ES2307623T3 - Activadores de fenilamida glucokinasa para-amina sustituida. - Google Patents
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Abstract
Una amida elegida del grupo constituido por un compuesto de la fórmula (Ver fórmula) en donde X es (Ver fórmula) y (Ver fórmula) R es perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, un anillo heteroaromático, conectado por un átomo de carbono cíclico, conteniendo de 5 a 6 miembros de anillo con 1 a 3 heteroátomos elegidos del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, arilo no sustituido conteniendo 6 o 10 átomos de carbono cíclico, un arilo sustituido por nitro o alquilo inferior, cuyo arilo contiene 6 o 10 átomos de carbono cíclico, un anillo de cicloheteroalquilo de 5 a 6 miembros saturado, conectado por un átomo de carbono cíclico, conteniendo 1 o 2 heteroátomos elegidos del grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre, o cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono; R 1 es un cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono; R 2 es un anillo heteroaromático pengagonal o hexagonal conectado por un átomo de carbono cíclico al grupo amida en el resto del compuesto, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, estando un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono cíclico de conexión, estando dicho anillo heteroaromático no sustituido o monosustituido en una posición en un átomo de carbono cíclico distinto del adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente elegido del grupo constituido por alquilo inferior, o (Ver fórmula) n e y son, independientemente, un número entero de 0 a 4, R 4 , R 5 y R 7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y * denota el átomo de carbono asimétrico y en donde alquilo inferior significa 1 a 7 átomos de carbono; y una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.
Description
Activadores de fenilamida glucokinasa
para-amina sustituida.
La glucokinasa (GK) es una de las cuatro
hexokinasas que se encuentran en los mamíferos [Colowick, S.P., en
The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York,
NY, páginas 1-48, 1973]. Las hexokinasas catalizan
el primer paso del metabolismo de la glucosa, esto es, la conversión
de glucosa en glucosa-6-fosfato. La
glucokinasa tiene una distribución celular limitada, y se encuentra
principalmente en las células \beta pancreáticas y en las células
parenquimales hepáticas. Además, la GK es un enzima determinante de
la velocidad del metabolismo de glucosa en estos dos tipos de
células, que se sabe que desempeñan un papel crítico en la
homeostasis de la glucosa en todo el organismo. [Chipkin, S.R.,
Kelly, K.L., y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R.
Khan y G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, páginas
97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la que
la GK muestra una actividad mitad de la máxima es aproximadamente 8
mM. Las otras tres hexokinasas se saturan por glucosa a
concentraciones mucho menores (<1 MM). Por tanto, el flujo de
glucosa a través de la vía de la GK aumenta a medida que aumenta la
concentración de glucosa en la sangre desde los niveles de ayuno (5
mM) al postprandial (\approx 10-15 mM) después de
una comida que contenga carbohidratos [Printz, R.G., Magnuson,
M.A., y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E.
Olson, D.M. Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc.,
Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993]. Estos
descubrimientos contribuyeron hace más de una década a la hipótesis
de que la GK funciona como un sensor de glucosa en las células
\beta y los hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M.
(Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). En
los últimos años, los estudios en animales transgénicos han
confirmado que la GK desempeña efectivamente un papel crítico en la
homeostasis de la glucosa de todo el organismo. Los animales que no
expresan GK mueren a los pocos días del nacimiento con diabetes
grave, mientras que animales que sobreexpresan GK tienen una mejor
tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et
al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T.,
Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10,
1213-1218, 1996). Un incremento en la exposición a
glucosa está acoplado a través de la GK en las células \beta con
un incremento de la secreción de insulina y en los hepatocitos con
un aumento del depósito de glucógeno y quizás con una disminución de
la producción de glucosa.
El descubrimiento de que la diabetes tipo II de
aparición en la madurez en personas jóvenes (MODY-2,
maturity-onset diabetes of the young) está
causada por mutaciones que provocan la pérdida de la función del gen
de la GK, sugiere también que la GK funciona como un sensor de
glucosa en los seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L.
et al., Biochem. J. 309, 167-173,
1995). La identificación de pacientes que expresaban una forma
mutante de la GK con una actividad enzimática aumentada proporcionó
pruebas adicionales a favor de un importante papel de la GK en la
regulación del metabolismo de la glucosa en los seres humanos. Estos
pacientes muestran una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel
inadecuado de insulina plasmática (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman,
M. et al., New England J. Med. 338,
226-230, 1998). Aunque no se encuentran mutaciones
del gen GK en la mayoría de pacientes con diabetes tipo II, los
compuestos que activan la GK y aumentan de esta forma la
sensibilidad del sistema sensor de la GK, serán útiles en el
tratamiento de la hiperglucemia característica de todos los tipos
de diabetes tipo II. Los activadores de la glucokinasa aumentarán el
flujo del metabolismo de la glucosa en las células \beta y
hepatocitos, lo que estará asociado a un aumento de la secreción de
insulina. Tales agentes serían útiles para tratar la diabetes tipo
II.
Este invento proporciona una amida elegida del
grupo constituido por un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X
es
\newpage
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R es perfluoro-alquilo inferior,
alquilo inferior,
\vskip1.000000\baselineskip
alcoxicarbonilo inferior, un anillo
heteroaromático, conectado por un átomo de carbono cíclico,
conteniendo de 5 a 6 miembros de anillo con 1 a 3 heteroátomos
elegidos del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno,
arilo no sustituido conteniendo 6 o 10 átomos de carbono cíclico, un
arilo sustituido por nitro o alquilo inferior, cuyo arilo contiene
6 o 10 átomos de carbono cíclico, un anillo de cicloheteroalquilo de
5 a 6 miembros saturado, conectado por un átomo de carbono cíclico,
conteniendo l o 2 heteroátomos elegidos del grupo constituido por
oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo cicloalquilo que tiene 5 o
6 átomos de carbono; R^{1} es un cicloalquilo que tiene 5 o 6
átomos de carbono; R^{2} es un anillo heteroaromático pengagonal o
hexagonal conectado por un átomo de carbono cíclico al grupo amida
en el resto del compuesto, cuyo anillo heteroaromático contiene de
1 a 3 heteroátomos elegidos del grupo constituido por oxígeno,
azufre y nitrógeno, estando un primer heteroátomo nitrógeno
adyacente al átomo de carbono cíclico de conexión, estando dicho
anillo heteroaromático no sustituido o monosustituido en una
posición en un átomo de carbono cíclico distinto del adyacente a
dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente elegido del
grupo constituido por alquilo inferior,
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n e y son, independientemente, un
número entero de 0 a 4, R^{4}, R^{5} y R^{7} son,
independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, * denota el átomo
de carbono asimétrico; y en donde "inferior" significa 1 a 7
átomos de
carbono
y una sal respectiva farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la fórmula I son activadores
de glucokinasa útiles para aumentar la secreción de insulina en el
tratamiento de diabetes tipo II.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y
un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante. Además, la
presente invención se refiere al uso de tales compuestos como
sustancias terapéuticas activas así como su uso para la preparación
de medicamentos para el tratamiento y la prevención de la diabetes
tipo II. La presente invención se refiere también a procesos para la
preparación de los compuestos de fórmula I.
\newpage
Los compuestos de la fórmula I tienen las
modalidades siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, R^{1}, R^{2}, * e y
son como se ha indicado
antes;
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto de las fórmulas I, IA y IB, el
"*" designa el átomo de carbono asimétrico en los compuestos,
prefiriéndose la configuración óptica R. Los compuestos de la
fórmula I pueden estar presentes en R o como un racémico o como
otras mezclas de compuestos que tienen la configuración óptica R y S
en el carbono asimétrico mostrado. Se prefieren los enantiómeros R
puros.
Tal como se usa en esta solicitud, el término
"alquilo inferior" incluye tanto grupos alquilo de cadena
lineal como ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, tal
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, preferiblemente metilo y
etilo. Tal como se usa aquí, el término "halógeno o halo" a no
ser que se indique de otro modo, denota cualquiera de los cuatro
halógenos, esto es flúor, cloro, bromo y yodo.
Como aquí se utiliza
perfluoro-alquilo inferior significa cualquier grupo
de alquilo inferior en donde todos los hidrógenos del grupo de
alquilo inferior están sustituidos o reemplazados por fluoro. Entre
los grupos de perfluoro-alquilo inferior preferidos
son trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc.,
siendo especialmente preferido trifluorometilo.
Como aquí se utiliza el término "arilo"
significa ``grupos hidrocarbúricos aromáticos no sustituidos
"poli-nucleares" y mononucleares tal como
fenilo, naftilo conteniendo 6 o 10 átomos de carbono cuyos grupos de
arilo en los compuestos de las fórmulas I, IA y IB son fenilo y
naftilo. El sustituyente de arilo puede estar no sustituido o
sustituido, de preferencia monosustituido por un nitro o alquilo
inferior sustituido.
R puede ser cualquier anillo de
cicloheteroalquilo saturado pentagonal o hexagonal conteniendo de 1
a 2 heteroátomos elegidos del grupo constituido por azufre, oxígeno
o nitrógeno. Cualquiera de estos anillos heterocíclicos saturados
pentagonales o hexagonales puede utilizarse de conformidad con este
invento. Entre los anillos preferidos se encuentra morfolinilo,
pirrolidinilo, piperacinilo, piperidinilo, etc. Cuando R es un
anillo heteroacetílico cíclico saturado se conecta al resto de la
molécula de fórmula I a través de un átomo de carbono cíclico.
El anillo heteroaromático definido por R y
R^{2} puede ser anillo heteromático pentagonal o hexagonal con l a
3 heteroátomos elegidos del grupo constituido por oxígeno,
nitrógeno y azufre que se conecta por un carbono cíclico al resto
de la molécula como se representa. El anillo heteroaromático
definido por R^{2} contiene un primer heteroátomo de nitrógeno
adyacente al átomo de carbono cíclico de conexión y de estar
presentes, los otros heteroátomos pueden ser oxígeno, azufre, o
nitrógeno. Entre los anillos heteroaromáticos preferidos se incluye
piridinilo, pirimidinilo y tiazolilo. Estos anillos heteroaromáticos
que constituyen R^{2} se conectan vía un átomo de carbono cíclico
al grupo amida para formar las amidas de la fórmula I. El átomo de
carbono cíclico del anillo heteroaromático que se conecta a la
amida para formar el compuesto de fórmula I no contiene ningún
sustituyente. Cuando R^{2} es un anillo heteroaromático pentagonal
o hexagonal no sustituido o mono-sustituido, los
anillos contienen un heteroátomo de nitrógeno adyacente al carbono
cíclico de conexión.
En una modalidad del presente invento R^{2} es
un anillo heteroaromático pentagonal, tal como tiazolilo, conectado
por un átomo de carbono cíclico al grupo amida en el resto del
compuesto, cuyo anillo heteroaromático contiene de l a 3
heteroátomos elegidos del grupo constituido por oxígeno, azufre y
nitrógeno, siendo un primer heteroátomo nitrógeno que está
adyacente al átomo de carbono cíclico de conexión, estando dicho
anillo heteroaromático no sustituido o monosustituido en una
posición en un átomo de carbono cíclico distinto al adyacente a
dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente elegido
entre alquilo inferior y
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7};
y n y R^{7} son como se ha definido antes.
En otra modalidad del presente invento R^{2}
es un anillo heteroaromático hexagonal, tal como piridilo, conectado
por un átomo de carbono cíclico al grupo amida al resto del
compuesto, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3
heteroátomos elegidos del grupo constituido por oxígeno, azufre y
nitrógeno, siendo un primer heteroátomo nitrógeno que está
adyacente al átomo de carbono cíclico de conexión, estando dicho
anillo heteroaromático no sustituido o monosustituido en una
posición en un átomo de carbono cíclico distinto al adyacente a
dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente elegido
entre alquilo inferior y
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7};
y n y R^{7} son como se ha definido antes.
El sustituyente preferible R^{1} de
conformidad con el presente invento es ciclopentilo.
En una modalidad del presente invento el
sustituyente R es fenilo, naftilo o fenilo o naftilo sustituido por
nitro o naftilo, de preferencia fenilo sustituido por nitro. En otra
modalidad del presente invento, R es fenilo no sustituido. En
todavía otra modalidad del presente invento, R es un anillo
heteroaromático, conectado por un átomo de carbono cíclico
conteniendo de 5 a 6 miembros de anillo con l a 3 heteroátomos
elegidos del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno,
prefiriéndose especialmente tienilo y piridilo. En todavía otra
modalidad del presente invento R es alcoxi carbonilo inferior. En
todavía otra modalidad del presente invento R es alquilo inferior o
perfluoro alquilo inferior. En todavía otra modalidad del presente
invento R es -N(R^{4},R^{5}) y R^{4} y R^{5} son como
se ha definido en la reivindicación 1.
En una modalidad preferible del presente invento
n e y son independientemente 0 o 1. R^{4} y R^{5} preferidos son
alquilo inferior.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" tal como se usa aquí incluye cualquier sal de un
ácido farmacéuticamente aceptable tanto inorgánico como orgánico,
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido metanosulfónico, ácido para-toluensulfónico y
similares. El termino "sales farmacéuticamente aceptables"
también incluye cualquier sal de una base farmacéuticamente
aceptable tal como sales de amina, sales de trialquil amina y
similares. Tales sales se pueden preparar fácilmente por aquellos
entendidos en el arte usando las técnicas estándar.
Durante el curso de la reacción los diversos
grupos funcionales tales como el ácido carboxílico libre se
protegerán vía grupos protectores de éster hidrolizables
convencionales. Como aquí se utiliza el término "éster
hidrolizable" designa cualquier ester convencionalmente
utilizado para proteger ácidos carboxílicos que pueden hidrolizarse
para dar el grupo carboxilo respectivo. Ejemplos de grupos de éster
útiles para estos fines son aquellos en donde las fracciones de
acilo se derivan de un ácido alcanoico inferior, aril alcanoico
inferior, o alcan dicarboxílico inferior. Entre los ácidos
activados que pueden utilizarse para formar estos grupos son
anhídridos de ácido, haluros de ácido, de preferencia cloruros de
ácido o bromuros de ácido derivados de arilo o ácidos alcanoicos
inferiores. Ejemplo de anhídridos son anhídridos derivados de ácido
monocarboxílico tal como anhídrido acético, anhídrido de ácido
benzoico, y anhídridos de ácido alcan dicarboxílico inferior, por
ejemplo anhídrido succínico así como cloro formatos, por ejemplo
tricloro, siendo preferido el etilcloro formato.
Entre las modalidades de las amidas de la
fórmula I-A se encuentran aquellos compuestos en
donde R^{1} es ciclopentilo [compuestos de fórmula
I-A1]. Las modalidades de los compuestos de la
fórmula I-A1 son aquellos compuestos en donde
R^{2} es un anillo heteroaromático pentagonal, de preferencia
tiazolilo. Entre la modalidad de compuestos de la fórmula
I-A1 se encuentran compuestos en donde R^{2} es un
anillo heteroaromático pentagonal, siendo los compuestos en donde R
es:
- a)
- arilo, de preferencia fenilo;
- b)
- arilo sustituido por un grupo nitro, de preferencia fenilo nitro sustituido;
- c)
- anillo heteroaromático tal como pirimidinilo, tiazolilo y piridinilo; o
- d)
- alcoxi carbonilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre otras modalidades de los compuestos de la
fórmula I-A1 son aquellos compuestos en donde
R^{2} es un anillo heteroaromático hexagonal sustituido o
insustituido tal como piridinilo. Entre las modalidades de
compuestos de fórmula I-A1 donde R^{2} es un
anillo heteroaromático hexagonal sustituido o no sustituido se
encuentran aquellos compuestos en donde:
- a)
- R es un arilo no sustituido o un anillo heteroaromático, particularmente piridinilo;
- b)
- R es alcoxi carbonilo inferior; o
- c)
- R es perfluoro-alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre las modalidades de los compuestos de la
fórmula I-B se encuentran aquellos compuestos en
donde R^{1} es ciclopentilo [compuestos de fórmula
I-B1]. entre las modalidades de compuestos de
fórmula I-B1 se encuentran aquellos compuestos en
donde R^{2} es un anillo heteroaromático pentagonal, de
preferencia tiazolilo no sustituido o sustituido, siendo las
modalidades preferidas aquellos compuestos en donde R es un
- a)
- arilo nitro sustituido tal como fenilo nitro sustituido;
- b)
- arilo tal como fenilo;
- c)
- alquilo inferior;
- d)
- perfluoro-alquilo inferior; o
- e)
- en donde R^{4} y R^{5} son como se ha expuesto antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de conformidad con el
presente invento son aquellas amidas de la fórmula I anterior,
donde X es -C(O)- o -S(O)_{2}-; R es
perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior,
-N(R^{4},R^{5}), alcoxicarbonilo inferior, un anillo
heteroaromático, conectado mediante un átomo de carbono cíclico,
conteniendo de 5 a 6 miembros de anillo con 1 heteroátomo elegido
entre azufre y nitrógeno, fenilo, un fenilo nitro sustituido;
R^{1} es ciclopentilo; R^{2} es un anillo heteroaromático
pentagonal o hexagonal conectado por un átomo de carbono de anillo
al grupo amida en el resto del compuesto, cuyo anillo
heteroaromático contiene 1 o 2 heteroátomos elegidos entre azufre y
nitrógeno, siendo un primer heteroátomo nitrógeno que está adyacente
al átomo de carbono de anillo de conexión, estando dicho anillo
heteroaromático no sustituido o monosustituido en una posición
sobre un átomo de carbono cíclico distinto del adyacente a dicho
átomo de carbono de conexión con un sustituyente
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR^{7};
n e y son independientemente 0 o 1; R^{4} y R^{5} son alquilo
inferior; y R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior.
Los compuestos mas preferidos de conformidad con
el presente invento son:
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-4-nitro-benzamida,
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-benzamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-fenil]-propionamida,
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-isonicotinamida,
éster etílico del ácido
2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico,
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida,
éster etílico del ácido
[2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-proponilamino)-tiazol-4-il]-acético,
N-{4-[2-ciclopentil-1-(piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida,
éster metílico del ácido
6-(3-ciclopentil-2-{4-[piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-nicotínico,
ácido
6-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-nicotínico,
éster metílico del ácido
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-oxalámico,
ácido acético de
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenilcarbamoil}-metil
éster,
3-ciclopentil-2-(4-metansulfonilamino-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometansulfonilamino-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etansulfonilamino)-fenil]-propionamida,
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-dimetilsulfamida,
y
3-ciclopentil-2-[4-(4-nitro-bencensulfonilamino)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida.
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Los compuestos de la fórmula I que son los
compuestos de las fórmulas I-A e I-B
se preparan ambos a partir del compuesto de la fórmula:
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donde R^{3} tomado junto con su
átomo de oxígeno unido forma un grupo protector de éster
hidrolizable.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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De conformidad con una modalidad de este invento
el compuesto de la fórmula II se convierte en el compuesto de
fórmula I-A vía el esquema reaccional siguiente:
en donde R, R^{1}, R^{2} e y
son como se ha indicado antes y R^{3} tomado junto con su átomo de
oxígeno unido forma un grupo protector de éster
hidrolizable.
En la primera etapa de esta reacción el
compuesto de fórmula II se alquila con el compuesto de fórmula IV
para formar el compuesto de fórmula V. Puede utilizarse cualquier
método convencional de alquilación del átomo de carbono alfa de un
éster de ácido orgánico con un bromuro o yoduro de alquilo para
efectuar esta conversión para producir el compuesto de la fórmula
V. En la etapa siguiente de esta reacción se hidroliza el compuesto
de la fórmula V de modo que separe el grupo protector de éster
R^{3}. Puede utilizarse cualquier método convencional de
hidrólisis de éster. Entre los métodos preferidos se encuentra
tratar el compuesto de fórmula V con hidróxido de litio en un
disolvente mixto de agua y tetrahidrofurano. Por otra parte puede
utilizarse hidróxido sódico en metanol u otros alcanoles inferiores
para efectuar esta hidrólisis. El compuesto de la fórmula VI se
convierte en el compuesto de la fórmula VII reduciendo el grupo
nitro a un grupo amina. Para llevar a cabo esta reacción puede
utilizarse cualquier método convencional de reducir un grupo nitro
a uno amínico. De preferencia esta reducción puede llevarse a cabo
tratando el compuesto de la fórmula VI con hidrógeno en presencia
de un catalizador de paladio sobre carbono. Para efectuar esta
reducción puede utilizarse cualquiera de las condiciones
convencionales para hidrogenación. La hidrogenación en presencia de
un catalizador de paladio sobre carbón no afectará el grupo de ácido
carboxílico sobre el compuesto de fórmula VI. El compuesto de la
fórmula VII se convierte luego al compuesto de fórmula VIII haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula VII con el compuesto de fórmula
IX para acilar el grupo amino libre. El compuesto de fórmula IX es
un cloruro de ácido y puede utilizarse para efectuar esta reacción
cualquier método convencional de hacer reaccionar un cloruro de
ácido con una amina primaria. El compuesto de fórmula VIII se
convierte en el compuesto de fórmula I-A vía
reacción con la amina primaria de la fórmula X. Para efectuar esta
reacción de copulación puede utilizarse cualquier método
convencional de copulación de un ácido carboxílico tal como el
compuesto de la fórmula VIII con una amina primaria tal como el
compuesto de fórmula X produce una amida, o sea, el compuesto de
fórmula I-A.
El compuesto de fórmula I-B
puede producirse a partir del compuesto de fórmula VI anterior vía
el esquema reaccional siguiente:
en donde R, R^{1}, R^{2} e y
son como se ha definido
antes.
Con respecto a la producción de sulfonamidas, el
compuesto de la fórmula VI, como se prepara con el método antes
citado, se utiliza como un material de partida. En este
procedimiento el compuesto de la fórmula VI se hace reaccionar con
el compuesto de fórmula X para producir el compuesto de fórmula XI.
Esta reacción se lleva a cabo de igual modo que se ha expuesto con
respecto a la conversión del compuesto de la fórmula VIII al
compuesto de la fórmula I-A utilizando cualquier
medio convencional de copulación de amida. En la etapa siguiente se
reduce el compuesto de fórmula XI vía una hidrogenación en presencia
de un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbón.
Esta reacción se lleva a cabo de igual modo que se ha descrito
previamente en conexión con la hidrogenación del compuesto de
fórmula VI al compuesto de fórmula VII. El compuesto de fórmula XII
se hace reaccionar luego con el compuesto de fórmula XV para
producir el compuesto de fórmula I-B. Esta reacción
se lleva a cabo copulando el grupo amino del compuesto de fórmula
XII con el cloruro de sulfonilo de la fórmula XV para producir las
sulfonamidas de la fórmula I-B. Para llevar a cabo
esta reacción de copulación de un cloruro de sulfonilo con una amina
puede utilizarse cualquier método convencional para formar
sulfonamidas a partir de cloruros de sulfonilo y aminas. De este
modo se produce el compuesto de fórmula I-B.
Si se desea producir el enantiómero R del
compuesto de fórmula I libre del otro enantiómero, el compuesto de
la fórmula VI se puede separar en este isómero a partir de su
racemato con cualquier método químico convencional. Entre los
métodos químicos preferidos, existe aquél en el que el compuesto de
fórmula VI reacciona con una base ópticamente activa. Cualquier
base ópticamente activa se puede usar para llevar a cabo esta
resolución. Entre las bases ópticamente activas preferidas están
las bases amina ópticamente activas tales como
alfa-metilbencilamina, quinina,
deshidroabietilamina y alfa-metilnaftilamina.
Cualquiera de las técnicas convencionales usadas para resolver los
ácidos orgánicos con bases amina orgánicas activas ópticamente se
pueden utilizar para llevar a cabo esta reacción.
En el paso de resolución, el compuesto de
fórmula VI reacciona con la base ópticamente activa en un medio
solvente orgánico inerte para producir sales de la amina activa
ópticamente con tanto el isómero R como el S del compuesto de
fórmula VI. En la formación de estas sales, la temperatura y la
presión no son críticas y la formación de la sal puede tener lugar
a temperatura ambiente y presión atmosférica. Las sales R y S se
pueden separar por cualquier método convencional tal como
cristalización fraccionada. Por medio de la medición del giro
óptico del ácido cristalizado de la fórmula VI, puede obtenerse la
configuración de este material cristalino. Si este ácido
cristalizado tiene un giro negativo entonces este ácido cristalizado
tiene la configuración R. Después de la cristalización, cada una de
las sales se puede convertir en los compuestos respectivos de
fórmula VI con la configuración R y S por hidrólisis con un ácido.
Entre los ácidos preferidos están los ácidos acuosos diluidos, esto
es, ácidos acuosos de alrededor 0,001N a 2N, tales como ácido
sulfúrico acuoso o ácido clorhídrico acuoso. La configuración de la
fórmula VI que se produce por este método de resolución se consigue
mediante el esquema de reacción completo para producir el R de
fórmula I deseado. La separación de los isómeros R y S también se
puede conseguir, realizando la hidrólisis enzimática del éster de
cualquier éster alquílico inferior correspondiente al compuesto de
fórmula VI (ver por ejemplo, Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R,
Tetrahedron Lett, 1989, 7053), que resulta en la formación
del correspondiente ácido quiral y éster quiral. El éster y el
ácido se pueden separar por cualquier método convencional para
separar un éster de un ácido. El método preferido de resolución de
racémicos de compuestos de fórmula VI es mediante la formación de
los correspondientes amidas o ésteres diastereómeros. Estos ésteres
o amidas diastereómeros se pueden preparar por acoplamiento de los
ácidos carboxílicos de la fórmula VI con un alcohol quiral, o una
amina quiral. Esta reacción se puede llevar a cabo usando cualquier
método convencional de acoplamiento de un ácido carboxílico con un
alcohol o una amina. Los correspondientes diastereómeros de los
compuestos de la fórmula VI se pueden separar usando métodos de
separación convencionales. Las amidas o ésteres diastereómeros puros
resultantes pueden luego ser hidrolizados para proporcionar el
correspondiente isómero R o S puro. La reacción de hidrólisis se
puede llevar a cabo usando métodos conocidos para hidrolizar un
éster o un amida sin racemización.
Todos los compuestos descritos en los ejemplos
activaron la glucokinasa in vitro de conformidad con el
ensayo descrito en el ejemplo A.
Basándose en su capacidad para activar la
glucokinasa, los compuestos de la anterior fórmula I se pueden usar
como medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo II.
Además, tal como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos
que contienen un compuesto de fórmula I también son objeto de la
presente invención, como lo es un proceso para la fabricación de
tales medicamentos, cuyo proceso comprende contener uno o más
compuestos de fórmula I y, si se desea, una o más de otras
sustancias valiosas terapéuticamente en una forma de administración
galénica, por ejemplo por combinación de un compuesto de fórmula I
con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar oralmente por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o
blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
también puede ser rectal por ejemplo mediante supositorios;
localmente o percutáneamente, por ejemplo usando pomadas, cremas,
geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente,
intramuscularmente, subcutaneamente, intratecalmente o
transdérmicamente, usando por ejemplo soluciones inyectables. Además
la administración se puede llevar a cabo sublingualmente o por
aerosol, por ejemplo en forma de un espray. Para la preparación de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
duras o blandas, los compuestos de la presente invención pueden ser
mezclados con excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
inertes. Ejemplos de excipientes apropiados para comprimidos,
grageas o cápsulas de gelatina duras incluyen lactosa, almidón de
maíz o derivados del mismo, talco o ácido esteárico o sales del
mismo. Los excipientes apropiados para usarlos con cápsulas de
gelatina blandas incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras,
grasas, polioles líquidos o semi-sólidos, etc.;
dependiendo de la naturaleza de los ingredientes activos, se puede
dar no obstante el caso de que no se necesite excipiente para las
cápsulas de gelatina blandas. Para la preparación de soluciones y
jarabes, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo,
agua, polioles, sacarosa, glucosa y azúcar invertido. Para
soluciones inyectables, los excipientes que se pueden usar incluyen
agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para los
supositorios, y para aplicación local o percutánea, los excipientes
que se pueden usar incluyen por ejemplo aceites endurecidos o
naturales, ceras, grasas y polioles líquidos o
semi-sólidos. Las composiciones farmacéuticas pueden
también contener agentes conservantes, agentes solubilizantes,
agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para la variación de
la presión osmótica, tampones, agentes recubridores y antioxidantes.
Tal como se menciona anteriormente, éstos también pueden contener
agentes apreciados terapéuticamente. Es un prerequisito que todos
los adyuvantes usados en la fabricación de estas preparaciones no
sean tóxicos.
Las formas preferidas de uso son la
administración intravenosa, intramuscular u oral, la más preferida
es la administración oral. Las dosis en que los compuestos de la
fórmula (I) se administran en cantidades efectivas dependen de la
naturaleza de los ingredientes activos específicos, la edad y los
requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En general,
las dosis consideradas son de alrededor 1-100 mg/kg.
de peso corporal por día.
Esta invención será mejor entendida a partir de
los siguientes ejemplos, que están a modo de ilustración.
Se enfrió hasta -78ºC una solución de
diisopropilamida de litio recién preparada (430,55 ml de una
solución de estock 0,3 M, 129,16 mmol) y luego se trató con una
solución de éster etílico del ácido
(4-nitrofenil)-acético (26,32 g,
125,83 mmol) en tetrahidrofuran/hexametilfosforamida (312,5 ml,
3:1). Se agitó la solución resultante a -78ºC durante 45 minutos.
En este momento se trató la reacción con una solución de
yodometilciclopentano (27,75 g, 132,l mmol) en hexametilfosforamida
(27,75 ml). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 4 horas. Luego se
calentó la mezcla reaccional hasta 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16
horas. En este momento se enfrió la mezcla reaccional mediante la
adición a gotas de una solución de cloruro amónico acuosa saturada
(250 ml). Esta mezcla se concentró en vacío, diluyó con agua (250
ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con solución de cloruro lítico acuosa
saturada (2 x 250 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró
y se concentró en vacío. Cromatografía instantánea (Merck Silica
gel 60, 230-400 mallas, 98/2 hexanos/acetato de
etilo) dio éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(28,30 g, 77,2%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{4}
(M^{+}) 291,1470, hallado 291,1470.
Una solución de éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(14,1 g, 48,06 mmol) en tetrahidrofurano/agua (300 ml, 3:1) se
trató con hidróxido de litio (4,35 g, 103,67 mmol). Se agitó la
reacción a 25ºC durante 21 horas. Luego se separó el
tetrahidrofurano en vacío. Se diluyó el residuo con agua (75 ml) y
se extrajo con éter dietílico (3 x 75 ml). Se acidificó la fase
acuosa hasta pH=1 con una solución de ácido clorhídrico acuosa 3N y
luego se extrajo con cloruro de metileno (3 x 75 ml). Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con solución de cloruro sódico
acuosa saturada (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró en vacío, lo que dio ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(11,97 g, 93,6%) en forma de un sólido amarillo: punto de fusión
119-125ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}NO_{4} (M^{+}) 263,1157, hallado
263,1162.
Se trató una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(100 mg, 0,38 mmol) en acetato de etilo (50 ml) con paladio sobre
carbón activado al 10%. Se agitó la mezcla reaccional bajo 4,14 bar
(60 psi) de gas de hidrógeno a 25ºC durante 16 horas. Luego se
separó el catalizador por filtración a través de una almohadilla de
celite® y se lavó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado en
vacío, lo que dio ácido
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(120 mg, 100%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
167-169ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{19}NO_{2} (M^{+}) 233,1415, hallado
233,1413.
Se trató una solución de ácido
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(49 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) con
N,N-diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,25 mmol) y
cloruro de benzoilo (0,02 ml, 0,21 mmol). Se agitó la mezcla
reaccional a 25ºC durante 24 horas. Luego se concentró la mezcla
reaccional en vacío. La cromatografía instantánea (Merck Silica gel
60, 230-400 mallas, 60/40 hexanos/acetato de etilo),
dio ácido
2-(4-benzoilamino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(41 mg, 57,9%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
192,5-194ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{23}NO_{3} (M^{+}) 337,1677, hallado
337,1670.
Una solución de ácido
2-(4-benzoilamino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(20,2 mg, 0,06 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(39,8 mg, 0,09 mmol), y 2-aminotiazol (9,0 mg, 0,09
mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a 25ºC se trató con
N,N-diisopropiletilamina (0,25 ml, 0,18 mol). Se
agitó la mezcla reaccional a 25ºC durante 16 horas. En este momento
se vertió la mezcla en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con
una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N (1 x 25 ml), se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía instantánea (Merck Silica gel 60,
230-400 mallas, 50/50 hexanos/acetato de etilo) dio
{N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-benzamida
(95%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
285-290ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 419,1667, hallado
419,1667.
Se trató una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(preparado en el ejemplo 1, 49,0 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano
(5 ml) a 25ºC con N,N-diisopropiletilamina (0,04 ml,
0,25 mmol) y cloruro de
tiofen-2-il-acetilo
(0,02 ml, 0,21 mmol). Se agitó la reacción a 25ºC durante 24 horas.
Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío. La cromatografía
instantánea (Mwerck Silica gel 60, 230-400 mallas,
75/25 hexanos/acetato de etilo) dio
{N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-benzamida
(61,0 mg, 81,2%) en forma de un sólido tostado: punto de fusión
165-169ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{23}NO_{3}S (M^{+}) 357,1399, hallado
357,1398.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-[4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-fenil]-propiónico
(76,6 mg, 0,21 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetil-amino)fosfonio
(142,= mg, 0,32 mmol) y 2-aminotiazol (32,l mg,
0,32 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) a 25ºC se trató con
trietilamina (0,9 ml, 0,64 mmol). Se agitó la mezcla reaccional a
25ºC durante 16 horas. Luego se vertió esta mezcla en agua (50 ml) y
se extrajo con cloruro de metileno (2 x 25 ml). Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con una solución de hidróxido sódico
acuosa 1N (1 x 25 ml), una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N
(1 x 25 ml), agua (1 x 25 ml), y una solución saturada de cloruro
sódico (3 x 25 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía instantánea
(Merck Silica gel 60, 230-400 mallas, 60/40
hexanos/acetato de etilo dio
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-fenil]-propionamida
(82,7 mg, 87,8%) en forma de un sólido tostado: punto de fusión
220-221ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{25}N_{3}O_{2}S_{2} (M^{+}) 4391388,
hallado 439,1379.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de diisopropilamida de litio recién
preparada (430,55 ml de una solución de stock 0,3 M, 129,16 mmol)
se enfrió hasta -78ºC y luego se trató con una solución de éster
etílico de ácido
(4-nitrofenil)-acético (26,32 g,
125,83 mmol) en tetrahidrofuran/hexametilfosforamida (312,5 ml,
3:1). Se agitó la solución resultante a -78ºC durante 45 minutos.
En este momento se trató la mezcla reaccional con una solución de
yodometilciclopentano (27,75 g, 132,l mmol) en hexametilfosforamida
(27,75 ml). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 4 horas. Luego se
calentó la reacción hasta 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas.
En este momento se enfrió la mezcla reaccional con la adición a
gotas de una solución acuosa saturada de cloruro amónico (250 ml).
Se concentró esta mezcla en vacío, diluyó con agua (250 ml), y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con solución acuosa saturada de cloruro de
litio (2 x 250 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y
se concentró en vacío. La cromatografía instantánea (Merck Silica
gel 60, 230-400 mallas, 98/2 hexanos/acetato de
etilo) dio éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(28,30 g, 77,2%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{4}
(M^{+}) 291,1470, hallado 291,1470.
Se trató una solución de éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(14,1 g, 48,06 mmol) en tetrahidrofurano/agua (300 ml, 3:1) con
hidróxido lítico (4,35 g, 103,67 mol). Se agitó la reacción a 25ºC
durante 21 horas. Luego se separó en vacío. Se diluyó el residuo con
agua (75 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 75 ml). Se
acidificó la fase acuosa hasta pH = 1 con una solución acuosa de
ácido clorhídrico 3N y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 75
ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 100 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío, lo que dio
ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(11,97 g, 93,6%) en forma de un sólido amarillo: punto de fusión
119-125ºC, EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}NO_{4} (M^{+}) 263,1157, hallado
263,1162.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(131 mg, 0,5 mmol) en cloruro de metileno (5,0 ml) se enfrió hasta
0ºC y luego se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en
cloruro de metileno (1 ml, 2,0 mmol) y unas pocas gotas de
N,N-dimetilformamida. Se agitó la mezcla reaccional
a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. Luego se
trató la mezcla reaccional con una solución de
2-aminotiazol (110 mg, 1,0 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) y N,N-diisopropiletilamina
(0,28 ml, 0,55 mmol). Se agitó la solución a 25ºC durante 24 horas.
En este momento se concentró la reacción en vacío. La cromatografía
instantánea (Merck Silica Gel 60, 230-400 mallas,
50/50 hexanos/acetato de etilo) dio
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(38 mg, 22,4%) en forma de un sólido amarillo: punto de fusión
186-187ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 345,1147, hallado
345,1148.
Se trató una solución de
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(345 mg, 1,0 mmol) en acetato de etilo (100 ml) con paladio sobre
carbón activado al 10% (34,5 mg). Se agitó la mezcla reaccional
bajo 4,14 bar (60 psi) de gas de hidrógeno a 25ºC durante 6 horas.
Luego se separó el catalizador por filtración a través de una
almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. Se concentró
el filtrado en vacío, lo que dio
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(288,3 mg, 91,4%) en forma de un sólido amarillo: punto de fusión
102-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{21}N_{3}OS (M^{+}) 315,1405, hallado 315,1401.
Se trató una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(63,0 mg, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) con
N,N-diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,24 mmol) y
cloruro de 4-nitrobencen sulfonilo (49,0 mg, 0,20
mmol). Se agitó la mezcla reaccional a 25ºC durante 21 horas. En
este momento se concentró la reacción en vacío. La cromatografía
instantánea (Merck Silica gel 60, 230-400 mallas,
50/50 hexanos/acetato de etilo) dio
3-ciclopentil-2-[4-(4-nitro-bencensulfonilamino)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
(47,5 mg, 47,5%) en forma de un sólido amarillo: punto de fusión
120-125ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{24}N_{4}O_{5}S_{2} (M+H)^{+}
501,1266, hallado 501,1264.
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Se trató una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparado en el ejemplo 3, 63,0 mg, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano
(10 ml) con N,N-diisopropiletilamina (0,082 ml, 0,47
mmol) y cloruro de isonicotinoilo (35,6 mg, 0,20 mmol). Se agitó la
mezcla reaccional a 25ºC durante 24 horas. En este momento se
concentró la reacción en vacío. La cromatografía instantánea (Merck
Silica gel 60, 230-400 mallas, 90/10 acetato de
etilo/metanol) dio
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]fenil}-isonicotinamida
(65,5 mg, 77,9%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
225-230ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{24}N_{4}O_{2}S (M+H)^{+} 421,1698,
hallado 421,1698.
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Se trató una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclo-pentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparado en el ejemplo 3, 63,0 mg, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano
(10 ml) con N,N-diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,24
mmol) y cloro de 4-nitro-benzoilo
(49,0 mg, 0,26 mmol). Se agitó la mezcla reaccional a 25ºC durante
21 horas. En este momento se concentró la reacción en vacío. Se
trituró el residuo con éter dietílico, lo que dio
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-4-nitro-benzamida
(73,7 mg, 79,3%) en forma de un sólido amarillo pálido: punto de
fusión 236-238ºC; FAB-HRMS m/e
calculado para C_{24}H_{24}N_{4}O_{4}S (M+H)^{+}
465,1596, hallado 465,1617.
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Se trató una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclo-pentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparado en el ejemplo 3, 78 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano
(10 ml) con N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,30
mmol) y cloruro de metil oxalilo (0,02 ml, 0,25 mmol). Se agitó la
mezcla reaccional a 25ºC durante 16 horas. en este momento se
concentró la reacción en vacío. La cromatografía de líquido de alta
presión (Chromegasphere SI-60, 10 \muM, 60
\ring{A}, 25 cm x 23 cm ID, 70/30 heptano/acetato de etilo) dio
ester metílico del ácido
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-oxalámico
(13,7 mg, 13,6%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
95-98ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{23}N_{3}O_{4}S (M^{+}) 401,1409, hallado
401,1402.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclo-pentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparado en el ejemplo 3, 105 mg, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano
(10 ml) con N,N-diisopropiletilamina (0,068 ml, 0,40
mmol) y cloruro de acetoxi acetilo (0,03 ml, 0,33 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional a 25ºC durante 5 horas. En este momento se
concentró la reacción en vacío. La cromatografía de líquido de alta
presión (Chromegasphere SI-60, 10 \muM, 60
\ring{A}, 25 cm x 23 cm ID, 50/50 heptano/acetato de etilo) dio
ester metílico
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenilcarbamoil}-metílico
del ácido acético (31,4 mg, 22,7%) en forma de un sólido blanco:
punto de fusión 90-95ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{21}H_{25}N_{3}O_{4}S (M^{+}) 415,1565,
hallado 415,1567.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclo-pentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparado en el ejemplo 3, 105 mg, 0,33 mmol) en piridina (5 ml)
con cloruro de dimetilsulfamoilo (0,04 ml, 0,38 mmol). Se agitó la
mezcla reaccional a 25ºC durante 24 horas. En este momento se
concentró la reacción en vacío. El residuo se disolvió en cloruro
de metileno y se lavó la fase orgánica con una solución acuosa de
ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se secó
la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró
en vacío. La cromatografía de líquido de alta presión
(Chromegasphere SI-60, 10 \muM, 60 \ring{A}, 25
cm x 23 cm ID, 50/50 heptano/acetato de etilo) dio la
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-dimetilsulfamida
(21,3%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
110-112ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{26}N_{4}O_{3}S_{2} (M+H)^{+}
423,1524, hallado 423,1524.
Se trató una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparado en el ejemplo 3, 63,0 mg, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano
(10 ml) con N,N-diisopropiletilamina (0,082 ml, 0,48
mmol) y clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (35,6 mg, 0,20 mmol).
Se agitó la mezcla reaccional a 25ºC durante 24 horas. En este
momento se concentró la mezcla reaccional en vacío. La cromatografía
instantánea (Merck Silica gel 60, 230-400 mallas,
90/10 acetato de etilo/metanol) dio
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida
(58,9 mg, 70%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
240-242ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{24}N_{4}O_{2}S (M^{+}) 420,1619, hallado
420,1625.
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Una solución de diisopropilamida de litio recién
preparada (430,55 ml de una solución stock 0,3 M, 129,16 mmol) se
enfrió hasta -78ºC y luego se trató con una solución de éster
etílico del ácido
(4-nitrofenil)-acético (26,32 g,
125,83 mmol) en tetrahidrofuran/hexametilfosforamida (312,5 ml,
3:1). Se agitó la solución resultante a -78ºC durante 45 minutos.
En este momento se trató la reacción con una solución de
yodometilciclopentano (27,75 g, 132,1 mmol) en hexametilfosforamida
(27,75 ml). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 4 horas. Luego se
calentó la reacción hasta 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas.
En este momento se enfrió la mezcla reaccional mediante la adición
a gotas de una solución acuosa saturada de cloruro amónico (250 ml).
Se concentró esta mezcla en vacío, diluyó con agua (250 ml), y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se lavaron los extractos
orgánicos combina-dos con una solución acuosa
saturada de cloruro lítico (2 x 250 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía
instantánea (Merck Silica gel 60, 230-400 mallas,
98/2 hexanos/acetato de etilo) dio éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(28,30 g, 77,2%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{4}
(M^{+}) 291,1470, hallado 291,1470.
Se trató una solución de éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(14,1 g, 48,06 mmol) en tetrahidrofurano/agua (300 ml, 3:1) con
hidróxido lítico (4,35 g, 103,67 mmol). Se agitó la reacción a 25ºC
durante 21 horas. Luego se separó el tetrahidrofurano en vacío. Se
diluyó el residuo con agua (75 ml) y se extrajo con éter (3 x 75
ml). Se acidificó la fase acuosa hasta pH = 1 con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 3N y se extrajo con cloruro de metileno
(3 x 75 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 100 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío, lo
que dio ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(11,97 g, 93,6%) en forma de un sólido amarillo: punto de fusión
119-125ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}NO_{4} (M^{+}) 263,1157, hallado
263,1162.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(100 mg, 0,38 mmol) en acetato de etilo (50 ml) se trató con
paladio sobre carbón activado al 10%. Se agitó la mezcla reaccional
bajo 60 psi de gas de hidrógeno a 25ºC durante 16 horas. Se separó
el catalizador por filtración a través de una almohadilla de celite
y se lavó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado en vacío,
lo que dio ácido
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(120 mg, 100%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
167-169ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{19}NO_{2} (M^{+}) 233,1415, hallado
233,1413.
Una solución de ácido
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(130 mg, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 25ºC se trató con
N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,34 mmol) y
clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (99 mg, 0,54 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional a 25ºC durante 48 horas. En este momento se
concentró la reacción en vacío. La cromatografía de líquido de alta
presión (Chromegasphere SI-60, 10 \muM, 60
\ring{A}, 25 cm x 23 cm ID, 90/10 acetato de etilo/heptano) dio
ácido
3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propiónico
(40,9 mg, 21,7%) en forma de un sólido amarillo: punto de fusión
160-163ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{23}NO_{3} (M^{+}) 337,1677, hallado
337,1670.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propiónico
(233 mg, 0,66 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se enfrió hasta
0ºC y luego se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo
en cloruro de metileno (0,36 ml, 0,72 mmol) y unas pocas gotas de
N,N-dimetilformamida. Se agitó la mezcla reaccional
a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. Luego se trató
la mezcla reaccional con una solución de éster etílico del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
(367 mg, 1,45 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y
N,N-diisopropiletilamina (0,40 ml, 2,31 mmol). Se
agitó eta solución a 25ºC durante 48 horas. En este momento se
concentró la reacción en vacío. La cromatografía de líquido de alta
presión (Chromegasphere SI-60, 10 \muM, 60
\ring{A}, 25 cm x 23 cm ID, 95/5 acetato de etilo/heptano) dio
éster etílico del ácido
2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico
(40,5 mg, 12,5%) en forma de un desteñido; punto de fusión
222-223ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{26}H_{28}N_{4}O_{4}S (M^{+}) 492,1831, hallado
492,1835.
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Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propiónico
(preparado en el ejemplo 10, 169 mg, 0,50 mmol) en cloruro de
metileno (10 ml) a 25ºC se trató con trietilamina (0,21 ml, 1,3
mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(332 mg, 0,75 mmol), y éster etílico de ácido
(2-amino-tiazol-4-il)-acético
(140 mg, 0,75 mmol). Se agitó la mezcla reaccional a 25ºC durante
20 horas. En este momento se diluyó la mezcla reaccional con cloruro
de metileno (50 ml). Se lavó esta solución con una solución de
ácido clorhídrico acuosa 1N (1 x 15 ml), agua (1 x 15 ml), y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 25 ml). Se secó la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró
en vacío. La cromatografía instantánea (Merk Silica gel 60,
230-400 mallas, acetato de etilo al 100%) dio éster
etílico del ácido
[2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-tiazol-4-il]-acético
(100,1 mg, 39,5%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
195-200ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{27}H_{30}N_{4}O_{4}S (M^{+}) 506,1987, hallado
506,1985.
Una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparado en el ejemplo 3, 158 mg, 0,5 mmol) en piridina (5 ml) a
25ºC se trató con cloruro de metanosulfonilo (50 l, 0,57 mmol). Se
agitó la reacción a 25ºC durante 7 horas y luego se concentró en
vacío. La cromatografía de líquido de alta presión (Chromegasphere
SI-60, 10 \muM, 60 \ring{A}, 25 cm x 23 cm ID,
40/60 heptano/acetato de etilo) dio
3-ciclopentil-2-(4-metansulfonilamino-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(98,2 mg, 49,9%) en forma de un sólido tostado: punto de fusión
85-90ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{23}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 393,1180, hallado
393,1185.
Una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparado en el ejemplo 3, 158 mg, 0,5 mmol) en piridina (5 ml) a
25ºC se trató con cloruro de trifluorometansulfonilo (60 l, 0,57
mmol). Se agitó la reacción a 25ºC durante 7 horas y luego se
concentró en vacío. La cromatografía de líquido de alta presión
(Chromegasphere SI-60, 10 \muM, 60 \ring{A}, 25
cm x 23 cm ID, 40/60 heptano/acetato de etilo) dio
3-ciclopentil-N-tiazol-2-(4-trifluorometansulfonilamino-fenil)-propionamida
(93,8 mg, 41,9%) en forma de un sólido tostado: punto de fusión
70-744ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{20}F_{3}O_{3}S_{2} (M^{+}) 447,0898, hallado
447,0894.
Una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(preparado en el ejemplo 3, 158 mg, 0,5 mmol) en piridina (5 ml) a
25ºC se trató con cloruro de
2,2,2-trifluorometansulfonilo (63,5 \mul, 0,57
mmol). Se agitó la reacción a 25ºC durante 48 horas y luego se
concentró en vacío. La cromatografía de líquido de alta presión
(Chromegasphere SI-60, 10 \muM, 60 \ring{A}, 25
cm x 23 cm ID, 40/60 heptano/acetato de etilo) dio
3-ciclopentil-N-tiazol-2-(4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil-amino-fenil)-propionamida
(98,1 mg, 42,4%) en forma de un sólido amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{22}F_{3}N_{3}O_{3}S_{2} (M^{+}) 461,1054,
hallado 461,1064.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(preparado en el ejemplo l, 263 mg, 1,0 mmol) en cloruro de
metileno (5 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se trató con una
solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,60
ml, 1,2 mmol) y unas pocas gotas de
N,N-dimetilformamida. Se agitó la mezcla reaccional
a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante l hora. Luego se trató la
reacción con una solución de 2-aminopiridina (207
mg, 2,2 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y
N,N-diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,5 mmol). Se
agitó esta solución a 25ºC durante 24 horas. En este momento se
concentró la reacción en vacío. La cromatografía instantánea (Merck
Silica gel 60, 230-400 mallas, 80/20 hexanos/acetato
de etilo) dio
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida
(110,2 mg, 32,5%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
152-154ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{21}N_{3}O_{3} (M^{+}) 339,1582, hallado
339,1581.
Una solución de
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida
(130 mg, 0,38 mmol) en acetato de etilo (50 ml) y metanol (5 ml) se
trató con paladio sobre carbón activado al 10% (50 mg). Se sacudió
la mezcla reaccional bajo 60 psi de gas de hidrógeno a 25º durante
18 horas. Luego se separó por filtración a través de una
almohadilla de celite® el catalizador y se lavó con acetato de
etilo. Se concentró el filtrado en vacío, lo que dio
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida
(99,9 mg, 84,3%) en forma de un aceite tostado:
EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O
(M^{+}) 309,1841, hallado 309,1849.
Una solución de
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida
(81,7 mg, 0,26 mmol) en tetra-hidrofurano (10 ml) a
25ºC se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml,
0,63 mmol) y clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (47 mg, 0,26
mmol). Se agitó la mezcla reaccional resultante a 25ºC durante 48
horas. En este momento se concentró la reacción en vacío. La
cromatografía de líquido de alta presión
(Chrome-gasphere SI-60, 10 \muM,
60 \ring{A}, 25 cm x 23 cm ID, 90/10 heptano/acetato de etilo) dio
N-{4-[2-ciclopentil-1-(piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida
(40,9 mg, 21,7%) en forma de un sólido amarillo: punto de fusión
160-163ºC;EI-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{26}N_{4}O_{2} (M^{+}) 414,2055, hallado
414,2056.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(preparado en el ejemplo 1, 526 mg, 2,0 mmol) en cloruro de
metileno (20 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se trató con una
solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1,2
ml, 2,4 mmol) y unas pocas gotas de
N,N-dimetilformamida. Se agitó la mezcla reaccional
a 0ºC durante 10 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. Luego se trató
la mezcla reaccional con una solución de éster metílico de ácido
6-amino-nicotínico (532 mg, 3,5
mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,84 ml, 4,82
mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se agitó la mezcla reaccional a
25ºC durante 48 horas. En este momento se concentró la reacción en
vacío. La cromatografía de líquido de alta presión (Chromegasphere
SI-60, 10 \muM, 60 \ring{A}, 25 cm x 23 cm ID,
50/50 heptano/acetato de etilo) dio éster metílico del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico
(353,9 mg, 44,6%) en forma de un aceite naranja pálido:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O_{5} (M^{+}) 397,1637, hallado
397,1631.
Una solución de éster metílico del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico
(300 mg, 0,75 mmol) en acetato de etilo (30 ml) y metanol (5 ml) se
trató con paladio sobre carbón activado al 10% (30 mg). Se sacudió
la mezcla reaccional bajo 4,14 bar 4,14 bar (60 psi) de gas de
hidrógeno a 25ºC durante 16 horas. Luego se separó el catalizador
mediante filtración a través de una almohadilla de celite® y se
lavó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado en vacío, lo que
dio éster metílico del ácido
6-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico
(277,4 mg, cuant) en forma de un vidrio amarillo pálido: punto de
fusión 65-68ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{21}H_{25}N_{3}O_{3} (M^{+}) 367,1893,
hallado 367,1899.
Una solución de éster metílico del ácido
6-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico
(236,1 mg, 0,65 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a 25ºC se trató
con N,N-diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,54 mmol) y
clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (115 mg, 0,64 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional a 25ºC durante 48 horas. En este momento se
concentró la reacción en vacío. La cromatografía instantánea (Merck
Silica gel 60, 230-400 mallas, 90/10 acetato de
etilo/hexanos) dio éster metílico de ácido
6-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-nicotínico
(219,6 mg, 72,3%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
110-115ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{27}H_{28}N_{4}O_{4} (M^{+}) 472,2110, hallado
472,2109.
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Una solución de éster metílico del ácido
6-(3-ciclo-pentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilami-
no)-nicotínico (preparado en el ejemplo 16, 87,2 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y agua (2 ml) se trató con hidróxido lítico (17,0 mg, 0,41 mmol). Se agitó la reacción a 25ºC durante 20 horas. En este momento se concentró la reacción en vacío. Se diluyó el residuo con agua (25 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 20 ml). Se acidificó la fase acuosa hasta pH = 1 con una solución de ácido clorhídrico acuosa 3N y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (1 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía de líquido de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10 \muM, 60 \ring{A}, 25 cm x 23 cm ID, 100% de acetato de etilo con ácido acético) dio ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico (6,4 mg, 7,5%) en forma de un aceite amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{26}N_{4}O_{4} (M^{+})458,1954, hallado 458,1967.
no)-nicotínico (preparado en el ejemplo 16, 87,2 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y agua (2 ml) se trató con hidróxido lítico (17,0 mg, 0,41 mmol). Se agitó la reacción a 25ºC durante 20 horas. En este momento se concentró la reacción en vacío. Se diluyó el residuo con agua (25 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 20 ml). Se acidificó la fase acuosa hasta pH = 1 con una solución de ácido clorhídrico acuosa 3N y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (1 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía de líquido de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10 \muM, 60 \ring{A}, 25 cm x 23 cm ID, 100% de acetato de etilo con ácido acético) dio ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico (6,4 mg, 7,5%) en forma de un aceite amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{26}N_{4}O_{4} (M^{+})458,1954, hallado 458,1967.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Actividad
Biológica
Ensayo de Glucokinasa: La glucokinasa
(GK) se ensayó por acoplamiento de la producción de
glucosa-6-fosfato a la generación
de NADH mediante la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PDH, 0,75-1 kunidades/mg; Boehringer Mannheim,
Indianapolis, IN) a partir de Leuconostoc mesenteroides como
la enzima acopladora (Esquema 2).
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La GK1 de hígado humana recombinante se expresó
en E. coli como una proteína de fusión glutatión
S-transferasa(GST-GK) [Liang
et al, 1995] y se purificó por cromatografía en una columna
de afinidad de glutatión-sefarosa 4B usando el
procedimiento proporcionado por el fabricante (Amersham Pharmacia
Biotech, Piscataway, NJ). Estudios previos han demostrado que los
propiedades enzimáticas de la GK nativa y la GST-GK
son esencialmente idénticas (Liang et al, 1995; Neet et
al., 1990).
El ensayo se realizó a 25ºC en una placa de 96
pocillos para cultivo de tejidos de base plana de Costar (Cambridge,
MA) con un volumen de incubación final de 120 \mul. La mezcla de
incubación contenía: Tampón Hepes 25 mM (pH, 7,1), KCl 25 mM,
D-glucosa 5 mM, ATP 1mM, NAD 1,8 mM, MgCl_{2} 2
mM, sorbitol-6-fosfato 1 \muM,
ditiotreitol 1 mM, fármaco del ensayo o DMSO 10%, G6PDH 1,8
unidades/ml, y GK (ver a continuación). Todos los reactivos
orgánicos eran puros >98% y eran de Boehringer Mannheim a
excepción de D-glucosa y Hepes que eran de Sigma
Chemical Co, St Louis, MO. Los compuestos del ensayo se disolvieron
en DMSO y se añadieron a la mezcla de incubación menos
GST-GK, en un volumen de 12 \mul para obtener una
concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla se preincubó en
una cámara de control de temperatura de un espectrofotómetro
SPECTRAmax de 250 microplacas (Molecular Devices Corporation,
Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para llegar a la temperatura de
equilibrio y entonces la reacción se inició por la adición de 20
\mul GST-GK.
Después de la adición de la enzima, el
incremento en la densidad óptica (DO) a 340 nm se monitorizó en un
periodo de incubación de 10 minutos para medir la actividad de GK.
Se añadió GST-GK suficiente para producir un
incremento en DO_{340} de 0,08 a 0,1 unidades en un período de
incubación de 10 minutos, en el pocillo que contenía DMSO 10%, pero
no compuesto del ensayo. Experimentos preliminares establecieron que
la reacción de la GK fue lineal en este período de tiempo siempre
en presencia de activadores que producían un incremento de 5 veces
la actividad de GK. Se calculó la actividad GK en los pocillos
control comparada con la actividad en pocillos que contenían
activadores GK del ensayo, y la concentración de activador que
producía un incremento del 50% en la actividad de GK, esto es la
SC_{1,5}. Todos los compuestos de fórmula I descritos en los
Ejemplos de síntesis tenían un SC_{1,5} menor o igual
a 30 \muM.
a 30 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes se pueden fabricar de forma convencional:
\newpage
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes se pueden fabricar de forma convencional:
Claims (27)
1. Una amida elegida del grupo constituido por
un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X
es
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
R es perfluoro-alquilo inferior,
alquilo inferior,
\vskip1.000000\baselineskip
alcoxicarbonilo inferior, un anillo
heteroaromático, conectado por un átomo de carbono cíclico,
conteniendo de 5 a 6 miembros de anillo con 1 a 3 heteroátomos
elegidos del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno,
arilo no sustituido conteniendo 6 o 10 átomos de carbono cíclico, un
arilo sustituido por nitro o alquilo inferior, cuyo arilo contiene 6
o 10 átomos de carbono cíclico, un anillo de cicloheteroalquilo de 5
a 6 miembros saturado, conectado por un átomo de carbono cíclico,
conteniendo 1 o 2 heteroátomos elegidos del grupo constituido por
oxígeno, nitrógeno y azufre, o cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos
de
carbono;
R^{1} es un cicloalquilo que tiene 5 o 6
átomos de carbono;
R^{2} es un anillo heteroaromático pengagonal
o hexagonal conectado por un átomo de carbono cíclico al grupo amida
en el resto del compuesto, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1
a 3 heteroátomos elegidos del grupo constituido por oxígeno, azufre
y nitrógeno, estando un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al
átomo de carbono cíclico de conexión, estando dicho anillo
heteroaromático no sustituido o monosustituido en una posición en un
átomo de carbono cíclico distinto del adyacente a dicho átomo de
carbono de conexión con un sustituyente elegido del grupo
constituido por alquilo inferior, o
n e y son, independientemente, un
número entero de 0 a
4,
R^{4}, R^{5} y R^{7} son,
independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, y
* denota el átomo de carbono asimétrico y en
donde alquilo inferior significa 1 a 7 átomos de carbono; y
una sal respectiva farmacéuticamente
aceptable.
2. La amida de la reivindicación 1, en donde
dicho compuesto es
en donde R, R^{1}, R^{2} e y
son como se ha definido en la reivindicación
1.
3. La amida de la reivindicación 1, en donde
dicho compuesto es
en donde R, R^{1}, R^{2} e y
son como se ha definido en la reivindicación
1.
4. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{1} es ciclopentilo.
5. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} es un anillo
heteroaromático pentagonal conectado por un átomo de carbono cíclico
al grupo amídico en el resto del compuesto, cuyo anillo
heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos del grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo un primer
heteroátomo nitrógeno que está adyacente al átomo de carbono cíclico
de conexión, estando dicho anillo heteroaromático no sustituido o
monosustituido en una posición en un átomo de carbono cíclico
distinto del adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un
sustituyente elegido entre alquilo inferior y
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7};
e "inferior", n y R^{7} son como se ha definido en la
reivindicación 1.
6. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} es un anillo
heteroaromático hexagonal conectado por un átomo de carbono cíclico
al grupo amídico en el resto del compuesto, cuyo anillo
heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos del grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo un primer
heteroátomo nitrógeno que está adyacente al átomo de carbono cíclico
de conexión, estando dicho anillo heteroaromático no sustituido o
monosustituido en una posición en un átomo de carbono cíclico
distinto del adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un
sustituyente elegido entre alquilo inferior y
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7};
e "inferior", n y R^{7} son como se ha definido en la
reivindicación 1.
7. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} es tiazolilo conectado por
un átomo de carbono cíclico al grupo amídico en el resto del
compuesto, estando dicho tiazolilo opcionalmente monosustituido en
una posición en un átomo de carbono cíclico distinto del adyacente a
dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente elegido entre
alquilo inferior o
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7};
e "inferior", n y R^{7} son como se ha definido en la
reivindicación 1.
8. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} es piridilo conectado por
un átomo de carbono cíclico al grupo amídico en el resto del
compuesto, estando dicho piridilo opcionalmente monosustituido en
una posición en un átomo de carbono cíclico distinto del adyacente a
dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente elegido entre
alquilo inferior o
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7};
e "inferior", n y R^{7} son como se ha definido en la
reivindicación 1.
9. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R es fenilo, naftilo o fenilo o
naftilo sustituido por nitro.
10. La amida, de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R es fenilo sustituido por
nitro.
11. La amida, de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R es fenilo no sustituido.
12. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R es un anillo heteroaromático,
conectado por un átomo de carbono cíclico, conteniendo de 5 a 6
miembros cíclicos con 1 a 3 heteroátomos elegidos del grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno.
13. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R es tienilo o piridilo.
14. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R es alcoxi carbonilo e inferior
significa 1 a 7 átomos de carbono.
15. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R es alquilo inferior o perfluoro
alquilo e inferior significa 1 a 7 átomos de carbono.
16. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R es -N(R^{4},R^{5}) y
R^{4} y R^{5} son como se ha definido en la reivindicación
1.
17. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde n e y son independientemente 0 o
1.
18. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a l7, en donde R^{4} y R^{5} son alquilo e
inferior significa 1 a 7 átomos de carbono.
19. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a l7, en donde X es -C(O)- o
-S(O)_{2}-; R es perfluoro-alquilo
inferior, alquilo inferior, -N(R^{4},R^{5}),
alcoxicarbonilo inferior, un anillo heteroaromático, conectado por
un átomo de carbono cíclico, conteniendo de 5 a 6 miembros cíclicos
con l heteroátomo elegido entre azufre y nitrógeno, fenilo, un
fenilo sustituido por nitro; R^{1} es ciclopentilo; R^{2} es un
anillo heteroaromático pengagonal o hexagonal conectado por un átomo
de carbono cíclico al grupo amídico en el resto del compuesto, cuyo
anillo heteroaromático contiene 1 o 2 heteroátomos elegidos entre
azufre y nitrógeno, siendo un primer heteroátomo nitrógeno que está
adyacente al átomo de carbono cíclico de conexión, estando dicho
anillo heteroaromático no sustituido o monosustituido en una
posición en un átomo de carbono cíclico distinto del adyacente a
dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7};
n e y son independientemente 0 o 1; R^{4} y R^{5} son alquilo
inferior; y R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior e inferior
significa 1 a 7 átomos de carbono.
20.- Una amida de cualquiera de las
reivindicaciones l a l9, elegida del grupo constituido por:
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-4-nitro-benzamida,
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-benzamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-fenil]-propionamida,
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-isonicotinamida,
éster etílico del ácido
2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico,
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida,
éster etílico del ácido
[2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-proponilamino)-tiazol-4-il]-acético,
N-{4-[2-ciclopentil-1-(piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida,
éster metílico del ácido
6-(3-ciclopentil-2-{4-[piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-nicotínico,
ácido
6-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-nicotínico,
éster metílico del ácido
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-oxalámico,
ácido acético de
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenilcarbamoil}-metil
éster,
3-ciclopentil-2-(4-metansulfonilamino-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometansulfonilamino-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etansulfonilamino)-fenil]-propionamida,
N-{4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-dimetilsulfamida,
y
3-ciclopentil-2-[4-(4-nitro-bencensulfonilamino)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida.
21. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable y/o coadyuvante.
22. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica de la reivindicaciones 21 que comprende
combinar un compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20, con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y/o coadyuvante.
23. Los compuestos, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso como una
sustancia activa terapéutica.
24. Compuestos, de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20 para uso en el tratamiento o profilaxis
de diabetes tipo II.
25. El empleo de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo
II.
26. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula IA de conformidad con la reivindicación 2, cuyo
procedimiento comprende la reacción de un compuesto de la fórmula
VIII:
en donde R, R^{1} e y son como se
ha definido en la reivindicación
1;
con una amina primaria de la fórmula X:
XR^{2}-NH_{2}
en donde R^{2} es como se ha
definido en la reivindicación
1;
\newpage
para producir un compuesto de la fórmula IA:
en donde R, R^{1}, R^{2} e y
son como se ha definido en la reivindicación
1.
27. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula IB, de conformidad con la reivindicación 3,
cuyo procedimiento comprende la reacción de un compuesto de la
fórmula XII:
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido en la reivindicación
1;
con un cloruro de sulfonilo de la fórmula
XV:
en donde R e y son como se ha
definido en la reivindicación
1;
para producir un compuesto de la fórmula IB:
donde R, R^{1}, R^{2} e y son
como de ha definido en la reivindicación
1.
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