ES2233557T3 - Derivados de 2-quinolona que inhiben la farnesil transferasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** su forma estereoisomérica, su sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable; en la que la línea de puntos representa un enlace opcional; X es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, alquilo C1-12, Ar1, Ar2-alquilo C1-6, quinolinil-alquilo C1-6, piridil-alquilo C1-6, hidroxi- alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, mono o di(alquilo C1-6)amino-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, o un radical de fórmula -Alk1-C(=O)-R9, Alk1-S(O)-R9 o - Alk1-S(O)2-R9, en la que Alk1 es alcanodiílo C1-6, R9 es hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, amino, alquilamino C1-8 o alquilamino C1-8 sustituido con alquiloxicarbonilo C1-6; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, hidroxi-alquiloxi C1- 6, alquiloxi C1-6-alquiloxi C1-6, amino-alquiloxi C1-6, mono o di(alquil C1-6)amino-alquiloxi C1-6, Ar1, Ar2-alquil C1-6, Ar2oxi, Ar2-alquiloxi C1-6, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C2-6; o cuando están en posiciones adyacentes R2 y R3 pueden formar juntos un radical bivalente.

Description

Derivados de 2-quinolona que inhiben la farnesil transferasa.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2-quinolona, a su preparación, a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos nuevos y al uso de estos compuestos en forma de un medicamento, así como a los métodos de tratamiento mediante la administración de dichos compuestos.

Los oncogenes codifican frecuentemente componentes proteicos de rutas de transducción de señales que inducen la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis. La expresión de oncogenes en células cultivadas induce la transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células para crecer en agar blando, y por el crecimiento de las células en forma de focos densos que carecen de la inhibición por contacto exhibida por las células sin transformar. La mutación y/o sobreexpresión de ciertos oncogenes se asocia frecuentemente con el cáncer humano. Un grupo particular de oncogenes se conoce como ras, el cual se ha identificado en mamíferos, aves, insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La familia de oncogenes ras de mamíferos consiste en tres miembros principales ("isoformas"): oncogenes H-ras, K-ras y N-ras. Estos oncogenes ras codifican proteínas sumamente relacionadas conocidas genéricamente como p21^{ras}. Una vez que se unen a las membranas plasmáticas, las formas mutantes u oncógenas de p21^{ras} proporcionarán una señal para la transformación y el crecimiento descontrolado de las células tumorales malignas. Para adquirir este potencial transformante, el precursor de la oncoproteína p21^{ras} debe sufrir una farnesilación catalizada enzimáticamente del residuo de cisteína localizado en un tetrapéptido carboxiterminal. Por lo tanto, los inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación, farnesil proteína transferasa, evitarán la unión a la membrana de p21^{ras} y bloquearán el crecimiento anormal de los tumores transformados por ras. Por lo tanto, se acepta de forma general en la técnica que los inhibidores de la farnesil transferasa pueden ser muy útiles como agentes antineoplásicos para tumores en los que ras contribuye a la transformación.

Ya que las formas mutadas oncógenas de ras se encuentran frecuentemente en muchos tumores malignos humanos, muy notablemente en más del 50% de los carcinomas pancreáticos y de colon (Kohl et al., Science, vol. 260, 1834 - 1837, 1993), se ha propuesto que los inhibidores de la farnesil transferasa pueden ser muy útiles contra estos tipos de tumores malignos.

En el documento EP-0.371.564 se describen quinolinas sustituidas con (1H-azol-1-ilmetil) y derivados de quinolinona que suprimen la eliminación plasmática de ácidos retinoicos. Algunos de estos compuestos tienen también la capacidad de inhibir la formación de andrógenos a partir de progestinas y/o inhibir la acción del complejo enzimático aromatasa.

Inesperadamente, se ha descubierto que los compuestos nuevos presentes, que poseen todos un sustituyente fenilo en la posición 4 del resto 2-quinolona, muestran actividad inhibidora de farnesil transferasa.

La presente invención abarca los compuestos de fórmula (I)

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sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isoméricas, en la que la línea de puntos representa un enlace opcional;

X es oxígeno o azufre;

R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, quinolinil-alquilo C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono o di(alquilo C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6},

o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, Alk^{1}-S(O)-R^{9} o -Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9},

en la que Alk^{1} es alcanodiílo C_{1-6},

R^{9} es hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-8} o alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};

R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} alquiloxi C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}; o cuando están en posiciones adyacentes, R^{2} y R^{3} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula

(a-1),-O-CH_{2}-O-

(a-2),-O-CH_{2}-CH_{2}-O-

(a-3),-O-CH=CH-

(a-4),-O-CH_{2}-CH_{2}-

(a-5),-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-

(a-6);-CH=CH-CH=CH-

R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6} S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};

R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o Ar^{2}oxi;

R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6};

R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;

R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo;

Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo.

Como se usa en las definiciones anteriores y más adelante, halo define flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y similares; alquilo C_{1-8} abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como se definió para alquilo C_{1-6}, así como sus homólogos superiores que contienen 7 u 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, heptilo u octilo; alquilo C_{1-12} de nuevo abarca alquilo C_{1-8} y sus homólogos superiores que contienen 9 a 12 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo; alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo y similares; alcanodiílo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno,1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y sus isómeros ramificados. El término "C(=O)" se refiere a un grupo carbonilo. El término "S(O)" se refiere a un sulfóxido, y el término "S(O)_{2}" se refiere a una sulfona.

Las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, como se mencionaron anteriormente, pretenden comprender las formas de sales de adición de ácido atóxico y base atóxica terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma básica con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrácidos, p.ej. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.

Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sal básica apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p.ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, las sales con bases orgánicas, p.ej. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y las sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

Las expresiones sal de adición de ácido o base también comprenden los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Los ejemplos de tales formas son, p.ej., hidratos, alcoholatos y similares.

La expresión formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), como se usó anteriormente, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces, pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o se indique de otra forma, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) tanto en forma pura como en mezcla pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas, aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Cuando se usa más adelante, la expresión "compuestos de fórmula (I)" pretende incluir también las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, y todas las formas estereoisoméricas.

X es preferiblemente oxígeno.

R^{1} es adecuadamente hidrógeno; alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo, etilo, propilo; Ar^{1}, preferiblemente fenilo; Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, preferiblemente bencilo, metoxifeniletilo; un radical de fórmula -Alk-C(=O)-R^{9}, en la que Alk preferiblemente es metileno, y R^{9} es preferiblemente hidroxi; alquiloxi C_{1-6}, p.ej. etoxi; alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6}.

R^{2} y R^{3} adecuadamente son independientemente hidrógeno, halo, preferiblemente flúor, cloro, bromo; alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo, trihalometilo, preferiblemente trifluorometilo; alquiloxi C_{1-6}, preferiblemente metoxi o etoxi; Ar^{2}oxi, preferiblemente fenoxi; Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6}, preferiblemente benciloxi; trihalometoxi, preferiblemente trifluorometoxi.

R^{4} y R^{5} adecuadamente son independientemente hidrógeno; Ar^{1}, preferiblemente fenilo; alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo; alquiltio C_{1-6}, preferiblemente metiltio; amino; alquiloxicarbonilo C_{1-6}, preferiblemente metoxicarbonilo.

R^{6} y R^{7} adecuadamente son independientemente hidrógeno; halo, preferiblemente cloro, flúor; alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo; alquiloxi C_{1-6}, preferiblemente metoxi.

R^{8} es adecuadamente hidrógeno; alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo, etilo o propilo; Ar^{1}, preferiblemente clorofenilo; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi (preferiblemente hidroximetileno), alquiloxi C_{1-6} (preferiblemente metoximetileno), amino, mono o di-alquilamino C_{1-6} (preferiblemente N,N-dimetilaminometileno), Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6} (preferiblemente clorobenciloximetilo) o alquiltio C_{1-6} (metiltiometileno).

R^{10} y R^{11} son hidrógeno.

Preferiblemente, el sustituyente R^{10} está situado en la posición 5 ó 7 del resto quinolinona, y el sustituyente R^{11} está situado en la posición 8 cuando R^{10} está en la posición 7.

Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12} o alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}.

Otro grupo de compuestos interesantes son aquellos compuestos en los que R^{3} es hidrógeno y R^{2} es halo, preferiblemente cloro, especialmente 3-cloro.

Aún otro grupo de compuestos interesantes son aquellos compuestos en los que R^{2} y R^{3} están en posiciones adyacentes y forman un radical bivalente de fórmula (a-1).

Un grupo adicional de compuestos interesantes son aquellos compuestos en los que R^{5} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o Ar^{1}, preferiblemente fenilo.

Aún otro grupo de compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{7} es hidrógeno y R^{6} es halo, preferiblemente cloro, especialmente 4-cloro.

Compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6}.

Compuestos más interesantes son aquellos compuestos interesantes de fórmula (I), en la que R^{1} es metilo, R^{2} es 3-cloro, R^{4} es hidrógeno o 5-metilo, R^{5} es hidrógeno, R^{6} es 4-cloro, y R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6}.

Los compuestos preferidos son

4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;

4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-2(1H)-quinolinona;

6-[1-(4-clorofenil)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona;

4-(3-clorofenil)-6-[1-(4-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;

4-(3-clorofenil)-6-[1-(4-clorofenil)-1-(5-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;

4-(3-clorofenil)-6-[1-(4-clorofenil)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;

etanodioato (2:3)\cdotmonohidrato de 4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1-(2-metoxietil)-
2(1H)-quinolinona;

etanodioato (1:1) de 6-[(4-clorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-2(1H)-quinolinona; sus formas estereoisoméricas y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante N-alquilación de un imidazol de fórmula (II) o su sal de metal alcalino con un derivado de fórmula (III).

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En la fórmula (III) W representa un grupo saliente reactivo apropiado tal como, por ejemplo, halo, p.ej. flúor, cloro, bromo, yodo o un grupo sulfoniloxi, p.ej. 4-metilbencenosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, 2-naftalensulfoniloxi, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y similares grupos salientes reactivos.

La N-alquilación anteriormente descrita se lleva a cabo convenientemente agitando los reactivos en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un disolvente polar aprótico, p.ej. N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo; preferiblemente en presencia de una base apropiada, tal como carbonato potásico, o una base orgánica, tal como, por ejemplo, N,N-dimetil-4-piridinamina, piridina, N,N-dietiletana-
mina. En algunos casos puede ser ventajoso usar un exceso de imidazol (II) o convertir primero imidazol en su forma de sal adecuada, tal como, por ejemplo, una sal de metal alcalino o alcalinotérreo, haciendo reaccionar (II) con una base apropiada como se definió anteriormente, y usando subsiguientemente dicha forma de sal en la reacción con el reactivo de alquilación de fórmula (III).

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IV) con un reactivo de fórmula (V), en la que Y es carbono o azufre, tal como, por ejemplo, un 1,1'-carbonil-bis[1H-imida-
zol].

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Dicha reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un éter, p.ej., tetrahidrofurano; opcionalmente en presencia de una base, tal como hidruro sódico.

En todas las preparaciones anteriores y siguientes, los productos de reacción se pueden aislar de la mezcla de reacción y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente según las metodologías conocidas de forma general en la técnica, tales como, por ejemplo, extracción, destilación, cristalización, trituración y cromatografía.

Los compuestos de fórmula (I) en la que la línea de puntos representa un enlace, estando definidos dichos compuestos como compuestos de fórmula (I-a), se pueden obtener también ciclando un intermedio de fórmula (VI).

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La reacción de ciclación de (VI) se puede llevar a cabo según procedimientos de ciclación conocidos en la técnica y descritos en, por ejemplo, Synthesis, 739 (1975). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis adecuado, p.ej. cloruro de aluminio puro o en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, p.ej. clorobenceno. Las temperaturas algo elevadas pueden aumentar la velocidad de la reacción. Además, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes R^{2}/R^{3}, estos sustituyentes en un resto fenilo pueden ser diferentes de los sustituyentes R^{2}/R^{3} del otro resto fenilo, como se describió en Natarajan M. et al., Indian Journal of Chemistry, 23B: 720 - 727 (1984).

Los compuestos de fórmula (I-a-1), en la que R^{1} es hidrógeno, X es oxígeno y la línea de puntos representa un enlace, se pueden preparar hidrolizando intermedios de fórmula (XXVI), en la que R es alquilo C_{1-6}, según métodos conocidos en la técnica, tales como agitar el intermedio (XXVI) en una disolución acuosa ácida. Un ácido apropiado es, por ejemplo, ácido clorhídrico.

Subsiguientemente, los compuestos de fórmula (I-a-1) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-a) mediante métodos de N-alquilación conocidos en la técnica.

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Se puede preparar un compuesto de fórmula (I-b), definido como un compuesto de fórmula (I) en la que R^{8} es hidroximetileno, abriendo un epóxido de fórmula (VII) con un imidazol de fórmula (II).

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Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} es hidrógeno y X es oxígeno, estando definidos dichos compuestos como compuestos de fórmula (I-f-1), se pueden preparar haciendo reaccionar una nitrona de fórmula (XV) con el anhídrido de un ácido carboxílico, tal como, por ejemplo, anhídrido acético, para formar así el éster correspondiente en la posición 2 del resto quinolina. Dicho éster de quinolina se puede hidrolizar in situ a la quinolinona correspondiente usando una base, tal como, por ejemplo, carbonato potásico.

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Alternativamente, los compuestos de fórmula (I-f-1) se pueden preparar haciendo reaccionar una nitrona de fórmula (XV) con un reactivo electrófilo que contiene sulfonilo, tal como, por ejemplo, cloruro de p-toluensulfonilo en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato potásico acuoso. La reacción implica inicialmente la formación de un derivado de 2-hidroxiquinolina que se tautomeriza subsiguientemente al derivado de quinolinona deseado. La aplicación de condiciones conocidas en la técnica de catálisis de transferencia de fase puede aumentar la velocidad de la reacción.

Los compuestos de fórmula (I-f-1) se pueden preparar también mediante una transposición intramolecular fotoquímica de los compuestos de fórmula (XV). Dicha transposición se puede llevar a cabo disolviendo los reactivos en disolvente inerte de reacción e irradiando a una longitud de onda de 366 nm. Es ventajoso usar disoluciones desgasificadas y llevar a cabo la reacción en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, gas argón o nitrógeno sin oxígeno, para minimizar las reacciones secundarias no deseadas o la reducción del rendimiento cuántico.

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Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} es hidrógeno, definiéndose dichos compuestos como compuestos de fórmula (I-c-1), se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-c-2), en la que R^{1b} se define como R^{1} excepto por el hidrógeno. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I-c-1) se pueden N-alquilar con R^{1b}-W^{1}, en la que W^{1} es un grupo saliente reactivo tal como, por ejemplo, halo o un grupo sulfoniloxi, en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro sódico.

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Dicha reacción se puede llevar a cabo convenientemente mezclando los reactivos en un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. Puede ser conveniente llevar a cabo la reacción a temperaturas ligeramente disminuidas. Además, puede ser ventajoso llevar a cabo dicha N-alquilación en una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, gas argón o nitrógeno. Dicha reacción se puede realizar también usando condiciones de catálisis de transferencia de fase (CTF), tales como agitar los reactivos en una mezcla de una disolución acuosa concentrada de hidróxido sódico y un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC).

En el caso en el que R^{1b} es arilo, la N-alquilación se puede realizar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-c-1) con un reactivo como cloruro de difenilyodonio en presencia de cloruro cuproso (CuCl) en un disolvente adecuado, p.ej. metanol, en presencia de una base tal como metóxido sódico.

Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} es R^{1b} y R^{8} es hidrógeno, definiéndose dichos compuestos como compuestos de fórmula (I-d-1), se pueden convertir también en compuestos de fórmula (I-d-2), en la que R^{8a} es hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono o di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I-d-1) se pueden alquilar con un reactivo de fórmula R^{8a}-W^{1}, en la que W^{1} es un grupo saliente reactivo tal como, por ejemplo, halo o un grupo sulfoniloxi, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro sódico.

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Dicha alquilación se puede llevar a cabo convenientemente mezclando los reactivos en un disolvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como tert-butóxido potásico. Además, puede ser ventajoso llevar a cabo dicha alquilación en una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, gas argón o nitrógeno.

Un compuesto de fórmula (I-e), definido como un compuesto de fórmula (I) en la que X es azufre, se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula (I-f), definido como un compuesto de fórmula (I) en la que X es oxígeno, con un reactivo como pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson (C_{14}H_{14}O_{2}P_{2}S_{4}).

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Dicha reacción se puede realizar agitando y opcionalmente calentando un compuesto de fórmula (I-f) en presencia de pentasulfuro de fósforo (P_{4}S_{10}) o reactivo de Lawesson en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, piridina.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar construyendo el anillo de imidazol en una etapa final. Tales reacciones de ciclación se ejemplifican en los números de ejemplo 19 y 21.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden interconvertir por medio de reacciones conocidas en la técnica o de transformaciones de grupos funcionales. Anteriormente se han descrito ya varias de tales transformaciones. Otros ejemplos son la hidrólisis de ésteres carboxílicos al correspondiente ácido carboxílico o alcohol; la hidrólisis de amidas a los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; los grupos amino en imidazol o fenilo se pueden sustituir por un hidrógeno mediante reacciones de diazotación conocidas en la técnica y sustitución subsiguiente del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes se pueden convertir en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces se pueden hidrogenar al correspondiente enlace simple.

Los intermedios descritos anteriormente se pueden preparar según métodos conocidos en la técnica. Algunos de estos métodos se muestran más adelante.

Los intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de 4-fenil-2-quinolona sustituido de fórmula (VIII) con un ácido carboxílico de fórmula (IX) o su derivado funcional, p.ej. un cloruro de ácido, para producir una cetona de fórmula (X). Dicha reacción se realiza agitando los reactivos en un disolvente apropiado en presencia de un ácido, tal como ácido polifosfórico. Subsiguientemente la cetona se puede reducir, para producir intermedios en los que R^{8} es hidrógeno o se hacen reaccionar con un reactivo de adición apropiado.

Los intermedios de fórmula (III) se pueden preparar partiendo de intermedios de fórmula (IV), haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IV) con un reactivo apropiado para convertir el grupo hidroxi en un grupo saliente reactivo. Los reactivos de conversión apropiados son, por ejemplo, cloruro de tionilo para obtener intermedios de fórmula (III), en la que W es cloro o clorosulfito; o cloruro de p-toluensulfonilo para obtener intermedios de fórmula (III), en la que W es un grupo p-toluensulfonilo.

Los intermedios de fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar una cetona de fórmula (X) con un iluro de azufre, p.ej. metiluro de dimetiloxosulfonio, en condiciones apropiadas.

Esquema I

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Los intermedios de fórmula (VI) se pueden preparar como se representa más adelante en el Esquema II. Se hace reaccionar un derivado de nitrofenilo de fórmula (XI) con un imidazol de fórmula (II) en condiciones conocidas en la técnica, para producir un intermedio de fórmula (XII). Dicho derivado de nitrofenilo se reduce subsiguientemente para dar un derivado de anilina de fórmula (XIII), que después se hace reaccionar con un derivado ácido de fórmula (XIV), para producir un intermedio de fórmula (VI).

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Esquema II

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Las nitronas intermedias de fórmula (XV) se pueden preparar N-oxidando derivados de quinolina de fórmula (XVI) con un agente oxidante apropiado tal como, por ejemplo, ácido m-cloro-peroxibenzoico en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, diclorometano. Las quinolinas de fórmula (XVI) se pueden preparar análogamente a la conversión de los intermedios de fórmula (X) en intermedios de fórmula (III) y N-alquilación subsiguiente con intermedios de fórmula (II), pero partiendo de derivados de quinolina preparados según procedimientos conocidos en la técnica, p.ej. como se describió en J. Kenner et al., J. Chem. Soc. 299 (1935). Dicha N-oxidación se puede llevar a cabo también con un precursor de una quinolina de fórmula (XVI).

14

Se supone que los intermedios de fórmula (XVI) se metabolizan a compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, los intermedios de fórmula (XVI) pueden actuar como profármacos de los compuestos de fórmula (I).

Los intermedios de fórmula (X-a), que son intermedios de fórmula (X) en la que la línea de puntos es un enlace, se pueden preparar según el Esquema III.

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Esquema III

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En el Esquema III, los intermedios de fórmula (XVII) se hacen reaccionar con intermedios de fórmula (XVIII), en la que Z es un grupo oxo protegido apropiadamente tal como, p.ej., 1,3-dioxolano, para producir intermedios de fórmula (XIX), que se convierten subsiguientemente en intermedios de fórmula (XX) usando condiciones de hidrogenación catalítica, p.ej. usando gas hidrógeno y paladio sobre carbono en un disolvente inerte de reacción tal como, p.ej., tetrahidrofurano. Los intermedios de fórmula (XX) se convierten en intermedios de fórmula (XXI) sometiendo a los intermedios (XX) a una reacción de acetilación, p.ej. mediante tratamiento con el anhídrido de un ácido carboxílico, p.ej. anhídrido acético en un disolvente inerte de reacción, p.ej. tolueno, opcionalmente en presencia de una base para capturar el ácido liberado durante la reacción, y tratamiento subsiguiente con una base tal como, p.ej., tert-butóxido potásico en un disolvente inerte de reacción, p.ej. 1,2-dimetoxietano. Los intermedios de fórmula (X-a-1), que son intermedios de fórmula (X-a) en la que R^{1} es hidrógeno, se pueden obtener eliminando el grupo protector Z de los intermedios de fórmula (XXI) usando condiciones de reacción conocidas en la técnica, p.ej. condiciones ácidas. Los intermedios de fórmula (X-a-1) se pueden convertir en intermedios de fórmula (X-a) usando reacciones de N-alquilación conocidas en la técnica.

Además, los intermedios de fórmula (X-a-1) se pueden obtener tratando intermedios de fórmula (XIX) con TiCl_{3} en presencia de agua, en un disolvente inerte de reacción, tal como, p.ej. tetrahidrofurano, o mediante hidrogenación catalítica, para dar intermedios de fórmula (XXII) que se convierten subsiguientemente en intermedios (X-1) usando las mismas reacciones que se describieron anteriormente para convertir intermedios (XX) en intermedios
(XXI).

16

El Esquema IV resume la síntesis de intermedios de fórmula (XXVI-a), en la que R^{8b} es un sustituyente seleccionado apropiadamente de R^{8} para ser adecuado en la reacción de adición del derivado de organolitio del intermedio (XXIII) al grupo oxo del intermedio (XXIV). R^{8b} es, por ejemplo, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonilo C_{1-6} y similares.

Esquema IV

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En el esquema IV, un intermedio de fórmula (XXIII), en la que W^{2} es halo, se trata con un reactivo de organolitio tal como, p.ej., n-butillitio en un disolvente inerte de reacción, p.ej. tetrahidrofurano, y se hace reaccionar subsiguientemente con un intermedio de fórmula (XXIV), para dar un intermedio de fórmula (XXV), que se convierte subsiguientemente en un intermedio de fórmula (XXVI) mediante tratamiento con un intermedio de fórmula
(V).

Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S.

Los compuestos de fórmula (I) como se prepararon en los procedimientos descritos anteriormente son en general mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereomérica correspondiente mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan subsiguientemente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan mediante un álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida que usa una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento anormal de células, que incluyen células transformadas, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento celular independiente de los mecanismos normales de control (p.ej. pérdida de la inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína ras se activa como resultado de una mutación oncógena de otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que ocurre la activación anormal de ras. Además, se ha propuesto en la bibliografía que los oncogenes ras no solamente contribuyen al crecimiento de tumores in vivo mediante un efecto directo sobre el crecimiento celular del tumor, sino también indirectamente, es decir, facilitando la angiogénesis inducida por el tumor (Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Por lo tanto, el marcar farmacológicamente los oncogenes ras mutantes podría posiblemente contener el crecimiento de tumores sólidos in vivo, en parte, inhibiendo la angiogénesis inducida por el
tumor.

Esta invención también proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención a un sujeto, p.ej. un mamífero (y más particularmente un humano) que necesita tal tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de los tumores que expresan un oncogén ras activado mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de tumores que se pueden inhibir son, pero no se limitan a, cáncer de pulmón (p.ej. adenocarcinoma), cáncer pancreático (p.ej. carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cáncer de colon (p.ej. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), tumores hematopoyéticos de la línea linfoide (p.ej. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda, LMA), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (SMD), tumores de origen mesenquimatoso (p.ej. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumores benignos de la piel (p.ej. queratoacantomas), carcinoma de mama, carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.

Esta invención también puede proporcionar un método para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que las proteínas ras se activan de forma anormal como resultado de una mutación oncógena en los genes, es decir, el propio gen ras no se activa mediante una mutación a una forma oncógena, y se realiza dicha inhibición mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos descritos aquí, a un sujeto necesitado de tal tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o los tumores en los que ras se activa debido a la mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina quinasa, se pueden inhibir mediante los compuestos de esta invención.

La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (I), como se definió anteriormente, para uso como medicamento.

En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los compuestos en cuestión se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para su administración.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o ácido, como ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están convenientemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración oral, rectal, percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos normales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en caso de preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para aumentar la solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, los cuales no causan un efecto nocivo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas formas, p.ej. como un parche transdérmico, como un toque y como una pomada. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma unitaria de dosis para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La forma unitaria de dosis, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico necesario. Ejemplos de tales formas unitarias de dosis son los comprimidos (que incluyen comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, píldoras, bolsitas de polvos, sellos, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharillas, cucharas y similares, y sus múltiplos agrupados.

Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad efectiva a partir de los resultados de los ensayos presentados más adelante. En general, se contempla que una cantidad efectiva sería de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0,05 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis necesaria en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosis unitarias, por ejemplo, que contienen 0,5 a 500 mg, y en particular 1 mg a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria.

Parte experimental

Más adelante, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE" significa diisopropiléter, "DCM" significa diclorometano, "DMF" significa N,N-dimetilformamida y "ACN" significa acetonitrilo. La configuración estereoquímica absoluta de algunos compuestos de fórmula (I) no se determinó experimentalmente. En esos casos la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló primero se designó como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real.

A. Preparación de los intermedios

Ejemplo 1

a) Se añadió imidazol (121,8 g) a una mezcla de 1-(clorofenilmetil)-4-nitrobenceno (88,7 g) en ACN (1000 ml), y la mezcla de reacción se agitó y se refluyó durante 24 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en tolueno, se lavó con una disolución de K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó, para producir 53 g (53%) de 1-[(4-nitrofenil)fenilmetil]-1H-imidazol (interm. 1-a).

b) Una mezcla de intermedio (1-a) (39 g) en etanol (300 ml) se hidrogenó (3,9 10^{5} Pa H_{2}) con níquel Raney (20 g) como catalizador. Tras la absorción de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó, para producir 34,6 g de (\pm)-4-[(1H-imidazol-1-il)fenilmetil]bencenamina (interm. 1-b).

c) Se agitó una mezcla de intermedio (1-b) (8,92 g) y 1-cloro-3,3-difenil-2-propen-1-ona (10,42 g) en DCM (100 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en una disolución de NaHCO_{3} al 10%. Esta mezcla se extrajo con DCM y se separó. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, para producir 22,85 g (100%) de (\pm)-N-[4-[(1H-imidazol-1-il)fenilmetil]fenil]-3,3-difenil-2-propenamida (interm. 1-c).

Ejemplo 2

a) Se calentó ácido 4-clorobenzoico (21,23 g) y 3,4-dihidro-4-fenil-2(1H)-quinolinona (15 g) en ácido polifosfórico (150 g) a 140ºC durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se filtró. El precipitado se disolvió en DCM. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} (10%) y agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cristalizó en 2-propanona, para producir 12,34 g (50%) de (\pm)-6-(4-clorobenzoil)-3,4-dihidro-4-fenil-2(1H)-quinolinona, p.f. 204ºC (interm. 2-a).

b) Se añadió borohidruro sódico (12,5 g) poco a poco a 0ºC a una disolución de intermedio (2-a) (20 g) en metanol (200 ml) y THF (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con K_{2}CO_{3} (10%). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, para producir 2,8 g (14%) de (\pm)-6-[(4-clorofenil)hidroximetil]-3,4-dihidro-4-fenil-2(1H)-quinolinona (interm. 2-b).

Ejemplo 3

Se agitó una mezcla de (\pm)-6-[hidroxi(3-fluorofenil)metil]-4-fenil-2(1H)-quinolinona (11 g) en cloruro de tionilo (11 ml) y DCM (120 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad y se usó sin purificación posterior, para producir 11,6 g de (\pm)-6-[cloro(3-fluorofenil)metil]-4-fenil-2(1H)-quinolinona (100%) (interm. 3).

Ejemplo 4

Se agitó una mezcla de hidruro sódico (1,75 g) en THF (30 ml) durante 5 minutos. Se eliminó el tetrahidrofurano mediante evaporación. Se añadió sulfóxido de dimetilo (120 ml) y después yoduro de trimetilsulfoxonio (12,1 g), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente con flujo de N_{2}. Se añadió 6-(4-clorobenzoil)-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona (17 g) poco a poco y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto bruto se usó sin purificación posterior en la siguiente etapa de reacción, para producir 17,6 g (100%) de (\pm)-6-[2-(4-clorofenil)-2-oxiranil]-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona (interm. 4).

Ejemplo 5

a) Una mezcla de 6-(4-clorobenzoil)-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona (24 g) en formamida (130 ml) y ácido fórmico (100 ml) se agitó y se calentó a 160ºC durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto se usó sin purificación posterior, para producir 24,2 g (93%) de (\pm)-N-[(4-clorofenil)(1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-4-fenil-6-quinolinil)metil]formamida (interm. 5-a).

b) Se agitó y se refluyó una mezcla de intermedio (5-a) (21,2 g) en ácido clorhídrico (3 N) (150 ml) y 2-propanol (150 ml) durante la noche. La mezcla se vertió en hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, para producir 11,6 g (59%) de (\pm)-6-[amino(4-clorofenil)metil]-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona (interm. 5-b).

c) Se añadió N-ciano-metanimidato (3,6 g) gota a gota a temperatura ambiente a una disolución de intermedio (5-b) (10,6 g) en etanol (90 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió agua y acetato de etilo, la capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, para producir 10,5 g (88%) de (\pm)-N-[[[(4-clorofenil)(1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-4-fenil-6-quinolinil)metil]amino]metilen]cianamida (interm. 5-c).

d) Se añadió 2-bromoacetato de etilo (2,45 ml) gota a gota a 5ºC a una disolución de intermedio (5-c) (9 g) y sal de potasio de 2-metil-2-propanol (2,37 g) en sulfóxido de dimetilo (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y acetato de etilo, la capa orgánica se decantó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto se usó sin purificación posterior, para producir (\pm)-etil N-[(4-clorofenil)(2,3-dihidro-1-metil-2-oxo-4-fenil-6-quinolinil)-metil]-N-[(cianoimino)metil]glicina (interm. 5-d).

Ejemplo 6

a) Se añadió lentamente 2-isotiocianato-1,1-dimetoxi-etano (5,3 g) a una disolución de (\pm)-6-[amino(4-clorofenil)metil]-4-fenil-2(1H)-quinolinona (11 g) en metanol (100 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante 5 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el producto se usó sin purificación posterior, para producir 15,4 g (100%), de (\pm)-N-[(4-clorofenil)(1,2-dihidro-2-oxo-4-fenil-6-quinolinil)-metil]-N-(2,2-dimetoxietil)tiourea (interm. 6-a).

b) Se agitó una mezcla de intermedio (6-a) (15,3 g), yodometano (2,27 ml) y carbonato potásico (5 g) en 2-propanona (50 ml) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en DCM y se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, para producir 17,8 g (100%) de (\pm)-N-[(4-clorofenil)(1,2-dihidro-2-oxo-4-fenil-6-quinolinil)-metil]-N-(2,2-dimetoxi-etil)carbamimidotioato de metilo (interm.6-b), que se usó sin purificación posterior.

Ejemplo 7

a) Se agitó tolueno (1900 ml) en un matraz de fondo redondo (5 L) usando un separador de agua. Se añadió (4-clorofenil)(4-nitrofenil)metanona (250 g) poco a poco. Se añadió ácido p-toluensulfónico (54,5 g) poco a poco. Se vertió etilenglicol (237,5 g) en la mezcla. Se agitó y se refluyó la mezcla durante 48 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo (5 L) y se lavó dos veces con disolución de K_{2}CO_{3} al 10%. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se agitó en DIPE, se filtró y se secó (vacío, 40 ºC, 24 horas), para producir 265 g (91%) de 2-(4-clorofenil)-2-(4-nitrofenil)-1,3-dioxolano (interm. 7-a).

b) Se añadió hidróxido sódico (16,4 g) y (3-metoxifenil)acetonitrilo (20,6 ml) a temperatura ambiente a una disolución de interm. (7-a) (25 g) en metanol (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua, el precipitado se filtró, se lavó con metanol frío y se secó. El producto se usó sin purificación posterior, para producir 30 g (90%) de 5-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-3-(3-metoxifenil)-2,1-bencisoxazol (interm. 7-b).

c) Se hidrogenó el interm. (7-b) (30 g) en THF (250 ml) con paladio sobre carbono (3 g) como catalizador a temperatura ambiente durante 12 horas a una presión de 2,6 10^{5} Pa en un aparato Parr. Tras la absorción de H_{2} (1 equivalente), el catalizador se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto se usó sin purificación posterior, para producir 31,2 g (100%) de (3-metoxifenil)[2-amino-5-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil]metanona (interm. 7-c).

d) Se añadió anhídrido acético (13,9 ml) a una disolución de interm. (7-c) (31,2 g) en tolueno (300 ml), y la mezcla se agitó y se refluyó durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el producto se usó sin purificación posterior, para producir 36,4 g (100%) de N-[2-(3-metoxibenzoil)-4-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil]acetamida (interm. 7-d).

e) Se añadió tert-butóxido potásico (33 g) poco a poco a temperatura ambiente a una disolución de interm. (7-d) (36,4 g) en 1,2-dimetoxietano (350 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se hidrolizó y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto se usó sin purificación posterior, para producir 43 g (100%) de 6-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-4-(3-metoxifenil)-2(1H)-quinolinona (interm. 7-e).

f) Se agitó y se refluyó una mezcla de interm. (7-e) (43 g) en HCl (3N, 400 ml) y metanol (150 ml) durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró. El precipitado se lavó con agua y éter dietílico y se secó. El producto se usó sin purificación posterior, para producir 27 g (94%) de 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-metoxifenil)-2-(1H)-quinolinona (interm. 7-f).

g) Se añadió yoduro de metilo (1,58 ml) a una disolución de interm. (7-f) (7,6 g) y cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC) (2,23 g) en THF (80 ml) e hidróxido sódico (40%, 80 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (eluyente: DCM 100%). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, para producir 7,1 g (90%) de 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-metoxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona (interm. 7-g).

h) Se añadió interm. (7-g) (6,8 g) a DCM (210 ml), se agitó a 0ºC. Se añadió tribromoborano (67,3 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos. La mezcla se llevó a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió K_{2}CO_{3} al 10%. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó, para producir 6,6 g de 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-hidroxifenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona (interm. 7-h) (rendimiento cuantitativo; usado en la siguiente etapa de reacción, sin purificación posterior).

i) Se agitó y se refluyó una mezcla de interm. (7-h) (9,5 g), yoduro de propilo (5,9 ml) y K_{2}CO_{3} (10,1 g) durante 4 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, para producir 10,4 g (100%) de 6-(4-clorobenzoil)-1-metil-4-(3-propoxifenil)-2(1H)-quinolinona (interm. 7-i).

j) Se enfrió una disolución de interm. (7-i) (3,55 g) en metanol (20 ml) y THF (20 ml). Se añadió borohidruro sódico (0,37 g) poco a poco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se hidrolizó y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad, para producir 3,5 g (100%) de (\pm)-6-[(4-clorofenil)hidroximetil]-1-metil-4-(3-propoxi-fenil)-2(1H)-quinolinona (interm. 7-j).

k) Se agitó y se refluyó una disolución de interm. (8-a) (3,5 g) en cloruro de tionilo (30 ml) durante la noche. El disolvente se evaporó hasta sequedad y el producto se usó sin purificación posterior, para producir 3,7 g (100%) de (\pm)-6-[cloro-(4-clorofenil)metil]-1-metil-4-(3-propoxifenil)-2(1H)-quinolinona (interm. 7-k).

Ejemplo 8

a) Se añadió HCl/éter dietílico (30,8 ml) a una disolución de 4-amino-4'-clorobenzofenona (35 g) en etanol (250 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió FeCl_{3}\cdot6H_{2}O (69,4 g) y después ZnCl_{2} (2,05 g) poco a poco, y la mezcla se agitó a 65ºC durante 30 minutos. Se añadió 3-cloro-1-fenil-1-propanona (25,46 g) y la mezcla se agitó y se refluyó durante una noche. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se cristalizó en ACN. Las capas madres se purificaron mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, para producir 19,4 g (37%) de (4-clorofenil)(4-fenil-6-quinolinil)metanona (interm. 8-a).

b) Usando el mismo procedimiento de reacción como se describe en el Ejemplo 7j, el intermedio (8-a) se convirtió en (\pm)-\alpha-(4-clorofenil)-4-fenil-6-quinolinmetanol (intermedio 8-b).

c) Usando el mismo procedimiento de reacción como se describe en el Ejemplo 7k, el intermedio (8-b) se convirtió en hidrocloruro de (\pm)-6-[cloro(4-clorofenil)metil]-4-fenilquinolina (intermedio 8-c).

d) Se agitó y se refluyó una mezcla de interm. (8-c) (12,6 g) y 1H-imidazol (11,8 g) en ACN (300 ml) durante 16 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en DCM. La capa orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97,5/2,5/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo se convirtió en la sal de ácido nítrico (1:2) y se cristalizó en CH_{3}OH/2-propanol/éter dietílico, para producir 4,28 g (28%) de dinitrato \cdotmonohidrato de (\pm)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-4-fenilquinolina (interm. 8-d, p.f. 152ºC).

Ejemplo 9

a) Se añadió interm. (7-a) (50 g) y después (3-clorofenil)acetonitrilo (34,8 ml) a una mezcla de hidróxido sódico (32,8 g) en metanol (100 ml). La mezcla se agitó y se refluyó hasta disolución completa. La reacción se llevó a cabo dos veces con las mismas cantidades. Las mezclas se combinaron. Se añadió hielo y después etanol. La mezcla se dejó cristalizar. El precipitado se filtró, se lavó con etanol y se secó, para producir 58 g (86%) de 3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-2,1-bencisoxazol (interm. 9-a).

b) Se añadió TiCl_{3}/15% H_{2}O (308 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de interm. (9-a) (51 g) en THF (308 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. Parte de esta fracción (5,9 g) se recristalizó en 2-propanona/CH_{3}OH/éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, para producir 1,92 g (41%) de 1-amino-2,4-fenilen-(3-clorofenil)(4-clorofenil)dimetanona (interm. 9-b).

c) Usando el mismo procedimiento de reacción como se describió en el Ejemplo 7d, el intermedio (9-b) se convirtió en N-[2-(3-clorobenzoil)-4-(4-clorobenzoil)fenil]acetamida (intermedio 9-c).

d) Usando el mismo procedimiento de reacción como se describió en el Ejemplo 7e, el intermedio (9-c) se convirtió en 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-2(1H)-quinolinona (intermedio 9-d).

e) Se añadió hidruro sódico (601 g) poco a poco con flujo de N_{2} a una disolución de interm. (9-d) (15 g) en sulfóxido de dimetilo (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 2-cloroetil metil éter (25,2 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante 72 horas, se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 70/30). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para producir 6,2 g (36%) de 6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2(1H)-quinolinona (interm. 9-e).

f) Usando el mismo procedimiento de reacción como se describió en el Ejemplo 7j, el intermedio (9-e) se convirtió en (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)hidroximetil]-1-(2-metoxietil)-2(1H)-quinolinona (intermedio 9-f).

g) Usando el mismo procedimiento de reacción como se describió en el Ejemplo 7k, el intermedio (9-f) se convirtió en (\pm)-6-[cloro(4-clorofenil)metil]-4-(3-clorofenil)-1-(2-metoxi-etil)-2(1H)-quinolinona (intermedio 9-g).

Ejemplo 10

a) Se añadió n-butillitio (37,7 ml) lentamente a -20ºC con flujo de N_{2} a una mezcla de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxiquinolina (20 g) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 30 minutos y después se añadió lentamente a -20ºC con flujo de N_{2} a una mezcla de 4-cloro-\alpha-oxobencenoacetato de etilo (12,2 g) en THF (80 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (26,3 g) se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 90/10). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para producir 9,3 g (33,5%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-hidroxi-2-metoxi-6-quinolinacetato de etilo (interm. 10-a).

b) Se calentó interm. (10-a) (9,3 g) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (22 g) a 120ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se añadió hielo lentamente y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (10,6 g) se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanol/NH_{4}OH 95/5/0,5), para producir 7,15 g de (\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-(1H-imidazol-1-il)-2-metoxi-6-quinolinacetato de etilo (interm. 10-b).

B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo 11

Se calentó una mezcla de intermedio (1-c) (22,85 g) y cloruro de aluminio (48 g) en clorobenceno (200 ml) a 95ºC durante la noche. La mezcla se enfrió, se vertió en agua helada, se basificó con NH_{4}OH y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en DCM y etanol. El residuo se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se agitó con HCl 3N durante la noche. La mezcla se extrajo, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo, se basificó con NH_{4}OAc y después se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,05) (35-70 \mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, para producir 2,13 g (16%) de (\pm)-6-[(1H-imidazol-1-il)fenilmetil]-4-fenil-2(1H)-quinolinona; p.f. 253,0ºC (comp. 1).

Ejemplo 12

Se añadió hidruro sódico (0,002 g) y después 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (2,5 g) poco a poco a temperatura ambiente a un intermedio (2-b) (2,8 g) disuelto en THF (30 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a 60ºC durante 1 hora. Se hidrolizó la mezcla con agua y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 90/10/0,5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo (2,1 g) se cristalizó en 2-propanona, para producir 1,55 g (48%) de (\pm)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-3,4-dihidro-4-fenil-2(1H)-quinolinona; p.f. 225,0ºC (comp. 57).

Ejemplo 13

Se refluyó una mezcla de intermedio (3) (11,6 g), imidazol (6,5 g) y carbonato potásico (13,8 g) en ACN (150 ml) durante 12 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad, el residuo se disolvió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5) (70-200 \mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron para producir 9 g (71%) de (\pm)-6-[(3-fluorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-4-fenil-2(1H)-quinolinona (comp. 5).

Ejemplo 14

Se añadió hidruro sódico (1,15 g) poco a poco a 10ºC en N_{2} a una mezcla de compuesto (2) (10 g) en DMF (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yodometano (1,5 ml) gota a gota a 15ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua helada y se filtró. El precipitado se disolvió en una mezcla de DCM y metanol. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/CH_{3}OH 95/5). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo (3,3 g) se recristalizó en CH_{3}CN/DIPE, para producir 1,9 g (19%) de (\pm)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona; p.f. 154,7ºC (comp. 8).

Ejemplo 15

Se añadió una disolución de metóxido sódico en metanol (2,8 ml) gota a gota a una mezcla de compuesto (2) (6 g) y cloruro de difenilyodonio (6,9 g) en metanol (400 ml). Se añadió cloruro de cobre (I) (1,72 g) y la mezcla se agitó y se calentó a 60ºC durante 12 horas. La mezcla se filtró con celita y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y NH_{4}OH al 10%. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron en vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo (1,1 g) se disolvió en CH_{3}OH y se convirtió en la sal de ácido nítrico (1:1) en CH_{3}OH, para producir 0,9 g (11,2%) de mononitrato de (\pm)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,4-difenil-2(1H)-quinolinona; p.f. 212,4ºC (comp. 19).

Ejemplo 16

Se añadió 2-metil-2-propanol, sal potásica (1,35 g) poco a poco a 0ºC en N_{2} a una mezcla de compuesto (15) (2,8 g) y yodometano (1,9 ml) en tetrahidrofurano (85 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97,5/2,5/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo (2,3 g) se recristalizó en CH_{3}OH y éter dietílico, para producir 1,7 g (60%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[1-(4-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona; p.f. 120,2ºC (comp. 62).

Ejemplo 17

Se agitó y se refluyó una mezcla de intermedio (4) (17,6 g) e imidazol (9,3 g) en ACN (250 ml) durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con una disolución acuosa de K_{2}CO_{3} al 10% y éter dietílico, después se secó al aire, para producir 11,2 g (55%) de producto. Una muestra (3 g) se recristalizó en THF, metanol, éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, para producir 2 g (37%) de monohidrato de (\pm)-6-[1-(4-clorofenil)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona; p.f. 180ºC (comp.
59).

Ejemplo 18

Se añadió 1-cloro-4-clorometilbenceno (3,2 g) a una disolución de compuesto (59) (7 g) y cloruro de benciltrietilamonio (1,75 g) en hidróxido sódico (40%) (100 ml) y THF (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y acetato de etilo. La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98,5/1,5/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo (3,7 g) se recristalizó en 2-propanona/(C_{2}H_{5})_{2}O, para producir 2,1 g (24%) de (\pm)-6-[1-(4-clorofenil)-2-[(4-clorofenil)metoxi]-1-(1H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona; p.f. 176,8ºC (comp. 61).

Ejemplo 19

Se añadió metóxido sódico (0,8 ml) a temperatura ambiente a una disolución de intermedio (5-d) en metanol (100 ml), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y después se agitó y se refluyó durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, para producir 8,3 g (79%) de producto. Una muestra (2,3 g) se convirtió en la sal de ácido etanodioico (2:3) y se recristalizó en 2-propanona, para producir 2,35 g (63%) de etanodioato (2:3) de (\pm)-4-amino-1-[(4-clorofenil)(1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-4-fenil-6-quinolinil)metil]-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo; p.f. 168,7ºC (comp. 70).

Ejemplo 20

Se añadió ácido nítrico (30 ml) seguido de nitrito sódico (0,64 g) a 0ºC a una disolución de compuesto (70) (4,6 g) en ácido fosfórico (45 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos. Se añadió cuidadosamente ácido hipofosforoso (30 ml) poco a poco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98,5/1,5/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo (1,5 g) se convirtió en la sal de ácido etanodioico (2:3) y se recristalizó en 2-propanona y DIPE, para producir 1,14 g (20%) de etanodioato (2:3) de (\pm)-1-[(4-clorofenil)(1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-4-fenil-6-quinolinil)metil]-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo; p.f. 140,8ºC (comp. 54).

Ejemplo 21

Se añadió intermedio (6-b) (15,66 g) a ácido sulfúrico (120 ml) que se había enfriado hasta 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió la mezcla cuidadosamente a una disolución enfriada a 0ºC de hielo y NH_{4}OH concentrado. La capa acusa básica se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97,5/2,5/0,2). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, para producir 7,4 g (52%) de producto. Se cristalizó una muestra en 2-propanona, para producir 2 g de monohidrato de (\pm)-6-[(4-clorofenil)[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-il]metil]-4-fenil-2(1H)-quinolinona; p.f. 205,6ºC (comp. 51).

Ejemplo 22

Se agitó una disolución de compuesto (17) (12,7 g) en hidróxido sódico (3 N) (130 ml) a 120ºC durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NH_{4}OH hasta pH=5,2. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire, para producir 12 g de ácido (\pm)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-2-oxo-4-fenil-1(2H)-quinolin-1-acético (comp. 38).

Ejemplo 23

Se añadió N,N'-metantetrail-bisciclohexanamina (5,3 g) en DCM gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla de compuesto (38) (12,4 g) y 2-amino-4-metilpentanoato de metilo (6 g) en THF (120 ml) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron, para producir 6,8 g (43%) de producto. Se cristalizó una muestra en DIPE, para producir 1 g de (\pm)-2-[[2-[6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2-dihidro-2-oxo-4-fenil-1-quinolinil]-2-oxoetil]amino]-4-metilpentanoato de metilo; p.f. 117,9ºC (comp. 39).

Ejemplo 24

Se disolvió compuesto (2) (1 g) en n-hexano (81 ml) y etanol (54 ml). Esta disolución se separó y se purificó mediante cromatografía en columna con una columna Chiralcel AD (250 g, 20 \mum, Daicel; eluyente: n-hexano/etanol 60/40 %vol). Se recogieron dos grupos de fracciones deseadas. Las fracciones que se correspondían con el primer pico cromatográfico se evaporaron. El residuo se disolvió en cantidades pequeñas de DCM. Se añadió éter dietílico hasta que se produjo la precipitación. El precipitado se filtró con un filtro Millipore (10 \mum), después se secó (vacío; 40ºC; 2 horas), para producir 0,430 g (43%). Esta fracción se disolvió en 2-propanona y se precipitó con DIPE. El precipitado se filtró y se secó, para producir 0,25 g (25%) de (+)-(A)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-4-fenil-2(1H)-quinolinona; p.f. 190,0ºC; [\alpha]_{D}^{20} + 13,10º (c = 0,1% en metanol) (comp. 6). Las fracciones que se correspondían al segundo pico cromatográfico se evaporaron. El residuo se disolvió en pequeñas cantidades de DCM. Se añadió éter dietílico hasta que se produjo la precipitación. El precipitado se filtró con un filtro Millipore de 10 \mum, después se secó (vacío; 40ºC; 2 horas), para producir 0,410 g (41%). Esta fracción se disolvió en 2-propanona y se precipitó con DIPE. El precipitado se filtró y se secó, para producir 0,20 g (20%) de (-)-(B)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-4-fenil-2(1H)-quinolinona; p.f. 155,8ºC; [\alpha]_{D}^{20} = -6,32º (c = 0,1% en metanol) (comp. 7).

Ejemplo 25

Se añadió pentasulfuro de fósforo (4,45 g) poco a poco a temperatura ambiente a una disolución de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-2(1H)-quinolinona (4,5 g) en piridina (54 ml), y la mezcla se agitó y se refluyó durante 4 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl y agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo (2,7 g) se cristalizó en DMF, para producir 1,6 g (33%) de monohidrato de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-il-metil]-2(1H)-quinolintiona; p.f. 263,5ºC (comp. 72).

Ejemplo 26

Se añadió imidazol (3,34 g) a una disolución de interm. (8-b) (3,7 g) en ACN (50 ml). La mezcla se agitó y se refluyó durante 4 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (3,8 g) se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en 2-propanona/DIPE, se filtró y se secó, para producir 1,8 g (45%) de etanodioato (2:3) \cdotsesquihidrato de (\pm)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1-metil-4-(3-propoxifenil)-2(1H)-quinolinona (comp. 74).

Ejemplo 27

Se agitó una mezcla de interm. (10-b) (7,1 g) en THF (25 ml) y HCl 3N (190 ml) a 120ºC durante 2 horas. La mezcla se vertió en hielo, se basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó, para producir 6,2 g (90%) de (\pm)-4-(3-clorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-1,2-dihidro-\alpha-(1H-imidazol-1-il)-2-oxo-6-quinolinacetato de etilo (comp. 87).

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TABLA 1

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TABLA 2

21

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TABLA 3

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TABLA 4

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TABLA 5

24

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TABLA 6

25

C. Ejemplo farmacológico Ejemplo 28 Ensayo in vitro de la inhibición de farnesil proteína transferasa

Se preparó farnesil proteína transferasa humana esencialmente como se describió (Y. Reiss et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, vol. 1, 241-245, 1990). Se usaron células de osteosarcoma humano transformadas con virus Kirsten (KHOS) (American Type Culture Collection, Rockville, MD, EE.UU.) cultivadas en forma de tumores sólidos en ratones desnudos o cultivadas en forma de cultivos celulares en monocapa como fuente de enzima humana. Brevemente, las células o tumores se homogeneizaron en tampón que contenía Tris 50 mM, EDTA 1mM, EGTA 1 mM y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,2 mM (pH 7,5). Los homogeneizados se centrifugaron a 28.000 x g durante 60 min y se recogieron los sobrenadantes. Se preparó una fracción de sulfato amónico del 30-50%, y el precipitado resultante se resuspendió en un volumen pequeño (10 a 20 ml) de tampón de diálisis que contenía Tris 20 mM, ditiotreitol 1 mM y ZnCl_{2} 20 \muM. La fracción de sulfato amónico se dializó durante la noche con dos cambios del mismo tampón. El material dializado se aplicó a una Q Fast Flow Sepharose de 10 x 1 cm (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, EE.UU.) que se había preequilibrado con 100 ml de tampón de diálisis suplementado con NaCl 0,05 M. La columna se lavó con 50 ml adicionales de tampón de diálisis más NaCl 0,05 M, seguido por un gradiente de NaCl de 0,05 M a 0,25 M preparado en tampón de diálisis. La actividad enzimática se eluyó con un gradiente lineal de 0,25 a 1,0 M de NaCl preparado en el tampón de diálisis. Se recogieron fracciones que contenían volúmenes de 4 a 5 ml del eluato de la columna y se analizó su actividad de farnesil proteína transferasa. Las fracciones con actividad enzimática se mezclaron y se suplementaron con ZnCl_{2} 100 \muM. Las muestras de enzima se almacenaron congeladas a -70ºC. Se midió la actividad de farnesil proteína transferasa usando el Farnesyl Transferase [^{3}H] Scintillation Proximity Assay (Amersham International plc., Inglaterra) en las condiciones especificadas por el fabricante. Para analizar los inhibidores de la enzima, se mezclaron 0,20 \muCi del sustrato [^{3}H]-pirofosfato de farnesilo y el sustrato péptido lamín B biotinilado (biotin-YRASNRSCAIM) con los compuestos de ensayo en un tampón de reacción que consistía en HEPES 50 mM, MgCl_{2} 30 mM, KCl 20 mM, ditiotreitol 5 mM y 0,01% de Triton X-100. Los compuestos de ensayo se repartieron en un volumen de 10 \mul de sulfóxido de dimetilo (DMSO) para conseguir concentraciones de 1 y 10 \mug/ml en un volumen final de 100 \mul. La mezcla de reacción se calentó a 37ºC. La reacción de la enzima se inició añadiendo 20 \mul de farnesil proteína transferasa humana diluida. Se añadió suficiente preparación de enzima para producir entre 4000 y 15000 cpm de producto de reacción durante los 60 min de incubación de la reacción a 37ºC. Las reacciones se finalizaron mediante la adición del reactivo de perlas de proximidad de centelleo/STOP (Amersham). El producto de reacción [^{3}H]-farnesil-(Cys)-biotina-péptido lamín B se capturó sobre la perla de proximidad de centelleo unida a streptavidina. La cantidad de [^{3}H]-farnesil-(Cys)-biotina-péptido lamín B sintetizada en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo se cuantificó en forma de cpm contando con un Wallac Model 1480 Microbeta Liquid Scintillation Counter. Las cpm del producto se consideraron como actividad de farnesil proteína transferasa. La actividad de farnesil proteína transferasa observada en presencia del compuesto de ensayo se normalizó a actividad de farnesil transferasa en presencia de 10% de DMSO y se expresó como porcentaje de inhibición. En estudios independientes, se evaluó la inhibición dependiente de la concentración de la actividad enzimática de algunos compuestos de ensayo que exhibían una inhibición del 50% o mayor de actividad de farnesil proteína transferasa. Los efectos de los compuestos de ensayo en estos estudios se calcularon como CI_{50} (concentración del compuesto de ensayo que produce un 50% de inhibición de la actividad enzimática) usando el programa de ordenador LGIC50 escrito por la Science Information Division del R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute (Spring House, PA, EE.UU.) en un ordenador VAX.

TABLA 7

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Ejemplo 29 Ensayo de reversión del fenotipo de células transformadas por Ras

La inserción de oncogenes activados, tales como el gen ras mutante, en células NIH 3T3 de ratón convierte las células en un fenotipo transformado. Las células se hacen tumorígenas, exhiben crecimiento independiente del anclaje en medio semisólido y pierden la inhibición por contacto. La pérdida de la inhibición por contacto produce cultivos celulares que ya no forman monocapas uniformes. Además, las células se apilan en nódulos multicelulares y crecen hasta densidades de saturación muy altas en placas de plástico de cultivo de tejidos. Los agentes tales como los inhibidores de farnesil proteína transferasa que revierten el fenotipo transformado por ras restablecen la pauta de crecimiento uniforme en monocapa a las células en cultivo. Esta reversión se monitoriza fácilmente contando el número de células en las placas de cultivo de tejidos. Las células transformadas alcanzarán un número de células mayor que las células que se han revertido a un fenotipo sin transformar. Los compuestos que revierten el fenotipo transformado deberían producir efectos antineoplásicos en los tumores que albergan mutaciones del gen ras.

Método

Los compuestos se criban en cultivo de tejidos en células NIH 3T3 transformadas por el gen H-ras humano activado por T24. Las células se siembran con una densidad inicial de 200.000 células por pocillo (9,6 cm^{2} de área superficial) en placas de cultivo de tejidos en grupos de seis pocillos. Los compuestos de ensayo se añaden inmediatamente a 3,0 ml de medio de cultivo celular en un volumen de 3,0 \mul de DMSO, con una concentración final de DMSO en el medio de cultivo celular de 0,1%. Los compuestos de ensayo se ensayan a concentraciones de 5, 10, 50, 100 y 500 nM junto con un control de vehículo tratado con DMSO. (En caso de que se observe una actividad alta a 5 nM, el compuesto de ensayo se ensaya a concentraciones aún menores). Las células se dejan proliferar durante 72 horas. Después las células se separan en 1,0 ml de medio de disociación celular de tripsina-EDTA y se cuentan en un contador de partículas Coulter.

Medidas

El número de células, que se expresa como células por pocillo, se mide usando un Coulter Particle Counter.

Todos los recuentos celulares se corrigieron por la densidad de aporte de células inicial restando 200.000.

Recuento celular de control = [recuento celular de células incubadas con vehículo de DMSO - 200.000]

Recuento celular del compuesto de ensayo = [recuento celular de células incubadas con compuesto de ensayo - 200.000]

% de inhibición de compuesto de ensayo = [ 1 - \frac{recuento \ del \ compuesto \ de \ ensayo}{recuento \ celular \ de \ contro}] x 100%

CI_{50} (es decir, la concentración del compuesto de ensayo necesaria para inhibir la actividad enzimática en un 50%) se calcula si hay suficientes datos disponibles, resumidos en la tabla 8.

TABLA 8

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D. Ejemplos de composición

Las siguientes formulaciones ejemplifican las composiciones farmacéuticas típicas en forma unitaria de dosis adecuada para la administración sistémica o tópica a animales de sangre caliente de acuerdo con la presente invención.

"Ingrediente activo" (I.A.), como se usa a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), su sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable o su forma estereoquímicamente isomérica.

Ejemplo 30 Disoluciones orales

Se disuelven 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 L de agua pura hirviendo. En 3 L de esta disolución se disuelven primero 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y después 20 g del I.A. La segunda disolución se combina con la parte restante de la primera disolución, y se le añaden 12 L de 1,2,3-propanotriol y 3 L de disolución de sorbitol del 70%. Se disuelven 40 g de sacarina sódica en 0,5 L de agua y 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. La segunda disolución se combina con la primera, se añade agua c.s. hasta un volumen de 20 L, para proporcionar una disolución oral que comprende 5 mg del I.A. por cucharilla (5 ml). La disolución resultante se introduce en envases adecuados.

Ejemplo 31 Cápsulas

Se agitan vigorosamente 20 g del I.A., 6 g de lauril sulfato sódico, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal y 1,2 g de estearato magnésico. La mezcla resultante se introduce subsiguientemente en 1000 cápsulas de gelatina endurecida adecuadas, que comprenden cada una 20 mg del I.A.

Ejemplo 32 Comprimidos con revestimiento de película Preparación del núcleo del comprimido

Se mezcla bien una combinación de 100 g del I.A., 570 g de lactosa y 200 g de almidón, y después se humedece con una disolución de 5 g de dodecil sulfato sódico y 10 g de polivinil-pirrolidona en alrededor de 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamiza, se seca y se tamiza otra vez. Después se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto se mezcla bien y se comprime en comprimidos, para dar 10.000 comprimidos, que comprenden cada uno 10 mg del ingrediente activo.

Revestimiento

A una disolución de 10 g de metil celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se le añade una disolución de 5 g de etil celulosa en 150 ml de diclorometano. Después se añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. La segunda disolución se añade a la primera, y después se añaden 2,5 g de octadecanoato magnésico, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de color, y el conjunto se homogeneiza. Los núcleos de los comprimidos se revisten con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

Ejemplo 33 Disolución inyectable

Se disolvieron 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo en alrededor de 0,5 L de agua hirviendo para inyección. Tras enfriar a alrededor de 50ºC, se añadieron con agitación 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propilenglicol y 4 g del I.A. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se suplementó con agua para inyección c.s. hasta 1 L de volumen, para dar una disolución de 4 mg/ml del I.A. La disolución se esterilizó mediante filtración y se introdujo en envases estériles.

Ejemplo 34 Supositorios

Se disolvieron 3 gramos de I.A. en una disolución de 3 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico en 25 ml de polietilenglicol 400. Se fundieron juntos 12 gramos de tensoactivo y 300 gramos de triglicéridos. La segunda mezcla se mezcló bien con la primera disolución. La mezcla así obtenida se vertió en moldes a una temperatura de 37-38ºC para formar 100 supositorios que contenían cada uno 30 mg/ml del I.A.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I),

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su forma estereoisomérica, su sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable; en la que la línea de puntos representa un enlace opcional;

X es oxígeno o azufre;

R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, quinolinil-alquilo C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono o di(alquilo C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6},

o un radical de fórmula -Alk^{1}-C(=O)-R^{9}, Alk^{1}-S(O)-R^{9} o -Alk^{1}-S(O)_{2}-R^{9},

en la que Alk^{1} es alcanodiílo C_{1-6},

R^{9} es hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-8} o alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-6};

R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6}, amino-alquiloxi C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxi C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquil C_{1-6}, Ar^{2}oxi, Ar^{2}-alquiloxi C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}; o cuando están en posiciones adyacentes R^{2} y R^{3} pueden formar juntos un radical bivalente de fórmula

(a-1),-O-CH_{2}-O-

(a-2),-O-CH_{2}-CH_{2}-O-

(a-3),-O-CH=CH-

(a-4),-O-CH_{2}-CH_{2}-

(a-5),-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-

(a-6);-CH=CH-CH=CH-

R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6} S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};

R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o Ar^{2}oxi;

R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2} -alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6};

R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o halo;

R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo; y

Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6} o halo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es oxígeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es hidrógeno y R^{7} es halo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxi-alquilo C_{1-6}.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;

4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-2(1H)-quinolinona;

6-[1-(4-clorofenil)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-4-fenil-2(1H)-quinolinona;

4-(3-clorofenil)-6-[1-(4-clorofenil)-1-(1H-imidazol-1-il]etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;

4-(3-clorofenil)-6-[1-(4-clorofenil)-1-(5-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;

4-(3-clorofenil)-6-[1-(4-clorofenil)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-2(1H)-quinolinona;

etanodioato (2:3) \cdotmonohidrato de 4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-1-(2-metoxietil)-
2(1H)-quinolinona;

etanodioato (1:1) de 6-[(4-clorofenil)(1H-imidazol-1-il)metil]-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-2(1H)-quinolinona; su forma estereoisomérica o sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.

7. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables, y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 a 6.

8. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en el que se mezclan íntimamente los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto según la reivindicación 1 a 6.

9. Un compuesto de fórmula (XVI) en la que los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10} y R^{11} son como se definió en la reivindicación 1, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

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10. Un compuesto de fórmula (XV), en la que los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10} y R^{11} son como se definió en la reivindicación 1, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

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11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por

a)

N-alquilar un imidazol de fórmula (II) o su sal de metal alcalino con un derivado de fórmula (III);

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b)

hacer reaccionar un intermedio de fórmula (IV) con un reactivo de fórmula (V), en la que Y es carbono o azufre, tal como, por ejemplo, un 1,1'-carbonil-bis[1H-imidazol];

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c)

mediante ciclación de un intermedio de fórmula (VI) también se pueden obtener compuestos de fórmula (I-a), definidos como un compuesto de fórmula (I) en la que la línea de puntos es un enlace;

33

d)

hidrolizar un intermedio de fórmula (XXVI), en la que R es alquilo C_{1-6}, en una disolución acuosa ácida para producir un compuesto de fórmula (I-a-1), definido como un compuesto de fórmula (I-a), en la que R^{1} es hidrógeno;

34

e)

abrir un epóxido de fórmula (VII) con un imidazol de fórmula (II), para obtener así un compuesto de fórmula (I-b), definido como un compuesto de fórmula (I) en la que R^{8} es hidroximetileno;

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f)

transformar nitronas intermedias de fórmula (XV), preparadas N-oxidando derivados de quinolina de fórmula (XVI), mediante formación de éster e hidrólisis subsiguiente o por medio de una transposición intramolecular fotoquímica, para producir así compuestos de fórmula (I-f-1);

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o, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, convertir una sal de adición de ácido en una forma de base libre con álcali; y/o preparar sus formas estereoquímicamente isoméricas.

13. 3-(3-clorofenil)-5-[2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-2,1-bencisoxazol.

14. 1-amino-2,4-fenilen-(3-clorofenil)(4-clorofenil)dimetanona.