ES2233660T3 - Activadores de glucokinasa alquinil fenil heteroaromaticos. - Google Patents
Activadores de glucokinasa alquinil fenil heteroaromaticos.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en donde R es hidrógeno, alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7 alquilo C1-C7, un anillo cicloalquilo no sustituido o sustituido por hidroxilo que contiene 5 ó 6 átomos de carbono, un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en azufre, oxígeno o nitrógeno, o un anillo heteroaromático no sustituido de 5 ó 6 miembros , unido por un átomo de carbono del anillo, que contiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en azufre, nitrógeno y oxígeno; R3 es cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R4 es un anillo heteroaromático no sustituido o mono- sustituido de 5 ó 6 miembros, unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno.
Description
Activadores de glucokinasa alquinil fenil
heteroaromáticos.
La glucokinasa (GK) es una de las cuatro
hexokinasas que se encuentran en los mamíferos [Colowick, S.P., en
The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York,
NY, páginas 1-48, 1973]. Las hexokinasas catalizan
el primer paso del metabolismo de la glucosa, esto es, la conversión
de glucosa en glucosa-6-fosfato. La
glucokinasa tiene una distribución celular limitada, y se encuentra
principalmente en las células \beta pancreáticas y en las células
parenquimales hepáticas. Además, la GK es un enzima determinante de
la velocidad del metabolismo de glucosa en estos dos tipos de
células, que se sabe que desempeñan un papel crítico en la
homeostasis de la glucosa en todo el organismo. [Chipkin, S.R.,
Kelly, K.L., y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan
y G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, páginas
97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la que
la GK muestra una actividad mitad de la máxima es aproximadamente 8
mM. Las otras tres hexokinasas se saturan por glucosa a
concentraciones mucho menores (<1 MM). Por tanto, el flujo de
glucosa a través de la vía de la GK aumenta a medida que aumenta la
concentración de glucosa en la sangre desde los niveles de ayuno (5
mM) al postprandial (\approx 10-15 mM) después de
una comida que contenga carbohidratos [Printz, R.G., Magnuson, M.A.,
y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson,
D.M. Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto,
CA, páginas 463-496, 1993]. Estos descubrimientos
contribuyeron hace más de una década a la hipótesis de que la GK
funciona como un sensor de glucosa en las células \beta y los
hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. (Amer. J.
Physiol. 246, E1-E13, 1984). En los últimos
años, los estudios en animales transgénicos han confirmado que la GK
desempeña efectivamente un papel crítico en la homeostasis de la
glucosa de todo el organismo. Los animales que no expresan GK mueren
a los pocos días del nacimiento con diabetes grave, mientras que
animales que sobreexpresan GK tienen una mejor tolerancia a la
glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al.,
Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E.,
Bosch, F. et al., FASEB J., 10,
1213-1218, 1996). Un incremento en la exposición a
glucosa está acoplado a través de la GK en las células \beta con
un incremento de la secreción de insulina y en los hepatocitos con
un aumento del depósito de glucógeno y quizás con una disminución de
la producción de glucosa.
El descubrimiento de que la diabetes tipo II de
aparición en la madurez en personas jóvenes (MODY-2,
maturity-onset diabetes of the young) está
causada por mutaciones que provocan la pérdida de la función del gen
de la GK, sugiere también que la GK funciona como un sensor de
glucosa en los seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et
al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). La
identificación de pacientes que expresaban una forma mutante de la
GK con una actividad enzimática aumentada proporcionó pruebas
adicionales a favor de un importante papel de la GK en la regulación
del metabolismo de la glucosa en los seres humanos. Estos pacientes
muestran una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel inadecuado
de insulina plasmática (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et
al., New England J. Med. 338, 226-230,
1998). Aunque no se encuentran mutaciones del gen GK en la mayoría
de pacientes con diabetes tipo II, los compuestos que activan la GK
y aumentan de esta forma la sensibilidad del sistema sensor de la
GK, serán útiles en el tratamiento de la hiperglucemia
característica de todos los tipos de diabetes tipo II. Los
activadores de la glucokinasa aumentarán el flujo del metabolismo de
la glucosa en las células \beta y hepatocitos, lo que estará
asociado a un aumento de la secreción de insulina. Tales agentes
serían útiles para tratar la diabetes tipo II.
Esta invención proporciona un compuesto, que
comprende una amida de la fórmula:
en donde R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{7},
un anillo cicloalquilo no
sustituido o sustituido por hidroxilo, de cinco o seis átomos de
carbono, un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que
contiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo
consistente en azufre, oxígeno, nitrógeno, o un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros no sustituido, unido por un átomo
de carbono del anillo, que contiene de 1 a 3 heteroátomos en el
anillo seleccionados del grupo consistente en azufre, nitrógeno y
oxígeno; R^{3} es un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono; R^{4} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros no
sustituido o mono-sustituido, unido por un átomo de
carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, siendo un heteroátomo,
un nitrógeno adyacente al átomo de carbono que conecta el anillo;
dicho anillo heteroaromático mono-sustituido estando
mono-sustituido en una posición en un átomo de
carbono del anillo que no sea el adyacente a dicho átomo de carbono
enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{7}, halo, nitro,
ciano,
---(CH_{2})_{m}---OR^{6},
---(CH_{2})_{m}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---OR^{7},
---(CH_{2})_{m}---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---\delm{N}{H}---R^{6},
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---OR^{8}
\hskip0.7cmo
---(CH_{2})_{m}---NHR^{6};
n es un número entero de 1 a
2;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1}, R^{2}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{7}; o R^{1} y R^{2} juntos con el
átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno y * denota el centro
del átomo de carbono asimétrico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los compuestos de la fórmula I se ha descubierto
que activan la glucokinasa in vitro. Los activadores de la
glucokinasa son útiles para aumentar la secreción de insulina en el
tratamiento de la diabetes tipo II.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y
un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante. Además, la
presente invención se refiere al uso de tales compuestos para la
preparación de medicamentos para el tratamiento y la prevención de
la diabetes tipo II. La presente invención se refiere también a
procesos para la preparación de los compuestos de fórmula I.
En más detalle, esta invención proporciona un
compuesto, que comprende una amida de la fórmula;
en donde *, R, R^{3} y R^{4}
son tal como se han descrito
anteriormente.
En el compuesto de fórmula I, el "*" denota
el átomo de carbono asimétrico en este compuesto, siendo la
configuración óptica R, la preferida. El compuesto de la fórmula I
puede estar en la configuración R pura o como un racémico o como
otras mezclas de compuestos de fórmula I que tengan configuración
óptica R ó S en dicho carbono asimétrico. Se prefieren los
enantiómeros R puros.
Como se usa en esta solicitud, el término
"alquilo C_{1}-C_{7}" incluye tanto grupos
alquilo de cadena lineal como ramificada que tienen de 1 a 7 átomos
de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
preferiblemente metilo y etilo. Tal como se usa aquí, el término
"halógeno o halo" a no ser que se indique de otro modo, denota
cualquiera de los cuatro halógenos, esto es flúor, cloro, bromo y
yodo.
El término "hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}" incluye cualquier grupo
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}
donde el alquilo C_{1}-C_{7} sea tal como se ha
definido antes. El hidroxilo puede estar en cualquier sitio del
alquilo C_{1}-C_{7}, grupos tales como
1-hidroxi-etilo,
2-hidroxi-propilo,
2-hidroxi-isopropilo o
2-hidroxi-2-butilo.
Alcoxilo inferior alquilo C_{1}-C_{7} denota
cualquier grupo hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7} en donde el hidrógeno de la parte
hidroxilo está sustituido por alquilo
C_{1}-C_{7}. Los grupos cicloalquilo, al menos
que se especifique de otro modo, son aquellos compuestos que tienen
un anillo de 3 a 7 átomos de carbono, particularmente ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclobutilo y ciclopropilo. Los grupos cicloalquilo
preferidos contienen de 5 a 6 átomos de carbono.
R puede ser cualquier anillo heterocíclico
saturado de 5 ó 6 miembros que contenga de 1 a 3 heteroátomos,
preferiblemente de 1 a 2, seleccionados del grupo consistente en
azufre, oxígeno o nitrógeno. Cualquier anillo heterocíclico saturado
de 5 ó 6 miembros se puede usar de acuerdo con esta invención. Entre
los anillos preferidos encontramos morfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, etc.
Tal como se usa aquí, el término "ácido
alcanoico inferior" denota ácidos alcanoicos inferiores que
contienen de 2 a 7 átomos de carbono, tales como ácido propiónico,
ácido acético y similares. El término "alcanoilo inferior"
denota grupos alcanoilo monovalentes que tienen de 2 a 7 átomos de
carbono tales como propionilo, acetilo y similares. El término
"ácidos aroicos" denota ácidos aril alcanoicos donde el arilo
es tal como se ha definido anteriormente y el alcanoico contiene de
1 a 6 átomos de carbono. El término "aroilo" denota ácidos
aroicos en donde el arilo es cualquier hidrocarburo aromático que
contiene 6 ó 12 átomos de carbono, preferiblemente fenilo, y los
ácidos aroicos tienen el grupo hidrógeno de la porción COOH
eliminado. Entre los grupos aroilos, el preferido es benzoilo.
Durante el curso de la reacción, varios grupos
funcionales tales como el ácido carboxílico libre o grupos hidroxilo
podrán ser protegidos mediante ésteres hidrolizables convencionales
o grupos protectores éter. Tal como se usa aquí el término "éster
hidrolizable o grupo protector éter" denota cualquier éster o
éter usado convencionalmente para proteger ácidos carboxílicos o
alcoholes que pueden ser hidrolizados para proporcionar el
respectivo grupo hidroxilo o carboxilo. Los grupos éster ejemplares
útiles para nuestros propósitos son aquellos en que las porciones
acilo derivan de un alcanoico inferior; aril alcanoico inferior, o
ácido alcano inferior dicarboxílico. Entre los ácidos activados que
se pueden usar para formar dichos grupos hay anhídridos de ácido,
haluros de ácido, preferiblemente cloruros de ácido o bromuros de
ácido derivados de ácidos alcanoicos inferiores o arilos. Un ejemplo
de anhídridos son los anhídridos derivados de ácido monocarboxílico
tal como anhidrido acético, anhidrido del ácido benzoico, y
anhidridos de ácidos alcano inferiores dicarboxílicos, por ejemplo
anhídrido succínico así como formaciones cloro, por ejemplo
formaciones etilcloro y tricloro son las preferidas. Un grupo
protector éter apropiado para alcoholes es, por ejemplo, los éteres
tetrahidropiranilo tales como los éteres
4-metoxi-5,6-dihidroxi-2H-piranilo.
Otros son los aroilmetiléteres tales como éteres bencilo,
benzhidrilo o tritilo o éteres alquilo inferior
\beta-alcoxilo inferior, por ejemplo, éteres
alilicos o metoximetílicos o sililéteres alquilo tales como
trimetilsililéter.
El término "grupo protector de amino" denota
cualquier grupo protector de amino que puede ser escindido para
proporcionar el grupo amino libre. Los grupos protectores preferidos
son los grupos protectores de amino convencionales usados en la
síntesis de péptidos. Especialmente se prefieren aquellos grupos
protectores de amino que pueden ser escindibles bajo condiciones
acídicas suaves de alrededor pH 2.0 a 3. Particularmente los grupos
protectores de amino son alquilo inferior terciario, alquilo
inferior y grupos éter metil trialquilo inferior.
El anillo heteroaromático definido por R ó
R^{4} puede ser un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros no
sustituido o mono-sustituido que tiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno,
nitrógeno o azufre. El anillo heteroaromático definido por R y
R^{4} están unidos al residuo del compuesto de fórmula I por un
átomo de carbono del anillo. El anillo heteroaromático que está
definido por R^{4} contiene un primer heteroátomo nitrógeno
adyacente al átomo de carbono enlazante del anillo y si tiene, los
otros heteroátomos pueden ser azufre, oxígeno o nitrógeno. Tales
anillos heteroaromáticos incluyen, por ejemplo, pirazinilo,
piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo y pirazolilo. Por otro lado,
cuando R es un anillo heteroaromático, este anillo no necesita
contener un heteroátomo nitrógeno. Entre los anillos
heteroaromáticos preferidos se incluyen piridinilo, pirimidinilo,
tiazolilo y imidazolilo. Estos anillos heteroaromáticos que
constituye R o R^{4} están unidos mediante un átomo de carbono del
anillo al residuo de fórmula I. El átomo de carbono del anillo
heteroaromático que está unido mediante un enlace amida para formar
el compuesto de fórmula I no está sustituido por ningún
sustituyente.
R^{4} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros, preferiblemente 5, no sustituido o
mono-sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno o azufre,
siendo un heteroátomo nitrógeno y unido al residuo de la molécula
por un átomo de carbono del anillo. En este caso, los anillos
preferidos son aquellos que contienen un heteroátomo nitrógeno
adyacente al átomo de carbono enlazante del anillo. Los anillos
heteroaromáticos de 5 miembros preferidos son los que contienen 2 ó
3 heteroátomos. Ejemplos de estos anillos heteroaromáticos de 5
miembros son tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo y tiadiazolilo,
siendo el tiazolilo el preferido. Cuando el anillo heteroaromático
es un heteroaromático de 6 miembros, el anillo está unido por un
átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, siendo un
heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazante del
anillo. Los anillos heteroaromáticos de 6 miembros preferidos
incluyen por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo y triazinilo.
Además los anillos heteroaromáticos R^{4}
pueden estar opcionalmente mono-sustituidos en un
átomo de carbono del anillo que no sea adyacente a dicho átomo de
carbono enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo
consistente en alquilo C_{1}-C_{7}, halo, nitro,
ciano, -(CH_{2})_{m}-OR^{6},
-(CH_{2})_{m}-C(O)OR^{7},
_(CH_{2})_{m}C(O)-NH-R^{6},
-C(O)-C(O)-OR^{8} o
-(CH_{2})_{m}-NH-R^{6},
con n, m, R^{6}, R^{7} y R^{8} siendo tal como se han definido
anteriormente.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" tal como se usa aquí incluye cualquier sal de un
ácido farmacéuticamente aceptable tanto inorgánico como orgánico,
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido metanosulfónico, ácido para-toluensulfónico y
similares. El termino "sales farmacéuticamente aceptables"
también incluye cualquier sal de una base farmacéuticamente
aceptable tal como sales de amina, sales de trialquil amina y
similares. Tales sales se pueden preparar fácilmente por aquellos
entendidos en el tema usando las técnicas estándar.
De acuerdo con la presente invención, el residuo
R^{3} preferido es ciclopentilo.
El residuo R^{4} preferido es tiazolilo unido
por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, siendo
dicho tiazolilo mono-sustituido opcionalmente en un
átomo de carbono del anillo que no sea adyacente a dicho átomo de
carbono enlazante con un sustituyente
-(CH_{2})_{m}-C(O)OR^{7},
en donde R^{7} es alquilo C_{1}-C_{7} y m es
0, 1, 2, 3 ó 4, preferiblemente 0. El residuo R^{4} más preferido
es tiazolilo no sustituido unido por un átomo de carbono del anillo
al grupo amina mostrado.
En una realización, el residuo R puede ser
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}. En otra
realización, R puede ser hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7} o alcoxilo
C_{1}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{7}. En aún otra realización, R puede
ser un residuo
-(CH_{2})_{n}-N(R^{1}, R^{2})
con n, R^{1} y R^{2} siendo tal como se han definido
anteriormente. En aún otra realización, R puede ser un anillo
cicloalquilo no sustituido o sustituido por hidroxilo que contiene
de 5 a 6 átomos de carbono. En aún otra realización, R puede ser un
anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a
2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno o
nitrógeno. En aún otra realización, R puede ser un anillo
heteroaromático no sustituido de 5 ó 6 miembros, unido por un átomo
de carbono del anillo, y que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el
anillo, seleccionados del grupo consistente en azufre, nitrógeno y
oxígeno. El residuo R preferido se selecciona de hidrógeno;
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7} tal
como hidroxi-metilo,
2-hidroxi-propilo y
2-hidroxi-2-butilo;
alcoxilo C_{1}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{7} tal como metoximetilo; ciclohexilo
sustituido por hidroxilo; pirimidinilo o piridilo no sustituido; y
un residuo
-(CH_{2})_{n}-N(R^{1},R^{2}),
en donde R^{1} y R^{2} denotan independientemente uno del otro,
un residuo alquilo C_{1}-C_{7} preferiblemente
metilo y n es 1 ó 2, preferiblemente 1, o R^{1} y R^{2} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros, preferiblemente 6 miembros, que
contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o
nitrógeno, preferiblemente R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos son morfolino.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos compuestos donde R^{3} es ciclopentilo (compuestos de
fórmula IA). Entre las realizaciones de los compuestos de fórmula IA
están aquellos compuestos donde R^{4} es un anillo heteroaromático
no sustituido o mono-sustituido de 5 miembros. En
una realización de esta invención donde R^{4} es un anillo
heteroaromático no sustituido o mono-sustituido de 5
miembros se encuentran aquellos compuestos donde R^{4} es un
anillo tiazolilo mono-sustituido o no sustituido
(compuesto de fórmula IA-1) con los tiazol no
sustituidos proporcionando los compuestos IA-1a y
con los tiazol sustituidos proporcionando los IA-1b.
Entre los compuestos de estas realizaciones de fórmula
IA-1a y IA-1b están aquellos
compuestos donde R es hidrógeno o alquilo inferior, y los compuestos
donde R es hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7} o alcoxilo
C_{1}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{7}. Entre las
realizaciones del compuesto de fórmula IA-1b están
aquellos compuestos donde R^{4} es un tiazol
mono-sustituido con
---(CH_{2})_{m}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---OR^{7}
y m y R^{7} son tal como se han
definido anteriormente y R es hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}.
De acuerdo con otra realización de los compuestos
de fórmula IA-1a y IA-1b están
aquellos compuestos donde R es
y n, R^{1} y R^{2} son tal como
se han definido anteriormente (el compuesto de fórmula
IA-1a(1) y fórmula
IA-1b(2)).
Entre las realizaciones de los compuestos de
fórmula IA-1a donde R^{4} es un tiazol no
sustituido están aquellos compuestos donde; i)R es un
cicloalquilo no sustituido o sustituido por hidroxilo que contiene
de 5 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocíclico saturado de 5 ó
6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo
seleccionados del grupo consistente en azufre, oxígeno o nitrógeno o
ii) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros no sustituido que
contiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo
consistente en azufre, nitrógeno u
oxígeno.
oxígeno.
Los compuestos más preferidos de acuerdo con la
presente invención son
3-ciclopentil-2-(4-etinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(3-metoxi-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-3-metil-pent-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(4-hidroxi-pent-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
éster etílico del ácido
2-{3-ciclopentil-2-[4-(3-metoxi-prop-1-inil)-fenil]-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico,
3-ciclopentil-2-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(1-hidroxi-ciclohexiletinil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
3-ciclopentil-2-(4-piridin-2-iletinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
y
3-ciclopentil-2-(4-pirimidin-5-iletinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida.
De acuerdo con esta invención, los compuestos de
fórmula I se producen según el siguiente esquema de reacción:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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De acuerdo con este método, el compuesto de
fórmula V se convierte en el compuesto de fórmula VI por protección
del grupo ácido carboxílico en el compuesto de fórmula V mediante la
formación del grupo éster hidrolizable apropiado. Cualquier grupo
protector éster hidrolizable convencional se puede utilizar en esta
conversión. De hecho, de acuerdo con la realización preferida de
esta invención, el compuesto de fórmula V reacciona con alcohol
metílico en presencia de ácido sulfúrico para formar el éster
metílico del compuesto de fórmula V cuyo éster metílico es el
compuesto de fórmula VI. En el próximo paso de reacción, el
compuesto de fórmula VI reacciona con el haluro mostrado para formar
el compuesto de fórmula VII. Esta reacción se lleva a cabo usando
técnicas de alquilación convencionales. Cualquier método de
alquilación del átomo de carbono alfa de un éster de ácido orgánico
con un haluro de alquilo se puede utilizar para llevar a cabo esta
conversión y producir el compuesto de fórmula VII. En el próximo
paso de reacción, el compuesto de fórmula VII esta acoplado con el
alquino de fórmula VII para producir el compuesto de fórmula IX.
Cualquier método de acoplamiento convencional de un alquino y un
yoduro aromático se puede usar para llevar a cabo esta conversión.
De acuerdo con la realización preferida de esta invención, el
acoplamiento se lleva a cabo en presencia del catalizador de yoduro
de cobre usando un catalizador auxiliar a temperaturas de alrededor
80ºC a 120ºC. Se puede usar cualquier sistema catalizador de
acoplamiento, siendo el sistema preferido el yoduro de cobre y
bis-trifenil fosfina dicloro paladio. Después del
acoplamiento, el compuesto de fórmula IX se convirtió en el
compuesto de fórmula X por hidrólisis del grupo protector R^{7}
del compuesto de fórmula IX. Se puede usar cualquier método
convencional para hidrolizar un éster para llevar a cabo esta
conversión. En el próximo paso del proceso, el compuesto de fórmula
X se condensa con el compuesto de fórmula XI para proporcionar el
compuesto de fórmula I. Esta reacción de condensación se puede
llevar a cabo utilizando cualquiera de los métodos convencionales
para la formación de amidas.
Además, otra realización de la presente invención
se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula I, cuyo proceso comprende la condensación de un compuesto de
fórmula X
en donde R y R^{3} son tal como
se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
XI
XIR^{4}-NH_{2}
en donde R_{4} es tal como se ha
definido anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula
I
en donde R, R^{3} y R^{4} son
tal como se han definido
anteriormente.
El compuesto de fórmula I tiene un átomo de
carbono asimétrico a través del cual el grupo -CH_{2}R^{3} y los
sustituyentes amida ácidos están unidos. De acuerdo con esta
invención, la estereoconfiguración preferida de este grupo es R.
Si se deseara producir el isómero R ó S del
compuesto de fórmula I, este compuesto se puede separar en estos
isómeros por cualquier método químico convencional. Entre los
métodos químicos preferidos, existe aquél en el que el compuesto de
fórmula X reacciona con una base ópticamente activa. Cualquier base
ópticamente activa se puede usar para llevar a cabo esta resolución.
Entre las bases ópticamente activas preferidas están las bases amina
ópticamente activas tales como
alfa-metilbencilamina, quinina, deshidroabietilamina
y alfa-metilnaftilamina. Cualquiera de las técnicas
convencionales usadas para resolver los ácidos orgánicos con bases
amina orgánicas activas ópticamente se pueden utilizar para llevar a
cabo esta reacción.
En el paso de resolución, el compuesto de fórmula
X reacciona con la base ópticamente activa en un medio solvente
orgánico inerte para producir sales de la amina activa ópticamente
con tanto el isómero R como el S del compuesto de fórmula X. En la
formación de estas sales, la temperatura y la presión no son
críticas y la formación de la sal puede tener lugar a temperatura
ambiente y presión atmosférica. Las sales R y S se pueden separar
por cualquier método convencional tal como cristalización
fraccionada. Después de la cristalización, cada una de las sales se
puede convertir en los compuestos respectivos de fórmula X con la
configuración R y S por hidrólisis con un ácido. Entre los ácidos
preferidos están los ácidos acuosos diluidos, esto es, ácidos
acuosos de alrededor 0,001N a 2N, tales como ácido sulfúrico acuoso
o ácido clorhídrico acuoso. La configuración de la fórmula X que se
produce por este método de resolución se consigue mediante el
esquema de reacción completo para producir el isómero deseado R ó S
de fórmula I. La separación de los isómeros R y S también se puede
conseguir, realizando la hidrólisis enzimática del éster de
cualquier éster alquílico inferior correspondiente al compuesto de
fórmula X (ver por ejemplo, Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R,
Tetrahedron Lett, 1989, 7053), que resulta en la formación
del correspondiente ácido quiral y éster quiral. El éster y el ácido
se pueden separar por cualquier método convencional para separar un
éster de un ácido. El método preferido de resolución de racémicos de
compuestos de fórmula X es mediante la formación de los
correspondientes amidas o ésteres diastereómeros. Estos ésteres o
amidas diastereómeros se pueden preparar por acoplamiento de los
ácidos carboxílicos de la fórmula X con un alcohol quiral, o una
amina quiral. Esta reacción se puede llevar a cabo usando cualquier
método convencional de acoplamiento de un ácido carboxílico con un
alcohol o una amina. Los correspondientes diastereómeros de los
compuestos de la fórmula X se pueden separar usando métodos de
separación convencionales. Las amidas o ésteres diastereomeros puros
resultantes pueden entonces ser hidrolizados para proporcionar el
correspondiente isómero R o S puro. La reacción de hidrólisis se
puede llevar a cabo usando métodos conocidos para hidrolizar un
éster o un amida sin racemización.
Todos los compuestos de fórmula I que incluyen
los compuestos mostrados en los ejemplos, activaron la glucokinasa
in vitro por el procedimiento del ejemplo A. De este modo,
éstos incrementan el flujo del metabolismo de glucosa lo cual
incrementa la secreción de insulina.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son
activadores de la glucokinasa útiles para incrementar la secreción
de insulina.
Basándose en su capacidad para activar la
glucokinasa, los compuestos de la anterior fórmula I se pueden usar
como medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo II.
Además, tal como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos
que contienen un compuesto de fórmula I también son objeto de la
presente invención, como lo es un proceso para la fabricación de
tales medicamentos, cuyo proceso comprende contener uno o más
compuestos de fórmula I y, si se desea, una o más de otras
sustancias valiosas terapéuticamente en una forma de administración
galénica, por ejemplo por combinación de un compuesto de fórmula I
con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar oralmente por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o
blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
también puede ser rectal por ejemplo mediante supositorios;
localmente o percutáneamente, por ejemplo usando pomadas, cremas,
geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente,
intramuscularmente, subcutaneamente, intratecalmente o
transdérmicamente, usando por ejemplo soluciones inyectables. Además
la administración se puede llevar a cabo sublingualmente o por
aerosol, por ejemplo en forma de un espray. Para la preparación de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
duras o blandas, los compuestos de la presente invención pueden ser
mezclados con excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
inertes. Ejemplos de excipientes apropiados para comprimidos,
grageas o cápsulas de gelatina duras incluyen lactosa, almidón de
maíz o derivados del mismo, talco o ácido estearico o sales del
mismo. Los excipientes apropiados para usarlos con cápsulas de
gelatina blandas incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras,
grasas, polioles líquidos o semi-sólidos, etc.;
dependiendo de la naturaleza de los ingredientes activos, se puede
dar no obstante el caso de que no se necesite excipiente para las
cápsulas de gelatina blandas. Para la preparación de soluciones y
jarabes, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo,
agua, polioles, sacarosa, glucosa y azúcar invertido. Para
soluciones inyectables, los excipientes que se pueden usar incluyen
agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para los
supositorios, y para aplicación local o percutánea, los excipientes
que se pueden usar incluyen por ejemplo aceites endurecidos o
naturales, ceras, grasas y polioles líquidos o
semi-sólidos. Las composiciones farmacéuticas pueden
también contener agentes conservantes, agentes solubilizantes,
agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para la variación de
la presión osmótica, tampones, agentes recubridores y antioxidantes.
Tal como se menciona anteriormente, éstos también pueden contener
agentes apreciados terapéuticamente. Es un prerequisito que todos
los adyuvantes usados en la fabricación de estas preparaciones no
sean tóxicos.
Las formas preferidas de uso son la
administración intravenosa, intramuscular u oral, la más preferida
es la administración oral. Las dosis en que los compuestos de la
fórmula (I) se administran en cantidades efectivas dependen de la
naturaleza de los ingredientes activos específicos, la edad y los
requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En general, las
dosis consideradas son de alrededor 1-100 mg/kg. de
peso corporal por día.
Esta invención será mejor entendida a partir de
los siguientes ejemplos.
3-ciclopentil-2-(4-etinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
Una solución de diisopropilamina (11,2 mL, 80,13
mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se enfrió a -78ºC, se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio
en hexanos (32 mL, 80,13 mmol). Esta solución se agitó a -78ºC
durante 30 min y entonces se trató con una solución de ácido
(4-yodo-fenil)-acético
(9,67 g, 36,9 mmol) en tetrahidrofurano (88 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(29 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 h.
En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8,53
g, 40,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar lentamente a
25ºC donde ésta se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la
mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y se concentró al vacío.
El residuo se diluyó con agua (800 mL) y entonces se acidificó hasta
pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con
acetato de etilo (2 x 800 mL). Las extracciones orgánicas combinadas
se lavaron con agua (1 x 600 mL) y una solución saturada acuosa de
cloruro sódico (1 x 600 mL), se secaron con sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,34 g, 57,8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
105-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,18 g, 20,86 mmol) en metanol (150 mL) se trató con una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción
se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se particionó
entre acetato de etilo (400 mL) y una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (400 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (1 x 400 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400
mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
al vacío para obtener el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,24 g, 96,9%) en forma de sólido blanco apagado: punto de fusión
51-54ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0429, obtenido
358,0419.
358,0419.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(716 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (2 mL, 0,01 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató con
trimetilsilil acetileno (0,71 mL, 5,0 mmol). La mezcla de reacción
resultante se desgasificó con argón y entonces se trató con yoduro
de cobre (10 mg, 0,05 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (15 mg, 0,02 mmol).
La reacción se calentó a 70ºC durante 24 h. En ese momento, la
reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se
diluyó con acetato de etilo (40 mL) y se lavó con una solución
medio-saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 mL).
La fase acuosa resultante se volvió a extraer con acetato de etilo
(1 x 40 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se secaron con
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-propiónico
(615 mg, 93,6%) en forma de un sólido naranja: punto de fusión
72-74ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{2}CH_{28}O_{2}Si (M^{+}) 328,1858, obtenido
328,1852.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-trimetilsilaniletinil-fenil)-propiónico
(600 mg, 1,83 mmol) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) se trató con
hidróxido de litio (877 mg, 20,9 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción se concentró
al vacío. El residuo se redisolvió en agua (40 mL), el cual entonces
se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta
solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). Las
extracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución
medio-saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 40 mL),
se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío para obtener ácido
3-ciclopentil-2-(4-etinil-fenil)-propiónico
(448 mg, 100%) en forma de un sólido tostado: punto de fusión
80-83ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{18}O_{2} (M^{+}) 242,1306, obtenido 242,1309.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-etinil-fenil)-propiónico
(121 mg, 0,50 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(332 mg, 0,75 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,50 mmol) y
2-aminotiazol (86 mg, 0,75 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL) se agitó a 25ºC durante 24 h. En ese momento, la
reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 mL). Ésta solución se
lavó con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa 1N de hidróxido
sódico (1 x 10 mL), una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x
10 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10
mL). La fase acuosa se volvió a extraer con cloruro de metileno (1 x
10 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato
sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
3-ciclopentil-2-(4-etinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(92 mg, 56,8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
181-183ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{20}N_{2}OS (M^{+}) 324,1296, obtenido
324,1295.
Una solución de diisopropilamina (11,2 mL, 80,13
mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se enfrió a -78ºC, se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio
en hexanos, (32 mL, 80,13 mmol). Esta solución se agitó a -78ºC
durante 30 min y entonces se trató con una solución de ácido
(4-yodo-fenil)-acético
(9,67 g, 36,9 mmol) en tetrahidrofurano (88 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(29 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 h.
En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8,53
g, 40,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar lentamente a
25ºC donde se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la mezcla
de reacción se trató con agua (5 mL) y entonces se concentró al
vacío. El residuo se diluyó con agua (800 mL) y entonces se
acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta
solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 mL). Las
extracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 600 mL) y
una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 mL), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío.
La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,34 g, 57,8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
105-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,18 g, 20,86 mmol) en metanol (150 mL) se trató con una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción
se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se particionó
entre acetato de etilo (400 mL) y una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (400 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (1 x 400 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400
mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
al vacío para obtener el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,24 g, 96,9%) en forma de un sólido blanco apagado: punto de
fusión 51-54ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0429,
obtenido 358,0419.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(716 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (2 mL, 0,01 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató con
1-etinil ciclohexanol (621 mg, 5,0 mmol). La mezcla
de reacción resultante se desgasificó con argón y entonces se trató
con yoduro de cobre (10 mg, 0,05 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (15 mg, 0,02 mmol).
La reacción se calentó a 70ºC durante 24 h. En ese momento, la
reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se
diluyó con acetato de etilo (40 mL) y entonces se lavó con una
solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1
x 20 mL). La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1
x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato
sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40
acetato de etilo/hexanos) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1-hidroxi-ciclohexiletinil)-fenil]-propiónico
(774 mg, 98%) en forma de un sólido crema: punto de fusión
76-78ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{23}H_{30}O_{3} (M^{+}) 354,2194, obtenido 354,2194.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1-hidroxi-ciclohexiletinil)-fenil]-propiónico
(753 mg, 2,0 mmol) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) se trató con
hidróxido de litio (1,02 g, 24,3 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción se concentró
al vacío. El residuo se diluyó con agua (40 mL). Esta solución se
acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado y entonces se
extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). Las extracciones orgánicas
combinadas se lavaron con una solución
medio-saturada de cloruro sódico (1 x 40 mL), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío
para obtener ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1-hidroxi-ciclohexiletinil)-fenil]-propiónico
(727 mg, cuart.) en forma de espuma ámbar: EI-HRMS
m/e calculado para C_{22}H_{28}O_{3} (M^{+}) 340,2038,
obtenido 340,2037.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1-hidroxi-ciclohexiletinil)-fenil]-propiónico
(170 mg, 0,50 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetil-amino)fosfonio
(332 mg, 0,75 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,50 mmol) y
2-aminotiazol (86 mg, 0,75 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL) se agitó a 25ºC durante 4 h. En ese momento, la
reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 mL). Esta solución se
lavó con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa de hidróxido sódico
(1 x 10 mL), una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 x 10 mL), y
una solución medio-saturada acuosa de cloruro
sódico (1 x 10 mL). La fase acuosa se volvió a extraer con cloruro
de metileno (1 x 10 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
3-ciclopentil-2-[4-(1-hidroxi-ciclohexiletinil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
(123 mg, 58,3%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
172-173ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{25}H_{30}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 422,2028, obtenido
422,2023.
Una solución de diisopropilamina (11,2 mL, 80,13
mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se enfrió a -78ºC, se trató con
una solución 2,5 M de n-butil-litio
en hexanos (32 mL, 80,13 mmol). Esta solución se agitó a -78ºC
durante 30 min y entonces se trató con una solución de ácido
(4-yodo-fenil)-acético
(9,67 g, 36,9 mmol) en tetrahidrofurano (88 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(29 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 h.
En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8,53
g, 40,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar lentamente a
25ºC donde ésta se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la
mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y entonces se concentró
al vacío. El residuo se diluyó con agua (800 mL) y entonces se
acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta
solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 mL). Las
extracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 600 mL) y
una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 mL), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,34 g, 57,8%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
105-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,18 g, 20,86 mmol) en metanol (150 mL) se trató con una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción
se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se particionó
entre acetato de etilo (400 mL) y una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (400 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (1 x 400 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400
mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
al vacío para obtener el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,24 g, 96,9%) en forma de sólido blanco apagado: punto de fusión
51-54ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0429, obtenido 358,0419.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(716 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (2 mL, 0,01 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató con metil
propargil éter (0,71 mL, 5,0 mmol). La mezcla de reacción resultante
se desgasificó con argón y entonces se trató con yoduro de cobre (10
mg, 0,05 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (15 mg, 0,02 mmol).
La reacción se calentó a 70ºC durante 24 h. En ese momento, la
reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se
diluyó con acetato de etilo (40 mL) y se lavó con una solución
acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 mL).
La fase acuosa resultante se volvió a extraer con acetato de etilo
(1 x 40 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se secaron con
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-metoxi-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(503 mg, 83,8%) en forma de aceite ámbar: EI-HRMS
m/e calculado para C_{19}H_{24}O_{3} (M^{+}) 300,1725,
obtenido 300,1728.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-metoxi-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(485 mg, 1,61 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (10 mL) se
trató con hidróxido de litio (775 mg, 18,5 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 48 h. En ese momento, la reacción
se concentró al vacío. El residuo se redisolvió en agua (40 mL), el
cual entonces se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico
concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 40
mL). Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo (1 x 40
mL). Las extracciones orgánicas combinadas se lavaron con una
solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1
x 40 mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío para obtener ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-metoxi-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(447 mg, 96,7%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
82-85ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{22}O_{3} (Me) 286,1568, obtenido 286,1563.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-metoxi-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(143 mg, 0,50 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(332 mg, 0,75 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,50 mmol) y
2-aminotiazol (75 mg, 0,75 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL) se agitó a 25ºC durante 24 h. En ese momento, la
reacción se diluyó con cloruro de metileno (5 mL). Esta solución se
lavó con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa 1N de hidróxido
sódico (1 x 10 mL), una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x
10 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10
mL). Las fases acuosas se volvieron a extraer con cloruro de
metileno (1 x 10 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío.
La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 60/40 hexanes/acetato de etilo) proporcionó
3-ciclopentil-2-[4-(3-metoxi-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
(133 mg, 72%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
170-172ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{24}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 368,1558, obtenido
368,1556.
(B) De manera análoga, se obtuvieron:
(a) A partir de ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-metoxi-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
y
2-amino-5-tiazolcarboxilato
de etilo: éster etílico del ácido
2-{3-ciclopentil-2-[4-(3-metoxi-prop-1-inil)-fenil]-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico
en forma de espuma blanca: EI-HRMS m/e calculado
para C_{24}H_{28}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 440,1770, obtenido
440,1761,
Una solución de diisopropilamina (11,2 mL, 80,13
mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se enfrió a -78ºC, se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio
en hexanos (32 mL, 80,13 mmol). Esta solución se agitó a -78ºC
durante 30 min y entonces se trató con una solución de ácido
(4-yodo-fenil)-acético
(9,67 g, 36,9 mmol) en tetrahidrofurano (88 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(29 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 h.
En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8,53
g, 40,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar lentamente a
25ºC donde ésta se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la
mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y se concentró al vacío.
El residuo se diluyó con agua (800 mL) y se acidificó hasta pH=2 con
ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato
de etilo (2 x 800 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
lavaron con agua (1 x 600 mL) y una solución saturada acuosa de
cloruro sódico (1 x 600 mL), se secaron con sulfato sódico, se
filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel
de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50
hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,34 g, 57,8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
105-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,18 g, 20,86 mmol) en metanol (150 mL) se trató con una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción
se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se particionó
entre acetato de etilo (400 mL) y una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (400 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (1 x 400 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400
mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
al vacío para obtener el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,24 g, 96,9%) en forma de sólido blanco apagado: punto de fusión
51-54ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0429, obtenido 358,0419.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(716 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (2 mL, 0,01 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató con
3-metil-1-pentin-3-ol
(0,56 mL, 5,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó
con argón y entonces se trató con yoduro de cobre (10 mg, 0,05 mmol)
y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (15 mg,
0,02 mmol). La reacción se calentó a 70ºC durante 24 h. En ese
momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El
residuo se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y una solución
medio-saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 mL).
La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 40 mL).
Las extracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución
acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 mL),
se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 60/40 acetato de etilo/hexanes) proporcionó
éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-3-metil-pent-1-inil)-fenil]-propiónico
(673 mg, 98%) en forma de aceite naranja: EI-HRMS
m/e calculado para C_{21}H_{28}O_{3} (M^{+}) 328,2038,
obtenido 328,2040.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-3-metil-pent-1-inil)-fenil]-propiónico
(656 mg, 1,99 mmol) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) se trató con
hidróxido de litio (920 mg, 21,9 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción se concentró
al vacío. El residuo se diluyó con agua (40 mL). Esta solución se
acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado y entonces se
extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). Las extracciones orgánicas
combinadas se lavaron con una solución
medio-saturada de cloruro sódico (1 x 40 mL), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío
para obtener ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-3-metil-pent-1-inil)-fenil]-propiónico
(570 mg, 91%) en forma de un sólido tostado: punto de fusión
91-94ºC; EI-=MS m/e calculado para
C_{20}H_{26}O_{3} (M^{+}) 314,1881, obtenido 314,1872.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-3-metil-pent-1-inil)-fenil]-propiónico
(157 mg, 0,50 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetil-amino)fosfonio
(332 mg, 0,75 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,50 mmol) y
2-aminotiazol (86 mg, 0,75 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL), se agitó a 25ºC durante 2 h. En ese momento, la
reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 mL). Esta solución se
lavó con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa 1N de hidróxido
sódico (1 x 10 mL), una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x
10 mL), y una solución acuosa medio-saturada de
cloruro sódico (1 x 10 mL). Las fases acuosas se volvieron a extraer
con cloruro de metileno (1 x 10 mL). Las extracciones orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-3-metil-pent-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
(113 mg, 57,1%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
172-174ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{28}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 396,1871, obtenido
396,1866.
Una solución de diisopropilamina (11,2 mL, 80,13
mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se enfrió a -78ºC, se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio
en hexanos (32 mL, 80,13 mmol). Esta solución se agitó a -78ºC
durante 30 min y entonces se trató con una solución de ácido
(4-yodo-fenil)-acético
(9,67 g, 36,9 mmol) en tetrahidrofurano (88 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(29 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 h.
En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8,53
g, 40,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar lentamente a
25ºC donde ésta se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la
mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y entonces se concentró
al vacío. El residuo se diluyó con agua (800 mL) y se acidificó
hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se
extrajo con acetato de etilo (2 x 800 mL). Las extracciones
orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 600 mL) y una solución
saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 mL), se secaron con
sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,34 g, 57,8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
105-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,18 g, 20,86 mmol) en metanol (150 mL), se trató con una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción
se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se particionó
entre acetato de etilo (400 mL) y una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (400 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (1 x 400 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400
mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
al vacío para obtener el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,24 g, 96,9%) en forma de sólido blanco apagado: punto de fusión
51-54ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0429, obtenido 358,0419.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(716 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (2 mL, 0,01 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató con
4-pentin-2-ol (0,47
mL, 5,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con
argón y entonces se trató con yoduro de cobre (10 mg, 0,05 mmol) y
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (15 mg,
0,02 mmol). La reacción se calentó a 70ºC durante 24 h. En ese
momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El
residuo se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y una solución
medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 mL). La
fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 40 mL).
Las extracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución
acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 mL),
se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 60/40 acetato de etilo/hexanos) proporcionó
éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(4-hidroxi-pent-1-inil)-fenil]-propiónico
(578 mg, 92%) en forma de aceite ambar: EI-HRMS m/e
calculado para C_{20}H_{26}O_{3} (M^{+}) 314,1881, obtenido
314,1888.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(4-hidroxi-pent-1-inil)-fenil]-propiónico
(545 mg, 1,73 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (10 mL) se
trató con hidróxido de litio (830 mg, 19,8 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 3 d. En ese momento, la reacción se
concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (40 mL). Esta
solución se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado y
entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). Las
extracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución
medio-saturada de cloruro sódico (1 x 40 mL), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío
para obtener ácido
3-ciclopentil-2-[4-(4-hidroxi-pent-1-inil)-fenil]-propiónico
(565 mg, cuant.) en forma de sólido marrón pálido: punto de fusión
73-76ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{24}O_{3} (M^{+}) 300,1725, obtenido 300,1724.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-[4-(4-hidroxi-pent-1-inil)-fenil]-propiónico
(100 mg, 0,30 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(200 mg, 0,45 mmol), trietilamina (0,13 mL, 0,93 mmol) y
2-aminotiazol (52 mg, 0,45 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL) se agitó a 25ºC durante 2 h. En ese momento, la
reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 mL). Esta solución se
lavó con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa de hidróxido sódico
(1 x 10 mL), una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 x 10 mL), y
una solución medio-saturada acuosa de cloruro sódico
(1 x 10 mL). Las fases acuosas se volvieron a extraer con cloruro de
metileno (1 x 10 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío.
La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
3-ciclopentil-2-[4-(4-hidroxi-pent-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
(61 mg, 47,9%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
162-163ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{22}H_{26}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 382,1715, obtenido
382,1718.
Una solución de diisopropilamina (11,2 mL, 80,13
mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se enfrió a -78ºC, se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio
en hexanos (32 mL, 80,13 mmol). Esta solución se agitó a -78ºC
durante 30 min y entonces se trató con una solución de ácido
(4-yodo-fenil)-acético
(9,67 g, 36,9 mmol) en tetrahidrofurano (88 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(29 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 h.
En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8,53
g, 40,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar lentamente a
25ºC donde ésta se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la
mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y entonces se concentró
al vacío. El residuo se diluyó con agua (800 mL) y entonces se
acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta
solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 mL). Las
extracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 600 mL) y
una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 mL), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,34 g, 57,8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
105-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,18 g, 20,86 mmol) en metanol (150 mL) se trató con una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción
se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se particionó
entre acetato de etilo (400 mL) y una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (400 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (1 x 400 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400
mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
al vacío para obtener el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,24 g, 96,9%) en forma de un sólido blanco apagado: punto de
fusión 51-54ºC; EI-EIRMS m/e
calculado para C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0429, obtenido
358.0419.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(2,15 g, 6,00 mmol) y trietilamina (6 mL, 0,04 mmol) en
N,N-dimetilformamida (6 mL) se trató con alcohol
propargílico (0,87 mL, 15,0 mmol). La mezcla de reacción resultante
se desgasificó con argón y entonces se trató con yoduro de cobre (30
mg, 0,15 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (45 mg, 0,06 mmol).
La reacción se calentó a 70ºC durante 24 h. En ese momento, la
reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se
diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se lavó con una solución
acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 60 mL).
La fase acuosa resultante se volvió a extraer con acetato de etilo
(1 x 120 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se secaron con
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(1,57 g, 91%) en forma de aceite ámbar.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(1,55 g, 5,41 mmol) en metanol (30 mL) y agua (30 mL) se trató con
hidróxido de litio (2,60 g, 61,9 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 48 h. En ese momento, la reacción se concentró
al vacío. El residuo se redisolvió en agua (100 mL) entonces se
acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta
solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 120 mL). Las
extracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa
medio-saturada de cloruro sódico (1 x 40 mL), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío
para obtener ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(1,27 g, 86%) en forma de un sólido blanco apagado.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(380 mg, 1,4 mmol), en cloruro de metileno (4 mL) y
N,N-dimetilformamida (1 gota) a 0ºC, se trató con
cloruro de oxalilo (1,22 mL, 14,0 mmol). La reacción se templó a
25ºC y se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la mezcla de
reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en
cloruro de metileno (4 mL) y se añadió a una solución de
2-aminotiazol (280 mg, 2,79 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,50 mL, 2,87 mmol) en
cloruro de metileno (8 mL) a 25ºC. La reacción se agitó a 25ºC
durante 18 h. En ese momento, la reacción se concentró al vacío. El
residuo se introdujo en una solución acuosa 0,5N de ácido
clorhídrico (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (1 x 100 mL).
El extracto orgánico se lavó con una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (1 x 50 mL) y una solución acuosa
medio-saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL). La
fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 100 mL).
Las extracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico,
se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-ilpropionamida
(159 mg, 72%) en forma de un sólido blanco apagado: punto de fusión
220-222ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{22}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 354,1402, obtenido
354,1388.
Una solución de diisopropilamina (11,2 mL, 80,13
mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se enfrió a -78ºC, se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio
en hexanos (32 mL, 80,13 mmol). Esta solución se agitó a -78ºC
durante 30 min y entonces se trató con una solución de ácido
(4-yodo-fenil)-acético
(9,67 g, 36,9 mmol) en tetrahidrofurano (88 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(29 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 h.
En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8,53
g, 40,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar gradualmente
a 25ºC donde éste se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la
mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y entonces se concentró
al vacío. El residuo se diluyó con agua (800 mL) y entonces se
acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta
solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 mL). Las
extracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 600 mL) y
una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 mL), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío.
La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,34 g, 57,8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
105-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,18 g, 20,86 mmol) en metanol (150 mL) se trató con una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción
se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se particionó
entre acetato de etilo (400 mL) y una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (400 mL). La fase orgánica se extrajo con acetato
de etilo (1 x 400 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400
mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
al vacío para obtener el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,24 g, 96,9%) en forma de un sólido blanco apagado: punto de
fusión 51-54ºC; EI-EIRMS m/e
calculado para C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0429, obtenido
358,0419.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(2,15 g, 6,00 mmol) y trietilamina (6 mL, 0,04 mmol) en
N,N-dimetilformamida (6 mL) se trató con alcohol
propargilico (0,87 mL, 15,0 mmol). La mezcla de reacción resultante
se desgasificó con argón y entonces se trató con yoduro de cobre (30
mg, 0,15 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (45 mg, 0,06 mmol).
La reacción se calentó a 70ºC durante 24 h. En ese momento, la
reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se
diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se lavó con una solución
acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 60 mL).
La fase acuosa resultante se volvió a extraer con acetato de etilo
(1 x 120 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se secaron con
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(1,57 g, 91%) en forma de aceite ámbar. EI-HRMS m/e
calculado para C_{20}H_{27}NO_{3} (M^{+}) 313,2051, obtenido
312,1850.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(563 mg, 1,80 mmol) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) se trató con
hidróxido de litio (862 mg, 20,5 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción se concentró
al vacío. El residuo se diluyó con agua (40 mL). Esta solución se
acidificó hasta pH=5 con ácido clorhídrico concentrado y entonces se
extrajo con acetato de etilo (1 x 40 mL) y cloroformo/metanol (3:2,
1 x 50 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se secaron con
sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para
obtener ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(456 mg, 84%) en forma de espuma marrón: EI-HRMS
m/e calculado para C_{19}H_{25}NO_{2} (M^{+}) 299,1885,
obtenido 299,1885.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(150 mg, 0,50 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio
(332 mg, 0,75 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,50 mmol) y
2-aminotiazol (86 mg, 0,86 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL) se agitó a 25ºC durante 2 h. En ese momento, la
reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 mL). Esta solución se
lavó con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa 1N de hidróxido
sódico (1 x 10 mL), y una solución acuosa
medio-saturada de cloruro sódico (1 x 10 mL). Las
fases acuosas se volvieron a extraer con cloruro de metileno (1 x 10
mL). Las extracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato
sódico, se filtraron, se concentraron al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 95/5
cloruro de metileno/metanol) proporcionó
3-ciclopentil-2-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
(37 mg, 19,3%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
164-167ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{22}H_{27}N_{3}OS (M^{+}) 381,1874, obtenido
381,1879.
Una solución de diisopropilamina (11,2 mL, 80,13
mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se enfrió a -78ºC, se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio
en hexanos (32 mL, 80,13 mmol). Esta solución se agitó a -78ºC
durante 30 min y entonces se trató con una solución de ácido
(4-yodo-fenil)-acético
(9,67 g, 36,9 mmol) en tetrahidrofurano (88 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(29 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 h.
En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8,53
g, 40,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar gradualmente
a 25ºC donde ésta se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la
mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y entonces se concentró
al vacío. El residuo se diluyó con agua (800 mL) y entonces se
acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta
solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 mL). Las
extracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 600 mL) y
una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 mL), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío.
La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,34 g, 57,8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
105-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,18 g, 20,86 mmol) en metanol (150 mL) se trató con una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción
se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se particionó
entre acetato de etilo (400 mL) y una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (400 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (1 x 400 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400
mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
al vacío para obtener el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,24 g, 96,9%) en forma de un sólido blanco apagado: punto de
fusión 51-54ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0429, obtenido
358,0419.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(716 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (2 mL, 0,01 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató con
4-prop-2-inil
morfolina (626 mg, 5,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se
desgasificó con argón y entonces se trató con yoduro de cobre (10
mg, 0,05 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (15 mg, 0,02 mmol).
La reacción se calentó a 70ºC durante 24 h. En ese momento, la
reacción se enfrió a 25ºC, se concentró al vacío. El residuo se
diluyó con acetato de etilo (40 mL) y una solución
medio-saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 mL).
La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 40 mL).
Las extracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución
acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 mL),
se secaron con sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 60/40 acetato de etilo/hexanos) proporcionó
el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-morfolin-4-il-prop-l-inil)-fenil]-propiónico
(582 mg, 82%) en forma de aceite ámbar: EI-HRMS m/e
calculado para C_{22}H_{29}NO_{3} (M^{+}) 355,2147, obtenido
355,2150.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(575 mg, 1,62 mmol) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) se trató con
hidróxido de litio (778 mg, 18,5 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 5 h. En ese momento, la reacción se concentró
al vacío. El residuo se diluyó con agua (40 mL). Esta solución se
acidificó hasta pH=5 con ácido clorhídrico concentrado y entonces se
extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). Las extracciones orgánicas
combinadas se lavaron con una solución acuosa
medio-saturada de cloruro sódico (1 x 40 mL), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío
para obtener ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(601 mg, cuant.) en forma de un aceite marrón pálido:
EI-HRMS m/e calculado para C_{2l}H_{27}NO_{3}
(M^{+}) 341,1990, obtenido 341,1996.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-[4-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil]-propiónico
(171 mg, 0,50 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio
(332 mg, 0,75 mmol), trietilamina (0,21 mL, 1,50 mmol) y
2-aminotiazol (86 mg, 0,86 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL), se agitó a 25ºC durante 2 h. En ese momento, la
reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 mL). Esta solución se
lavó con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa de hidróxido sódico
(1 x 10 mL), y una solución acuosa medio-saturada de
cloruro sódico (1 x 10 mL). Las fases acuosas se volvieron a extraer
con cloruro de metileno (1 x 10 mL). Las extracciones orgánicas
combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 98/2 acetato de etilo/metanol)
proporcionó
3-ciclopentil-2-[4-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
(151 mg, 71,2%) en forma de espuma blanca: EI-HRMS
m/e calculado para C_{24}H_{29}N_{3}O_{2}S (M^{+})
423,1980, obtenido 423,1980,
Una solución de diisopropilamina (11,2 mL, 80,13
mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se enfrió a -78ºC, se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio
en hexanos (32 mL, 80,13 mmol). Esta solución se agitó a -78ºC
durante 30 min y entonces se trató con una solución de ácido
(4-yodo-fenil)-acético
(9,67 g, 36,9 mmol) en tetrahidrofurano (88 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(29 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 h.
En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8,53
g, 40,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar lentamente a
25ºC donde ésta se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la
mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y entonces se concentró
al vacío. El residuo se diluyó con agua (800 mL) y entonces se
acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta
solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 mL). Las
extracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 600 rnL)
y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 mL), se
secaron con sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío.
La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanes/acetato de etilo) proporcionó
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,34 g, 57,8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
105-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,18 g, 20,86 mmol) en metanol (150 mL) se trató con una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción
se enfrió a 25ºC se concentró al vacío. El residuo se particionó
entre acetato de etilo (400 mL) y una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (400 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (1 x 400 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400
mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
al vacío para obtener el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,24 g, 96,9%) en forma de un sólido blanco apagado: punto de
fusión 51-54ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0429,
obtenido
358,0419.
358,0419.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(1,0 g, 2,79 mmol) y trietilamina (4 mL, 0,02 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 mL) se trató con
2-etinilpiridina (345 mg, 3,34 mmol). La mezcla de
reacción resultante se desgasificó con argón durante 10 min y
entonces se trató con yoduro de cobre (168 mg, 0,88 mmol) y cloruro
de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (305 mg, 0,44
mmol). La reacción se calentó a 70ºC durante 1,5 h. En ese momento,
la reacción se enfrió a 25ºC se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 80/20
hexanos/acetato de etilo) proporcionó éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-2-iletinil-fenil)-propiónico
(900 mg, 97%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{23}NO_{2}
(M^{+}) 333,1728, obtenido 333,1724.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-2-iletinil-fenil)-propiónico
(930 mg, 2,79 mmol) en metanol (5 mL), agua (2 mL) y
tetrahidrofurano (1 mL) se trató con hidróxido de litio (80 mg, 1,90
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 60 h. En ese
momento, se añadió adicionalmente hidróxido de litio (100 mg, 2,38
mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 3 h. En ese momento, la
reacción se diluyó con agua (10 mL) y se concentró al vacío. La fase
acuosa resultante se lavó con acetato de etilo (2 x 10 mL), se
acidificó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las extracciones orgánicas
combinadas se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y se
concentraron al vacío para obtener el ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-2-iletinil-fenil)-propiónico
(873 mg, 98%) en forma de un sólido ámbar: punto de fusión
143-147ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{21}NO_{2} (M^{+}) 319,1572, obtenido
319,1580.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-2-iletinil-fenil)-propiónico
(150 mg, 0,47 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(332 mg, 0,75 mmol), trietilamina (0,20 mL, 1,41 mmol) y
2-aminotiazol (75 mg, 0,75 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL) se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la
reacción se diluyó con agua (10 mL). La fase orgánica se separó y se
lavó con una solución acuosa hidróxido sódico, y una solución
saturada acuosa de cloruro sódico. Las fases acuosas se volvieron a
extraer cada una con cloruro de metileno. Las extracciones orgánicas
combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
poro 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
3-ciclopentil-2-(4-piridin-2-iletinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(134 mg, 71%) en forma de sólido amarillo pálido: punto de fusión
185-187ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{24}H_{23}N_{3}OS (M^{+}) 401,1561, obtenido
401,1555.
401,1555.
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Una solución de diisopropilamina (11,2 mL, 80,13
mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) se enfrió a -78ºC, se trató con
una solución 2,5M de n-butil-litio
en hexanos (32 mL, 80,13 mmol). Esta solución se agitó a -78ºC
durante 30 min y entonces se trató con una solución de ácido
(4-yodo-fenil)-acético
(9,67 g, 36,9 mmol) en tetrahidrofurano (88 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(29 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 h.
En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8,53
g, 40,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar lentamente a
25ºC donde ésta se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la
mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y se concentró al vacío.
El residuo se diluyó con agua (800 mL) y entonces se acidificó hasta
pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con
acetato de etilo (2 x 800 mL). Las extracciones orgánicas combinadas
se lavaron con agua (1 x 600 mL), una solución saturada acuosa de
cloruro sódico (1 x 600 mL), se secaron con sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,34 g, 57,8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
105-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,18 g, 20,86 mmol) en metanol (150 mL) se trató con una cantidad
catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 18 h. En ese momento, la reacción
se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. El residuo se particionó
entre acetato de etilo (400 mL) y una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (400 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (1 x 400 mL). Las extracciones orgánicas combinadas se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400
mL), se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron
al vacío para obtener el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(7,24 g, 96,9%) en forma de un sólido blanco apagado: punto de
fusión 51-54ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0429,
obtenido
358,0419.
358,0419.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(719 mg, 2,01 mmol) y trietilamina (3 mL, 0,015 mmol) en
N,N-dimetilformamida (3 mL) se trató con
5-etinil-pirimidina (230 mg, 2,21
mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón
durante 10 min y entonces se trató con yoduro de cobre (92 mg, 0,48
mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)
(169 mg, 0,24 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 h y
entonces se calentó a 67ºC durante 2 h. En ese momento, la reacción
se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 80/20
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-pirimidin-5-iletinil-fenil)-propiónico
(440 mg, 66%) en forma de aceite naranja: EI-HRMS
m/e calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{2} (M^{+})
334,1681, obtenido 334,1681,
Una solución del éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-pirimidin-5-iletinil-fenil)-propiónico
(440 mg, 1,32 mmol) en metanol (3 mL), agua (2 mL), y
tetrahidrofurano (0,5 mL), se trató con hidróxido de litio (38 mg,
0,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 60 h. En
ese momento, se añadió adicionalmente hidróxido de litio (38 mg,
0,90 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 4 h. En ese momento,
la reacción se diluyó con agua (5 mL) y se concentró al vacío. Las
fases acuosas resultantes se lavaron con acetato de etilo (2 x 10
mL), se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, y
entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las
extracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de
magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el
ácido
3-ciclopentil-2-(4-pirimidin-5-iletinil-fenil)-propiónico
(390 mg, 92%) en forma de espuma ámbar: EI-HRMS m/e
calculado para C_{20}H_{20}N_{2}O_{2} (M^{+}) 320,1524,
obtenido 320,1526.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-pirimidin-5-iletinil-fenil)-propiónico
(150 mg, 0,53 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(376 mg, 0,85 mmol), trietilamina (0,22 mL, 1,59 mmol) y
2-aminotiazol (85 mg, 0,85 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL) se agitó a 25ºC durante 18 h. En ese momento, la
reacción se diluyó con agua (10 mL). La fase orgánica se separó y se
lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico, y una solución
saturada acuosa de cloruro sódico. Las fases acuosas se volvieron a
tratar cada una con cloruro de metileno. Las extracciones orgánicas
combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
3-ciclopentil-2-(4-pirimidin-5-iletinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(102 mg, 54%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
149-151ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{22}N_{4}OS (M^{+}) 402,1514, obtenido
402,1516.
Los comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes se pueden fabricar mediante un método convencional:
| Ingredientes | mg por comprimido |
| Compuesto de fórmula (I) | 10.0 - 100.0 |
| Lactosa | 125.0 |
| Almidón de maíz | 75.0 |
| Talco | 4.0 |
| Estareato magnésico | 1.0 |
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes se pueden fabricar mediante un método convencional:
| Ingredientes | mg por cápsula |
| Compuesto de fórmula (I) | 25.0 |
| Lactosa | 150.0 |
| Almidón de maíz | 20.0 |
| Talco | 5.0 |
Ensayo de Glucokinasa: La glucokinasa (GK)
se ensayó por acoplamiento de la producción de
glucosa-6-fosfato a la generación de
NADH mediante la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PDH, 0,75-1 kunidades/mg;
Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) a partir de Leuconostoc
mesenteroides
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como la enzima acopladora (Esquema
2). La GK1 de hígado humana recombinante se expresó en E.
coli como una proteina de fusión glutatión
S-transferasa(GST-GK) [Liang
et al, 1995] y se purificó por cromatografía en una columna
de afinidad de glutatión-sefarosa 4B usando el
procedimiento proporcionado por el fabricante (Amersham Pharmacia
Biotech, Piscataway, NJ). Estudios previos han demostrado que los
propiedades enzimáticas de la GK nativa y la GST-GK
son esencialmente idénticas (Liang et al, 1995; Neet et
al.,
1990).
El ensayo se realizó a 25ºC en una placa de 96
pocillos para cultivo de tejidos de base plana de Costar (Cambridge,
MA) con un volumen de incubación final de 120 \mul. La mezcla de
incubación contenía: Tampón Hepes 25 mM (pH, 7,1), KCl 25 mM,
D-glucosa 5 mM, ATP 1mM, NAD 1,8 mM, MgCl_{2} 2
mM, sorbitol-6-fosfato 1 \muM,
ditiotreitol 1 mM, fármaco del ensayo o DMSO 10%, G6PDH 1,8
unidades/ml, y GK (ver a continuación). Todos los reactivos
orgánicos eran puros >98% y eran de Boehringer Mannheim a
excepción de D-glucosa y Hepes que eran de Sigma
Chemical Co, St Louis, MO. Los compuestos del ensayo se disolvieron
en DMSO y se añadieron a la mezcla de incubación menos
GST-GK, en un volumen de 12 \mul para obtener una
concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla se preincubó en una
cámara de control de temperatura de un espectrofotómetro SPECTRAmax
de 250 microplacas (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA)
durante 10 minutos para llegar a la temperatura de equilibrio y
entonces la reacción se inició por la adición de 20 \mul
GST-GK.
Después de la adición de la enzima, el incremento
en la densidad óptica (DO) a 340 nm se monitorizó en un periodo de
incubación de 10 minutos para medir la actividad de GK. Se añadió
GST-GK suficiente para producir un incremento en
DO_{340} de 0,08 a 0,1 unidades en un período de incubación de 10
minutos, en el pocillo que contenía DMSO 10%, pero no compuesto del
ensayo. Experimentos preliminares establecieron que la reacción de
la GK fue lineal en este período de tiempo siempre en presencia de
activadores que producían un incremento de 5 veces la actividad de
GK. Se calculó la actividad GK en los pocillos control comparada con
la actividad en pocillos que contenían activadores GK del ensayo, y
la concentración de activador que producía un incremento del 50% en
la actividad de GK, esto es la SC_{1,5}. Todos los compuestos de
fórmula I descritos en los Ejemplos de síntesis tenían un SC_{1,5}
menor o igual a 30 \muM.
Claims (20)
1. Un compuesto de la fórmula:
en
donde
- R
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7} alquilo C_{1}-C_{7},
- \quad
- un anillo cicloalquilo no sustituido o sustituido por hidroxilo que contiene 5 ó 6 átomos de carbono, un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en azufre, oxígeno o nitrógeno, o un anillo heteroaromático no sustituido de 5 ó 6 miembros , unido por un átomo de carbono del anillo, que contiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en azufre, nitrógeno y oxígeno;
- R^{3}
- es cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido de 5 ó 6 miembros, unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, siendo un heteroátomo un nitrógeno adyacente al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático mono-sustituido siendo mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de carbono con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{7}, halo, nitro, ciano,
---(CH_{2})_{m}---OR^{6},
---(CH_{2})_{m}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---OR^{7},---(CH_{2})_{m}---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---\delm{N}{H}---R^{6},---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---OR^{8},
\hskip0.7cmo
---(CH_{2})_{m}---NHR^{6};
- n
- es el número entero 1 ó 2;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1}, R^{2}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{7};
o
R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de azufre, oxígeno o
nitrógeno,
y * denota el centro del átomo de
carbono
asimétrico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{3} es ciclopentilo.
3. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 2 en donde R^{4} es un anillo
heteroaromático no sustituido o mono-sustituido de 5
miembros, unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina
mostrado, cuyo anillo heteroaromático de 5 miembros contiene de 1 a
3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, siendo
un heteroátomo un nitrógeno adyacente al átomo de carbono que
conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático siendo
mono-sustituido en una posición en un átomo de
carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de carbono
enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{7}, halo, nitro, ciano,
-(CH_{2})_{m}-OR^{6},
-(CH_{2})_{m}-C(O)OR^{7}, -(CH_{2})_{m}C(O)-NH-R^{6}, -C(O)-C(O)-OR^{8} o -(CH_{2})_{m}-NH-R^{6} y n, m, R^{6}, R^{7} y R^{8} son tal como se han definido en la reivindicación 1.
-(CH_{2})_{m}-C(O)OR^{7}, -(CH_{2})_{m}C(O)-NH-R^{6}, -C(O)-C(O)-OR^{8} o -(CH_{2})_{m}-NH-R^{6} y n, m, R^{6}, R^{7} y R^{8} son tal como se han definido en la reivindicación 1.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en donde
R^{4} es tiazolilo unido por un átomo de carbono del anillo al
grupo amina mostrado, dicho tiazolilo estando
mono-sustituido en una posición de un átomo de
carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de carbono
enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{7}, halo, nitro, ciano,
-(CH_{2})_{m}-OR^{6},
-(CH_{2})_{m}-C(O)OR^{7},
-(CH_{2})_{m}C(O)-NH-R^{6},
-C(O)-C(O)-OR^{8}- o
-(CH_{2})_{m}-NH-R^{6}
y n, m, R^{6}, R^{7} y R^{8} son tal como se han definido en
la reivindicación 1.
5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde
R^{4} es tiazolilo unido por un átomo de carbono del anillo al
grupo amina mostrado, dicho tiazolilo estando
mono-sustituido en una posición en un átomo de
carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de carbono
enlazante con un sustituyente
-(CH_{2})_{m}-C(O)OR^{7},
y m y R^{7} tal como se han definido en la reivindicación 1.
6. El compuesto de la reivindicación 4 en donde
R^{4} es tiazolilo no sustituido unido por un átomo de carbono del
anillo al grupo amina mostrado.
7. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 en donde R es hidrógeno o alquilo
inferior.
8. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 en donde R es
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7} o
alcoxilo C_{1}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{7}.
9. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 en donde R es
-(CH_{2})_{n}-N(R^{1},R^{2}) y
n, R^{1} y R^{2} son tal como se han definido en la
reivindicación 1.
10. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 en donde R es un anillo cicloalquilo no
sustituido o sustituido por hidroxilo que contiene de 5 a 6 átomos
de carbono.
11. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 en donde R es un anillo heterocíclico
saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos
seleccionados del grupo consistente en oxígeno o nitrógeno.
12. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 en donde R es un anillo heteroaromático no
sustituido de 5 ó 6 miembros, unido por un átomo de carbono del
anillo, y que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo
seleccionados del grupo consistente en azufre, nitrógeno y
oxígeno.
13. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12 en donde R^{3} es ciclopentilo; R^{4}
es un tiazolilo no sustituido unido por un átomo de carbono del
anillo al grupo amina mostrado o dicho tiazolilo
mono-sustituido en una posición en un átomo de
carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de carbono
enlazante con un residuo
-(CH_{2})_{m}-C(O)OR^{7},
en donde R^{7} y m son tal como se han definido en la
reivindicación 1; y R es hidrógeno, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxilo
C_{1}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{7}, ciclohexilo sustituido por
hidroxilo, piridilo no sustituido, pirimidinilo no sustituido o un
residuo
-(CH_{2})_{n}-N(R^{1},R^{2}),
en donde R^{1} y R^{2} denotan cada uno independientemente del
otro un residuo alquilo C_{1}-C_{7} o R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son
morfolino y n es 1.
14. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 13 seleccionado del grupo consistente
en:
3-ciclopentil-2-(4-etinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(3-metoxi-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-3-metil-pent-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(4-hidroxi-pent-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
3-ciclopentil-2-[4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
éster etílico del ácido
2-{3-ciclopentil-2-[4-(3-metoxi-prop-1-inil)-fenil]-propionilamino}-tiazol-4-carboxílico,
3-ciclopentil-2-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(1-hidroxi-ciclohexiletinil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-piridin-2-iletinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
y
3-ciclopentil-2-(4-pirimidin-5-iletinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida.
15. Una composición farmacéutica que comprenda un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13
y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
16. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de la reivindicación 14 que comprende
combinar un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1-13 con un vehículo y/o
adyuvante farmacéuticamente aceptable.
17. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-13 para usarlos como
sustancia terapéutica activa.
18. El uso de los compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
la diabetes tipo II.
19. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo
proceso comprende la condensación de un compuesto de fórmula X.
en donde R y R^{3} son tal como
se han definido en la reivindicación
1;
con un compuesto de fórmula XI
XIR^{4}-NH_{2}
en donde R^{4} es tal como se ha
definido en la reivindicación
1;
para producir un compuesto de fórmula I
en donde R, R^{3} y R^{4} son
tal como se han definido en la reivindicación
1,
20. Un compuesto preparado por un proceso de
acuerdo con la reivindicación 19.
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