculares, y sales de adición ácidas y básicas aceptables
farmacéuticamente tales como clorhidratos, hidrobromuros, acetatos,
sulfatos, laureatos, oleatos, y salicilatos. Para compuestos
acídicos, pueden utilizarse sales o metales, aminas o cationes
orgánicos. También pueden utilizarse compuestos derivados tales como
ésteres, éteres y amidas. Un agente beneficioso puede utilizarse
solo o mezclado con otros agentes. El agente beneficioso puede
opcionalmente comprender portadores farmacéuticamente aceptables y/o
ingredientes adicionales como antioxidantes, agentes
estabilizadores, mejoradores de la permeabilidad y similares.
Las especies animales a las que se pueden
administrar agentes beneficiosos utilizando sistemas según la
presente invención incluyen humanos y otros animales. La invención
es de particular interés para la aplicación a humanos y animales
domésticos, de deporte, y animales de granja, particularmente
mamíferos. Para la administración de agentes beneficiosos a
animales, los dispositivos según la presente invención pueden
implantarse subcutáneamente o intraperitonealmente donde están
disponibles fluidos acuosos para activar el agente osmótico. Los
dispositivos según la invención pueden administrarse también al
rumen de animales rumiantes, en cuyas formas de realización los
dispositivos pueden adicionalmente comprender un elemento de
densidad para mantener el dispositivo en el rumen durante periodos
de tiempo extendidos de hasta 120 días o más. Los elementos de
densidad son bien conocidos en la técnica de dispositivos de
dispensación de fármacos.
Los dispositivos de dispensación según la
presente invención son también útiles en entornos fuera de entornos
fisiológicos o acuosos. Por ejemplo, los dispositivos de
dispensación pueden utilizarse en sistemas intravenosos (fijados a
una bomba o bolsa IV o a una botella IV, por ejemplo) para dispensar
agentes beneficiosos a animales, principalmente a humanos. También
pueden utilizarse en oxigenadores de sangre, diálisis de riñón y
electroforesis, por ejemplo. Además, dispositivos de dispensación
según la presente invención pueden utilizarse en el área de la
biotecnología, para dispensar nutrientes o compuestos reguladores
del crecimiento a cultivos de células. En estos casos, los
mecanismos de activación tales como los mecanismos mecánicos son
particularmente útiles. El agente beneficioso puede ser cualquiera
de los agentes que se conocen para suministrar al cuerpo de un
humano o animal como fármacos, vitaminas, nutrientes o similares. El
agente beneficioso puede ser también un agente que se dispensa a
otro tipo de entornos acuosos tales como piscinas, tanques,
depósitos, y similares. Entre los tipos de agentes que cumplen esta
descripción se encuentran los biocidas, los agentes de
esterilización, los nutrientes, las vitaminas, los suplementos
alimenticios, los esterilizantes sexuales, los inhibidores de la
fertilidad y los promotores de la fertilidad.
Claims (14)
1. Dispositivo osmótico de dispensación (10; 40)
para la dispensación de un agente beneficioso, comprendiendo el
dispositivo:
una cápsula (12) implantable que presenta un
primer extremo (14) y un segundo extremo (16), conteniendo la
cápsula un agente osmótico (24) y un agente beneficioso (22);
un orificio (18; 46) de dispensación de agente
beneficioso; y
un elemento de válvula (28);
caracterizado porque el elemento de
válvula (28) está situado en el interior de la cápsula para abrir y
cerrar el orificio (18; 46) de dispensación de agente beneficioso
mediante su movimiento a lo largo de una dirección longitudinal en
el interior de la cápsula (12) desde una posición cerrada, en la que
el elemento de válvula (28) bloquea la dispensación de agente
beneficioso (22) a través del orificio (18; 46) de dispensación de
agente beneficioso, a una posición abierta, en la que se permite la
dispensación del agente beneficioso (22) a través del orificio (18;
46) de dispensación.
2. Dispositivo osmótico de dispensación según la
reivindicación 1, que comprende además un elemento de separación
(20) situado dentro de la cápsula (12) y que puede desplazarse en
una dirección longitudinal en el interior de la cápsula, separando
el elemento de separación el agente beneficioso (22) del agente
osmótico (24).
3. Dispositivo osmótico de dispensación según la
reivindicación 2, en el que por lo menos una parte del elemento de
separación (20) forma un cierre estanco con una superficie interior
de la cápsula.
4. Dispositivo osmótico de dispensación según la
reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el orificio (18; 46) de
dispensación de agente beneficioso se encuentra dispuesto en el
primer extremo (14), y en el que el elemento de válvula (28) está
situado entre el primer extremo y el agente beneficioso (22).
5. Dispositivo osmótico de dispensación según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además
una membrana semipermeable (30) retenida por la cápsula (12) y que
separa el agente osmótico (24) del fluido circundante, en el que,
durante su funcionamiento, el agente osmótico (24) embebe el fluido
circundante a través de la membrana (30) semipermeable para formar
un soluto osmótico que ejerce una presión sobre el agente
beneficioso (22), presión que desplaza el elemento de válvula (28)
para permitir la dispensación del agente beneficioso (22) a través
del orificio (18; 46) de dispensación de agente beneficioso.
6. Dispositivo osmótico de dispensación según la
reivindicación 5, en el que la membrana semipermeable (30) controla
la velocidad a la que el fluido circundante se embebe en el agente
osmótico (24), velocidad que controla una velocidad de dispensación
del agente beneficioso.
7. Dispositivo osmótico de dispensación según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer
extremo (14) comprende una purga (32, 48) para permitir que
cualquier fluido atrapado entre el elemento de válvula (28) y el
primer extremo (14) escape de la cápsula (12) cuando se desplaza el
elemento de válvula (28).
8. Dispositivo osmótico de dispensación según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cápsula
(12) proporciona un espacio libre (34) entre el elemento de válvula
(28) y el primer extremo (14), espacio libre que puede recibir por
lo menos una parte del elemento de válvula (28) cuando se encuentra
en la posición abierta.
9. Dispositivo osmótico de dispensación según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que por lo
menos una parte del elemento de válvula (28) presenta una longitud
mayor que el diámetro del orificio (18; 46) de dispensación de
agente beneficioso.
10. Dispositivo osmótico de dispensación según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además
una tapa (36) que forma el primer extremo de la cápsula (12).
11. Dispositivo osmótico de dispensación según la
reivindicación 10, en el que la tapa (36) puede recibir por lo menos
una parte del elemento de válvula (28).
12. Dispositivo osmótico de dispensación según la
reivindicación 10 u 11, en el que el orificio (18; 46) de
dispensación de agente beneficioso está situado adyacente a la tapa
(36).
13. Dispositivo osmótico de dispensación según la
reivindicación 10, 11 ó 12, en el que la tapa (36) puede fijarse al
cuerpo de la cápsula (12) mediante un mecanismo a presión (38).
14. Dispositivo osmótico de dispensación según
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que la tapa (36)
puede fijarse mediante una bisagra a un cuerpo de la cápsula
(12).
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