ES2233703T3 - Benzo(b)tiofenos y benzo (d)isotiazoles hipocolesterolemiantes.. - Google Patents
Benzo(b)tiofenos y benzo (d)isotiazoles hipocolesterolemiantes..Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) **(Fórmula)** en donde U es 0 o un par sólo, Y N, o CR 1 , Z es S, o S(O2), V es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo como se ha definido para R3, o un grupo alquilo, alquenilo o alcadienilo opcionalmente sustituido por OH, A1 es hidrógeno, alquenilo inferior, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior, a) -CH=CH-, y m y n son 0, o b) -CH2-, y m+n < 2, o c) O o NR2, y m es de 1 a 6, n es de 1 a 6, m+n <7, o m es de 1 a 3, n es 0, o d) S, y m es de 1 a 7, n es de 0 a 6, m+n <7, o e) C=-C;C-, y m es de 0 a 7, n es de 0 a 7, m+n es <7, A2 es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior, o A1 y A2 están unidos uno al otro formando un anillo y -A1-A2- es alquileno inferior, o alquenileno inferior, opcionalmente sustituido por R4, en el que un grupo -CH2- de -A1-A2- puede estar opcionalmente reemplazado por un NR5, S, u 0, o -A1-A2- es -CH=N=CH=CH- que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo inferior, A3 y A4 independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo inferior, o A3 y A4 están unidos uno al otro para formar un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos y A3 y A4 es -(CH2)-2-5- que pueden estar mono- o multi-sustituidos por alquilo inferior, X es hidrógeno o uno o más halógenos opcionales y/o sustituyentes de alquilo inferior, R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es hidrógeno o alquilo inferior, R3 es halógeno, N(R6, R7), piperidilo, piperazinilo, piperazinil-etanona, morfolinilo, CONH2, CN, NO2, CF3, OH, alcoxilo inferior, tio-alcoxilo inferior, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, opcionalmente sustituido con OH, SH o N (R, R), R4 es hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo iinferior.
Description
Benzo(b)tiofenos y
benzo(d)isotiazoles hipocolesterolemiantes.
La presente invención se refiere a nuevos
heteroaromatos, su elaboración y su uso como medicamentos. En
particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en
donde
- U
- es O o un par solo,
- Y
- N, o CR^{1},
- Z
- es S, o S(O_{2}),
- V
- es
- a) -CH=CH-, y m y n son 0, o
- b) -CH_{2}-, y m+n \leq 2, o
- c) O o NR^{2}, y m es de 1 a 6, n es de 1 a 6, m+n \leq 7, o m es de 1 a 3, n es 0, o
- d) S, y m es de 1 a 7, n es de 0 a 6, m+n \leq 7, o
- e) -C\equivC-, y m es de 0 a 7, n es de 0 a 7, m+n es \leq 7,
- Q
- es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo tal como el que se define para R^{3}, o un grupo alquilo, alquenilo o alcadienilo opcionalmente sustituido con OH,
- A^{1}
- es hidrógeno, alquenilo inferior, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior,
- A^{2}
- es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior, o
A^{1} y A^{2} están unidos el
uno al otro formando un anillo y
-A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior,
o alquenileno inferior, opcionalmente sustituido con R^{4}, en que
un grupo -CH_{2}- de
-A^{1}-A^{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un NR^{5}, S, u O, o
A^{1}-A^{2}- es
-CH=N=CH=CH- que puede estar opcionalmente sustituido
con alquilo
inferior,
A^{3} y A^{4}
independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo inferior,
o
A^{3} y A^{4} están unidos uno
al otro formando un anillo junto con el átomo de carbono al que
están unidos y A^{3}-A^{4} es
-(CH_{2})_{2-5}- que puede
estar opcionalmente mono- o
multi-sustituido con alquilo
inferior,
- X
- es hidrógeno o uno o más halógenos opcionales y/o sustituyentes alquilo inferior,
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- R^{3}
- es halógeno, N(R^{6},R^{7}), piperidilo, piperazinilo, piperazinil-etanona, morfolinilo, CONH_{2}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, alcoxilo inferior, tio-alcoxilo inferior, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, opcionalmente sustituido con OH, SH o N(R^{8},R^{9}),
- R^{4}
- es hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior,
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior, o alquil-carbonilo inferior,
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente uno del otro del grupo consistente en hidrógeno,
alquilo inferior, fenilo y
bencilo,
R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente uno del otro del grupo consistente en hidrógeno y
alquilo
inferior,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de la presente invención inhiben
la 2,3-oxidoescualeno-lanosterol
ciclasa (EC 5.4.99.) que se requiere para la biosíntesis de
colesterol, ergosterol y otros esteroles. Los factores de riesgo
causales que directamente promueven el desarrollo de
arteriosclerosis coronaria y periférica incluyen niveles elevados de
la lipoproteína de colesterol de baja densidad
(LDL-C), niveles bajos de la lipoproteína de
colesterol de alta densidad (HDL-C), hipertensión,
consumo de cigarrillos y diabetes mellitus. Otros factores de riesgo
sinérgicos incluyen concentraciones elevadas de triglicéridos de
lipoproteínas ricas en (TG), partículas de lipoproteínas de baja
densidad densas y pequeñas, lipoproteínas (a) (Lp(a)), y
homocisteína. Los factores de riesgo que la predisponen modifican
los factores de riesgo condicionales o causales y esto afecta
indirectamente a la aterogénesis. Los factores de riesgo que la
predisponen son obesidad, inactividad física, historial familiar de
enfermedades cardiovasculares prematuras, y el sexo masculino. La
fuerte conexión entre enfermedades coronarias del corazón y elevados
niveles de LDL-C en plasma, y por lo tanto la
ventaja terapéutica de la disminución de los elevados niveles de
LDL-C no se han establecido bien del todo (Gotto
et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733;
Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992,
113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84,
2000, 23-42). Las placas ateroescleróticas, a veces
inestables, ricas en colesterol llevan a la oclusión de los vasos
sanguíneos resultando en isquemia o un infarto. Los estudios
respecto la profilaxis primaria han mostrado que una disminución de
los niveles de LDL-C en plasma reduce la frecuencia
de la incidencia de enfermedades coronarias del corazón no fatales,
mientras que la morbilidad en general permanece sin cambios. La
disminución de los niveles de LDL-C en plasma en
pacientes con enfermedades coronarias del corazón
pre-establecidas (segunda intervención) reduce la
mortalidad por éstas y la morbilidad; el
meta-análisis de diferentes estudios muestra que
esta disminuación es proporcional a la reducción de
LDL-C (Ross et al., Arch. Intern. Med. 159,
1999, 1793-1802).
Las ventajas clínicas de la disminución del
colesterol son mayores para pacientes con enfermedades coronarias
del corazón pre-establecidas que para personas
asintomáticas con hipercolesterolemia. De acuerdo con las presentes
directrices, el tratamiento para la disminución del colesterol se
recomienda para pacientes que hayan sobrevivido a un infarto de
miocardio o pacientes que sufran angina de pecho u otras
enfermedades ateroescleróticas, con un nivel diana de
LDL-C de 100 mg/dl.
Las preparaciones tales como los secuestradores
de ácidos biliares, fibrates, ácido nicotínico, probucol así como
las estatinas, (esto es inhibidores de la
HMG-Co-A reductasa) tales como
simvastatina y atorvastatina, se usan en terapias estándar usuales.
Las mejores estatinas reducen LDL-C en plasma
efectivamente en al menos un 40%, y también los triglicéridos en
plasma, un factor de riesgo sinérgico, pero menos efectivamente. Por
lo contrario, los fibrates reducen los niveles en plasma de
triglicéridos efectivamente, pero no los de LDL-C.
La combinación de una estatina y un fibrate ha demostrado ser muy
eficaz en disminuir LDL-C y triglicéridos (Ellen and
McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B), con la
salvedad que dicha combinación permanece en los tejidos (Shepherd,
Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13). Un fármaco simple con
una mezcla definida que combina la disminución efectiva de ambos
LDL-C y triglicéridos debería proporcionar
beneficios clínicos adicionales a los pacientes sintomáticos y
asintomáticos.
En humanos, las estatinas son bien toleradas en
las dosis estándar, pero reducciones en los intermediarios no
esteroles en las vías de síntesis de colesterol, tales como
isoprenoides y coenzima Q, se pueden asociar con casos clínicos
adversos a dosis elevadas (Davignon et al., Can. J. Cardiol.
8, 1992, 843-864; Pederson and Tobert, Drug Safety
14, 1996, 11-24).
Esto ha estimulado la búsqueda para, y el
desarrollo de compuestos que inhiben la biosíntesis de colesterol, a
pesar de que actúen distalmente a la síntesis de estos
intermediarios no esteroles importantes. La
2,3-oxidoescualeno:lanosterol ciclasa (OSC), una
enzima microsomal, representa una única diana para el fármaco que
disminuye el colesterol (Morand et al., J. Lipid Res., 38,
1997, 373-390; Mark et al., J. Lipid Res. 37,
1996, 148-158). OSC está corriente abajo del
farnesil-pirofosfato, tras la síntesis de
isoprenoides y la coenzima Q. En hámsters, las dosis
farmacológicamente activa de un inhibidor de OSC no muestra efectos
secundarios, por lo contrario a una estatina que reduce la ingesta
de comida y el peso corporal, e incrementa la bilirrubina en plasma,
el peso del hígado y el contenido de triglicéridos del hígado
(Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997,
373-390). Los compuestos descritos en la solicitud
de patente europea No. 636 367, que inhiben OSC y cuya disminución
del colesterol total en plasma, es debida a estas sustancias.
La inhibición de OSC no desencadena la
sobreexpresión de HMGR porque es un mecanismo de
retro-alimentación negativa indirecto implicado en
la producción de 24(S),25-epoxicolesterol
(Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998,
439-449; Nelson et al., J. Biol. Chem. 256,
1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol.
Chem. 260, 1985, 13391-13394; Panini et al.,
J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness et
al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994,
420-425). Este mecanismo regulador de
retro-alimentación negativa es fundamental para el
concepto de inhibición de OSC porque (i) éste potencia
sinérgicamente el efecto inhibidor primario con una regulación a la
baja indirecta de HMGR, y (ii) éste previene la acumulación masiva
del precursor monooxidoescualeno en el hígado. Además, se encontró
que 24(S),25-epoxicolesterol es uno de los
más potentes agonistas del receptor nuclear LXR (Janowski et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999,
266-271). Considerando que
24(S),25-epoxicolesterol es un itermediario
de la inhibición de OSC existe la hipótesis de que los inhibidores
de OSC de la presente invención también pueden activar
indirectamente las vías dependientes de LXR tales como (i)
colesterol-7alfa-hidroxilasa para
incrementar la utilización de la vía del colesterol en la síntesis
de ácidos biliares, (ii) la expresión de proteínas ABC con el
potencial para estimular el transporte de colesterol reverso y el
incremento de los niveles de HDL-C en plasma
(Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000,
14700-14707; Costet et al., J. Biol. Chem.
June 2000, in press; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000,
76-79, Schmitz and Kaminsky, Front Biosci 6, 2001,
D505-D514), y/o inhibir la absorción de colesterol
intestinal (Mangelsdorf, XIIth International Symposium on
Atherosclerosis, Stockholm, June 2000). Además, se habla de la
hipótesis del posible cruce entre el metabolismo del colesterol y
los ácidos grasos mediado por LXR del hígado (Tobin et al.,
Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752).
Los presentes compuestos de fórmula I inhiben OSC
y de este modo también inhiben la biosíntesis de colesterol,
ergosterol y otros esteroles, y reduce los niveles de colesterol en
plasma. Éstos también se pueden usar en la terapia y profilaxis de
hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis y enfermedades
vasculares en general. Además, éstos se pueden usar en la terapia
y/o prevención de micosis, infecciones de parásitos, cálculos
biliares, trastornos colestáticos del hígado, tumores y trastornos
hiperproliferativos, por ejemplo trastornos vasculares e
hiperproliferativos en la piel. Además, se ha descubierto
sorprendentemente que los compuestos de la presente invención
también pueden ser de uso terapéutico para mejorar la tolerancia a
la glucosa a fin de tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas
tales como diabetes. Los compuestos de la presente invención además
presentan propiedades farmacológicas mejoradas comparando con los
compuestos conocidos.
A menos que se indique de otro modo las
siguientes definiciones están expuestas para ilustrar y definir el
significado y alcance de varios términos usados para describir la
invención en éste.
En esta solicitud el término "inferior" se
usa para indicar un grupo consistente en no a siete, preferiblemente
de uno a cuatro átomo(s) de carbono.
El término "par solo" se refiere a un par de
electrones desaparejados, en particular al par de electrones
desaparejados de un átomo de nitrógeno por ejemplo una amina.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo, con flúor, cloro y bromo siendo los
preferidos.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático
saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte
átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de
carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. Los
grupos alquilo inferior tal como se definen posteriormente también
son grupos alquilo preferidos. Los grupos alquilo pueden estar
sustituidos por ejemplo con halógeno, particularmente con flúor o
cloro, hidroxilo, alcoxilo inferior, y/o
alcoxilo-carbonilo inferior.
El término "alquilo inferior", sólo o en
combinación con otros grupos, se refieren a un radical alquilo
monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a siete átomos de
carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término está además ejemplificado por tales radicales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo y similares. Un grupo alquilo inferior
puede tener un patrón de sustitución tal como se describe
anteriormente en conexión con el término "alquilo".
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomo(s) de
carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es un alquilo. El término
"alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-O-,
en donde R' es un alquilo inferior. El término
"tio-alcoxilo" se refiere a un grupo
R'-S-, en donde R' es un alquilo. El término
"tio-alcoxilo inferior" se refiere al grupo
R'-S-, en donde R' es un alquilo inferior.
El término "alquenilo", sólo o en
combinación con otros grupos, significa un residuo hidrocarburo de
cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta
20, preferiblemente hasta 16 átomos de carbono, más preferiblemente
hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilo inferior tal como
se describen posteriormente también son grupos alquenilo preferidos.
El término "alquenilo inferior" se refiere a un residuo
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace
olefínico y hasta 7, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono,
tales como por ejemplo 2-propenilo. Un grupo
alquenilo o alquenilo inferior puede tener un patrón de sustitución
tal como se describe anteriormente en conexión con el término
"alquilo".
El término "alcadienilo", sólo o en
combinación con otros grupos, significa un residuo hidrocarburo de
cadena ramificada o lineal que comprende 2 enlaces olefínicos y
hasta 20, preferiblemente hasta 16 átomos de carbono, más
preferiblemente hasta 10 átomos de carbono. Los grupos
alcadienilo-inferior tal como se describen
posteriormente también son grupos alcadienilo preferidos. El término
"alcadienilo-inferior" se refiere a un residuo
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende 2 enlaces
olefínicos y hasta 7 átomos de carbono. Un grupo alcadienilo o
alcadienilo inferior puede tener un patrón de sustitución tal como
se describe anteriormente en conexión con el término
"alquilo".
El término "alquinilo", solo o en
combinación con otros grupos, significa un residuo hidrocarburo de
cadena lineal o ramificada que comprende un triple enlace y hasta
20, preferiblemente hasta 16 átomos de carbono. El término
"alquinilo inferior" se refiere a un residuo hidrocarburo de
cadena lineal o ramificada que comprende un triple enlace y hasta 7,
preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo
2-propinilo. Un grupo alquinilo o alquinilo inferior
puede tener un patrón de sustitución tal como se describe
anteriormente en conexión con el término "alquilo".
El término "alquileno" se refiere a un grupo
hidrocarburo alifático saturado divalente de 1 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono. El término
"alquileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo
alifático saturado divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 7,
preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquileno o
alquileno inferior puede tener un patrón de sustitución tal como se
describe anteriormente en conexión con el término
"alquilo".
El término "alquenileno" se refiere a un
grupo hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que
comprende un enlace olefínico y hasta 20 átomos de carbono,
preferiblemente hasta 16 átomos de carbono. El término
"alquenileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo
divalente de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace
olefínico y hasta 7, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono. Un
grupo alquenileno o alquenileno inferior puede tener un patrón de
sustitución tal como se describe en conexión con el término
"alquilo".
El término "arilo" se refiere a un grupo
fenilo o naftilo que puede estar opcionalmente mono- o
multi-sustituido por alquilo inferior,
dioxo-alquileno inferior (formando por ejemplo un
grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxilo, ciano, CF_{3}, NH_{2},
N(alquilo inferior)_{2}, aminocarbonilo, carboxilo,
nitro, alcoxilo inferior, tio-alcoxilo inferior,
alquil-carbonilo inferior,
alquil-carboniloxilo inferior, arilo, o ariloxilo.
Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior, alcoxilo
inferior, tio-alcoxilo inferior,
alquil-carbonilo inferior,
alcoxi-carbonilo inferior, flúor, cloro, bromo, CN,
CF_{3}, y/o dioxo-alquileno inferior. Los
sustituyentes más preferidos son flúor, cloro, bromo y CF_{3}.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático de 5- ó 6-miembros que
comprende 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o
azufre tales como furilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o
pirrolilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de sustitución
tal como se describe en conexión con el término "arilo".
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" comprende las sales de los compuestos de fórmula (I)
con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son
tóxicos para organismos vivos. Las sales preferidas son formiatos,
hidrocloruros y hidrobromuros.
El término "ésteres farmacéuticamente
aceptables" abarcan ésteres de los compuestos de fórmula (I), en
cuyos grupos hidroxilo se han convertido en los correspondientes
ésteres con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y
similares, que no son tóxicos en organismos vivos.
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula (I)
en
donde
- U
- es O o un par solo,
- Y
- N, o CR^{1},
- Z
- es S, o S(O_{2}),
- V
- es
- a) -CH=CH-, y m y n son 0, o
- b) -CH_{2}-, y m+n \leq 2, o
- c) O o NR^{2}, y m es de 1 a 6, n es de 1 a 6, m+n \leq 7, o m es de 1 a 3, n es 0, o
- d) S, y m es de 1 a 7, n es de 0 a 6, m+n \leq 7, o
- e) -C\equivC-, y m es de 0 a 7, n es de 0 a 7, m+n es \leq 7,
- Q
- es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo tal como el que se define para R^{3}, o un grupo alquilo, alquenilo o alcadienilo opcionalmente sustituido con OH,
- A^{1}
- es hidrógeno, alquenilo inferior, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior,
- A^{2}
- es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior, o
A^{1} y A^{2} están unidos uno
al otro formando un anillo y
-A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior,
o alquenileno inferior, opcionalmente sustituido con R^{4}, en que
un grupo -CH_{2}- de
-A^{1}-A^{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un NR^{5}, S, u O, o A^{1} y
A^{2} es -CH=N=CH=CH- que puede estar
opcionalmente sustituido con alquilo
inferior,
A^{3} y A^{4}
independientmente uno del otro son hidrógeno o alquilo
inferior,
A^{3} y A^{4} están unidos uno
al otro formando un anillo junto con el átomo de carbono al que
están unidos y -A^{3}-A^{4}-
es
-(CH_{2})_{2-5}- que puede
estar opcionalmente mono- o
multi-sustituido con alquilo
inferior,
- X
- es hidrógeno o uno o más halógenos opcionales y/o sustituyentes alquilo inferior,
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- R^{3}
- es halógeno, N(R^{6}, R^{7}), piperidilo, piperazinilo, piperazinil-etanona, morfolinilo, CONH_{2}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, alcoxilo inferior, tio-alcoxilo inferior, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, opcionalmente sustituido con OH, SH o N(R^{8}, R^{9}),
- R^{4}
- es hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior,
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior, o alquil-carbonilo inferior,
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente uno del otro del grupo consistente en hidrógeno,
alquilo inferior, fenilo y
bencilo,
R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente uno del otro del grupo consistente en hidrógeno y
alquilo
inferior,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) y/o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otras
realizaciones preferidas se refieren a los compuestos de fórmula (I)
en donde U es un par solo o a los compuestos de fórmula (I) en donde
U es O.
Cada una de las definiciones de V dadas
anteriormente, a), b), c), d) y e), individualmente o en combinación
constituyen una realización preferida de la presente invención. Los
compuestos tal como se describen anteriormente en que V es O, m es
de 1 a 6, n es de 1 a 6, y m+n \leq 7 se refieren a otra
realización preferida de la presente invención. Otra realización
preferida de la presente invención son compuestos tal como se
describen anteriormente, en donde V es O, m es de 1 a 3, y n es 0,
otros compuestos preferidos son aquellos, en donde V es
-C\equivC-, m es de 0 a 2, y n es 0, otros compuestos preferidos
son aquéllos, en donde V es -CH_{2}- y m+n
\leq 2.
Otros compuestos preferidos de la presente
invención son aquéllos en que A^{1} representa hidrógeno, metilo,
o etilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o metoxilo. Otro
grupo de compuestos preferidos de la presente invención son aquéllos
en que A^{2} representa metilo, n-propilo,
i-propilo, 2-propenilo,
2-propinilo,
1,1-dimetil-2-propinilo,
ciclopropil-metileno, o etilo opcionalmente
sustituido con hidroxilo o metoxilo, con aquéllos compuestos en
donde A^{2} representa metilo, etilo,
2-hidroxi-etilo,
2-metoxi-etilo,
n-propilo, 2-propenilo, o
ciclopropil-metileno siendo especialmente
preferidos. Si A^{2} es heteroarilo, piridilo y pirimidinilo, que
pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo inferior,
preferiblemente con metilo, se prefieren grupos heteroarilo. Otros
compuestos preferidos tal como se definen anteriormente son aquéllos
en donde A^{2} es
2-metil-pirimidin-4-ilo.
Los compuestos de fórmula (I), en donde A^{1} y
A^{2} están unidos uno al otro formando un anillo y
-A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior,
opcionalmente sustituido por R^{4}, en que un grupo
-CH_{2}- de
-A^{1}-A^{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por NR^{5} u O, en donde R^{4} es
hidroxilo, y R^{5} es alquilo inferior o
alquil-carbonilo inferior, o
-A^{1}-A^{2}- es
-CH=N=CH=CH-, se prefieren, con aquellos compuestos en donde dicho
sustituyente opcional R^{5} es metilo particularmente preferido.
Si -A^{1}-A^{2}- es
-CH=N=CH=CH- que pueden estar opcionalmente
sustituido por alquilo inferior, -CH=N=CH=CH- está
preferiblemente sustituido por metilo. En compuestos en donde
A^{1}-A^{2}- es
-CH=N=CH=CH-, A^{1} y A^{2} están unidos uno al otro formando un
anillo, dicho anillo es preferiblemente un anillo de 4-, 5-, ó
6-miembros tal como por ejemplo piperidinilo o
pirrolidinilo. Los compuestos, en donde
-A^{1}-A^{2}- es
-(CH_{2})_{5}- también se prefieren.
Otra realización preferida de la presente
invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en donde A^{3}
y/o A^{4} representan hidrógeno. Además, compuestos de fórmula (I)
tal como se definen anteriormente, en donde A^{3} y/o A^{4}
representan metilo, se refieren a una realización preferida de la
presente invención. Los compuestos de fórmula (I) tal como se
definen anteriormente, en donde A^{3} y A^{4} están unidos uno
al otro para formar un anillo ciclopentilo o un anillo ciclohexilo
junto con el átomo de carbono al que están unidos y
-A^{3}-A^{4}- es
-(CH_{2})_{4}- o
-(CH_{2})_{5}- respectivamente representan
otra realización preferida de la presente invención. El término
-(CH_{2})_{2-5}-
denota los grupos -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}- y
(CH_{2})_{5}-.
Además, los compuestos tal como se describen
anteriormente, en donde Y es CR^{1} y R^{1} es metilo, son los
preferidos. Además, los compuestos en que Y es N se refieren a una
realización preferida de la presente invención. Otros compuestos
preferidos son aquéllos, en donde Z es S. Compuestos, en donde Z es
SO_{2} también se prefieren.
Los compuestos de fórmula (I), en donde Q es
fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo tal como se definen para
R^{3}, o un grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por
OH, en donde R^{3} es tal como se ha definido anteriormente,
representan una realización preferida de la presente invención, con
aquellos compuestos en donde Q es fenilo opcionalmente sustituido
por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
tal como se define para R^{3}, en donde R^{3} es flúor, cloro,
bromo, o siendo más preferido CF_{3}, y con aquellos compuestos en
donde Q es 4-cloro-fenilo,
4-bromo-fenilo, o siendo
particularmente preferido
4-trifluorometil-fenilo. Otro grupo
preferido se refiere a los compuestos en donde X es hidrógeno.
Otras realizaciones preferidas de la presente
invención son aquellos compuestos tal como se definen anteriormente
en donde V no es -CH_{2}- y/o no
-CH=CH-.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I), en
que A^{2} es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, o alquilo inferior
opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo inferior, o
tio-alcoxilo inferior. Además, se prefieren los
compuestos en que A^{1} y A^{2} están unidos uno al otro
formando un anillo y -A^{1}-A^{2}-
es alquileno inferior, o alquenileno inferior,
opcionalmente sustituido por R^{4}, en que un grupo
-CH_{2}- de
-A^{1}-A^{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un NR^{5}, S u O. Además, también se
prefieren los compuestos en que A^{3} y A^{4} no están unidos
uno al otro. Los compuestos, en que R^{3} es halógeno, NH_{2},
N(Alquilo inferior)_{2}, CONH_{2}, CN, NO_{2},
CF_{3}, OH, alcoxilo inferior, tio-alcoxilo
inferior, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo
inferior, opcionalmente sustituido con OH, SH o NH_{2}, también
son preferidos.
Otra realización preferida de la presente
invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en
donde
- U
- es O o un par solo,
- Y
- N, o CR^{1},
- Z
- es S, o S(O_{2}),
- V
- es
- a) -CH=CH-, y m y n son 0, o
- b) -CH_{2}-, y m+n \leq 2, o
- c) O o NR^{2}, y m es de 1 a 6, n es de 1 a 6, m+n \leq 7, o m es de 1 a 3, n es 0, o
- d) S, y m es de 1 a 7, n es de 0 a 6, m+n \leq 7, o
- e) -C\equivC-, y m es de 0 a 7, n es de 0 a 7, m+n es \leq 7,
- Q
- es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo tal como el que se define para R^{3}, o un grupo alquilo, alquenilo o alcadienilo opcionalmente sustituido con OH,
- A^{1}
- es hidrógeno, alquenilo inferior, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior,
- A^{2}
- es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior, o
A^{1} y A^{2} están unidos uno
al otro formando un anillo y
-A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior,
o alquenileno inferior, opcionalmente sustituido con R^{4}, en que
un grupo -CH_{2}- de
-A^{1}-A^{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un NR^{5}, S, u
O,
A^{3} y A^{4}
independientmente uno del otro son hidrógeno o alquilo
inferior,
- X
- es hidrógeno o uno o más halógenos opcionales y/o sustituyentes alquilo inferior,
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- R^{3}
- es halógeno, NH_{2}, N(alquilo inferior)_{2}, CONH_{2}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, alcoxilo inferior, tio-alcoxilo inferior, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, opcionalmente sustituido con OH, SH o NH_{2},
- R^{4}
- es hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior,
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior, o alquil-carbonilo inferior,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos preferidos de fórmula general (I)
son aquellos seleccionados del grupo consistente en:
Alil-[2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etil]-metil-amina,
[2-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etil]-dimetil-amina,
Alil-[3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-metil-amina,
[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-dimetil-amina,
Alil-[4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-metil-amina,
[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-dimetil-amina,
2-[[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-metil-amino]-etanol,
2-[[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-metil-amino]-etanol,
2-[[2-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etil]-metil-amino]-etanol,
[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
[2-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
3-(4-Bromo-fenil)-6-(4-morfolin-4-il-butoxi)-benzo[d]-isotiazol,
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-benzo[d]-isotiazol,
3-(4-Bromo-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]-isotiazol,
2-[[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-etil-amino]-etanol,
2-[[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-etil-amino]-etanol,
2-[[2-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etil]-etil-amino]-etanol,
3-(4-Bromo-fenil)-6-(4-pirrolidin-1-il-butoxi)-benzo[d]-isotiazol,
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-benzo[d]-isotiazol,
3-(4-Bromo-fenil)-6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzo[d]-isotiazol,
6-(4-Azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol,
6-(3-Azetidin-1-il-propoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol,
6-(2-Azetidin-1-il-etoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
4-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-morfolina,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
1-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-pirrolidina
1-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-azetidina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-isopropil-metil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
Alil-{4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
6-(4-Azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol,
3-(4-Cloro-fenil)-6-(4-piperidin-1-il-butoxi)-benzo[d]isotiazol,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
Alil-(3-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-propil)-metil-amina,
Alil-(4-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil)-metil-amina,
(3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil)-dimetil-amina,
(4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-dimetil-amina,
1,1-dióxido de
6-(3-Azetidin-1-il-propoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol,
1,1-dióxido de
6-(4-Azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol,
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-metil-propil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-propil-amina,
2-({3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-propil}-etil-amino)-etanol,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-dietil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
2-({3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-propil}-metil-amino)-etanol,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol,
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-ciclopropilmetil-metil-amina,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-isopropil-metil-amina,
3-(4-Cloro-fenil)-6-(4-pirrolidin-1-il-butoxi)-benzo[d]-isotiazol,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol,
(3R)-1-{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-pirrolidin-3-ol,
2-[{3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-bis-(2-metoxi-etil)-amina,
2-[{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-bis-(2-metoxi-etil)-amina,
2-[[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-bis-(2-metoxi-etil)-amina,
2-[[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-bis-(2-metoxi-etil)-amina,
[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
1,1-dióxido de
3-(4-Cloro-fenil)-6-(4-piperidin-1-il-butoxi)-benzo[d]isotiazol,
Alil-{4-[3-(4-cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
1,1-dióxido de
6-(4-Azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
1,1-dióxido de
3-(4-Cloro-fenil)-6-(4-pirrolidin-1-il-butoxi)-benzo[d]isotiazol,
1-{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-pirrolidin-3-ol,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-isopropil-metil-amina,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-ciclopropilmetil-metil-amina,
(4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-bis-(2-metoxi-etil)-amina,
N-óxido de
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina,
N-óxido de
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
N-óxido de
(4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-bis-(2-metoxi-etil)-amina,
Alil-{3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-metil-amina,
2-({3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-etil-amino)-etanol,
Alil-{5-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-metil-amina,
{5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-dimetil-amina,
2-({5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-metil-amino)-etanol,
{5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
2-({5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-etil-amino)-etanol,
6-(5-Azetidin-1-il-pent-1-inil)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol,
Dietil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina,
6-(4-Piperidin-1-il-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
Alil-metil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina,
6-(4-Azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
2-(Etil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
2-((2-Hidroxi-etil)-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo-[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
Dimetil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina,
2-[{3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
Alil-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-metil-amina,
Alil-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-dimetil-amina,
{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina,
2-({3-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-metil-amino)-etanol,
2-({4-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol,
{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
2-(Etil-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-amino)-etanol,
2-(Etil-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
Etil-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-(2-metoxi-etil)-amina,
Etil-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-amina,
2-[{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
2-[{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-bis-(2-metoxi-etil)-amina,
{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-bis-(2-metoxi-etil)-amina,
1-{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-pirrolidina,
1-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-pirrolidina,
1-{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-azetidina,
1-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-azetidina,
Alil-{4-[1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
2-({4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo-[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
{4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
{4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina,
1,1-dióxido de
6-(4-Piperidin-1-il-butoxi)-3-(4-tri-fluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
1,1-dióxido de
6-(4-Azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-tri-fluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
2-[{4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo-[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-bu-til}-(1,1-dimetil-prop-2-inil)-amina,
2-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil-amino}-etanol,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-prop-2-inil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-prop-2-inil-amina,
6-(4-Azetidin-1-il-but-1-inil)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-metil-amino)-etanol,
2-({3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-metil-amino)-etanol,
2-({3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-etil-amino)-etanol,
Alil-{3-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-propil}-metil-amina,
Alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-dimetil-amina,
2-({3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-propil}-metil-amino)-etanol,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol,
2-({3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-propil}-etil-amino)-etanol,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-propil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
1-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-propil}-azetidina,
1-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-azetidina,
Alil-metil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amina,
2-(Metil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amino)-etanol,
6-(5-Azetidin-1-il-pent-1-inil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
(2-Metoxi-etil)-metil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amina,
Dimetil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amina,
{5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-dimetil-amina,
3-(4-Cloro-fenil)-6-(5-piperidin-1-il-pent-1-inil)-benzo[d]-isotiazol,
6-(5-Azetidin-1-il-pent-1-inil)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]-isotiazol,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina,
Acetato de
Z-2-({3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-alil}-etil-amino)-etanol,
Alil-{5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-metil-amina,
{5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-dietil-amina,
2-[{5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
2-({5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-etil-amino)-etanol,
Alil-metil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amina,
2-(Metil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amino)-etanol,
2-(Etil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amino)-etanol,
6-(3-Azetidin-1-il-prop-1-inil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
(2-Metoxi-etil)-metil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amina,
Dimetil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amina,
3-(4-Bromo-fenil)-6-(4-piperidin-1-il-butoxi)-benzo-[d]-isotiazol,
3-(4-Bromo-fenil)-6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bu-toxi]-benzo[d]isotiazol,
1-(4-(4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-piperazin-1-il)-etanona,
Alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
1-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-piperidina,
1-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-azetidina,
2-[{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-dimetil-amina,
Alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-metil-amina,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-etil-amino)-etanol,
2-(Etil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo-[d]-isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amino)-etanol,
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-etil-amino)-etanol,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-propil-amina,
{3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-dimetil-amina,
{3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propil}-dimetil-amina,
2-(Etil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propil}-amino)-etanol,
Dimetil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propil}-amina,
2-(Metil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propil}-amino)-etanol,
Alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-propil-amina,
2-[{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
1-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-azetidina,
Dimetil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amina,
Alil-metil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amina,
2-(Etil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amino)-etanol,
2-(Metil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amino)-etanol,
Alil-{4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-metil-amina,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-dietil-amina,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-metil-propil-amina,
2-[{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-bu-til}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-etil-amino)-etanol,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
6-(4-Azetidin-1-il-butil)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]-isotiazol,
(2-Metoxi-etil)-metil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amina,
2-(Etil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo-[d]isotiazol-6-il]-butil}-amino)-etanol,
Dimetil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo-[d]isotiazol-6-il]-butil}-amina,
2-(Metil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo-[d]isotiazol-6-il]-butil}-amino)-etanol,
2-({3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propil}-etil-amino)-etanol,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Otros compuestos preferidos de fórmula general
(I) son aquellos seleccionados del grupo consistente en
2-({5-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-metil-amino)-etanol,
2-(Etil-{5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-amino)-etanol,
{5-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-dimetil-amina,
Alil-{5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-metil-amina,
Etil-{5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-(2-metoxi-etil)-amina,
{5-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
2-(Etil-{4-[3-(4-etinil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
2-(Etil-{4-[3-(4-etil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
2-((3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-1,1-dimetil-prop-2-inil)-etil-amino)-etanol,
N-óxido de
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
2-(Etil-{4-[3-(4-piperidin-1-il-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
2-(Etil-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
2-[Etil-(4-{3-[4-(metil-fenil-amino)-fenil]-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi}-butil)-amino]-etanol,
Alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil)-metil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-dimetil-amina,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil]-metil-amino)-etanol,
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-etil-amino)-etanol,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil]-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
2-{Etil-[4-(3-fenil-benzo[d]isotiazol-6-iloxi)-butil]-amino}-etanol,
2-(Etil-{4-[3-(4-piperazin-1-il-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
1-(4-[4-(6-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-benzo[d]isotiazol-3-il)-fenil]-piperazin-1-il)-etanona,
2-({4-[3-(4-Bencilamino-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-etil-amino)-etanol,
2-((4-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-metil-amino)-etanol,
{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
Etil-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-(2-metoxi-etil)-amina,
2-(Etil-(4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-amino)-etanol,
2-(3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propilamino)-etanol,
(3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-metil-prop-2-inil-amina,
(3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil)-prop-2-inil-amina,
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-benzo[d]-isotiazol,
3-(4-Bromo-fenil)-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-benzo[d]isotiazol,
1-(4-(3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-piperazin-1-il)-etanona,
2-((4-[3-(4-Amino-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-etil-amino)-etanol,
Alil-(1,1-dimetil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-prop-2-inil)-metil-amina,
2-((1,1-Dimetil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-prop-2-inil)-etil-amino)-etanol,
(1,1-Dimetil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil)-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
(1,1-Dimetil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il-prop-2-inil]-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
2-(Etil-(1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iletinil]-ciclohexil)-amino)-etanol,
(4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-etil-(2-fluoro-etil)-amina,
Etil-(2-fluoro-etil)-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo-[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina,
2-[(4-{3-[4-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-benzo-[d]isotiazol-6-iloxil-butil)-etil-amino]-etanol,
3-[4-(6-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-benzo-[d]isotiazol-3-il)-fenil]-prop-2-in-1-ol,
2-[Etil-(4-{3-[4-(3-metilamino-prop-1-inil)-fenil]-benzo-[d]isotiazol-6-iloxi}-butil)-amino]-etanol,
2-(Etil-{1-metil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo-[d]isotiazol-6-i1]-prop-2-inil}-amino)-etanol,
(2-Metoxi-etil)-metil-{1-metil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-i1]-prop-2-inil}-amina,
Etil-(2-metoxi-etil)-{1-metil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil)-amina,
Alil-metil-(1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-iletinil]-ciclopentil}-amina,
(4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amina,
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-etil-amina,
2-{Etil-[4-(3-metil-benzo[d]isotiazol-6-iloxi)-butil]-amino}-etanol,
Etil-(2-metoxi-etil)-[4-(3-metil-benzo[d]isotiazol-6-iloxi)-butil]-amina,
{2-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-1,1-dimetil-etil}-dimetil-amina,
{2-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-1-metil-etil}-dimetil-amina,
1-{4-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-piperidin-4-ol,
{4-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-propil-amina,
2-{4-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butilamino}-etanol,
2-(Etil-{4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
Alil-metil-{4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-amina,
1-{4-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-piperidina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-etil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina,
2-(Etil-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
Dietil-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amina,
Metil-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-propil-amina,
Etil-(2-metoxi-etil)-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amina,
2-((2-Hidroxi-etil)-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluoro-metil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
Metil-{3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-prop-2-inil}-propil-amina,
2-(Etil-{3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-il]-prop-2-inil}-amino)-etanol,
Dietil-{3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-il]-prop-2-inil}-amina,
Alil-metil-{3-[2-metil-3-((4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-il]-prop-2-inil}-amina,
Alil-metil-{5-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-il]-pent-4-inil}-amina,
Metil-{5-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-propil-amina,
2-(Etil-{5-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-il]-pent-4-inil}-amino)-etanol,
Dietil-{5-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-il]-pent-4-inil}-amina,
1-{3-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-propil}-azetidina,
1-{3-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-propil}-piperidin-4-ol,
1-{3-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-propil}-piperidina,
1-{3-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-propil}-pirrolidina,
2-(Etil-{3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-il]-propil}-amino)-etanol,
Alil-metil-{3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-il]-propil}-amina,
Alil-metil-{4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-il]-butil}-amina,
2-(Etil-{4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-il]-butil}-amino)-etanol,
2-{4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-butilamino}-etanol,
1-(4-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-butil}-piperidina,
1-(4-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-butil)-piperidin-4-ol,
(4-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-butil}-propil-amina,
2-(Etil-(3-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-propil)-amino)-etanol,
2-(3-[2-Metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-propilamino}-etanol,
(3-[2-Metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-propil)-propil-amina,
1-(3-[2-Metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-propil}-piperidin-4-ol,
1-(3-[2-Metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-propil}-piperidina,
Alil-metil-(3-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-propil)-amina,
2-(Etil-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-butil}-amino)-etanol,
Alil-metil-(4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-butil}-amina,
1-{4-[2-Metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-butil}-piperidina,
1-{4-[2-Metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-butil}-piperidin-4-ol,
{4-[2-Metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-butil}-propil-amina,
2-{4-[2-Metil-l,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-butilaminol-etanol,
2-(Etil-{5-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il}-pent-4-inil}-amino)-etanol,
Metil-{5-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-propil-amina,
Alil-metil-{5-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-amina,
Dietil-{5-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-amina,
Metil-{2-(2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil]-metil-amina,
Metil-(2-metil-pirimidin-4-il)-{2-[2-metil-3-(4-trifluoro-metil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-amina,
Metil-{2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-etil}-pirimidin-4-il-amina,
(2-Metil-pirimidin-4-il)-{2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-amina,
{2-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-pirimidin-4-il-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-(2-metil-pirimidin-4-il)-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-pirimidin-4-il-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-metil-pirimidin-4-il)-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-pirimidin-4-il-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-piridin-4-il-amina,
1-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-1H-imidazol,
y
1-{2-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-etil}-1H-imidazol,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Particularmente, los compuestos preferidos de
fórmula general (I) son aquéllos que se seleccionan del grupo
consistente en
2-({5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-etil-amino)-etanol,
2-(Etil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amino)-etanol,
2-[{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
{5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-dimetil-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
3-(4-Bromo-fenil)-6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxi]-benzo[d]isotiazol,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
y
Alil-metil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amina,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Otros compuestos particularmente preferidos son
los compuestos de fórmula general (I) seleccionados del grupo
consistente en
2-[[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-etil-amino]-etanol,
Dimetil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina,
2-[[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-etil-amino]-etanol,
6-(3-Azetidin-1-il-prop-1-inil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
2-(Etil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
2-[[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-ciclopropilmetil-metil-amina,
y
dimetil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amina,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Otros compuestos particularmente preferidos de
fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo consistente
en
{5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-dietil-amina,
2-({5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-etil-amino)-etanol,
Alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-propil-amina,
2-[{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
6-(5-Azetidin-1-il-pent-1-inil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
y
2-(Etil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amino)-etanol,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Otros compuestos particularmente preferidos de
fórmula general (I) son aquéllos seleccionados del grupo consistente
en
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
(4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-dimetil-amina,
y
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Otros compuestos particularmente preferidos de
fórmula general (I) son los seleccionados del grupo consistente
en
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-benzo[d]-isotiazol,
2-(Etil-{4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]-tiofen-6-il]-butil}-amino)-etanol,
2-(Etil-{1-metil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amino)-etanol,
Etil-(2-metoxi-etil)-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amina,
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
2-(Etil-{3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo-[b]-tiofen-6-il]-propil}-amino)-etanol,
2-((1,1-Dimetil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo-[d]-isotiazol-6-il]-prop-2-inil)-etil-amino)-etanol,
2-((3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-1,1-dimetil-prop-2-inil)-etil-amino)-etanol,
Metil-(2-metil-pirimidin-4-il)-{2-[2-metil-3-(4-trifluo-rometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-amina,
y
(2-Metil-pirimidin-4-il)-{2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-amina,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres 25 farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o
más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros puros ópticamente o como racematos. La invención abarca
todas estas formas.
Como se puede apreciar, los compuestos de fórmula
general (I) en esta invención se pueden derivar en sus grupos
funcionales para proporcionar derivados que son capaces de hacer una
conversión de nuevo al compuesto original in vivo.
La presente invención también se refiere a un
proceso para la elaboración de compuestos tal como se describe
anteriormente, cuyo proceso comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto
(A^{1},A^{2},U)N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})_{m}-M,
en donde V es O, S o NR^{2}, M es mesilato, tosilato, triflato,
Cl, Br o I, y X, Y, Z, Q, U, A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, m,
n y R^{2} tienen el significado dado anteriormente, o en donde HV
es mesilato, tosilato, triflato, Cl, Br o I, y M es OH, SH o
NHR^{2}, y R^{2} tiene el significado dado
anteriormente,
o b) reacción de un compuesto de fórmula
(III)
con un compuesto NHA^{1},A^{2},
en donde M es mesilato, tosilato, triflato, Cl, Br o I, y A^{1},
A^{2}, A^{3}, A^{4}, V, X, Y, Z, Q, m y n son tal como se han
definido
anteriormente,
o c) reacción de un compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto
(A^{1},A^{2},U)
N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})_{m}-C\equivCH,
en donde X, Y, Z, Q, U, A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4} y m son
tal como se definen
anteriormente,
o d) reacción de un compuesto de fórmula (V)
con un compuesto
(A^{1},A^{2},U)N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})_{m}-M,
en donde M es mesilato, tosilato, Cl, Br o I, y A^{1}, A^{2},
A^{3}, A^{4}, U, X, Y, Z, Q, m y n son tal como se han definido
anteriormente,
o e) hidrogenación de un compuesto de fórmula
(VI)
en donde V es
-C\equivC-, y A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, U, X, Y, Z, Q,
m y n son tal como se han definido
anteriormente,
y opcionalmente la conversión de un compuesto de
fórmula (I) tal como se define anteriormente, en donde U es un par
solo, en un compuesto correspondiente en donde U es O.
La invención además se refiere a compuestos de
fórmula (I) tal como se definen anteriormente, cuando la elaboración
es mediante un proceso tal como el que se ha definido
anteriormente.
Tal como se describe anteriormente, los
compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden usar
para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están
asociadas con OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia,
arterioesclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones de
parásitos y cálculos biliares, y/o tratamiento y/o prevención de la
disminución de la tolerancia a la glucosa, diabetes, tumores y/o
enfermedades hiperproliferativas, preferiblemente para el
tratamiento y/o prevención de hipercolesterolemia y/o hiperlipemia.
Hiperproliferación de la piel y trastornos vasculares
particularmente entran en consideración como trastornos
hiperproliferativos.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como se ha definido
anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o
adyuvante.
Además, la invención se refiere a compuestos tal
como se definen anteriormente para el uso de sustancias
terapéuticamente activas, particularmente como sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que están asociadas con OSC tales como
hipercolesterolemia, hiperlipemia, arterioesclerosis, enfermedades
vasculares, micosis, infecciones de parásitos, cálculos biliares,
tumores y/o enfermedades hiperproliferativas, y/o tratamiento y/o
prevención de la disminución de la tolerancia a la glucosa y
diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de
hipercolesterolemia y/o hiperlipemia.
En otra realización, la invención se refiere a un
método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están
asociadas con OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia,
arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones de
parásitos, cálculos biliares, tumores y/o enfermedades
hiperproliferativas, y/o tratamiento y/o prevención de disminución
de la tolerancia a la glucosa y diabetes, preferiblemente para el
tratamiento y/o prevención de hipercolesterolemia y/o hiperlipemia,
cuyo método comprende la administración de un compuesto tal como se
define anteriormente a un ser humano o animal.
La invención además se refiere al uso de
compuestos tal como se definen anteriormente para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades que están asociadas con OSC tales como
hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades
vasculares, micosis, infecciones de parásitos, cálculos biliares,
tumores y/o enfermedades hiperproliferativas, y/o tratamiento y/o
prevención de la disminución de la tolerancia a la glucosa y
diabetes, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de
hipercolesterolemia y/o hiperlipemia.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos tal como se definen anteriormente para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están asociadas con OSC tales como hipercolesterolemia,
hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis,
infecciones de parásitos, cálculos biliares, tumores y/o
enfermedades hiperproliferativas, y/o tratamiento y/o prevención de
la disminución de la tolerancia a la glucosa y diabetes,
preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de
hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. Tales medicamentos comprenden
un compuesto tal como se define anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden elaborar
por los métodos dados a continuación, mediante los métodos dados en
los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de
reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son
conocidas por aquellos entendidos en el tema. Los materiales de
partida también están disponibles comercialmente o se pueden
preparar por métodos análogos a los métodos dados en los ejemplos o
mediante métodos conocidos en el campo.
Esquema
1
Para compuestos que son derivados de
benzo[d]isotiazol, la síntesis empieza a partir del
sistema aromático fluoro-sustituido protegido
adecuado 1 (V = O o NR^{2}, y n = 0-6, o V=S y
n=0) y un cloruro de ácido 2 que se convierte bajo condiciones de
Friedel-Crafts con un ácido de Lewis tal como
cloruro de aluminio en la fenona 3 (paso a). Los materiales de
partida 1 están también disponibles comercialmente o se pueden
obtener por métodos conocidos en el campo, por ejemplo partiendo de
los correspondientes ácidos. La transformación en el sistema
heterocíclico se puede obtener por reacción del fluoruro 3 con por
ejemplo bencilmercaptano en presencia de
terc-butilato de potasio en THF a temperatura
ambiente, tratando el éter benciltio 4 obtenido con cloruro de
sulfurilo en cloruro de metileno (a 0ºC) y ciclando el intermediario
resultante en THF con una solución de amoníaco en etanol para dar 5,
tal como se describe en la solicitud de Patente Europea 778271
(pasos b y c). En el caso de metoxifeniléter 5 (n=0,
V-PG = OMe) el tratamiento con tribromuro de boro en
cloruro de metileno a -78ºC hasta temperatura ambiente o
con HBr acuoso 62% en ácido acético a reflujo proporcionó el fenol
6. Para V=NR^{2} o V=O y n>0, la desprotección se hizo usando
procedimientos conocidos en el campo (paso d) proporcionando el
bloque de construcción HV libre 6.
La oxidación de un
benzo[d]isotiazol protegido apropiado 5 (V = O o
NR^{2}, y n = 0-6, o V=S y n=0) se puede efectuar
con por ejemplo KMnO_{4} en gel de sílice en CH_{2}Cl_{2} a
50ºC para obtener el correspondiente 1,1-dióxido de
benzo[d]isotiazol.
Para V=S y n>0, el azufre se introduce en un
último paso (ver Esquema 4).
Esquema
2
Para los compuestos que son derivados de
benzo[b]tiofeno, la síntesis parte del tiol protegido
apropiado 1 y un derivado de
\alpha-bromoacetofenona 2 que se convierte en el
tioéter 3 mediante el tratamiento con KOH en EtOH a 0ºC hasta
temperatura ambiente (paso a). Los materiales de partida 1 están
también disponibles comercialmente o se pueden obtener mediante
métodos conocidos en le campo, por ejemplo a partir de los
correspondientes ácidos. La ciclación se puede realizar calentando
el compuesto 3 en ácido polifosfórico a 80-100ºC o
mediante tratamiento con BF_{3}\cdotEt_{2}O para dar
benzo[b]tiofeno 4 (paso b).
En el caso de metoxifeniléter 4 (n=0,
V-PG=OMe), el tratamiento con tribromuro de boro en
cloruro de metileno a -78ºC hasta temperatura ambiente
o con HBr acuoso 62% en ácido acético a reflujo dio fenol 5, para
V=S, NR^{2} o V=O y n>0, la desprotección se hizo usando
procedimientos conocidos en el campo (paso d) dio el bloque de
construcción libre HV 5.
La oxidación de un benzo[b]tiofeno
protegido adecuado 4 (V = O o NR^{2}, y n = 0-6, o
V=S y n=0) se puede efectuar con por ejemplo perborato sódico en
ácido acético a 50ºC proporcionando el correspondiente
1,1-dióxido de benzo[b]tiofeno 4.
Para V=S y n>0, el azufre se introduce en el
último paso (ver Esquema 4).
Alternativamente el compuesto de la fórmula 5 se
puede preparar tal como se describe anteriormente en la Solicitud de
Patente Europea 778271.
Esquema
3
El esquema 3 muestra la síntesis de
amino-VH de cadena lineal 4 que se puede usar para
la síntesis de compuestos con los correspondientes
V-espaciadores (V= NR^{2}, S, u O).
\alpha,\omega-dihaloalcano o
mesil-alcanil-halogeniuro 1 se puede
tratar con la amina protegida apropiada
(HNR^{2}-PG, PG = grupo protector, por ejemplo
BOC) en DMA o un tiol (HS-PG) por ejemplo,
trifenilmetanotiol en presencia de NaH en DMA para dar el compuesto
2 (paso a). El tratamiento con la amina A^{1}A^{2}NH proporciona
la amina S- o N-protegida 3 (paso b) y
en el caso de \alpha,\omega-haloalcanol 1
directamente el amino-alcohol 4, la
N-desprotección se realiza con procedimientos
conocidos en el campo por ejemplo TFA en CH_{2}Cl_{2} dando la
amina de cadena lineal 4 (paso c). La desprotección de la fracción
tiol en 3 se puede obtener con TFA/triisopropilsilano en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC hasta temperatura ambiente para proporcionar
el aminotiol 4 (paso c). El aminoalcanol 4 también se puede
transformar en el mesilato 5 (paso d).
Esquema
4
La alquilación del fenol 1 (V=O, S, n=0) en
acetona con K_{2}CO_{3} y un dihaloalcano apropiado (halógeno
está aquí representado por bromo, pero también puede ser cloro o
yodo. También es posible el uso de mesilatos o tosilatos en lugar de
halogeniuros) a reflujo proporciona el halogeniuro 2 (paso de
reacción a). Para la preparación de derivados 2 (V=O, n>0), el
alcohol 1 se puede tratar con
\alpha,\omega-dihaloalcanos bajo condiciones de
transferencia de fase por ejemplo
\alpha,\omega-dihaloalcanos, NaOH,
nBu_{4}NHSO_{4}. Para V=S, O o NR^{2}-PG, el
derivado 1 se puede tratar con
\alpha,\omega-dihaloalcano en la presencia de
NaH en DMF a 0ºC hasta temperatura ambiente proporcionando el
bromuro 2, para alcanos cortos (m=1 o 2), el método de elección es
la generación in situ de haloalcano-triflato
(a partir del correspondiente haloalcanol con anhídrido
trifluorometansulfónico/2,6-di-terc-butilpiridina
en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC). Este haloalcano-triflato
se puede hacer reaccionar con 1 en presencia de una base tal como
con
2,6-di-terc-butilpiridina
como base en nitrometano a 60ºC para obtener el bromuro 2
[análogamente al procedimiento de Belostotskii, Anatoly M.; Hassner,
Alfred. Synthetic methods. 41, Etherification of hydroxysteroids via
triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075]. El
compuesto 2 se puede convertir (paso de reacción b) en la amina 3
con un exceso de la amina correspondiente NHA^{1}A^{2} en un
solvente adecuado tal como DMA, DMF, MeOH a temperatura ambiente o
50-65ºC. Alternativamente el compuesto 1 se puede
transferir a la amina 3 por unión del fragmento
pre-ensamblado
A^{1}A^{2}NC(A^{3}A^{4})(CH_{2})_{m}-OMes/halogeniuro,
que se puede sintetizar de acuerdo con los métodos conocidos
(mostrados por ejemplo en el Esquema 3), usando condiciones de
alquilación (paso d). El heteroaromato 1 (V=O, n>0) también se
puede mesilar 1 (V=OMes) y entonces reaccionar con
A^{1}A^{2}NC(A^{3}A^{4})(CH_{2})_{m}-VH
(síntesis descrita en el Esquema 3) en por ejemplo DMF con NaH como
base para dar 3 (con V=O, S, NR^{2}).
La amina 3 se puede convertir en una sal o en el
N-óxido 4 (paso c). Para la formación del N-óxido 4 (V=O) se puede
usar una mezcla de peróxido de hidrógeno y un aducto de urea y
anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. Se
puede realizar para la preparación de los N-óxidos 4 (V=S o
NR^{2}) paso e: Oxidación del fragmento
pre-ensamblado
A^{1}A^{2}NC(A^{3}A^{4})(CH_{2})_{m}-OMes/halogeniuro
para el correspondiente derivado de N-óxido, seguido de la
alquilación del compuesto 1.
La oxidación de 2 (V= O o NR^{2}) se puede
efectuar con por ejemplo KMnO_{4} en gel de sílice en
CH_{2}Cl_{2} a 50ºC para benzo[d]isotiazols para
dar el correspondiente 1,1-dióxido de
benzo[d]isotiazol 5. En el caso de
benzo[b]tiofeno 2, la oxidación con perborato sódico
en ácido acético a 50ºC da el 1,1-dióxido de
benzo[b]tiofeno 5. El bromuro 5 se puede transformar
en 3 y 4 tal como se describe para el bromuro 2.
Si A^{2} = H, las fracciones heteroaromáticas
A^{2} se pueden introducir mediante tratamiento con halo
heteroaromáticos en la presencia de una base de Huenig en DMF (Ger.
Offen. (1990), DE3905364 A1). Alternativamente, se pueden usar las
condiciones de Buchwald por ejemplo Pd(OAc)_{2},
2-(Diciclohexilfosfino)bifenilo, NaOtBu en tolueno (John P.
Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin, and Stephen
L. Buchwald, J. Org. Chem., 65 (4), 1158-1174,
2000).
La amina 3 además se puede modificar. Para Q =
metilo, la desprotonación con por ejemplo diisopropilamida de litio
en THF a -78ºC y entonces tratamiento con un bromuro
BrCH_{2}-R^{7} o aldehido
HC(O)-R^{7}, en donde R^{7} es un grupo
alquilo, alquenilo o alcadienilo con hasta 12 átomos de carbono,
pueden proporcionar el correspondiente compuesto 3 en que Q
representa CH_{2}CH_{2}-R^{7} o
CH_{2}CH(OH)-R^{7}.
Para una amina 3 o también para el compuesto de
partida 1 en que Q es un sistema aromático sustituido con un halo-
o hidroxi- (en el caso último, se puede
sintetizar el correspondiente triflato) se puede sintetizar el
correspondiente derivado sustituido de alquino, alquilo, alqueno,
amina, alcoxilo o tioalcoxilo empleando condiciones de reacción de
Sonogashira o aminación catalizada por paladio, reacciones de
acoplamiento de C-O o C-S. Para la
reacción de Sonogashira el arilhalogeniuro o ariltriflato se puede
tratar con un alquino o alquinol adecuado en THF en presencia de una
base tal como trietilamina o piperidina con una cantidad catalítica
de por ejemplo Pd(PF_{3})_{4}/ CuI o
Pd(OAc)2/CuI o
PdCl_{2}(PF_{3})_{2}/CuI a 45ºC hasta 80º. Estos
alquinos se pueden reducir selectivamente. La introducción de una
porción amina se puede obtener usando aminas primarias o secundarias
y arilhalogeniuro o ariltriflato usando los métodos desarrollados
por Buchwald por ejemplo
tris(Dibencilidenoacetona)dipaladio,
2(di-tercbutilfosfino)-Bifenilo
en tolueno y terc-butilato de sodio como base para
dar el nuevamente sustituido 3 [por ejemplo Wolfe, John P.; Tomori,
Hiroshi; Sadighi, Joseph P.; Yin, Jingjun; Buchwald, Stephen L.
Simple, efficient catalyst system for the
palladium-catalyzed amination of aryl chlorides,
bromides, and triflates. J. Org. Chem. (2000), 65(4),
1158-1174].
Para los análogos de oxígeno ver por ejemplo
Palucki, Michael; Wolfe, John P.; Buchwald, Stephen L.
Palladium-Catalyzed Intermolecular
Carbon-Oxygen Bond Formation: A New Synthesis of
Aryl Ethers. J. Am. Chem. Soc. (1997), 119(14),
3395-3396.
Estas aminas nuevamente sustituidas 3 se pueden
transformar de nuevo en el compuesto 4. Para la preparación de los
N-óxidos 4 (V=S o NR^{2}) paso e se pueden realizar: Oxidación de
los fragmentos pre-ensamblados
A^{1}A^{2}NC(A^{3}A^{4})(CH_{2})_{m}-OMes/halogeniuro
a los correspondientes derivados de N-óxido, seguidos de la
alquilación del compuesto 1.
Esquema
5
En el Esquema 5, la preparación de compuestos de
fórmula 6, en que V representa -CH_{2}-, -CH=CH-
o -C\equivC- se perfila
partiendo del derivado de hidroxifenilo 1, que se puede transformar
en el triflato 2 en piridina con anhídrido trifluorometanesulfónico
a 0ºC hasta temperatura ambiente (paso de reacción a). El
acoplamiento de Sonogashira (paso de reacción b) del triflato 2 y un
alquinol apropiado o alquinocloruro en piperidina con
Pd(PF_{3})_{4}/CuI a 45ºC hasta 80ºC en analogía a
los procedimientos de la literatura proporcionando el alcohol 3a o
cloruro 3b [Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply,
Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel. Coupling reactions of
halobenzenes with alkynes. The synthesis of phenylacetylenes and
symmetrical or unsymmetrical 1,2-diphenilacetylenes.
Collect. Czech. Chem. Commun. (1999), 64(4),
649-672,]. En caso de Q = sistema aromático Bromo o
Yodo-sustituido, el triflato 2 se disuelve en THF
con PdCl_{2}(PF_{3})_{2} como catalizador y
alquinol o alquinocloruro, trifenilfosfina, trietilamina y una
cantidad catalítica de CuI para dar el alquino 3a o 3b. La
mesilación para el alcohol 3a con metanesulfonilcloruro por ejemplo
en piridina con DMAP (paso de reacción c) y consiguiente aminación
(paso de reacción d) del mesilato resultante 4 con una amina
apropiada NHA^{1}A^{2} en DMA a temperatura ambiente o tal como
se describe en el Esquema 4 proporciona la amina 5. El alcohol 3a
también se puede tratar con anhídrido del ácido
trifluorometanosulfónico y una base de Huenig a -15ºC en
CH_{2}Cl_{2} (generación in situ del triflato
correspondiente) seguido de tratamiento con la correspondiente amina
NHA^{1}A^{2} a -15ºC hasta temperatura ambiente.
Éste es especialmente el método de elección para
but-3-in-1-ol-derivados
3a. El cloruro 3b se puede transformar directamente o vía yoduro
(reacción de Finkelstein) para la amina 5, tal como se describe
anteriormente (paso d). Los compuestos 5 en que V es
-CH_{2}- o -CH=CH- se pueden
obtener por hidrogenación del compuesto 5 en EtOH con Pt_{2}O.
H_{2}O (proporciona el análogo saturado 5) o por hidrogenación
selectiva con otros métodos conocidos (proporcionando el análogo con
doble enlace 5). Opcionalmente, la hidrogenación descrita
anteriormente se puede realizar en un estado temprano por ejemplo el
alcohol 3a o mesilato 4.
Para compuestos en que A^{3} y/o A^{4} no son
H, el grupo
A^{1}A^{2}NC(A^{3}A^{4}C)[CH_{2}]_{m}-acetileno
se puede sintetizar por métodos conocidos y unirse al compuesto 2
(acoplamiento de Sonogashira), para obtener compuestos de la
presente invención 5 (paso de reacción f).
Los compuestos de la fórmula 5 (n>0) se pueden
sintetizar mediante la oxidación de Swern del alcohol 1 (V=O y
n>0) en el correspondiente aldehído 7 (paso g). El aldehído 7 se
puede tratar con trifenilfosfina,
tetra-bromo-metano y trietilamina en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC hasta temperatura ambiente para obtener
derivado 2,2-Dibromo-vinilo 8 (paso
h). La redisposición con n-BuMente (ca 1,6 M en
hexano) en THF a -78ºC, seguido de la reacción con
formaldehído (-78ºC hasta temperatura ambiente) nos lleva al alcohol
propargílico 9a (paso i, extensión de cadena lateral a través de la
aplicación del método de Corey-Fuchs), siguiendo las
condiciones descritas en: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.;
Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane
(-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural
(+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996),
61(17), 5729-5735; and Baker, Raymond; Boyes,
Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B,
C, y E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5),
1415-21.
Para cadenas laterales largas, la redisposición
se realiza con n-BuLi (ca 1,6 M en hexano) en THF a
-78ºC tal como se define anteriormente, seguido de
adición de un cosolvente tal como DMPU y reacción con
1-bromo-alcoholes
O-protegidos o
\alpha-cloro-\omega-yodoalcano
(por ejemplo
1-bromo-n-tetrahidro-piaraniloxialcano)
para obtener los compuestos O-protegidos 9b o el
compuesto cloro 9c (paso i). Los compuestos
O-protegidos 9b se pueden desproteger dando el
correspondiente alquinol 9a (en MeOH a 50-60ºC, en
presencia de una cantidad catalítica de de
toluen-4-sulfonato de piridina). El
alcohol 9a se puede hacer reaccionar con una base de
Huenig/anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico a
-15ºC en CH_{2}Cl_{2} (generación in situ del
correspondiente triflato) seguido de tratamiento con una base de
Huenig y la correspondiente amina NHA^{1}A^{2} a
-15ºC hasta temperatura ambiente para dar la amina 5.
Alternativamente, la mesilación del alcohol 9a con
metanosulfonilcloruro, piridina y DMAP en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC
hasta temperatura ambiente dio el mesilato 10. La conversión del
mesilato 10 o el cloruro 9c (o el yoduro generado in situ)
para dar la amina 5 se puede realizar con un exceso de la
correspondiente amina NHA^{1}A^{2} en DMA a temperatura ambiente
o tal como se describe anteriormente (paso l).
Opcionalmente los compuestos 5 en que V es
-CH_{2}- o -CH=CH-
se pueden obtener por hidrogenación del compuesto 5 por si mismo o
los intermediarios 9a, 9b, 9c o 10. La hidrogenación se puede
realizar en EtOH con Pt_{2}O.H_{2}O (proporcionando los análogos
saturados 5, 9a, 9b, 9c o 10) o por hidrogenación selectiva del
doble enlace con otros métodos conocidos y la transformación de los
intermediarios más adelante en 5.
Para la introducción del grupo
A^{1}A^{2}N(A^{3}A^{4}C)[CH_{2}]_{m} en
el compuesto 8 para obtener el compuesto final 5 en que A^{3} y/o
A^{4} no son H, se tienen que realizar los siguientes pasos (paso
m o paso i y l): para m>0, el bloque de construcción
A^{1}A^{2}N(A^{3}A^{4}C)[CH_{2}]_{m}-halogeniuro/mesilato
se sintetiza mediante métodos conocidos (o en analogía a los
métodos descritos en el Esquema 3) e introducción (paso m) bajo las
mismas condiciones descritas anteriormente para el paso i. Para m=0,
la introducción del grupo A^{1}A^{2}N(A^{3}A^{4}C)
con A^{3} y/o A^{4} no H, tiene que ser seguido del
procedimiento en dos pasos: primero la redisposición de 8 con
n-BuLi (ca 1,6 M en hexano) en THF a
-78ºC, seguido de reacción con el correspondiente aldehido (A^{3}
o A^{4}-COH) o cetona (A^{3}COA^{4}, a
-78ºC hasta temperatura ambiente) nos proporciona el
alcohol propargílico A^{3}A^{4} sustituido 9a (paso i) que se
mesila y se hace reaccionar con la amina
A^{1}A^{2}-sustituida deseada para proporcionar
el compuesto A^{3}A^{4}-sustituido 5 (paso
l).
Si A^{2} = H, las fracciones heteroaromáticas
A^{2} se pueden introducir mediante tratamiento con halo
heteroaromáticos en la presencia de una base de Huenig en DMF (Ger.
Offen. (1990), DE3905364 A1). Alternativamente, se pueden usar las
condiciones de Buchwald por ejemplo Pd(OAc)_{2},
2-(Diciclohexilfosfino)bifenilo, NaOtBu en tolueno (John P.
Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin, and Stephen
L. Buchwald, J. Org. Chem., 65 (4), 1158-1174,
2000).
La amina 5 se puede además transformar. Para Q=
metilo tal como se describe en el Esquema 4 en el correspondiente
compuesto 5 en que Q indica CH_{2}CH_{2}-R^{7}
o CH_{2}CH(OH)-R^{7}.
Para una amina 5 en que Q es un sistema aromático
halo-sustituido, se puede sintetizar el
correspondiente alquino, alquilo, alqueno, amina, alcoxilo o
derivado tioalcoxilo sustituido empleando la reacción de Sonogashira
o aminación catalizada por paladio, reacciones de acoplamiento
C-O o C-S (tal como se describe para
el compuesto 3 en el esquema 4) (o en caso de una sustitución
hidroxilo, se puede sintetizar el triflato correspondiente).
La amina 5 se puede convertir en una sal o en el
N-óxido 6 usando una mezcla de un aducto de urea y peróxido de
hidrógeno y anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente (paso e).
Esquema
6
Otra aproximación para la introducción de la
cadena lateral sustituida se describe en el esquema 6. Éste empieza
con la alquilación del fenol 1 (V=0, S, n=0) directamente con un
éster w-halo-alcano carboxílico
apropiado o vía el triflato generado in situ de un éster
c)-hidroxi-alcanocarboxílico en
analogía con Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic
methods. 41, Etherification of hidroxysteroids via triflatos.
Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6
(paso a). Para la preparación de derivados 2 (V=O, n>0), el
alcohol 1 se puede tratar con éster
\varpi-haloalcano-carboxílico
(halogeniuro está aquí representado por bromo, pero también puede
ser cloro o yodo. También es posible el uso de mesilatos o tosilatos
o triflatos en lugar de halogeniuros) bajo condiciones de
transferencia de fase. Para V=S, 0 o NR^{2}-PG, el
derivado 1 se puede tratar con éster
c)-haloalcano-carboxílico en
presencia de NaH en DMF de 0ºC a temperatura ambiente para
proporcionar el éster 2.
Alternativamente, el éster 2 se puede preparar a
partir del bromuro 3 (síntesis de acuerdo con el esquema 4)
mediante tratamiento con por ejemplo acetocianhidrina en
acetonitrilo, seguido de una reacción de Pinner e hidrólisis del
imidato dando el correspondiente éster (paso b).
Para V= CH=CH, el éster 2 o sus ácidos
correspondientes se pueden preparar a partir del aldehído 4
(síntesis descrita en el esquema 5) por tratamiento con el
correspondiente reactivo de Wittig X
Ph3P^{+}(CH2)m+1CO2R/H. Para V=C, la hidrogenación
del producto de Wittig bajo condiciones estándar proporciona el
producto saturado 2.
Para V= C\equivC, el éster 2 o la amida 6 se
pueden derivar del dibromoderivado 5 (síntesis de acuerdo con el
esquema 5) por redisposición con n-BuLi (ca 1,6 M en
hexano) en THF a -78ºC, seguido de reacción con
cloroformiato o cloruro de dimetilcarbamoilo (-78ºC hasta
temperatura ambiente; paso d). Para cadenas laterales largas, la
redisposición de dibromoalqueno 5 se puede realizar con
n-BuLi (ca 1,6 M en hexano) en THF a
-78ºC tal como se define anteriormente, seguido de la adición de un
cosolvente tal como DMPU y reacción con un
1-bromo-alquiloalcohol protegido
adecuado Br-(CH2),CH20H, seguido de la oxidación para obtener el
compuesto 2 como ácido (paso e).
La saponificación del éster 2 usando condiciones
estándar por ejemplo LiOH en EtOH, McOH o THF, seguido de
tratamiento con NHA^{1}A^{2}, EDCI, HOBT y una base tal como una
base de Huenig, NEt_{3}, NMM en CH_{2}Cl_{2}, DMF, DMIA o
dioxano proporciona la amida 6. La amida 6 se puede transformar en
la amina 7 (A^{3},A^{4}=Me) mediante la reacción con bromuro de
metilmagnesio, ZrCl_{4} en THF a una temperatura baja (ver Stephen
M. Denton, 20 Anthony Wood, A Modified Bouveault Reaction for the
Preparation of a,(x-dimetilamines from Amides,
Synlett 1999,1, 55-56.) o por tratamiento con otros
reactivos de grignard en presencia de ZrCl_{4} o Ti (OiPr)4
(ver V. Chalinski, A. de Meijere, A versatile New Preparation of
Cyclopropylamines from acid dialkylamides, Angew.Chem. Int. Ecd.
Engl. 1996, 35, No4, 413-4.).
Para A^{1}=Me, A^{2}= OMe, la amida 3 se
puede tratar con un reactivo de grignard A^{3}MgX para dar la
correspondiente cetona 8. La alquilación reductora de la cetona 8
mediante tratamiento con NHA^{1}A^{2} en presencia de
ortotitanato de tetraisopropilo, seguido de reducción con
NaCNBH_{3} en etanol proporciona la amina 7 (ver: R. J. Mattson,
K. M. Pham, D. J. Leuck, K.A. Cowen, J.O.C.
1990,55,2552-4.).
La amina 7 se puede convertir en una sal o en el
N-óxido 9 usando una mezcla de aducto de urea peróxido de hidrógeno
y anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente.
La amina 7 se puede además transformar. Para Q=
metilo tal como se describe en el Esquema 4 para el correspondiente
compuesto 7 en que Q indica
CH_{2}CH_{2}-R^{7} o CH_{2}CH
(OH)-R^{7}.
Para una amina 7 en que Q es un sistema aromático
halo-sustituido, se puede sintetizar el
correspondiente alquino, alquilo, alqueno, amina, alcoxilo o un
derivado tioalcoxilo sustituido empleando la reacción de
Sonogashira o aminación catalizada por paladio, reacciones de
acoplamiento C-O o C-S (tal como se
describen para el compuesto 3 en el esquema 4) (o en caso de una
hidroxi sustitución, se puede sintetizar el correspondiente
triflato).
Los siguientes ensayos se llevaron a cabo con el
fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I y sus
sales.
Los microsomas del hígado de un voluntario sano
se prepararon en un tampón de sodio fosfato (pH 7,4). La actividad
OSC se midió en el mismo tampón, que también contenía 1mM de EDTA y
1mM de ditiotreitol. Los microsomas se diluyeron en 0,8 mg/ml de
proteína en un tampón fosfato frío.
[^{14}C]R,S-monooxidoescualeno seco (MOS,
12,8 mCi/mmol) se diluyó a 20 nCi/\mul con etanol y se mezcló con
tampón fosfato-1% BSA (albúmina de suero bovino). Se
diluyó una solución estoc de la sustancia a ensayar en DMSO 1 mM con
tampón fosfato -1% BSA hasta la concentración deseada.
Los 40 \mul de microsomas se mezclaron con 20 \mul de la
solución de la sustancia a ensayar y la reacción fue a continuación
iniciada con 20 \mul de la solución
[^{14}C]R,S-MOS. Las condiciones finales
fueron: 0,4mg/ml de proteínas microsomales y 30 \mul de
[^{14}C]R,S-MOS en tampón fosfato, pH 7,4,
conteniendo albúmina 0,5%, DMSO <0,1% y etanol <2%, en un
volumen total de 80 \mul.
Tras 1 hora a 37ºC la reacción se paró por
adición de 0,6 ml de KOH-metanol 10%, 0,7 ml de agua
y 0,1 ml de hexano:éter (1:1, v/v) que contiene 25 \mug de MOS no
radioactivo y 25 \mug de lanosterol como vehículos. Tras
agitación, se añadió a cada tubo de ensayo 1 ml de hexano:éter (1:1,
v/v), estos se volvieron a agitar y entonces se centrifugaron. La
fase superior se transfirió a un tubo de ensayo de vidrio, la fase
inferior se extrajo de nuevo con hexano:éter y se combinó con la
primera extracción. La extracción entera se evaporó a sequedad con
nitrógeno, el residuo se suspendió en 50 \mul de hexano:éter y se
puso en una placa de gel de sílice. La separación cromatográfica se
efectuó en hexano:éter (1:1, v/v) como eluyente. Los valores de
referencia para el sustrato MOS y el producto lanosterol fueron 0,91
y, 0,54 respectivamente. Tras secar, el MOS radioactivo y lanosterol
se observaron en la placa de sílice. La proporción de MOS a
lanosterol se determinó a partir de las bandas radioactivas con fin
de determinar el rendimiento de la reacción y la inhibición de
OSC.
El ensayo se realizó en primer lugar con una
concentración de la sustancia del ensayo constante de 100 nM y se
calculó el porcentaje de inhibición de OSC en relación a los
controles. Los compuestos más preferidos de la presente invención
exhibieron inhibiciones superiores a 50%. Además, el ensayo se
realizó con diferentes concentraciones de la sustancia a ensayar y a
continuación se calculó el valor IC_{50}, esto es la concentración
requerida para reducir la conversión de MOS en lanosterol al 50% del
valor control. Los compuestos preferidos de la presente invención
presentan valores de IC_{50} de 1 nM a 10 \muM, preferiblemente
de 1-100 nM.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden usar como
medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas
para administración enteral, parenteral o tópica. Éstos se pueden
administrar, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente,
por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo
en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o
tópicamente, por ejemplo en forma de pomadas, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
se pueden efectuar de modo que sean familiares a cualquier persona
del campo introduciendo los compuestos descritos de fórmula I y sus
sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, opcionalmente
en combinación con otras sustancias apreciadas terapéuticamente, en
una forma de administración galénica junto con vehículos líquidos o
sólidos compatibles terapéuticamente, inertes, no tóxicos y
apropiados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticamente usuales.
Los materiales vehículos apropiados no son
solamente materiales vehículo inorgánicos, también son materiales
vehículos orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o
derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales se pueden
usar como materiales vehículos para comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los materiales
vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles
semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la
naturaleza de los ingredientes activos, no obstante, se puede dar el
caso de cápsulas de gelatina blandas que no requieran vehículos).
Los materiales vehículos apropiados para la producción de soluciones
y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido y similares. Los materiales vehículos adecuados para
soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles,
glicerol y aceites vegetales. Los materiales vehículos adecuados
para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos.
Los materiales vehículos adecuados para prepaciones tópicas son
glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos,
aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes
grasos líquidos, esteroles, polietilen glicoles y derivados de
celulosa.
Los estabilizantes usuales, conservantes,
humectantes y agentes emulsionantes, agentes que mejoren la
consistencia, agentes que mejoren el sabor, sales para variar la
presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y
agentes enmascarantes y antioxidantes entran en consideración como
adyuvantes farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de fórmula I pueden
variar dentro de límites amplios dependiendo de la enfermedad a
controlar, la edad y la condición individual del paciente y el modo
de administración, y deberá, por supuesto, ser ajustada a los
requerimientos individuales en cada caso en particular. Para los
pacientes adultos entra en consideración una dosis diaria de
alrededor de 1 mg hasta alrededor de 1000 mg, especialmente
alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg, para la prevención y
control de infecciones tópicas y sistémicas mediante hongos
patógenos. Para la disminuación del colesterol y el tratamiento de
la disminuación de la tolerancia a la glucosa y la diabetes las
cantidades convenientes de dosis para pacientes adultos que entran
en consideración son entre 1 y 1000 mg, preferiblemente de 5 a 200
mg. Dependiendo de la dosis es conveniente administrar la dosis
diaria en varias unidades de dosis durante el día.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente
contienen alrededor de 1-500 mg, preferiblemente
5-200 mg, de un compuesto de fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven de ilustración de
la presente invención en más detalle. Éstos, no obstante, no
intentan de ningún modo limitar el alcance de la invención.
AcOH= ácido acético, Aq= acuoso, BOC=
t-butiloxicarbonilo, CH_{2}Cl_{2}=
diclorometano, DAST= trifluoruro de dietilaminosulfuro, EDCl=
hidroxloruro de
N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etilcarbodiimida,
Et_{3}N= trietilamina, Et_{2}O= éter dietílico, EtOAc= acetato
de etilo, EtOH= etanol, eq= equivalentes, HOBT=
1-Hidroxibenzo-triazol, base de
Huenig= iPr_{2}NEt N-etildiisopropilamina, LAH=
hidruro de aluminio litio, LiBH_{4} = borhidruro de litio, MeOH=
metanol, NMM= N-Metil-Morfolina,
TBDMSCl= cloruro de t-butildimetilsililo,
Pd(F_{3}P)_{4} =
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio,
PdCl_{2}(PF_{3})_{2}= cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), TFA= ácido
trifluoroacético, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, THF
= tetrahidrofurano.
Todas las reacciones se realizaron bajo
argón.
La purificación de las aminas finales por HPLC
preparativa [por ejemplo RP-18, acetonitrilo (0,1%
HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo] proporcionando
mezclas de los correspondientes formiatos de amina y los
correspondientes halogeniuros o mesilatos que se usaron en la
reacción. El porcentaje no siempre se determinó, la pureza de las
sales amino finales fue >80% tras LC-MS.
1.1
1,4 l de nitrobenceno se enfriaron en un baño de
hielo y se trataron sucesivamente a una temperatura máxima de 6ºC
con 492,6 g (3,656 mol) de cloruro de aluminio y 700 g (3,355 mol)
de cloruro de
4-trifluorometil-2-fluoro-benzoílo
en 350 ml de nitrobenceno. La mezcla se agitó (15 min) y se
añadieron lentamente 427,5 g (3,388 mol) de
3-fluoroanisol para que la temperatura no superara
los 6ºC. La solución se dejó atemperar a temperatura ambiente, se
agitó 2 h a esta temperatura, se puso en agua helada (2,5 l) y se
extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y
se concentró. Tras cristalización a partir de THF (1,2 l)/hexano
(4,2 l), se obtuvieron 237 g (24%) de
(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona,
MS: 298 (M).
1.2
12,01 g (107 mmol) de
terc-butilato de potasio se disolvieron en 425 ml de
THF y se trataron lentamente con 13,29 g (107 mmol) de mercaptano de
bencilo. La suspensión se agitó a temperatura ambiente (1 h) y se
trató con 29,56 g (99 mmol) de
(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona
en 220 ml de THF. La solución se agitó a temperatura ambiente (2
h), se evaporó y se trató con EtOAc/ solución acuosa de NaHCO_{3}
y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se obtuvieron 42,8 g (correspondientes
a 99 mmol) de
(2-Bencilsulfanil-4-metoxi-fenil)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona
que se recogieron en 340 ml de cloruro de metileno, se trató a 0ºC
con 13,38 g (99 mmol) de cloruro de sulfurilo y se agitó a a 0ºC
durante 90 min. Tras la evaporación, el residuo se recogió en 307 ml
de THF, se trató a 0ºC con 307 ml de una solución de amoníaco
saturada en etanol y se agitó (16 h a temperatura ambiente). El
solvente se eliminó y el residuo se recogió de nuevo en una solución
de hidrógenocarbonato sódico y acetato de etilo. Las fases se
separaron y la fase inorgánica se extrajo con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se lavaron con una solución de cloruro sódico y se
secaron. La recristalización a partir de CH_{2}Cl_{2}/metanol
(-20ºC) proporcionó 19,8 g (71%) de
6-Metoxi-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 309 (M).
1.3
Una solución de 20 g (64,66 mmol) de
6-Metoxi-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol
en 150 ml de ácido acético y 75 ml de una solución acuosa de HBr 62%
se calentó a reflujo durante 70 h, a continuación se enfrió y se
recogió en hielo y se extrajo con
terc-butilmetileter (3x). La fase orgánicas se
lavaron con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (3x)
y se secó (Na_{2}SO_{4}). El residuo se suspendió en 350 ml de
CH_{2}Cl_{2} hirviendo, se enfrió a 3ºC y se filtró para
obtener 15,8 g (83%) de
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ol,
MS: 295 (M).
1.4
En analogía con los ejemplos de 1.1 a 1,3, se
convirtieron el cloruro de
4-bromo-benzoílo y
3-fluoroanisol para obtener
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-ol,
MS: 305 (M, 1Br).
1.5
En analogía con los ejemplos de 1.1 a 1.3, se
convirtieron el cloruro de
4-cloro-benzoílo y
3-fluoroanisol para obtener
3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-ol,
MS: 261 (M, 1Cl).
\newpage
1.6
En analogía con los ejemplos de 1.1 a 1.3, se
convirtieron el cloruro de
4-cloro-benzoílo y
3-fluoroanisol para obtener
3-(4-fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ol
en forma de sólido de color blanco, MS: 245 (M).
1.7
En analogía con los ejemplos de 1.2 a 1.3, se
convirtieron
2-fluoro-4-metoxiacetofenona
dio
3-Metil-benzo[d]isotiazol-6-ol,
MS: 166 (MH^{+}).
2.1
2,0 g (6,55 mmol) de
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-ol
en 30 ml de acetona se trataron con 5,89 g (42,5 mmol, 6,5 eq) de
K_{2}CO_{3} y 1,9 ml (16,33 mmol, 2,5 eq) de
1,4-dibromobutano. La mezcla de reacción se agitó a
45ºC durante 8 h y a temperatura ambiente toda la noche, se filtró y
se evaporó. El exceso de dibromuro se eliminó al vacío y el producto
bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con
un gradiente EtOAc:hexano de 1:9 a 1:4 para obtener 2,0 g (71%) de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
en forma de semi-sólido de color amarillo, MS: 439
(M, 2Br).
2.2
En analogía con el ejemplo 2.1, se convirtieron
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-ol
y 1,2-dibromoetano para obtener
6-(2-Bromo-etoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol
en forma de sólido de color blanco apagado, 105ºC, MS: 411 (M,
2Br).
2.3
En analogía con el ejemplo 2.1, se convirtieron
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-ol
y 1,3-dibromopropano para obtener
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]-isotiazol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 425 (M, 2Br).
2.4
En analogía con el ejemplo 2.1, se convirtieron
3-(4-Trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ol
y 1,4-dibromobutano para obtener
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol
en forma de sólido de color amarillo pálido, MS: 429 (M, 1Br).
2.5
En analogía con el ejemplo 2.1, se convirtieron
3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-ol
y 1,4-dibromobutano para obtener
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]-isotiazol
en forma de sólido de color blanco, punto de fusión:
68-69ºC, MS: 395 (M, 1Br, 1 Cl).
2.6
En analogía con el ejemplo 2.1, se convirtieron
3-(4-fluoro-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-ol
y 1,4-dibromobutano para obtener
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[d]-isotiazol,
MS: 379 (M, 1Br).
2.7
En analogía con el ejemplo 2.1, se convirtieron
3-metil-benzo[d]-isotiazol-6-ol
y 1,3-dibromobutano para obtener
6-(4-bromo-butoxi)-3-metil-benzo[d]-isotiazol
en forma de aceite de color marrón, MS: 300 (MH^{+}, 1Br).
3.1
75 mg (0,18 mmol) de
6-(2-Bromo-etoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
en 2,5 ml de DMA se trató con 98 \mul (0,54 mmol, 3eq) de
N,N-dimetilamina 5,6 M en etanol durante 35 h a
temperatura ambiente. La solución se diluyó con éter y una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase inorgánica se extrajo con
éter, el combinado de fases orgánicas se lavaron con salmuera y se
secó con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna de gel de
sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 8:1 proporcionó 63 mg (92%) de
[2-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etil]-dimetil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 377(MH^{+}, 1Br).
\newpage
3.2
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(2-Bromo-etoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-Alilmetilamina para obtener
Alil-[2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etil]-metil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 403(MH^{+}, 1Br).
3.3
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y N-Alilmetilamina para obtener
Alil-[3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-metil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 417(MH^{+}, 1Br).
3.4
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y dimetilamina para obtener
[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-dimetil-amina
en forma de semi-sólido de color blanco, MS:
391(MH^{+}, 1Br).
3.5
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y N-(2-metoxietil)etilamina para obtener
(sin extracción) hidrobromuro de
[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-etil-
(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 449(MH^{+}, 1Br).
3.6
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-alilmetilamina para obtener
Alil-[4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-metil-amina
en forma de semisólido de color blanco, MS: 431(MH^{+},
1Br).
3.7
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y dimetilamina para obtener
[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-dimetil-amina
en forma de semi-sólido de color blanco, MS:
405(MH^{+}, 1Br).
3.8
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-(2-Metoxietil)etilamina en
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina
que se convirtió en el hidrocloruro por tratamiento con HCl en
metanol para obtener hidrocloruro de
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS:
463(MH^{+}, 1Br).
3.9
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y piperidina para obtener
3-(4-Bromo-fenil)-6-(4-piperidin-1-il-butoxi)-benzo[d]isotiazol
en forma de sólido de color blanco, MS: 445(MH^{+},
1Br).
3.10
En analogía con el ejemplo 3.1,
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 1-metilpiperazina para obtener
3-(4-Bromo-fenil)-6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxi]-benzo[d]isotiazol
en forma de sólido de color blanco, MS: 460(MH^{+},
1Br).
3.11
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 1-Acetilpiperazina para obtener
1-(4-(4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-piperazin-1-il)-etanona
en forma de sólido de color blanco, MS: 488(MH^{+},
1Br).
3.12
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
e hidroxietilamina para obtener
2-(3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propilamino)-etanol
en forma de semi-sólido de color blanco, MS: 407
(MH^{+}, 1Br).
3.13
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y
metil-prop-2-inil-amina
para obtener
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-metil-prop-2-inil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 415 (MH^{+}, 1Br).
3.14
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y prop-2-inilamina para obtener
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-prop-2-inil-amina
en forma de semi-sólido de color blanco apagado,
MS: 401 (MH^{+}, 1Br).
3.15
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y piperazina para obtener
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-benzo[d]isotiazol
en forma de aceite de color rosa, MS: 431 (MH^{+}, 1Br).
3.16
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y 1-metil-piperazina para obtener
3-(4-Bromo-fenil)-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-benzo[d]isotiazol
en forma de aceite incoloro, MS: 446 (MH^{+}, 1Br).
3.17
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y
1-piperazin-1-il-etanona
para obtener
1-(4-{3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-piperazin-1-il)-etanona
en forma de aceite incoloro, MS: 474 (MH^{+}, 1Br).
3.18
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y etilamina para obtener
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etilamina
en forma de sólido de color blanco, MS: 405 (MH^{+}, 1Br).
3.19
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y etilamina para obtener
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-etilamina
en forma de sólido de color blanco, MS: 391 (MH^{+}, 1Br).
3.20
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y metilaminoetanol para obtener
2-({4-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol
que se transformaron en su sal por tratamiento con ácido fórmico,
MS: 375 (MH^{+}).
3.21
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-(2-Metoxietil)metilamina para obtener
{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
que se transformó en su sal por tratamiento con ácido fórmico, MS:
389 (MH^{+}).
3.22
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-(2-Metoxietil)etilamina para obtener
etil-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-amina
que se transformaron en su sal por tratamiento con ácido fórmico,
MS: 403 (MH^{+}).
3.23
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y etilaminoetanol para obtener
2-(Etil-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butíl}-amino)-etanol
que se transformó en su sal por ácido fórmico, MS: 389
(MH^{+}).
\newpage
3.24
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-metil-benzo[d]isotiazol
y etilaminoetanol para obtener
2-{Etil-[4-(3-metil-benzo[d]isotiazol-6-iloxi)-butil]-amino}-etanol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 309 (MH^{+}).
3.25
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-metil-benzo[d]isotiazol
N-(2-Metoxietil)etilamina para obtener
etil-(2-metoxi-etil)-[4-(3-metil-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi)-butil]-amina
en forma de aceite de color amarillo, MS: 323 (MH^{+}).
1 eq del bromuro correspondiente se trató con 3
eq de la amina correspondiente en DMF (1 ml/mmol bromuro) en
presencia de 1 eq de diisopropiletilamina y una cantidad catalítica
de NaI a temperatura ambiente hasta que no se pudo detectar material
de partida mediante HPLC. Se añadió ácido fórmico y el material
bruto se purificó mediante HPLC preparativa [RP-18,
acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95%
acetonitrilo]. Tras la evaporación se obtuvo el producto en forma de
una mezcla de amino-hidrobromuros y formiatos.
4.1
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(2-Bromo-etoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 2-(metilamino)etanol para obtener
2-[[2-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etil]-metil-amino]-etanol,
MS: 408 (MH^{+}, 1Br).
4.2
De acuerdo el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(2-Bromo-etoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-(2-metoxietil)metilamina para obtener
[2-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
MS: 422 (MH^{+}, 1Br).
4.3
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(2-Bromo-etoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y morfolina para obtener
3-(4-Bromo-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzo[d]isotiazol,
MS: 420 (MH^{+}, 1Br).
4.4
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(2-Bromo-etoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 2-(etilamino)etanol para obtener
2-[[2-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etil]-etil-amino]-etanol,
MS: 422 (MH^{+}, 1Br).
4.5
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(2-Bromo-etoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y pirrolidina para obtener
3-(4-Bromo-fenil)-6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzo[d]isotiazol,
MS: 404 (MH^{+}, 1Br).
4.6
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(2-Bromo-etoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y azetidina para obtener
6-(2-Azetidin-1-il-etoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 390 (MH^{+}, 1Br).
4.7
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y 2-(metilamino)etanol para obtener
2-[[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-metil-amino]-etanol,
MS: 422 (MH^{+}, 1Br).
4.8
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y N-(2-metoxietil)metilamina para obtener
[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
MS: 436 (MH^{+}, 1Br).
4.9
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y morfolina para obtener
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-benzo[d]isotiazol,
MS: 434 (MH^{+}, 1Br).
4.10
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y 2-(etilamino)etanol para obtener
2-[[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-etil-amino]-etanol,
MS: 436 (MH^{+}, 1Br).
4.11
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y pirrolidina para obtener
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-benzo[d]isotiazol,
MS: 418 (MH^{+}, 1Br).
4.12
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y azetidina para obtener
6-(3-Azetidin-1-il-propoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 404 (MH^{+}, 1Br).
4.13
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 2-(metilamino)etanol para obtener
2-[[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-metil-amino]-etanol,
MS: 436 (MH^{+}, 1Br).
4.14
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-(2-metoxietil)metilamina para obtener
[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
MS: 450 (MH^{+}, 1Br).
4.15
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y morfolina para obtener
3-(4-Bromo-fenil)-6-(4-morfolin-4-il-butoxi)-benzo[d]isotiazol,
MS: 448 (MH^{+}, 1Br).
4.16
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 2-(etilamino)etanol para obtener
2-[[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-etil-amino]-etanol,
MS: 450 (MH^{+}, 1Br).
4.17
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y pirrolidina para obtener
3-(4-Bromo-fenil)-6-(4-pirrolidin-1-il-butoxi)-benzo[d]isotiazol,
MS: 432 (MH^{+}, 1Br).
4.18
De acuerdo con el método del ejemplo 4, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y azetidina para obtener
6-(4-Azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 418 (MH^{+}, 1Br).
1 eq del bromuro correspondiente se trató con 3
eq de la amina correspondiente en DMA (1 ml/0,25 mmol bromuro) a
temperatura ambiente hasta que no se detectó material de partida por
HPLC. Se añadió ácido fórmico y los materiales brutos se purificaron
mediante HPLC preparativa [RP-18, acetonitrilo (0,1%
HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95% acetonitrilo]. Tras la
evaporación se obtuvo el producto en forma de mezcla de
amino-hidrobromuros y formiatos.
5.1
De acuerdo con el método del ejemplo 5, se
convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y dietanolamina para obtener
2-[[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol
en forma de semi-sólido de color blanco, MS: 451
(MH^{+}, 1Br).
5.2
De acuerdo con el método del ejemplo 5, se
convirtieron
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y bis(2-metoxietil)amina para obtener
[3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-bis-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite de color naranja, MS: 479 (MH^{+}, 1Br).
5.2
De acuerdo con el método del ejemplo 5, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y dietanolamina para obtener
2-[[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol
en forma de semi-sólido de color blanco, MS:
465(MH^{+}, 1Br).
5.3
De acuerdo con el método del ejemplo 5, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y bis(2-metoxietil)amina para obtener
[4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-bis-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 493 (MH^{+},
1Br).
1 eq del bromuro correspondiente se trató con 3
eq de la amina correspondiente en DMA (1 ml/0,25 mmol bromuro) a
temperatura ambiente hasta que no se detectó material de partida
mediante HPLC. Se añadió ácido fórmico y los materiales brutos se
purificaron mediante HPLC preparativa [RP-18,
acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95%
acetonitrilo]. Tras la separación, el producto se extrajo con EtOAc
y NaHCO_{3} sat./H_{2}O para aislar el producto en forma de
amina libre. La sal hidrocloruro se obtuvo opcionalmente tras la
adición de HCl 1N/MeOH y evaporación del solvente.
6.1
De acuerdo con el método del ejemplo 6, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 1,1-dimetilpropargilamina para obtener
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(1,1-dimetil-prop-2-inil)-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 443(MH^{+}, 1Br).
6.2
De acuerdo con el método del ejemplo 6, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y etanolamina para obtener
2-{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butilamino}-etanol
en forma de sólido de color blanco, MS: 421(MH^{+},
1Br).
6.3
De acuerdo con el método del ejemplo 6, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y
Metil-prop-2-inil-amina
para obtener
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-prop-2-inil-amina
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS:
429(MH^{+}, 1Br).
6.4
De acuerdo con el método del ejemplo 6, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y propargilamina para obtener hidrocloruro de
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-prop-2-inil-amina
en forma de sólido de color blanco apagado, MS: 415(MH^{+},
1Br).
Una solución de 0,25 mmol (1 equivalente) del
bromuro correspondiente en 0,7 ml de DMA seco se trató con una
solución de 0,5 mmol (2 equivalentes) de la amina secundaria
correspondiente en 0,15 ml de DMA seco a temperatura ambiente. Tras
16 h, los 2 equivalentes de la amina secundaria se añadieron de
nuevo a la solución. La mezcla de reacción se dejó reposar toda la
noche a temperatura ambiente, se trató con 0,2 ml ácido fórmico y se
purificó mediante HPLC preparativa [RP-18,
acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95%
acetonitrilo]. Tras la evaporación, el producto se obtuvo en forma
de mezcla de amino hidrobromuro y formiato. Opcionalmente el
producto se extrajo con EtOAc y NaHCO_{3} sat./H_{2}O para
obtener la correspondiente amina
libre.
libre.
7.1
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol
y dietilamina para obtener
dietil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina,
MS: 423 (MH^{+}).
7.2
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol
y piperidina para obtener
6-(4-piperidin-1-il-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 435 (MH^{+}).
7.3
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol
y Alilmetilamina para obtener
Alil-metil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina,
MS: 421 (MH^{+}).
7.4
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol
y trimetileno imina para obtener
6-(4-Azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 407 (MH^{+}).
7.5
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol
y etilamino etanol para obtener
2-(etil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
MS: 439 (MH^{+}).
7.6
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol
y dietanolamina para obtener
2-((2-Hidroxi-etil)-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
MS: 455 (MH^{+}).
7.7
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol
y dimetilamina para obtener
dimetil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina,
MS: 395 (MH^{+}).
7.8
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
obtuvieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-Alilmetilamina para obtener
Alil-{4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
MS: 387 (MH^{+}, 1Cl).
7.9
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 2-etilamino-etanol para obtener
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
MS: 405 (MH^{+}, 1Cl).
7.10
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y azetidina para obtener
6-(4-Azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 373 (MH^{+}, 1Cl).
7.11
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y piperidina para obtener
3-(4-Cloro-fenil)-6-(4-piperidin-1-il-butoxi)-benzo[d]isotiazol,
MS: 401 (MH^{+}, 1Cl).
7.12
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-(2-Metoxietil)etilamina para obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
MS: 419 (MH^{+}, 1Cl).
7.13
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y dietilamina para obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
MS: 389 (MH^{+}, 1Cl).
\newpage
7.14
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-Metilciclopropanemetilamina para obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-ciclopropilmetil-metil-amina,
MS: 401 (MH^{+}, 1Cl).
7.15
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-isopropilmetilamina para obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-isopropil-metil-amina,
MS: 389 (MH^{+}, 1Cl).
7.16
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y pirrolidina para obtener
3-(4-Cloro-fenil)-6-(4-pirrolidin-1-il-butoxi)-benzo[d]isotiazol,
MS: 387 (MH^{+}, 1Cl).
7.17
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-(2-metoxietil)metilamina para obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
MS: 405 (MH^{+}, 1Cl).
7.18
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 2-(metilamino)etanol para obtener
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol,
MS: 391 (MH^{+}, 1Cl).
7.19
De acuerdo con el método del ejemplo 7, se
convirtieron
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y (R)-3-Hidroxipirrolidina para
obtener
(3R)-1-{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-pirrolidin-3-ol,
MS: 403 (MH^{+}, 1Cl).
8.1
A 4,4 g (10 mmol) de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
en 400 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió 24 g de permanganato de
potasio en gel de sílice, que se prepararon a partir de 7 g de
KMnO_{4}, 20 g del gel de sílice y 10 ml de agua antes de su uso.
La mezcla se agitó a 50ºC durante 2 días, se filtró y el material
bruto se purificó mediante cromatografía en columna con EtOAc:hexano
1:4 para dar 1,6 g (34%) de 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
en forma de sólido de color blanco apagado, MS: 473 (MH^{+},
1Br).
8.2
En analogía con el ejemplo 8.1, se convirtió
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
en 1,1-dióxido de
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
en forma de sólido de color blanco apagado, MS: 457 (M, 2Br).
8.3
En analogía con el ejemplo 8.1, se convirtió
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol
en 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol
en forma de sólido de color marrón pálido, que se usó en los
siguientes pasos de reacción sin necesidad de purificación.
8.4
En analogía con el ejemplo 8.1, se convirtió
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
en 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
en forma de sólido de color amarillo pálido, MS: 426 (M, 1Br, 1
Cl).
1 eq del bromuro correspondiente se trató con 3
eq de la amina correspondiente en DMA (1 ml/0,25 mmol bromuro) a
temperatura ambiente hasta que no se pudo detectar material de
partida mediante HPLC. Se añadió ácido fórmico y el material bruto
se purificó mediante HPLC preparativa [RP-18,
acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95%
acetonitrilo]. Tras la evaporación el producto se obtuvo en forma de
una mezcla de amino-hidrobromuros y formiatos.
9.1
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y dimetilamina para obtener
(3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil)-dimetil-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 423 (MH^{+}, 1Br).
9.2
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y N-alilmetilamina para obtener
alil-(3-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil)-metil-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 449 (MH^{+}, 1Br).
9.3
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y azetidina para obtener 1,1-dióxido de
6-(3-azetidin-1-il-propoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol
en forma de sólido de color amarillo, MS: 435 (MH^{+}, 1Br).
9.4
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y N-Metilproilamina para obtener
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-metil-propil-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 451 (MH^{+}, 1Br).
9.5
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]isotiazol
y 2-etilaminoetanol para obtener
2-({3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-etil-amino)-etanol
en forma de sólido de color amarillo, MS: 467(MH^{+},
1Br).
9.6
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]-isotiazol
y dietilamina para obtener
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-dietil-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 451 (MH^{+}, 1Br).
9.7
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]-isotiazol
y N-(2-metoxietil)metilamina para obtener
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 467 (MH^{+}, 1Br).
9.8
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]-isotiazol
y 2-metilaminoetanol para obtener
2-({3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-metil-amino)-etanol
en forma de sólido de color amarillo, MS: 453 (MH^{+}, 1Br).
9.9
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-Bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[d]-isotiazol
y N-(2-metoxietil)etilamina para obtener
{3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 481 (MH^{+}, 1Br).
9.10
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol
y dimetilamina para obtener
(4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-dimetil-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 437 (MH^{+}, 1Br).
9.11
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol
y N-alilmetilamina para obtener
alil-(4-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-metil-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 463 (MH^{+}, 1Br).
9.12
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol
y azetidina para obtener 1,1-dióxido de
6-(4-Azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
en forma de sólido de color amarillo, MS: 449 (MH^{+}, 1Br).
9.13
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-Metilproilamina para obtener
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-propil-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 465 (MH^{+}, 1Br).
9.14
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol
y 2-etilaminoetanol para obtener
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol
en forma de sólido de color amarillo, MS: 481 (MH^{+}, 1Br).
9.15
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y dietilamina para obtener
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-dietil-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 465 (MH^{+}, 1Br).
9.16
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-(2-metoxietil)metilamina para obtener
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 481 (MH^{+}, 1Br).
9.17
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 2-metilaminoetanol para obtener
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol
en forma de sólido de color amarillo, MS: 467 (MH^{+}, 1Br).
9.18
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-(2-metoxietil)etilamina para obtener
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de sólido de color amarillo, MS: 495 (MH^{+}, 1Br).
9.19
De acuerdo con el método del ejemplo 9, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
y bis(2-metoxietil)amina para obtener
(4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-bis-(2-metoxi-etil)-amina,
que se convirtió con HCl/MeOH para obtener el correspondiente
hidrocloruro en forma de semi-sólido de color
amarillo, MS: 525(MH^{+}, 1Br).
Una solución de 0,25 mmol (1 equivalente) del
bromuro correspondiente en 0,7 ml de DMA seco se trató con una
solución de 0,5 mmol (2 equivalentes) de la amina secundaria
correspondiente en 0,15 ml de DMA seco a temperatura ambiente. Tras
16 h, se añadieron 2 equivalentes adicionales de amina secundaria a
la solución. La mezcla de reacción se dejó reposar toda la noche a
temperatura ambiente, se trató con 0,2 ml de ácido fórmico y se
purificó mediante HPLC preparativa [RP-18,
acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95%
acetonitrilo]. Tras la evaporación, el producto se obtuvo en forma
de una mezcla de amino hidrobromuro y formiato.
10.1
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol
y alilmetilamina para obtener
Alil-{4-[1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
MS: 453 (MH^{+}).
10.2
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,2-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 2-Etilaminoetanol para obtener
2-({4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-
6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol, MS: 471 (MH^{+}).
6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol, MS: 471 (MH^{+}).
10.3
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol
y dietilamin para obtener
{4-[1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
MS: 455 (MH^{+}).
10.4
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol
y dimetilamina para obtener
{4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina,
MS: 427 (MH^{+}).
10.5
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol
y piperidina para obtener 1,1-dióxido de
6-(4-Piperidin-1-il-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 467 (MH^{+}).
10.6
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol
y trimetilenamina para obtener 1,1-dióxido de
6-(4-azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 439 (MH^{+}).
10.7
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol
y dietanolamina para obtener
2-[{4-[1,1-Dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
MS: 487 (MH^{+}).
10.8
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y piperidina para obtener 1,1-dióxido de
3-(4-Cloro-fenil)-6-(4-piperidin-1-il-butoxi)-benzo[d]isotiazol,
MS: 433 (MH^{+}, 1Cl).
10.9
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y Alil-metil-amina para obtener
Alil-{4-[3-(4-cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
MS: 419 (MH^{+}, 1Cl).
10.10
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y azetidina para obtener 1,1-dióxido de
6-(4-Azetidin-1-il-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]-isotiazol,
MS: 405 (MH^{+}, 1Cl).
10.11
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y
etil-(2-metoxi-etil)-amina
para obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
MS: 451 (MH^{+}, 1Cl).
10.12
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 2-etilamino-etanol para obtener
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
MS: 437 (MH^{+}, 1Cl).
10.13
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y dietil-amina para obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6^{-}benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
MS: 421 (MH^{+}, 1Cl).
10.14
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y 2-metilamino-etanol para obtener
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol,
MS: 423 (MH^{+}, 1Cl).
10.15
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y
(2-Metoxi-etil)-metil-amina
para obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina,
MS: 437 (MH^{+}, 1Cl).
10.16
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y pirrolidina para obtener 1,1-dióxido de
3-(4-Cloro-fenil)-6-(4-pirrolidin-1-il-butoxi)-benzo[d]-isotiazol,
MS: 419 (MH^{+}, 1Cl).
10.17
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y
(3R)-Pirrolidin-3-o1
para obtener
1-{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-pirrolidin-3-ol,
MS: 435 (MH^{+}, 1Cl).
10.18
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y isopropil-metil-amina para
obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-isopropil-metil-amina,
MS: 421 (MH^{+}, 1Cl).
10.19
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y ciclopropilmetil-metil-amina para
obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-ciclopropilmetil-metil-amina,
MS: 433 (MH^{+}, 1Cl).
10.20
De acuerdo con el método del ejemplo 10, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-Bromo-butoxi)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol
y N-Metilpropilamina para obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-propil-amina,
MS: 421 (MH^{+}, 1Cl).
11.1
A una suspensión de 36 mg (0,38 mmol, 2,2 eq) de
un aducto de peróxido de hidrógeno-urea en 0,2 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se le añadió 28 mg (0,19 mmol, 1,1 eq) de
anhídrido ftálico y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente.
Se añadieron 75 mg (0,17 mmol, 1,0 eq) de
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina
en 0,3 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2h. Se añadió una solución 1M acuosa de
K_{2}CO_{3} (pH 7) y la fase inorgánica se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera
y se secaron con Na_{2}SO_{4}, La cromatografía en columna de
gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 8:1 proporcionó 48 mg (62%)
de N-óxido de
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina
en forma de semi-sólido de color amarillo, MS:
453(MH^{+}, 1Br).
11.2
En analogía con el ejemplo 11.1, se convirtió
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
para obtener
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
N-óxido en forma de semi-sólido de color amarillo
pálido, MS: 497 (MH^{+}, 1Br).
11.3
En analogía con el ejemplo 11.1, se convirtió
(4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-bis-(2-metoxi-etil)-amina
para obtener
(4-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-bis-(2-metoxi-etil)-amina
N-óxido en forma de semi-sólido de color amarillo,
MS: 541 (MH^{+}, 1Br).
\newpage
11.4
En analogía con el ejemplo 11.1, se convirtió
(4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
en
{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
N-óxido que se disolvió en THF toda la noche (ver ejemplo 36.1) para
obtener
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]butil}-etil-amino)-etanol
N-óxido en forma de semi-sólido de color blanco,
MS: 465 (MH^{+}, 1Br).
12.1
5,0 g (16,33 mmol) de
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-ol
en 8 ml de piridina se trataron con 3 ml (17,96 mmol) de anhídrido
trifluorometanosulfónico a 0ºC. La solución se agitó durante 1,5 h a
temperatura ambiente. La solución se diluyó con éter y agua, las
fases se separaron y la fase inorgánica se extrajo con éter. El
combinado de fases orgánicas se lavaron con HCl 2M y salmuera y se
secó con Na_{2}SO_{4}. La evaporación proporcionó 7,21 brutos de
éster
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico en forma de
aceite de color amarillo, MS: 437 (M, 1Br).
12.2
En analogía con el ejemplo 12.1, se convirtieron
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ol
y anhídrido trifluorometanosulfónico para obtener éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido Trifluoro-metanosulfónico en forma de
sólido de color marrón pálido, MS: 427 (M).
12.3
En analogía con el ejemplo 12.1, se convirtieron
3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-ol
y anhídrido trifluorometano-sulfónico para obtener
éster
3-(4-cloro-fenil)-benzo-[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluorometano-sulfónico en forma de
aceite de color naranja, MS: 393 (MH^{+}, 1Cl).
13.1
3,0 g (6,846 mmol) de éster
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido Trifluoro-metanesulfónico se suspendieron
tres veces con tolueno antes de la reacción, entonces se disolvió en
25 ml de THF y se añadió a 240 mg (0,34 mmol) de
PdCl_{2}(PF_{3})_{2}. A esta suspensión se le
añadió 0,67 ml (7,19 mmol) de
4-pentin-1-ol en 1
ml de THF, seguido de 54 mg (0,205 mmol) de trifenilfosfina en 1 ml
de THF y 2,9 ml (20,54 mmol) de trietilamina. La solución se agitó
durante 20 min a temperatura ambiente anteriormente a la adición de
13 mg (0,07 mmol) de CuI. La solución se calentó a 50ºC durante toda
la noche. Se añadieron además 132 \mul (1,4 mmol) de
4-pentin-1-ol en 0,8
ml de THF en dos porciones y agitando a 50ºC se continuó durante 5 h
y a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se
diluyó con EtOAc y KHSO_{4} 1M. La fase inorgánica se extrajo con
EtOAc y el combinado de fases orgánicas se lavó con agua y salmuera
y se secó con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna con un
gradiente hexano:EtOAc 2:1 a 1:1 dio 1,83 g (72%) de
5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-in-1-ol
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 371 (M, 1Br).
13.2
En analogía con el ejemplo 13.1, el éster
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluorometano-sulfónico y
2-propin-1-ol se
convirtieron para obtener
3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-in-1-ol
en forma de sólido de color marrón pálido, MS: 343 (MH^{+},
1Br).
13.3
En analogía con el ejemplo 13.1, el éster
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluorometano-sulfónico y
3-butin-1-ol se
convirtieron para obtener
4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
en forma de sólido de color naranja, MS: 357 (M, 1Br).
13.4
En analogía con el ejemplo 13.1, el éster
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluorometano-sulfónico y
2-metil-3-butin-2-ol
se convirtieron para obtener
4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-2-metil-but-3-in-2-ol
en forma de semi-sólido de color amarillo pálido,
MS: 371 (M, 1Br).
\newpage
14.1
A 3,3 g (7,72 mmol) de éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico en 20 ml de
piperidina 447,0 mg (3,9 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio y se añadieron 73,6
mg (3,9 mmol) de CuI. Se añadieron lentamente a 80ºC 1,43 ml (15,45
mmol) de
4-pentin-1-ol, y la
solución se agitó durante una hora adicional. Se enfrió la solución
y se añadió a hielo, se acidificó con HCl 2 M y se extrajo con éter.
El combinado de fases orgánicas se lavaron con agua y se secó con
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna de gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 30:1 proporcionó 2,7 g (96%) de
5-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-in-1-ol
en forma de aceite de color naranja, MS: 361(M).
14.2
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
el éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
2-propin-1-ol para
obtener
3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-in-1-ol
en forma de sólido de color blanco, MS: 333(M).
14.3
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
el éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
3-butin-1-ol para
obtener
4-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
en forma de semi-sólido de color naranja, MS: 347
(M).
14.4
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
el éster
3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
2-propin-1-ol para
obtener
3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-in-1-ol
en forma de sólido de color amarillo, MS: 299 (M, 1 Cl).
14.5
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
el éster
3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
3-butin-1-ol para
obtener
4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
en forma de sólido de color amarillo, punto de fusión:
128-129ºC, MS: 313 (M, 1 Cl).
14.6
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
el éster
3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
4-pentin-1-ol para
obtener
5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-in-1-ol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 327 (M, 1 Cl).
15.1
365 mg (1,02 mmol) de
4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 94 \mul (1,21 mmol) de
cloruro de ácido metanosulfónico, 0,13 ml (1,53 mmol) de piridina y
135 mg (1,2 mmol) de DMAP a 0ºC. La solución se agitó a temperatura
ambiente toda la noche, se diluyó con agua y se acidificó con
KHSO_{4} 10% aq. La fase inorgánica se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. El combinado de fases orgánicas se lavaron con una
solución de NaHCO_{3}, salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La
evaporación dio 446 mg de éster
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inílico
del ácido metanosulfónico bruto, MS: 436 (MH^{+}).
15.2
En analogía con el ejemplo 15.1, se convirtieron
3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-in-1-ol
y cloruro de metanosulfonilo para obtener éster
3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico, que se sometió directamente a la
siguiente reacción.
15.3
En analogía con el ejemplo 15.1, se convirtieron
5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-in-1-ol
y cloruro de metanosulfonilo para obtener éster
5-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico, MS: 450 (MH^{+}, 1Br).
15.4
En analogía con el ejemplo 15.1, se convirtieron
3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-in-1-ol
y cloruro de metanosulfonilo para obtener éster
3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico, que se sometió directamente a la próxima
reacción.
15.5
En analogía con el ejemplo 15.1, se convirtieron
5-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-in-1-ol
y cloruro de metanosulfonilo para obtener el éster
5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico en forma de aceite de color marrón
pálido, MS: 369(M).
15.6
En analogía con el ejemplo 15.1, se convirtieron
3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-in-1-ol
y cloruro de metanosulfonilo para obtener el éster
3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico en forma de aceite de color marrón, MS:
377 (M, 1Cl).
15.7
En analogía con los ejemplo 15,1,
4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
y cloruro de metanosulfonilo se convirtieron para obtener éster
4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inílico
del ácido metanosulfónico en forma de aceite de color amarillo
pálido, MS: 391 (M, 1Cl).
15.8
En analogía con el ejemplo 15.1, se convirtieron
5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-in-1-ol
y cloruro de metanosulfonilo para obtener el éster
5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfonico en forma de aceite de color amarillo
pálido, MS: 405 (M, 1Cl).
16.1
73 mg (0,16 mmol) de éster
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inílico
de ácido metanosulfónico en 1 ml de DMA se trató con 35 \mul (0,5
mmol) de azetidina durante 48 h. La solución se diluyó con éter y
Na_{2}CO_{3} acuoso, las fases se separaron y la fase inorgánica
se extrajo con éter. El combinado de fases orgánicas se lavó con
salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna
de gel de sílice con un gradiente CH_{2}Cl_{2} a
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 8:1 dio 22,2 mg (33%) de
6-(4-Azetidin-1-il-but-1-inil)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
en forma de aceite de color marrón, MS: 397(MH^{+},
1Br).
16.2
En analogía con el ejemplo 16.1, se convirtieron
el éster
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-(Metilamino)etanol para
obtener
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-metil-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón, MS: 415(MH^{+},
1Br).
16.3
En analogía con el ejemplo 16.1, se convirtieron
el éster
5-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y alilmetilamina para obtener
alil-{5-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-metil-amina
en forma de sólido de color amarillo pálido, MS: 425 (MH^{+},
1Br).
16.4
En analogía con el ejemplo 16.1, el éster
5-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-metilaminoetanol para
obtener
2-({5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-metil-amino)-etanol
en forma de semi-sólido de color blanco apagado, MS:
429(MH^{+}, 1Br).
16.5
En analogía con el ejemplo 16.1, se convirtieron
el éster
5-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-etilaminoetanol para
obtener
2-({5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-etil-amino)-etanol
en forma de semi-sólido de color blanco apagado, MS:
443 (MH^{+}, 1Br).
16.6
En analogía con el ejemplo 16.1, se convirtieron
el éster
5-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y
N-(2-Metoxietil)metilamina para obtener
{5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de semi-sólido de color blanco apagado, MS:
443 (MH^{+}, 1Br).
16.7
En analogía con el ejemplo 16.1, se convirtieron
el éster
5-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y dimetilamina para obtener
{5-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-dimetil-amina
en forma de semi-sólido de color blanco, MS: 399
(MH^{+}, 1Br).
16.8
En analogía con el ejemplo 16.1, se convirtieron
el éster
5-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y azetidina para obtener
6-(5-azetidin-1-il-pent-1-inil)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol
en forma de semi-sólido de color naranja, MS: 411
(MH^{+}, 1Br).
16.9
En analogía con el ejemplo 16.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y alilmetilamina (2x 2 equivalentes) para
obtener
alil-{3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-metil-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 353 (MH^{+}, 1Cl).
16.10
En analogía con el ejemplo 16.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-etilaminoetanol (2x 2
equivalentes) para obtener
2-({3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-etil-amino)-etanol,
MS: 371 (MH^{+}, 1Cl).
16.11
En analogía con el ejemplo 16.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y dietanolamina (2x 2 equivalentes) para
obtener
2-[{3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol
en forma de sólido de color blanco, MS: 387 (MH^{+}, 1Cl).
16.12
En analogía con el ejemplo 16.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y dimetilamina (10 equivalentes de una
solución 5,6 M de EtOH) para obtener
{3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-dimetil-amina
en forma de sólido de color marrón pálido, MS: 327 (MH^{+},
1Cl).
17.1
150 mg (0,34 mmol) de éster
5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico en 1,5 ml DMF se trató con 140 \mul (1,7
mmol) de N-alilmetilamina a 50ºC durante 4h. La
solución se diluyó con éter y agua, la fase orgánica se lavó con
NaOH 0,5 M, y se secó con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en
columna de gel de sílice dio 80 mg (56%) de
2-(Metil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amino)-etanol
de color amarillo pálido, MS: 419(MH^{+}).
17.2
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-metilaminoetanol para
obtener
2-({3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-metil-amino)-etanol
en forma de semi-sólido de color marrón pálido, MS:
401(MH^{+}, 1Br).
17.3
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-etilaminoetanol para
obtener
2-({3-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-etil-amino)-etanol
en forma de semi-sólido de color marrón pálido, MS:
415(MH^{+}, 1Br).
17.4
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y N-alilmetilamina para
obtener
Alil-metil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amina
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS:
415(MH^{+}).
17.5
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-Metoxietilmetilamina
para obtener
(2-Metoxi-etil)-metil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amina
en forma de aceite de color naranja, MS: 433 (MH^{+}).
17.6
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y dimetilamina para obtener
Dimetil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amina
en forma de sólido de color blanco apagado, MS: 389 (MH^{+}).
17.7
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-etilaminoetanol para
obtener
2-(Etil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo-[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 433 (MH^{+}).
17.8
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y azetidina para obtener
6-(5-Azetidin-1-il-pent-1-inil)-3-(4-trifluoro-metil-fenil)-benzo[d]isotiazol
en forma de aceite de color naranja, MS: 401 (MH^{+}).
17.9
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-metilaminoetanol para
obtener
2-(Metil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 391 (MH^{+}).
17.10
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-etilaminoetanol para
obtener
2-(Etil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 405 (MH^{+}).
17.11
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y N-alilmetilamina para
obtener
Alil-metil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amina
en forma de aceite de color naranja, MS: 387 (MH^{+}).
17.12
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y azetidina para obtener
6-(3-Azetidin-1-il-prop-1-inil)-3-(4-trifluoro-metil-fenil)-benzo[d]isotiazol
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 373 (MH^{+}).
17.13
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-metoxietilmetilamina
para obtener
(2-Metoxi-etil)-metil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amina
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 405
(MH^{+}).
(MH^{+}).
17.14
En analogía con el ejemplo 17.1, se convirtieron
el éster
3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y dimetilamina para obtener
dimetil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amina
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 361 (MH^{+}).
Una solución de 0,25 mmol (1 equivalente) del
ácido metanosulfónico correspondiente en 0,7 ml de DMA seco se trató
con una solución de 0,5 mmol (2 equivalentes) de la amina secundaria
correspondiente en 0,15 ml de DMA seco a temperatura ambiente. Tras
16 h, se añadieron 2 equivalentes de amina secundaria de nuevo a la
solución. La mezcla de reacción se dejó reposar toda la noche a
temperatura ambiente, se trató con 0,2 ml de ácido fórmico y se
purificó mediante HPLC preparativa [RP-18,
acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95%
acetonitrilo]. Tras evaporación, el producto se obtuvo en forma de
una mezcla de amino formiato y metanosulfona-
to.
to.
18.1
De acuerdo con el método del ejemplo 18, se
convirtieron el éster
5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y N-dimetilamina para
obtener
{5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-dimetil-amina,
MS: 355 (MH^{+}).
18.2
De acuerdo con el método del ejemplo 18, se
convirtieron el éster
5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y piperidina para obtener
3-(4-Cloro-fenil)-6-(5-piperidin-1-il-pent-1-inil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 395 (MH^{+}).
18.3
De acuerdo con el método del ejemplo 18, se
convirtieron el éster
5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y azetidina para obtener
6-(5-Azetidin-1-il-pent-1-inil)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 367 (MH^{+}).
18.4
De acuerdo con el método del ejemplo 18, se
convirtieron el éster
5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y N-Metilalilamina para
obtener
alil-{5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-metil-amina,
MS: 381 (MH^{+}).
18.5
De acuerdo con el método del ejemplo 18, se
convirtieron el éster
5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y dietilamina para obtener
{5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-dietil-amina,
MS: 383 (MH^{+}).
18.6
De acuerdo con el método del ejemplo 18, se
convirtieron el éster
5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y dietanolamina para obtener
2-[{5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
MS: 415 (MH^{+}).
18.7
De acuerdo con el método del ejemplo 18, se
convirtieron el éster
5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico y 2-(etilamino)etanol para obtener
2-({5-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-etil-amino)-etanol,
MS: 399 (MH^{+}).
19.1
100 mg (0,28 mmol) de
4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 53 \mul (0,31 mmol) de
una base de Huenig a 51 \mul (0,31 mmol) de anhídrido del ácido
trifluorometanosulfónico a -15ºC. La solución se agitó a
esta temperatura durante 1h, se añadieron 10 \mul adicionales de
anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico y agitando
continuadamente durante 1h. Se añadieron 48 \mul (0,28 mmol) de
una base de Huenig y 75 \mul (0,84 mmol) de
N-(2-Metoxietil)metilamina a
-15ºC. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y agitando
durante 1,5 h. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó
con con una solución de Na_{2}CO_{3}, salmuera y se secó con
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna dio 66,1 mg (56%) de
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 429 (MH^{+},
1Br).
1Br).
19.2
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
y dimetilamina para obtener
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-dimetil-amina
en forma de semi-sólido de color marrón, MS: 385
(MH^{+}, 1Br).
19.3
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
y N-Alilmetilamina para obtener
Alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-metil-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 411 (MH^{+}, 1Br).
19.4
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
y 2-(etilamino)etanol para obtener
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-etil-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón, MS: 429 (MH^{+}, 1Br).
19.5
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
y dimetilamina para obtener
dimetil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 375 (MH^{+}).
19.6
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
y N-alilmetilamina para obtener
alil-metil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amina
en forma de aceite de color amarillo, MS: 401 (MH^{+}).
19.7
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
y 2-etilaminoetanol para obtener
2-(etil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 419 (MH^{+}).
19.8
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
y 2-Metilaminoetanol para obtener
2-(Metil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 405 (MH^{+}).
19.9
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
y 2-metoxietilmetilamina para obtener
(2-metoxi-etil)-metil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amina
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 419 (MH^{+}).
19.10
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
y 2-etilaminoetanol para obtener
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-etil-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 358 (MH^{+},
1Cl).
20.1
500 mg (1,5 mmol) de
3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-in-1-ol
en 25 ml de MeOH se hidrogenó en presencia de 120 mg de PtO_{2},
H_{2}O, filtración en gel de sílice y evaporación proporcionó 360
mg (71%) de
3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propan-1-ol,
que se sometió directamente a la próxima re-
acción.
acción.
20.2
En analogía con el ejemplo 20.1, se convirtió
4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
para obtener
4-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butan-1-ol,
MS: 351 (M).
20.3
En analogía con el ejemplo 20.1, se convirtió el
éster
4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inílico
del ácido metanosulfónico en EtOH/dioxano para obtener éster
4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfonico en forma de aceite de color marrón oscuro,
MS: 396 (MH^{+}, 1Cl).
20.4
En analogía con el ejemplo 20.1, se convirtió
3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-in-1-ol
en EtOH/ dioxano para obtener
3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-propan-1-ol
as en forma de aceite de color marrón, MS: 303 (M, 1Cl).
20.5
En analogía con el ejemplo 20.1, se convirtió
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-in-1-ol
para obtener
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-butan-1-ol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 361 (M, 1 Br).
21.1
360 mg (1,07 mmol) de
3-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propan-1-ol
en 3 ml CH_{2}Cl_{2} se trató con 100 \mul (1,29 mmol) de
cloruro del ácido metanosulfónico y 450 \mul (3,23 mmol) de
trietilamina a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1N y se
secó con Na_{2}SO_{4}. La evaporación dio 350 mg (79%) de éster
3-[3-(4-rifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propílico
del ácido metanosulfónico, que se sometió directamente a la próxima
reacción.
21.2
En analogía con el ejemplo 21.1, se convirtieron
4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butan-1-ol
y cloruro de ácido metanosulfónico para obtener éster
4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico, MS: 430 (MH^{+}).
21.3
En analogía con el ejemplo 21.1, se convirtieron
3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propan-1-ol
y cloruro del ácido metanosulfónico en éster
3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propílico
del ácido metanosulfónico en forma de aceite de color naranja, MS:
381 (M, 1Cl).
22.1
En analogía con el ejemplo 17.1; se convirtieron
el éster
3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propílico
del ácido metanosulfónico y 2-etilaminoetanol para
obtener
2-(Etil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-propil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón, MS: 409 (MH^{+}).
22.2
En analogía con el ejemplo 17.1; el éster
3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propílico
del ácido metanosulfónico y dimetilamina para obtener
dimetil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propil}-amina
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 365 (MH^{+}).
22.3
En analogía con el ejemplo 17.1; se convirtieron
el éster
3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propílico
del ácido metanosulfónico y 2-metilaminoetanol para
obtener
2-(metil-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 395 (MH^{+}).
22.4
En analogía con el ejemplo 17.1; se convirtieron
el éster
4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico y 2-etilaminoetanol para
obtener
2-(etil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 423 (MH^{+}).
22.5
En analogía con el ejemplo 17.1; se convirtieron
el éster
4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico y dimetilamina para obtener
dimetil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-amina
en forma de aceite de color amarillo, MS: 379 (MH^{+}).
22.6
En analogía con el ejemplo 17.1; se convirtieron
el éster
4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico y 2-metilaminoetanol para
obtener
2-(metil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 409 (MH^{+}).
\newpage
22.7
En analogía con el ejemplo 17.1; se convirtieron
el éster
3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propílico
del ácido metanosulfónico y 2-etilaminoetanol para
obtener
2-({3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propil}-etil-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 375 (MH^{+}, 1Cl).
Una solución de 0,25 mmol (1 equivalente) del
correspondiente ácido metanosulfónico en 0,7 ml de DMA seco se trató
con una solución de 0,5 mmol (2 equivalentes) de la correspondiente
amina secundaria en 0,15 ml de DMA seco a temperatura ambiente. Tras
16 h, se añadieron 2 equivalentes de amina secundaria de nuevo a la
solución. La mezcla de reacción se dejó reposar toda la noche a
temperatura ambiente, se trató con 0,2 ml de ácido fórmico y se
purificó mediante HPLC preparativa [RP-18,
acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95%
acetonitrilo]. Tras evaporación, el producto se obtuvo en forma de
una mezcla de formiato de amina y metanosulfona-
to.
to.
23.1
De acuerdo con el método del ejemplo 23, se
convirtieron el éster
4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico y N-metilalilamina para
obtener
alil-{4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-metil-amina,
MS: 371 (MH^{+}, 1Cl).
23.2
De acuerdo con el método del ejemplo 23, se
convirtieron el éster
4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico y dietilamina para obtener
{4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-dietil-amina,
MS: 373 (MH^{+}, 1Cl).
23.3
De acuerdo con el método del ejemplo 23, se
convirtieron el éster
4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico y N-metilpropilamina para
obtener
{4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-metil-propil-amina,
MS: 373 (MH^{+}, 1Cl).
23.4
De acuerdo con el método del ejemplo 23, se
convirtieron el éster
4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico y dietanolamina para obtener
2-[{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
MS: 405 (MH^{+}, 1Cl).
23.5
De acuerdo con el método del ejemplo 23, se
convirtieron el éster
4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico y 2-etilaminoetanol para
obtener
2-({4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-etil-amino)-etanol,
MS: 389 (MH^{+}, 1Cl).
23.6
De acuerdo con el método del ejemplo 23, se
convirtieron el éster
4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico y
N-(2-Metoxietil)etilamina para obtener
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
MS: 403 (MH^{+}, 1Cl).
23.7
De acuerdo con el método del ejemplo 23, se
convirtieron el éster
4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico y trimetilenamina para obtener
6-(4-azetidin-1-il-butil)-3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol,
MS: 357 (MH^{+}, 1Cl).
24.1
Método A: 75 mg (0,2 mmol) de
2-({3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-etil-amino)-etanol
en 2 ml de MeOH con 0,012 ml (0,2 mmol) de AcOH se hidrógenoaron en
presencia de 7 mg de Pd/C 10% (16h), la filtración sobre decalite y
la evaporación proporcionó 58 mg (66%) de acetato de
Z-2-({3-[3-(4-Cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-alil}-etil-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 373 (MH^{+},
1Cl).
\newpage
24.2
Método B: 80 mg (0,25 mmol) de
{3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-dimetil-amina
en 2 ml de EtOH se hidrogenaron en presencia de 20 mg de PtO_{2},
H_{2}O, purificación por cromatografía en columna en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/ MeOH 9:1) proporcionó 43 mg (53%) de
{3-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-propil}-dimetil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 331 (MH^{+}, 1Cl).
25.1
10,09 g (70,5 mmol) de
3-mercaptoanisol se añadieron a una solución
preparada en fresco de 4,6 g (70,5 mmol) de KOH en 75 ml de etanol y
30 ml de agua. Tras un período de 30 min, se añadieron 20,0 g (70,5
mmol) de 2,4-dibromoacetofenona en EtOAc a 0ºC y la
solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La
suspensión se concentró y se disolvió en EtOAc y agua. La fase
inorgánica se extrajo con EtOAC, el combinado de fases orgánicas se
lavaron con agua y salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La
evaporación proporcionó 25,1 g (cuant)
1-(4-Bromo-fenil)-2-(3-metoxi-fenilsulfanil)-etanona
en forma de sólido cristalino blanco, MS: 336(M, 1Br). (En
analogía con Jones, Charles D.; Jevnikar, Mary G.; Pike, Andrew J.;
Peters, Mary K.; Black, Larry J.; Thompson, Allen R.; Falcone, Julie
F.; Clemens, James A. Antiestrogens. 2,
Structure-activity studies in a series of
3-aroyl-2-arilbenzo[b]tiophene
derivatives leading to
[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenil)benzo[b]thien-3-yl]-[4-[2-(1-piperidinyl)-ethoxy]phenil]
methanone hydrochloride (LY 156758), a remarkably effective estrogen
antagonist with only minimal intrinsic estrogenicity. J. Med. Chem.
(1984), 27(8), 1057-66.)
25.2
60 g de ácido polifosfórico se calentaron a 80ºC.
Se añadieron 11,85 g (35,14 mmol) de
1-(4-bromo-fenil)-2-(3-metoxi-fenilsulfanil)-etanona
en pequeñas porciones, manteniendo la temperatura por debajo de
100ºC. La mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante 2h, se enfrió a
70ºC y se añadió a hielo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc tres
veces, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con
Na_{2}SO_{4}. El sólido se cristalizó a partir de EtOAc:MeOH
para dar 6,3 g (56%) de
3-(4-bromo-fenil)-6-metoxi-benzo[b]tiofeno
en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 318 (M, 1Br).
25.3
7,4 g (23,17 mmol) de
3-(4-bromo-fenil)-6-metoxi-benzo[b]tiofeno
en 47 ml de ácido acético se trataron con 27 ml (62% aq) de HBr a
125ºC durante 4h. La solución se concentró al vacío y el residuo se
disolvió en NaHCO_{3} y EtOAc. Anteriormente a la extracción con
EtOAc se ajustó el pH con NaOH 2 M (pH 8). El combinado de fases
orgánicas se lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La
trituración con hexano dió 6,96 g (98%) de
3-(4-Bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol
en forma de sólido de color verde pálido, MS: 304 (M, 1Br).
26.1
14,27 ml (115,0 mmol) de
3-mercaptoanisol se añadieron a una solución de 7,3
g (115,0 mmol) de KOH en 120 ml de etanol y se añadieron 50 ml de
agua. 25,0 g (115,2 mmol) de bromuro de
4-fluorofenacilo en 120 ml de EtOAc lentamente a 0ºC
y la solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La
suspensión se concentró y se disolvió en EtOAc y agua. La fase
inorgánica se extrajo con EtOAC, el combinado de fases orgánicas se
lavó con agua y salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La
evaporación proporcionó 33,2 g de
1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-metoxi-fenilsulfanil)-etanona
bruta en forma de líquido de color amarillo.
26.2
El producto bruto del experimento 26.1 se
disolvió en tolueno y se evaporó tres veces antes de la reacción. Al
sólido resultante se añadieron lentamente 305 ml (1,2 mol) de
BF_{3}\cdotEt_{2}O y la solución se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. Esta solución se añadió lentamente a NaOH, y
el pH se ajustó a pH 7. la solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2},
la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con
Na_{2}SO_{4}, proporcionando 29,96 g de
3-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-benzo[b]tiofeno
brutos.
26.3
29,96 g de
3-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-benzo[b]tiofeno
en 230 ml de ácido acético se trató con 130 ml (62% aq) de HBr a
125ºC durante 4h. La solución se añadió lentamente a una solución
enfriada de 210 g de NaOH en 600 ml de agua, el pH se ajustó a
8-9, y la fase inorgánica se extrajo con EtOAc. El
combinado de fases orgánicas se lavaron con salmuera y se secó con
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna de gel de sílice con
hexano: EtOAc 4,1 proporcionó 20,0 g (73%) de
3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol
en forma de sólido de color marrón pálido, MS:
244(M).
244(M).
26.4
En analogía con los ejemplos
26.1-26.3, se convirtieron
3-mercaptoanisol y
2,4'-dibromopropiofenona para obtener
3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-ol
en forma de sólido amorfo incoloro, MS: 318 (M, 1Br).
27.1
2,0 g (6,55 mmol) de
3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol
en 25 ml de acetona se trató con 5,89 g (42,6 mmol, 6,5 eq) de
K_{2}CO_{3} y 2,0 ml (16,38 mmol, 2,5 eq) de
1,4-dibromobutano. La mezcla de reacción se agitó a
45ºC durante 10h, se filtró y se evaporó. El exceso de dibromuro se
eliminó al vacío para obtener 2,7 g de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
bruto, MS: 439 (M).
27.2
En analogía con el ejemplo 27.1, se convirtieron
3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol
y 1,3-dibromopropano para obtener
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[b]-tiofeno,
MS: 424 (M, 2Br).
27.3
En analogía con el ejemplo 27.1, se convirtieron
3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol
y 1,4-dibromobutano para obtener
6-(3-bromo-propoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]-tiofeno,
MS: 364 (M, 1Br).
27.4
En analogía con el ejemplo 27.1, se convirtieron
3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol
y 1,4-dibromobutan para obtener
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]-tiofeno,
MS: 378 (M, 1Br).
27.5
En analogía con el ejemplo 27.1, se convirtieron
3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-ol
y 1,4-dibromobutano para obtener
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
en forma de aceite incoloro, MS: 452 (M, 2Br).
28.1
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N,N-dimetilamina en etanol para obtener
[4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil]-dimetil-amina
en forma de semi-sólido de color amarillo pálido,
MS: 404 (MH^{+}, 1Br).
28.2
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-alilmetilamina para obtener
alil-[4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil]-metil-amina
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS:
430(MH^{+}, 1Br).
28.3
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[b]tiofeno
y dietanolamina para obtener
2-[{3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 450 (MH^{+},
1Br).
28.4
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[b]tiofeno
y bis(2-metoxietil)amina para obtener
{3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-bis-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 478 (MH^{+},
1Br).
1 eq del bromuro correspondiente se trató con 3
eq de la amina correspondiente en DMA (4-10 ml/mmol
bromuro) a temperatura ambiente hasta que no se detectó material de
partida mediante TLC. La solución se concentró y el residuo se
redisolvió en CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} acuoso 5%. Las fases se
separaron, y la fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, el
combinado de fases orgánicas se lavaron con salmuera, y se secó con
Na_{2}SO_{4}. El material bruto se purificó mediante
cromatografía flash. Para obtener los hidrocloruros
correspondientes, las aminas libres se trataron con HCl en MeOH.
29.1
De acuerdo con el método del ejemplo 29, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y 2-(metilamino)etanol para obtener hidrocloruro de
2-({4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón claro, MS: 434 (MH^{+},
1Br).
29.2
De acuerdo con el método del ejemplo 29, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-(2-metoxietil)metilamina para obtener
hidrocloruro de
{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de semi-sólido de color marrón pálido, MS:
448 (MH^{+}, 1Br).
29.3
De acuerdo con el método del ejemplo 29, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y morfolina para obtener hidrocloruro de
4-{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-morfolina
en forma de semi-sólido de color marrón pálido, MS:
446 (MH^{+}, 1Br).
29.4
De acuerdo con el método del ejemplo 29, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y 2-(etilamino)etanol para obtener hidrocloruro de
2-({4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol
en forma de aceite de color naranja, MS: 448 (MH^{+}, 1Br).
29.5
De acuerdo con el método del ejemplo 29, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y pirrolidina para obtener hidrocloruro de
1-{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-pirrolidina
en forma de semi-sólido de color gris, MS: 430
(MH^{+}, 1Br).
29.6
De acuerdo con el método del ejemplo 29, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y azetidina para obtener hidrocloruro de
1-{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-azetidina
en forma de aceite de color amarillo, MS: 416 (MH^{+}, 1Br).
29.7
De acuerdo con el método del ejemplo 29, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y metilisopropilamina para obtener hidrocloruro de
{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-isopropil-metil-amina
en forma de espuma blanca, MS: 432 (MH^{+}, 1Br).
29.8
De acuerdo con el método del ejemplo 29, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y dietilamina para obtener hidrocloruro de
{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dietil-amina
en forma de aceite de color naranja, MS: 432 (MH^{+}, 1Br).
29.9
De acuerdo con el método del ejemplo 29, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y dietanolamina para obtener
2-[{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 464 (MH^{+},
1Br).
29.10
De acuerdo con el método del ejemplo 29, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y bis(2-metoxietil)amina para obtener
{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-bis-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 492 (MH^{+},
1Br).
30.1
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(3-bromo-propoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-alilmetilamina para obtener
alil-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-metil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 356 (MH^{+}).
30.2
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(3-bromo-propoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y dimetilamina para obtener
{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-dimetil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 330 (MH^{+}).
30.3
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(3-bromo-propoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y 2-(metilamino)etanol para obtener
2-({3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-metil-amino)-etanol
en forma de aceite incoloro, MS: 360 (MH^{+}).
30.4
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(3-bromo-propoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-(2-metoxietil)metilamina para obtener
{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 374 (MH^{+}).
30.5
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(3-bromo-propoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y 2-(etilamino)etanol para obtener
2-(etil-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-amino)-etanol
en forma de aceite incoloro, MS: 374 (MH^{+}).
30.6
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(3-bromo-propoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-(2-metoxietil)etilamina para obtener
etil-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 388 (MH^{+}).
30.7
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(3-bromo-propoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y dietanolamina para obtener
2-[{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol
en forma de aceite incoloro, MS: 390 (MH^{+}).
30.8
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(3-bromo-propoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y bis(2-metoxietil)amina para obtener
{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-bis-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 418 (MH^{+}).
30.9
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(3-bromo-propoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y pirrolidina para obtener
1-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-pirrolidina
en forma de aceite incoloro, MS: 356 (MH^{+}).
30.10
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(3-bromo-propoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y azetidina para obtener
1-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-azetidina
en forma de aceite incoloro, MS: 342 (MH^{+}).
30.11
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-alilmetilamina para obtener
alil-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 370 (MH^{+}).
30.12
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y dimetilamina para obtener
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina
en forma de semi-sólido de color blanco, MS: 344
(MH^{+}).
30.13
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y 2-(metilamino)etanol para obtener
2-({4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol
en forma de aceite incoloro, MS: 374 (MH^{+}).
30.14
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-(2-metoxietil)metilamina para obtener
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 388 (MH^{+}).
30.15
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y 2-(etilamino)etanol para obtener
2-(etil-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol
en forma de aceite incoloro, MS: 388 (MH^{+}).
30.16
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-(2-metoxietil)etilamina para obtener
etil-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 402 (MH^{+}).
30.17
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y dietanolamina para obtener
2-[{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol
en forma de semi-sólido de color blanco, MS: 404
(MH^{+}).
30.18
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y bis(2-metoxietil)amina para obtener
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-bis-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 432 (MH^{+}).
30.19
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y pirrolidina para obtener
1-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-pirrolidina
en forma de semi-sólido de color blanco, MS: 370
(MH^{+}).
30.20
En analogía con el ejemplo 3.1, se convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofeno
y azetidina para obtener
1-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-azetidina
en forma de aceite incoloro, MS: 356 (MH^{+}).
Una solución de 0,25 mmol (1 equivalente) del
bromuro correspondiente en 0,7 ml de DMA seco se trató con una
solución de 0,5 mmol (2 equivalentes) de la amina secundaria
correspondiente en 0,15 ml de DMA seco a temperatura ambiente. Tras
16 h, se añadieron de nuevo 2 equivalentes de amina secundaria a la
solución. La mezcla de reacción se dejó reposar toda la noche a
temperatura ambiente, se trató con 0,2 ml de ácido fórmico y se
purificó mediante HPLC preparativa [RP-18,
acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95%
acetonitrilo]. Tras evaporación, el producto se obtuvo en forma de
una mezcla de hidrobromuro de amina y formiato.
31.1
De acuerdo con el método del ejemplo 31, se
convirtieron el
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo-[b]tiofeno
y alil-metil-amina para obtener
alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
MS: 444 (MH^{+}, 1Br).
31.2
De acuerdo con el método del ejemplo 31, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]-tiofeno
y dimetilamina para obtener
{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina,
MS: 418 (MH^{+}, 1Br).
31.3
De acuerdo con el método del ejemplo 31, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]-tiofeno
y
etil-(2-hidroxi-etil)-amina
para obtener
2-({4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
MS: 462 (MH^{+}, 1Br).
31.4
De acuerdo con el método del ejemplo 31, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]-tiofeno
y dietilamina para obtener
{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
MS: 446 (MH^{+}, 1Br).
31.5
De acuerdo con el método del ejemplo 31, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]-tiofeno
y piperidina para obtener
1-{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-piperidina,
MS: 458 (MH^{+}, 1Br).
31.6
De acuerdo con el método del ejemplo 31, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]-tiofeno
y azetidina para obtener
1-{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-azetidina,
MS: 430 (MH^{+}, 1Br).
31.7
De acuerdo con el método del ejemplo 31, se
convirtieron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]-tiofeno
y
2-(hidroxi-etil)-amino-etanol
para obtener
2-[{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
MS: 478 (MH^{+}, 1Br).
32.1
1,3 g (2,95 mmol) de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
en 140 ml de ácido acético se calentaron a 50ºC y se añadieron 1,36
g (8,9 mmol) de perborato sódico en porciones. La mezcla de reacción
se agitó durante 18 h a esta temperatura, se concentró y se disolvió
en agua, y se extrajo con EtOAc y CH_{2}Cl_{2}, El combinado de
fases orgánicas se lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}.
La cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc: hexano 1:4
proporcionó 802 mg (67%) de 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
en forma de sólido de color amarillo pálido, MS: 472 (MH^{+},
1Br).
32.2
En analogía con el ejemplo 32.1, se convirtió
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[b]tiofeno
para obtener 1,1-dióxido de
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[b]tiofeno
en forma de sólido de color amarillo pálido, MS: 458 (MH^{+},
1Br).
32.3
En analogía con el ejemplo 32.1, a partir de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
se convirtió para obtener 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
en forma de sólido incoloro, MS: 484 (M, 2Br).
1 eq del bromuro correspondiente se trató con 3
eq de la correspondiente amina en DMA (4-10 ml/mmol
bromuro) a temperatura ambiente hasta que no se detectó material de
partida mediante TLC. La solución se concentró y el residuo se
redisolvió en CH_{2}Cl_{2}/ NaHCO_{3} acuoso al 5%. Las fases
se separaron, y la fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2},
el combinado de fases orgánicas se lavaron con salmuera, y se secó
con Na_{2}SO_{4}. El material bruto se purificó mediante
cromatografía flash. Para obtener los hidrocloruros
correspondientes, las aminas libres se trataron con HCl en MeOH.
33.1
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[b]tiofeno
y N-alilmetilamina para obtener
alil-{3-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-metil-amina
en forma de sólido de color amarillo pálido, MS:
448(MH^{+}, 1Br).
33.2
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[b]tiofeno
y dimetilamina para obtener
{3-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-dimetil-amina
en forma de sólido de color blanco apagado, MS: 422 (MH^{+},
1Br).
33.3
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[b]tiofeno
y N-metilaminoetanol para obtener
2-({3-[3-(4-Bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-metil-amino)-etanol
en forma de semi-sólido de color blanco apagado,
MS: 452 (MH^{+}, 1Br).
33.4
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[b]tiofeno
y N-etilaminoetanol para obtener
2-({3-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-etil-amino)-etanol
en forma de semi-sólido de color amarillo pálido,
MS: 466(MH^{+}, 1Br).
33.5
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[b]tiofeno
y N-(2-metoxietil)metilamina para obtener
{3-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de sólido de color blanco apagado, MS: 466 (MH^{+},
1Br).
33.6
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron 1,1-dióxido de
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-bromo-propoxi)-benzo[b]tiofeno
y azetidina para obtener
1-{3-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-propil}-azetidina
en forma de sólido de color blanco apagado, MS: 434 (MH^{+},
1Br).
33.7
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-alilmetilamina para obtener
alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amina
en forma de semi-sólido de color blanco apagado,
MS: 462 (MH^{+}, 1Br).
33.8
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y dimetilamina para obtener
{4-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dimetil-amina
en forma de semi-sólido de color amarillo pálido,
MS: 436 (MH^{+}, 1Br).
33.9
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-metilaminoetanol para obtener
2-({4-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amino)-etanol
en forma de semi-sólido de color blanco apagado,
MS: 466 (MH^{+}, 1Br).
33.10
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-etilaminoetanol para obtener
2-({4-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol
en forma de sólido de color blanco apagado, MS: 480 (MH^{+},
1Br).
33.11
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-(2-metoxietil)metilamina para obtener
{4-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de semi-sólido de color amarillo pálido,
MS: 480 (MH^{+}, 1Br).
33.12
De acuerdo con el método del ejemplo 33, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-benzo[b]tiofeno
y azetidina para obtener
1-{4-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-azetidina
en forma de sólido de color blanco apagado, MS: 434 (MH^{+},
1Br).
Una solución de 0,25 mmol (1 equivalente) del
bromuro correspondiente en 0,7 ml de DMA seco se trató con una
solución de 0,5 mmol (2 equivalentes) de la correspondiente amina
secundaria en 0,15 ml de DMA seco a temperatura ambiente. Tras 16 h,
se añadieron 2 equivalentes de la amina secundaria de nuevo a la
solución. La mezcla de reacción se dejó reposar toda la noche a
temperatura ambiente, se trató con 0,2 ml de ácido fórmico y se
purificó mediante HPLC preparativa [RP-18,
acetonitrilo (0,1% HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 95%
acetonitrilo]. Tras evaporación, el producto se obtuvo en forma de
una mezcla de hidrobromuro de amina y formiato.
34.1
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
y N-metilalilamina para obtener
alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
MS: 476 (MH^{+}, 1Br).
34.2
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
y dietilamina para obtener
{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
MS: 478 (MH^{+}, 1Br).
34.3
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
y N-metilpropilamina para obtener
{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-propil-amina,
MS: 478 (MH^{+}, 1Br).
34.4
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
y dietanolamina para obtener
2-[{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
MS: 510 (MH^{+}, 1Br).
34.5
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
y 2-etilaminoetanol para obtener
2-({4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol,
MS: 494 (MH^{+}, 1Br).
34.6
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
y N-(2-metoxietil)etilamina para obtener
{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
MS: 508 (MH^{+}, 1Br).
34.7
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
y trimetilenamina para obtener
1-{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-azetidina,
MS: 462 (MH^{+}, 1Br).
34.8
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofeno
y 2-etilamino-etanol para obtener
2-(etil-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol
en forma de aceite incoloro, MS: 484 (MH^{+})
34.9
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofeno
y dietilamina para obtener
dietil-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amina
en forma de sólido amarillento, MS: 468 (MH^{+}).
34.10
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofeno
y N-metil propil-amina para obtener
metil-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-propil-amina
en forma de aceite amarillento, MS: 468 (MH^{+}).
34.11
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofeno
y
N-(2-metoxi-etil)-etil-amina
para obtener
etil-(2-metoxi-etil)-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amina
en forma de aceite amarillento, MS: 498 (MH^{+}).
34.12
De acuerdo con el método del ejemplo 34, se
convirtieron 1,1-dióxido de
6-(4-bromo-butoxi)-2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofeno
y dietanol-amina para obtener
2-((2-hidroxi-etil)-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol
en forma de aceite incoloro, MS: 500 (MH^{+}).
35.1
A 7,0 g (15.6 mmol) de
2-({4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol
en 15 ml de DMF se añadieron 1,9 g (28,0 mmol, 1,8 eq) de imidazol,
seguido de 3,3 g (21,8 mmol, 1,4 eq) de
terc-butildimetilclorosilano en 20 ml de DMF a 0ºC.
La solución se agitó a 50ºC durante 6 h, y a temperatura ambiente
durante 48 h. Se añadieron 235 mg adicionales (1,5 mmol, 0,1 eq) de
terc-butildimetilclorosilano y la solución se agitó
a 50ºC durante 2h. La solución se puso en una solución acuosa de
NaHC03. La fase inorgánica se extrajo con éter, y el combinado de
fases orgánicas se secaron con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en
columna en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 dió 6,5 g de
(74%)
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 563 (MH^{+}, 1Br).
35.2
Bajo argón se llenó un matraz con 26,0 mg (0,03
mmol, 0,05 eq) de tris(dibencilidenacetona) dipaladio, 16,9
mg (0,06 mmol, 0,1 eq)
2(di-tercbutilfosfino)bifenilo y 92,8
mg (0,97 mmol, 1,7 eq) de terc-butilato de sodio, se
evacuaron y se rellenaron con argón. Se añadieron 320 mg (0,57 mmol)
de
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
en 3 ml de tolueno, seguido de una solución de 0,14 ml (1,4 mmol,
2,5 eq) de piperidina en 3 ml de tolueno. La solución se calentó a
80ºC durante 2d. La mezcla se diluyó con EtOAc y se añadió una
solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase inorgánica se extrajo
con EtOAc. El combinado de fases orgánicas se lavaron con salmuera y
se secaron con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna
proporcionó 248 mg (77%) de
[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-{4-[3-(4-piperidin-1-il-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina
en forma de aceite de color amarillo, MS: 568 (MH^{T}).
35.3
En analogía con el ejemplo 35.2, se convirtieron
4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
y morfolina para obtener
[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina
en forma de aceite de color amarillo, Ms: 570 (MH^{+}).
35.4
En analogía con el ejemplo 35.2, se convirtieron
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
y N-metilanilina para obtener
{4-[6-(4-{[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amino}-butoxi)-benzo[d]isotiazol-3-il]-fenil}-metil-fenil-amina
en forma de aceite de color amarillo, MS: 590 (MH^{+}).
35.5
En analogía con el ejemplo 35.2, se convirtieron
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
y piperazina para obtener
[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-{4-[3-(4-piperazin-1-il-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina
en forma de aceite de color naranja, MS: 569 (MH^{+}).
35.6
En analogía con el ejemplo 35.2, se convirtieron
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
y 1-acetilpipe-razina para obtener
1-(4-{4-[6-(4-{[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amino}-butoxi)-benzo[d]isotiazol-3-il]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona
en forma de aceite de color naranja, MS: 611 (MH^{+}).
35.7
En analogía con el ejemplo 35.2, se convirtieron
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
y bencilamina para obtener
bencil-{4-[6-(4-{[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-aminno}-butoxi)-benzo[d]isotiazol-3-il]-fenil}-amina
en forma de aceite de color naranja, MS: 590 (MH^{+}).
35.8
220 mg (0,39 mmol) de
[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-{4-[3-(4-piperidin-1-il-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina
en 5 ml de THF se trataron con 0,6 ml de TBAF 1M en THF durante 1h a
temperatura ambiente. La solución se concentró y el producto bruto
se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1 para dar 146 mg (83%) de
2-(etil-{4-[3-(4-piperidin-1-il-fenil)benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 454 (MH^{+}).
35.9
En analogía con el ejemplo 35.8, se convirtieron
[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina
para obtener
2-(etil-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 456 (MHT).
35.10
En analogía con el ejemplo 35.8, se convirtieron
{4-[6-(4-{[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amino}-butoxi)-benzo[d]isotiazol-3-il]-fenil}-metil-fenil-amina
para obtener
2-[etil-(4-{3-[4-(metil-fenil-amino)-fenil]-benzo[d]isotiazol-6-iloxi}-butil)-amino]-etanol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 476 (MH^{+}).
35.11
En analogía con el ejemplo 35.8, se convirtieron
[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-{4-[3-(4-piperazin-1-il-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina
para obtener
2-(etil-{4-[3-(4-piperazin-1-il-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-buril}-amino)-etanol
en forma de aceite incoloro, MS: 455 (MH^{+}).
35.12
En analogía con el ejemplo 35.8, se convirtieron
1-(4-{4-[6-(4-{[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amino}-butoxi)-benzo[d]isotiazol-3-i1]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona
para obtener
1-{4-[4-(6-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-benzo[d]isotiazol-3-il)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona
en forma de aceite incoloro, MS: 497 (MH^{+}).
35.13
En analogía con el ejemplo 35.8, se convirtieron
bencil-{4-[6-(4-{[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amino}-butoxi)-benzo[d]isotiazol-3-il]-fenil}-amina
para obtener
2-({4-[3-(4-bencilamino-fenil)-benzo-[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 476 (MH^{+}).
35.14
Bajo argón se llenó un matraz con 20,3 mg (0,02
mmol, 0,05 eq) de tris(dibencilidenoacetona) dipaladio, 13,2
mg (0,04 20 mmol, 0,1 eq) de
2(di-tercbutilfosfino)bifenilo y 38,7
mg (0,89 mmol, 2 eq) de hidruro sódico (55% en aceite mineral), se
evacuó y se rellenó con argón. Se añadieron 250 mg (0,44 mmol) de
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
en 4 ml de tolueno, seguido de una solución de 0,031 ml (0,75 mmol,
1,7 eq) de metanol en 2 ml de tolueno. La solución se calentó a 80ºC
durante 2d. La mezcla se diluyó con EtOAc y una solución saturada de
Na_{2}CO_{3}. La fase inorgánica se extrajo con EtOAc. El
combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera y se secó con
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna en gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 proporcionó 174 mg de aceite de color
amarillo pálido que se disolvió en 5 ml THF y se trató con 0,53 ml
de Bu_{4}NF 1M en THF a temperatura ambiente durante 1h. La
solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en
columna para obtener
2-{etil-[4-(3-fenil-benzo[d]isotiazol-6-iloxi)-butil]-amino}-etanol
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 371 (MH^{+}).
35.15
Bajo argón se llenó un matraz con 10,0 mg (0,01
mmol, 0,03 eq) de tris(dibencilidenoacetona) dipaladio, 10 mg
(0,02 mmol, 0,05 eq) de R(+)
2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-Binaftilo
y 47,7 mg (0,5 mmol, 1,4 eq) de terc-butilato de
sodio, se evacuó y se rellenó con argón. Se añadieron 200 mg (0,35
mmol) de
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
en 4 ml de tolueno, seguido de una solución de 0,071 ml (0,4 mmol,
1,2 eq) de benzofenonamina en 2 ml de tolueno. La solución se
calentó a 80ºC toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua.
La fase inorgánica se extrajo con EtOAc. El combinado de fases
orgánicas se lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}.
El residuo se disolvió en 2 ml de MeOH, 10 mg de
Pd/C 10% y se añadieron 336 mg (5,3 mmol) de formiato de amonio y la
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 3h. Se añadió formiato de
amonio adicional en porciones hasta que no se detectó material de
partida. La solución se filtró en decalite y se evaporó.
El producto bruto se disolvió en 1,5 ml de THF y
se trató con 0,24 ml de Bu_{4}NF 1M en THF a temperatura ambiente
durante 1h. La solución se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía de intercambio iónico para obtener 40 mg (29%, 3
pasos) de
2-({4-[3-(4-amino-fenil)-benzo-[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol
en forma de aceite de color naranja, MS: 386(MH^{+}).
36.1
Un matraz se llenó con 31,1 mg (0,04 mmol, 0,05
eq) de cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II), se
evacuó y se rellenó con argón. Se añadieron 500 mg (0,89 mmol) de
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
y 7,0 mg (0,03 15 mmol, 0,03 eq) de trifenilfosfina en 5 ml de
piperidina, y la solución se agitó durante 20 min. Se añadió 1,7 mg
(0,01 mmol, 0,01 eq) de CuI, seguido de 113 \mul (1,06 mmol, 1,2
eq) de
1-dimetilamino-2-propina.
La solución se agitó a 50ºC toda la noche y a 70ºC durante 1h. La
mezcla se puso en agua y EtoAc, las fases se separaron y la fase
inorgánica se extrajo con EtOAc. El combinado de fases orgánicas se
lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía
en columna en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5
proporcionó 350 mg (70%) de
(3-{4-[6-(4-{[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amino}-butoxi)-benzo[d]isotiazol-3-il]-fenil}-prop-2-inil)-dimetil-amina
en forma de aceite de color marrón.
Se trataron 350 mg (0,62 mmol) de
(3-{4-[6-(4-{[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amino}-butoxi)-benzo[d]isotiazol-3-il]-fenil}-prop-2-inil)-dimetil-amina
en 5 ml de THF con 0,92 ml de Bu_{4}NF 1M en THF a temperatura
ambiente durante 1h. La solución se concentró y el residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 185
mg (66%) de
2-[(4-{3-[4-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenil]-benzo[d]isotiazol-6-iloxi}-butil)-etil-amino]-etanol
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 452 (MH^{+}).
36.2
En analogía con el ejemplo 36.1, se convirtieron
{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
y 2-Propin-1-ol para
obtener
3-[4-(6-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]butoxi}-benzo[d]isotiazol-3-il)-fenil]-prop-2-in-1-ol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 425 (MH^{+}).
36.3
En analogía con el ejemplo 36.1, se convirtieron
{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-etil-amina
y N-metilpropargilamina para obtener
2-[etil-(4-{3-[4-(3-metilamino-prop-1-inil)-fenil]-benzo[d]isotiazol-6-iloxi}-butil)-amino]-etanol
en forma de aceite de color marrón, MS: 438 (MH^{+}).
37.1
A 14,3 ml (146,3 mmol) de
2-etilaminoetanol en 60 ml de THF se añadió 362 mg
(3,7 mmol) de CuCl, seguido de 7,5 g (73,1 mmol) de
3-cloro-3-metil-1-butino.
La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2h, el solvente
se eliminó y el residuo se disolvió en éter/HCl 2M. Las fases se
separaron y tras la adición de Na_{2}CO_{3} a la fase acuosa (pH
9), se extrajo con éter. La fase éterea se secó con Na_{2}SO_{4}
y se concentró. La destilación de Kugelrohr proporcionó
2-[(1,1-dimetil-prop-2-inil)-etil-amino]-etanol
en forma de aceite incoloro, MS: 155 (M).
37.2
En analogía con el ejemplo 37.1, se convirtieron
3-cloro-3-metil-1-butino
y alilmetilamina para obtener
alil-(1,1-dimetil-prop-2-inil)-metil-amina
en forma de sólido de color blanco, MS: 137(M).
37.3
En analogía con el ejemplo 37.1, se convirtieron
3-cloro-3-metil-1-butino
y N-(2-Metoxietil)metilamina para obtener
(1,1-dimetil-prop-2-inil)-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 155 (M).
37.4
En analogía con el ejemplo 37.1, se convirtió
3-cloro-3-metil-1-butino
y N-(2-metoxietil)etilamina para obtener
(1,1-dimetil-prop-2-inil)-etil-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 170 (MH^{+}).
37.5
De acuerdo con Ishihara, Kazuaki; Kubota, Manabu;
Kurihara, Hideki; Yamamoto, Hisashi. Scandium
Trifluoromethanesulfonate as an Extremely Active Lewis Acid Catalyst
in Acylation of Alcohols with Acid Anhydrides and Mixed Anhydrides.
J. Org. Chem. (1996), 61(14), 4560-4567:
A 3,1 g (25 mmol) de
1-etinil-1-ciclohexanol
en 25 ml de acetonitrilo se añadió 7,1 ml (75 mmol, 3 eq) de
anhídrido acético a -20ºC, se añadieron 12,3 mg (0,03
mmol) de escandiotriflato en 300 \mul de THF y la solución se
agitó durante 2h. Se añadieron 12,3 mg (0,03 mmol) adicionales de
escandiotriflato en 300 \mul de THF y agitando continuadamente
durante 30 min. Se añadió una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y éter. Las fases se separaron y la fase inorgánica se
extrajo con éter. El combinado de fases orgánicas se lavó con
salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La evaporación proporcionó
4,6 g de acetato de 1-etinilciclohexilo bruto en
forma de aceite incoloro, MS: 166 (M).
37.6
Análogamente a Imada, Yasushi; Yuasa, Mari;
Nakamura, Ishin; Murahashi, Shun-Ichi.
Copper(I)-Catalyzed Amination of Propargyl
Esters. Selective Synthesis of Propargylamines,
1-Alken-3-ylamines,
and (Z)-Allylamines. J. Org. Chem. (1994),
59(9), 2282-4.
A 1,17 ml (12 mmol) de etilaminoetanol en 8 ml de
THF se añadieron 29,8 mg (0,3 mmol) de CuCl, seguido de 1g (6,02
mmol) de acetato de 1-etinilciclohexilo. La solución
se agitó a temperatura ambiente a temperatura ambiente durante 3h,
el solvente se eliminó y el residuo se disolvió en éter/HCl 2M. Las
fases se separaron, y tras la adición de NaOH (pH 11) a la fase
acuosa, esta se extrajo con éter. La fase éterea se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La destilación de Kugelrohr
proporcionó
2-[etil-(1-etinil-ciclohexil)-amino]-etanol
en forma de aceite incoloro, MS: 196 (MH^{+}).
37.7
En analogía con el ejemplo 37.5 y 37.6, se
convirtieron
3-butin-2-ol y
2-etilaminoetanol para obtener
2-[etil-(1-metil-prop-2-inil)-amino]-etanol
en forma de aceite incoloro, MS: 141 (M).
37.8
En analogía con el ejemplo 37.5 y 37.6, se
convirtieron
3-butin-2-ol y
N-(metoxietil)metilamina para obtener
(2-metoxi-etil)-metil-(1-metil-prop-2-inil)-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 141 (M).
37.9
En analogía con el ejemplo 37.5 y 37.6, se
convirtieron
3-butin-2-ol y
N-(metoxietil)etilamina para obtener
etil-(2-metoxi-etil)-(1-metil-prop-2-inil)-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 155 (M).
37.10
En analogía con el ejemplo 37.5 y 37.6, se
convirtieron 1-etinilciclopentanol y
N-metil-alilamina para obtener
alil-(1-etinil-ciclopentil)-metil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 163 (M).
38.1
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
alil-(1,1-dimetil-prop-2-inil)-metil-amina
para obtener
alil-{1,1-dimetil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-metil-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 415 (MH^{+}).
38.2
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
2-[(1,1-dimetil-prop-2-inil)-etil-amino]-etanol
para obtener
2-((1,1-dimetil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil)-etil-amino)-etanol
en forma de espuma de color blanco, MS: 433 (MH^{+}).
38.3
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
el éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
(1,1-dimetil-prop-2-inil)-(2-metoxi-etil)-metil-amina
para obtener
{1,1-dimetil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 433 (MH^{+}).
38.4
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
(1,1-dimetil-prop-2-inil)-etil-(2-metoxi-etil)-amina
para obtener
{1,1-dimetil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 447 (MH').
38.5
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
el éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
2-[etil-(1-etinil-ciclohexil)-amino]-etanol
para obtener
2-(etil-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iletinil]-ciclohexil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón, MS: 473.3 (MH^{+}).
38.6
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
el éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
2-[etil-(1-metil-prop-2-inil)-amino]-etanol
para obtener
2-(etil-{l-metil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón, MS: 419 (MH^{+}).
38.7
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
el éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
(2-metoxi-etil)-metil-(1-metil-prop-2-inil)-amina
para obtener
(2-metoxi-etil)-metil-{l-metil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 419 (MH^{+}).
38.8
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
el éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
etil-(2-metoxi-etil)-(1-metil-prop-2-inil)-amina
para obtener
etil-(2-metoxi-etil)-{1-metil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 433 (MH^{+}).
38.9
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtieron
el éster
3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
alil-(1-etinil-ciclopentil)-metilamina
para obtener
alil-metil-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iletinil]-ciclopentil}-amina
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 441 (MH^{+}).
39.1
A 540 mg (11,37 mmol) de
2-(etil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol
en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,22 ml (1,7 mol) de DAST a
-78ºC.
Tras la agitación a esta temperatura durante 3,5
h, se añadieron 0,2 ml adicionales (1,6 mol) de DAST y la mezcla se
dejó reposar lentamente a temperatura ambiente toda la noche. La
solución se añadió a una solución acuosa enfriada de
Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó
con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en
columna CH_{2}Cl_{2}: MeOH 95:5 proporcionó 79,3 mg (16%) de
etil-(2-fluoro-etil)-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 441 (MH^{+}).
39.2
En analogía con el ejemplo 39.1, se convirtió
2-({4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol
para obtener
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-fluoro-etil)-amina
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 451 (MH^{+},
1Br).
40.1
200 mg (0,54 mmol) de
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-2-metil-but-3-in-2-ol
en 2 ml de THF se trataron con 36 \mul (5,6 mmol) de
N-butil-litio 1,6 M en hexano a
-78ºC durante 30 min. Se añadieron 112 \mul (0,81
mmol, 1,5 eq) de trietilamina en 0,5 ml de THF y 117 \mul (0,8
mmol, 1,5 eq) de dietilclorofosfato en 0,5 ml de THF y la solución
se agitó a -78ºC toda la noche y a 0ºC durante 4h. Se
añadió agua, y la fase inorgánica se extrajo con EtOAc, el combinado
de fases orgánicas se lavó con salmuera y se secó con
Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna en gel de sílice con
hexano:EtOAc 3:1 dió 90 mg (33%) de éster
3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-1,1-dimetil-prop-2-inílico
del ácido fosfórico en forma de semi-sólido de
color amarillo, MS: 508 (MH^{+}, 1Br).
40.2
A 45 mg (0,09 mmol) de éster dietílico del éster
3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-1,1-dimetil-prop-2-inílico
del ácido fosfórico y 16 \mul (0,18 mmol) de
2-etilaminoetanol en 0,5 ml de THF se añadió 10,2 mg
(0,01mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y la
suspensión se agitó a 50ºC toda la noche. La mezcla se añadió a una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y EtOAc, las fases se
separaron y la fase inorgánica se extrajo con EtOAc. El combinado de
fases orgánicas se lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}.
La cromatografía en columna en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2} :
MeOH 95:5 dió
2-((3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-1,1-dimetil-prop-2-inil)-etil-amino)-etanol
en forma de semi-sólido de color amarillo, MS: 443
(MH^{+}, 1Br).
41.1
Bajo argón se llenó un matraz con 1,3 g (2,9
mmol) de
2-({4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-amino)-etanol
en 10 ml de piperidina y 170 mg (0,14 mmol, 0,05 eq) de Pd
(PF_{3})_{4} y 28 mg (0,14 mmol, 0,05 eq) de CuI. Tras
agitación durante 10 min, se añadió 1 ml (4,44 mmol, 1,5 eq) de
(triisopropilsilil)acetileno durante un período de 1h a esta
solución. La solución se agitó a 80ºC durante 1,5 h. La solución se
puso en agua helada, se acidificó y la fase inorgánica se extrajo
con EtOAc. El combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera y se
secó con Na_{2}SO_{4}.
El producto bruto se disolvió en 20 ml de THF y
se trató con 3,75 ml de Bu_{4}NF 1M en THF a temperatura ambiente
durante 1h. La solución se diluyó con EtOAc y una solución de
Na_{2}CO_{3}. La fase inorgánica se extrajo con EtOAc, el
combinado de fases orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron
con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna en sílice con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1 proporcionó 160 mg (19%) de
2-(etil-{4-[3-(4-etinil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón, MS: 395 (MH^{+}).
41.2
150 mg (0,4 mmol) de
2-(etil-{4-[3-(4-etinil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol
en 6 ml de EtOAc se hidrogenaron en presencia de 50 mg de Pd/C 10%,
la filtración en decalite, seguido de la purificación mediante HPLC
preparativa proporcionó
2-(etil-{4-[3-(4-etil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo pálido, MS: 399
(MH^{+}).
42.1
A una suspensión de 0,74 g (16,9 mmol) de NaH
(55% en aceite mineral) en 40 ml de THF se añadió a una solución de
4 g (13,1 mmol) de
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ol
en 20 ml de THF a temperatura ambiente. La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 1h, se añadió 2,1 ml (14,3 mmol) de
tbutil bromoacetato. La solución se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche, se añadió cuidadosamente KHSO_{4} 1M y las
fases se separaron. La fase inorgánica se extrajo con EtOAc, el
combinado de fases orgánicas se lavó con agua y salmuera y se secó
con Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna en gel de sílice
con EtOAc: hexano 1:4 proporcionó 4,95 g (90%) de éster
terc-butílico del ácido
[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-acético
en forma de aceite incoloro, MS: 420 (MH^{+}, 1Br).
42.2
Se añadieron a 3,89 g (9,3 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-acético
en 35 ml de CH_{2}Cl_{2}, 17 ml de TFA a 0ºC. La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 2h, se concentró y se trató con
éter para obtener 3 g (89%) de ácido
[3-(4-bromo-fenil)benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-acético
en forma de sólido de color blanco, MS: 362 (M-H,
1Br).
42.3
A 400 mg (1,1 mmol) de ácido
trans-5-[4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclohexil]-pentanoico
en 10 ml CH_{2}Cl_{2} se añadieron 0,82 ml (1,6 mmol, 1,5 eq) de
dimetilamina 1M en THF y 0,18 ml (1,6 mmol, 1,5 eq) de NMM. La
solución se enfrió a 0ºC y se añadieron 274 mg (1,43 mmol, 1,3 eq)
de EDCI y 30 mg (0,2 mmol) de HOBT. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente toda la noche, se particionó entre CH_{2}Cl_{2} y una
solución saturada acuosa de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó
con KHSO_{4} y salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se
evaporó. La cromatografía en columna con EtOAc/hexano 2:1 dió 370 mg
(86%) de
2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol6-iloxi]-N,N-dimetil-acetamida
en forma de sólido de color blanco, punto de fusión 168ºC, MS: 391
(MH^{+}, 1Br).
42.4
Análogamente al ejemplo 42.3, a partir de ácido
[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-acético
e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina se
preparó
2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-N-metoxi-N-metil-acetamida
en forma de sólido de color blanco, punto de fusión 159ºC, MS: 407
(MH^{+}, 1Br).
42.5
A una solución de 160 mg (0,41 mmol) de
2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-N,N-dimetil-acetamida
en 4 ml de THF se añadió 95 mg (4,1 mmol, 1 eq) de cloruro de
zirconio (IV) a -10ºC y la mezcla de reacción se
agitódurante 30 min adicionales. Se añadieron 0,82 ml (24,5 mmol, 6
eq) de bromuro de metilmagnesio 3M en THF a -10ºC y la
mezcla se atemperó a temperatura ambiente. Tras agitación durante
1h, la mezcla se añadió a una mezcla de NaOH 30% y CH_{2}Cl_{2}.
La fase inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y el combinado de
fases orgánicas se lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}
y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2} a
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1 para obtener 63 mg (38%) de
{2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-1,1-dimetil-etil}-dimetil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 405 (MH^{+}, 1Br).
42.6
A 208 mg (0,51 mmol) de
2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-N-metoxi-N-metil-acetamida
en 8 ml de THF se añadieron 0,51 ml de (1,53 mmol, 3 eq) bromuro de
metilmagnesio 3 M en THF a -75ºC. La solución se
atemperó gradualmente toda la noche a temperatura ambiente, se
añadió una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl y la mezcla se
agitó durante 30 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se
extrajo con EtOAc. El combinado de fases orgánicas se secaron con
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La cromatografía en columna en gel
de sílice con EtOAc:hexano 1:4 proporcionando 109 mg (53%) de
1-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-iloxi]-propan-2-ona
en forma de sólido de color blanco, MS: 361 (M, 1Br).
42.7
74 mg (0,20 mmol) de
1-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propan-2-ona
se trataron con 133 \muM de (0,17 mmol) dimetilamina 2M en THF y
60 \muM de (0,20 mmol) de tetraisopropil ortotitanato. La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla se diluyó
con 2 ml de etanol y se añadieron 15 mg (0,2 mmol) de NaCNBH_{3},
y se continuó agitando durante toda la noche. Se añadieron
NaHCO_{3} y EtOAc, la fase inorgánica se extrajo con EtOAc. Las
fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secó con
Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La cromatografía en columna con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1 dió
{2[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-1-metil-etil}-dimetil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 391 (MH^{+}, 1Br).
43.1
En analogía con el ejemplo 12.1, se trató
2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol
(ejemplo 26.5) con anhídrido trifluorometanosulfónico en piridina
para obtener el éster
2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico en forma de
aceite de color marrón pálido, MS: 440 (M^{+}).
43.2
En analogía con el ejemplo 12.1, se convirtieron
3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol
y anhídrido trifluorometanosulfónico para obtener éster
3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico en forma de
aceite de color marrón, MS: 376 (M).
44.1
En analogía con el ejemplo 13.1, se hizo
reaccionar el éster
2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico con
2-propin-1-ol para
obtener el
3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-prop-2-in-1-ol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 346 (M^{+}).
44.2
En analogía con el ejemplo 13.1, se hizo
reaccionar el éster
2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico con
3-butin-1-ol para
obtener el
4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-but-3-in-1-ol
en forma de aceite de color marrón, MS: 360 (M^{+}).
44.3
En analogía con el ejemplo 13.1, se hizo
reaccionar el éster
2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico con
4-pentin-1-ol para
obtener el
5-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-in-1-ol
en forma de aceite de color marrón, MS: 374 (M^{+}).
44.4
En analogía con el ejemplo 14.1, se convirtió el
éster
3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico
del ácido trifluoro-metanosulfónico y
4-pentin-1-ol para
obtener
5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-in-1-ol
en forma de sólido de color verde pálido, MS: 310 (M).
45.1
En analogía con el ejemplo 20.1, el
3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-prop-2-in-1-ol
se hidrogenó para obtener
3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-propan-1-ol
en forma de aceite incoloro, MS: 350 (M^{+}).
45.2
En analogía con el ejemplo 20.1, el
4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-but-3-in-1-ol
sehidrogenó para obtener el
4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-butan-1-ol
en forma de aceite amarillento, MS: 364 (M^{+}).
46.1
En analogía con el ejemplo 21.1, se trató el
3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-propan-1-ol
con cloruro de ácido metanosulfónico para obtener el éster
3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-propílico
del ácido metanosulfónico en forma de aceite de color amarillo,
MS: 428 (M^{+}).
46.2
En analogía con el ejemplo 21.1, se trató el
4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-butan-1-ol
con cloruro del ácido metanosulfónico para obtener el éster
4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico en forma de aceite amarillento, MS: 442
(M^{+}).
46.3
En analogía con el ejemplo 21.1, se trató el
5-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-in-1-ol
con cloruro del ácido metanosulfónico para obtener el éster
5-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico en forma de aceite de color amarillo, MS:
452 (M^{+}).
46.4
En analogía con el ejemplo 21.1, se trató el
3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-prop-2-in-1-ol
con cloruro del ácido metanosulfónico para obtener una mezcla de
éster
3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-prop-2-inílico
del ácido metanosulfónico y
6-(3-cloro-prop-1-inil)-2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofeno
en forma de aceite de color amarillo, se usó sin necesidad de
caracterización.
47.1
En analogía con el ejemplo 32.1, el éster
3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-propílico
del ácido metanosulfónico se convirtió para obtener el éster
3-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-propílico
del ácido metanosulfónico en forma de aceite de color amarillo, MS:
478 (MNH_{4}).
47.2
En analogía con el ejemplo 32.1, se convirtió el
éster
4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico para obtener el éster
4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-butílico
del ácido metanosulfónico en forma de aceite amarillento, MS: 474
(M^{+}).
47.3
En analogía con el ejemplo 32.1, se convirtió el
éster
5-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico para obtener el éster
5-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluorometil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inílico
del ácido metanosulfónico en forma de espuma incolora, MS: 484
(M^{+}).
En analogía con el método descrito en el ejemplo
33, los ésteres de ácido metanosulfónico o cloruros se trataron con
aminas secundarias o primarias en
N,N-dimetilacetamida entre temperatura ambiente y
60ºC para obtener productos de amina terciaria o secundaria tal como
se muestran en la siguiente tabla. Los compuestos se obtuvieron como
aceites incoloros, amarillentos o marronosos.
\vskip1.000000\baselineskip
49.1
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-in-1-ol
y 2-(metilamino)etanol para obtener
2-({5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-metil-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 368 (MH^{+}).
49.2
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-in-1-ol
y 2-(etilamino)etanol para obtener
2-(etil-{5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 382 (MH^{+}).
\newpage
49.3
R00721678-000: En analogía con el
ejemplo 19.1, se convirtieron
5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-in-1-ol
y dimetilamina para obtener
{5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-dimetil-amina
en forma de semi-sólido de color marrón pálido, MS:
338 (MH^{+}).
49.4
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-in-1-ol
y N-alilmetilamina para obtener
alil-{5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-metil-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 364 (MH^{+}).
49.5
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-in-1-ol
y N-(metoxietil)etilamina para obtener
etil-{5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite de color marrón pálido, MS: 396 (MH^{+}).
49.6
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-in-1-ol
y N-(metoxietil)metilamina CH_{2}Cl_{2} para obtener
{5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-pent-4-inil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 382 (MH^{+}).
49.7
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butan-1-ol
y N-metilalilamina para obtener
alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-metil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 415 (MH^{+}, 1Br).
49.8
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butan-1-ol
y dimetilamina para obtener
{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-butil}-dimetil-amina
en forma de aceite de color marrón, MS: 389 (MH^{+}, 1Br).
49.9
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butan-1-ol
y 2-(metilamino)etanol para obtener
2-({4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-metil-amino)-etanol
en forma de aceite de color marrón, MS: 419 (MH^{+}, 1Br).
49.10
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butan-1-ol
y 2-(etilamino)etanol para obtener
2-({4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-etil-amino)-etanol
en forma de aceite de color amarillo, MS: 433 (MH^{+}, 1Br).
49.11
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butan-1-ol
y N-(metoxietil)etilamina para obtener
{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina
en forma de aceite de color amarillo, MS: 447 (MH^{+}, 1Br).
49.12
En analogía con el ejemplo 19.1, se convirtieron
4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butan-1-ol
y N-(metoxietil)metilamina para obtener
{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-(2-metoxi-etil)-metil-amina
en forma de aceite de color amarillo, MS: 433 (MH^{+}, 1Br).
50.1
Se trataron 4,0 g (13,0 mmol) de
2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol
(ejemplo 26.5) disueltos en 30 ml de
N,N-dimetilformamida se trataron con 2,69 g (19,5
mmol, 1,5 eq) de K_{2}CO_{3} y 3,06 ml (19,5 mmol, 1,5 eq) de
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano.
La mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 3 horas, se enfrió a
temperatura ambiente, se puso en 100 ml de agua helada y se extrajo
3 veces con 50 ml de éter. El combinado de fases étereas se lavaron
con salmuera, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron bajo
presión reducida. El residuo formado se filtró en gel de sílice con
diclorometano como eluyente proporcionando 5,76 g de
2-{2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen6-iloxi]-etoxi}-tetrahidro-pirano
bruto. Este producto bruto a continuación se disolvió en 70 ml de
HCl 2N en metanol y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. A continuación, se puso en una solución
diluida de hidróxido sódico en hielo y se extrajo 3 veces con 150 ml
de diclorometano. El combinado de fases de diclorometano se lavó con
salmuera, se secó con sulfato magnésico y se evaporó bajo presión
reducida. El residuo formado se sometió a cromatografía en gel de
sílice con diclorometano como eluyente proporcionando 4,3 g (93%) de
2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etanol
en forma de sólido incoloro, MS: 352 (M^{+}).
50.2
En analogía con el ejemplo 21.1, se convirtieron
2-[2-Metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etanol
y cloruro del ácido metanosulfónico para obtener éster
2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etílico
del ácido metanosulfónico en forma de sólido incoloro, MS: 430
(M^{+}).
50.3
Se trataron 0,300 g (0,697 mmol) de éster
2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etílico
del ácido metanosulfónico disueltos en 2,0 ml de
N,N-dimetilformamida se trataron con 0,137 g (2,09
mmol) de azida sódica y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC
durante 1 hora. Después se enfrió a temperatura ambiente, se puso en
30 ml de agua helada y se extrajo 3 veces con 10 ml de éter. El
combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera, se secó con
sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida proporcionando
0,262 g (99,6%) de
6-(2-azido-etoxi)-2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofeno
en forma de aceite incoloro, MS: 377 (M^{+}).
50.4
0,230 g (0,610 mmol) de
6-(2-azido-etoxi)-2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofeno
y 0,484 g (1,83 mmol) de trifenilfosfina se disolvieron en 1,6 ml
de tetrahidrofurano. Tras agitación de la mezcla de reacción durante
15 minutos a temperatura ambiente, se añadió 0,1 ml de agua y la
mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 16 horas. Se evaporó
bajo presión reducida, se puso en 50 ml de agua y se extrajo 3 veces
con 10 ml de diclorometano. Las fases de diclorormetano combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato magnésico y se
evaporaron bajo presión reducida. El residuo formado se
cromatografió en gel de sílice a 9:1 15 v/v mezcla de diclorometano
y metanol como eluyente proporcionando 0,200 g (93,4%) de
2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etilamina
en forma de aceite incoloro, MS: 352 (MH^{+}).
50.5
En analogía con el procedimiento descrito en los
ejemplos 49.3 y 49.4, reaccionaron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
(ejemplo 27.5) con azida sódica para obtener
6-(4-azido-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno,
que se redujo con trifenilfosfina y agua para obtener
4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butilamina
en forma de aceite incoloro, MS: 390 (MH^{+}, 1Br).
51.1
En analogía con el método descrito en el ejemplo
17.1, se trató el éster
2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etílico
del ácido metanosulfónico (ejemplo 50.2) con metilamina en etanol y
N,N-dimetil-acetamida para obtener
metil-{2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 366 (MH^{+}).
51.2
En analogía con el método descrito en el ejemplo
17.1, se trataron
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
(ejemplo 27.5) con metilamina en etanol y
N,N-dimetilacetamida para obtener
{4-[3-(4-Bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amina
en forma de aceite incoloro, MS: 405 (MH').
52.1
Una solución de 40 mg (0,109 mmol) de
metil-{2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-amina
(ejemplo 51.1), 0,0211 g (0,164 mmol) de
4-cloro-2-metil-pirimidina
[Ger. Offen. (1990), DE3905364 A1] y 0,038 ml (0,22 mmol) de
N-etil-diisopropilamina en 1 ml de
N,N-dimetilformamida se agitó durante 2 horas a
80ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
puso en 30 ml de agua helada y se extrajo 3 veces con 10 ml de éter.
El combinado de fases étereas se lavó con salmuera, se secó con
sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida. El residuo
formado se cromatografió en gel de sílice con una mezcla 95:5:1
v/v/v de diclorometano, metanol y amoníaco saturado acuoso como
eluyente proporcionando 37,3 mg (74,50
metil-(2-metil-pirimidin-4-il)-{2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-amina
en forma de sólido de color marrón pálido, MS: 458 (MH^{+}).
En analogía con el método descrito en el ejemplo
52.1, se hicieron reaccionar una amina primaria o secundaria con
compuestos halo-heterocíclicos en
N,N-dimetílformamida para obtener productos tal como
los que se listan en la siguiente tabla. Los compuestos se
obtuvieron en forma de aceites incoloros o de color marrón pálido o
sóli-
dos.
dos.
\vskip1.000000\baselineskip
53.1
Una solución de 100 mg (0,220 mmol) de
6-(4-bromo-butoxi)-3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofeno
(ejemplo 27.5), 0,024 g (0,35 mmol) de imidazol y 0,0144 g (0,330
mmol) de hidruro sódico (55% suspensión en aceite) en 0,5 ml de
N,N-dimetilformamida se agitaron durante 1 hora a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se puso en 30 ml de agua
helada y se extrajo 3 veces con 10 ml de éter. El combinado de fases
orgánicas se lavó con salmuera, se secaron con sulfato magnésico y
se evaporaron bajo presión reducida. El residuo formado se sometió a
cromatografia en gel de sílice con una mezcla 9:1 v/v de
diclorometano y metanol como eluyente proporcionando 84,2 mg (86,7)
de
1-{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-1H-imidazol
en forma de aceite incoloro, MS: 441 (MH^{+}, 1Br).
53.2
En analogía con el procedimiento descrito en el
ejemplo 53.1, se hizo reaccionar el éster
2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etílico
del ácido metanosulfónico (ejemplo 49.2) con imidazol e hidruro
sódico en N,N-dimetilformamida a temperatura
ambiente para obtener
1-{2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-1H-imidazol
en forma de aceite incoloro, MS: 403 (MH^{+}).
Los comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes pueden elaborarse de forma convencional:
| Ingredientes | \hskip8.4cm | Por comprimido |
| Compuesto de fórmula I | 10,0-100,0 mg | |
| Lactosa | 125,0 mg | |
| Almidón de maíz | 75,0 mg | |
| Talco | 4,0 mg | |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg |
Las cápsulas que contengan los siguientes
ingredientes pueden elaborarse de forma convencional:
\newpage
| Ingredientes | \hskip9cm | Por cápsula |
| Compuesto de fórmula I | 25,0 mg | |
| Lactosa | 150,0 mg | |
| Almidón de maíz | 20,0 mg | |
| Talco | 5,0 mg |
Las soluciones inyectables pueden tener la
siguiente composición:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Compuesto de fórmula I \+ \hskip8.2cm \+ 3,0 mg\cr
Gelatina \+ \+ 150,0 mg\cr Fenol \+ \+ 4,7 mg\cr Agua para
soluciones inyectables \+ \+ ad 1,0
ml\cr}
Claims (42)
1. Compuestos de fórmula (I)
en
donde
- U
- es 0 o un par sólo,
- Y
- N, o CR^{1},
- Z
- es S, o S(O_{2}),
- V
- es
- a) -CH=CH-, y m y n son 0, o
- b) -CH_{2}-, y m+n \leq 2, o
- c) O o NR^{2}, y m es de 1 a 6, n es de 1 a 6, m+n \leq 7, o m es de 1 a 3, n es 0, o
- d) S, y m es de 1 a 7, n es de 0 a 6, m+n \leq 7, o
- e) -C\equivC-, y m es de 0 a 7, n es de 0 a 7, m+n es \leq 7,
- Q
- es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo como se ha definido para R^{3}, o un grupo alquilo, alquenilo o alcadienilo opcionalmente sustituido por OH,
- A^{1}
- es hidrógeno, alquenilo inferior, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior,
- A^{2}
- es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior, o
A^{1} y A^{2} están unidos uno
al otro formando un anillo y
-A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior,
o alquenileno inferior, opcionalmente sustituido por R^{4}, en el
que un grupo -CH_{2}- de
-A^{1}-A^{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un NR^{5}, S, u 0, o
-A^{1}-A^{2}- es
-CH=N=CH=CH- que puede estar opcionalmente sustituido
por alquilo
inferior,
A^{3} y A^{4}
independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo inferior,
o
A^{3} y A^{4} están unidos uno
al otro para formar un anillo junto con el átomo de carbono al que
están unidos y A^{3} y A^{4} es
-(CH_{2})-_{2-5}-
que pueden estar mono- o
multi-sustituidos por alquilo
inferior,
- X
- es hidrógeno o uno o más halógenos opcionales y/o sustituyentes de alquilo inferior,
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- R^{3}
- es halógeno, N(R^{6},R^{7}), piperidilo, piperazinilo, piperazinil-etanona, morfolinilo, CONH_{2}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, alcoxilo inferior, tio-alcoxilo inferior, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, opcionalmente sustituido con OH, SH o N (R^{8}, R^{9}),
- R^{4}
- es hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior,
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior, o alquil-carbonilo inferior,
R^{6} y R^{7}
independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente
en hidrógeno, alquilo inferior, fenilo y
bencilo,
R^{8} y R^{9}
independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente
en hidrógeno y alquilo
inferior,
y sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuestos de fórmula (I) acuerdo con la
reivindicación 1
en
donde
- U
- es 0 o un par sólo,
- Y
- N, o CR^{1},
- Z
- es S, o S(O_{2}),
- V
- es
- a) -CH=CH-, y m y n son 0, o
- b) -CH_{2}-, y m+n \leq 2, o
- c) O o NR^{2}, y m es de 1 a 6, n es de 1 a 6, m+n \leq 7, o m es de 1 a 3, n es 0, o
- d) S, y m es de 1 a 7, n es de 0 a 6, m+n \leq 7, o
- e) -C\equivC-, y m es de 0 a 7, n es de 0 a 7, m+n es \leq 7,
- Q
- es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo como se ha definido para R^{3}, o un grupo alquilo, alquenilo o alcadienilo opcionalmente sustituido por OH,
- A^{1}
- es hidrógeno, alquenilo inferior, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior,
- A^{2}
- es cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior, o
A^{1} y A^{2} están unidos uno
al otro formando un anillo y
-A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior,
o alquenileno inferior, opcionalmente sustituido por R^{4}, en el
que un grupo -CH_{2}- de
-A^{1}-A^{2}- puede estar
opcionalmente reemplazado por un NR^{5}, S, u
O,
A^{3} y A^{4}
independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo
inferior,
- X
- es hidrógeno o uno o más halógenos opcionales y/o sustituyentes de alquilo inferior,
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo inferior,
- R^{3}
- es halógeno, NH_{2}, N(alquilo inferior)_{2}, CONH_{2}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, alcoxilo inferior, tio-alcoxilo inferior, o es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, opcionalmente sustituido con OH, SH o NH_{2},
- R^{4}
- es hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o tio-alcoxilo inferior,
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo inferior, o alquil-carbonilo inferior,
y sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 2, en donde U es un par sólo.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde V es 0, m es de 1 a 6, n es de 1 a
6, m+ n \leq 7.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3, en donde V es 0, m es de 1 a 3, n es
0.
6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3, en donde V es -C=C-, m es de
0 a 2, n es 0.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3, en donde V es -CH_{2}-, y
m+n \leq 2.
8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde A^{1} es hidrógeno, metilo o
etilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o metoxilo.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 8, en donde A^{2} es metilo,
n-propilo, ipropilo, 2-propenilo,
2-propenilo,
1,1-dimetil-2-propenilo,
ciclopropil-metileno, o etilo opcionalmente
sustituido con hidroxilo o metoxilo.
10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 9, en donde A^{2} es metilo, etilo,
2-hidroxi-etilo,
2-metoxi-etilo,
n-propilo, 2-propenilo, o
ciclopropil-metileno.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 8, en donde A^{2} es
2-metil-pirimidin-4-ílo.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 7, en donde A^{1} y A^{2} están unidos
uno al otro formando un anillo y
-A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior,
opcionalmente sustituido por R^{4}, en que un grupo
-CH_{2}- de
-A^{1}-A^{2}- puede estar
reemplazado opcionalmente por NR^{5} u O, en donde R^{4} es
hidroxilo, y R^{5} es alquilo inferior o
carbonil-alquilo inferior, o
-A^{1}-A^{2}- es
-CH=N=CH=CH-.
13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
12, en donde R^{5} es metilo.
14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
12, en donde -A^{1}-A^{2}-
es -(CH_{2})_{5}-.
15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 14, en donde A^{3} es hidrógeno.
16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 15, en donde A^{4} es hidrógeno.
17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 14, en donde A^{3} es metilo.
18. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 15, en donde A^{4} es metilo.
19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 18, en donde Y es CR^{1} y R^{1} es
metilo.
20. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 19, en donde Y es N.
21. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 20, en donde Z es S.
22. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 20, en donde Z es SO_{2}.
23. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 22, en donde Q es fenilo opcionalmente
sustituido por de 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo tal como se definió para R^{3}, o un grupo
alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por OH, en donde
R^{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1.
24. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 23, en donde Q es fenilo opcionalmente
sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo tal como se ha definido para R^{3}, en
donde R^{3} es flúor, cloro, bromo, o CF_{3}.
25. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 24, en donde Q es
4-cloro-fenilo,
4-bromo-fenilo, o
4-trifluorometil-fenilo.
26. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 25, en donde X es hidrógeno.
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 26, seleccionados del grupo consistente
en
2-({5-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-etil-amino)-etanol,
2-(etil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amino)-etanol,
2-[{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
{5-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-dimetil-amina,
{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
3-(4-bromo-fenil)-6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxi]-benzo[d]isotiazol,
{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[b]-tiofen-6-iloxi]-butil}-dietil-amina,
y
alil-metil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amina,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 26, seleccionados del grupo consistentes
en
2-[[3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propil]-etil-amino]-etanol,
dimetil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amina,
2-[[4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-etil-amino]-etanol,
6-(3-azetidin-1-il-prop-1-inil)-3-(4-trifluorometil-fenil)benzo[d]isotiazol,
2-(etil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-amino)-etanol,
2-[[4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil]-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
{4-[3-(4-cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-ciclopropilmetil-metil-amina,
y
dimetil-{5-[3-(4-trifluorometil-fenil)^{-}benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-amina,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 26, seleccionados del grupo consistente
en
{5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}dietil-amina,
2-({5-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-pent-4-inil}-etil-amino)-etanol,
alil-{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-metil-amina,
{4-[3-(4-cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-metil-propil-amina,
2-[{4-[3-(4-bromo-fenil)-2-metil-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo-[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol,
6-(5-azetidin-1-il-pent-1-inil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo
[d]isotiazol, y
2-(etil-{4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-but-3-inil}-amino)-etanol,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres 15 farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 26, seleccionados del grupo consistente
en
{4-[3-(4-cloro-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}-etil-(2-metoxi-etil)-amina,
(4-[3-(4-bromo-fenil)-1,1-dioxo-1H-il-6-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil)-dimetil-amina,
y
2-({4-[3-(4-cloro-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-butil}metil-amino)-etanol,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 26, seleccionado del grupo consistente
en
3-(4-bromo-fenil)-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-benzo-[d]isotiazol,
2-(etil-{4-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil-benzo[b]-tiofen-6-il]-butil}-amino)-etanol,
2-(etil-{l-metil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-prop-2-inil}-amino)-etanol,
etil-(2-metoxi-etil)-{4-[2-metil-1,1-dioxo-3-(4-trifluoro-metil-fenil)-1H-il-6-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-butil}-amina,
{4-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-butil}-etil(2-metoxi-etil)-amina,
2-(etil-{3-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-propil}-amino)-etanol,
2-((1,1-dimetil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[d]-isotiazol-6-il]-prop-2-inil)-etil-amino)-etanol,
2-((3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-il]-1,1-dimetil-prop-2-inil)-etil-amino)-etanol,
metil-(2-metil-pirimidin-4-il)-{2-[2-metil-3-(4-trifluoro-metil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-amina,
y
(2-metil-pirimidin-4-il)-{2-[2-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloxi]-etil}-amina,
y las sales farmacéuticamente
aceptables y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
32. Un proceso para la elaboración de compuestos
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 31, cuyo
proceso comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto (A^{1},
A^{2},
U)N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})_{m}-M,
en donde V es 0, S o NR^{2}, M es mesilato, tosilato, triflato,
Cl, Br o Y, y X, Y, Z, Q, U, A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, m,
n y R^{2} tienen el significado dado en la reivindicación 1, o en
donde HV es mesilato, tosilato, triflato, Cl, Br o I, y M es OH, SH
o NHR^{2}, y R^{2} tiene el significado dado en la
reivindicación
1.
o b) reacción de un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto NHA^{1},A^{2},
en donde M es mesilato, tosilato, triflato, Cl, Br o I, y A^{1},
A^{2}, A^{3}, A^{4}, V, X, Y, Z, Q, m y n son tal como se han
definido en la reivindicación
1,
o c) reacción de un compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto (A^{1}, A^{2},
U)
N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})_{m}-C=CH,
en donde X, Y, Z, Q, U, A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4} y m son
tal como se definen en la reivindicación
1,
o d) reacción de un compuesto de fórmula (V)
con un compuesto (A^{1}, A^{2},
U) N-C
(A^{3},A^{4})-(CH_{2})_{m}-M, en
donde M es mesilato, tosilato, Cl, Br o I, y A^{1}, A^{2},
A^{3}, A^{4}, U, X, Y, Z, Q, m y n son tal como se han definido
en la reivindicación
1.
o e) hidrogenación de un compuesto de fórmula
(VI)
en donde V es -C=C-, y
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4}, U, X, Y, Z, Q, m y n son tal
como se han definido en la reivindicación
1,
y opcionalmente la conversión de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a
31, en donde U es un par solo, en el compuesto correspondiente donde
U es
O.
33. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 31 cuando se elabora mediante un proceso de
acuerdo con la reivindicación 32.
34. Las composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 31 y un vehículo farmacéuticamente aceptable
y/o adyuvante.
35. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 31 para su uso como sustancias
terapéuticamente activas.
36. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 31 para su uso como sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que están asociadas con OSC.
37. Un método para el tratamiento y/o prevención
de enfermedades que están asociadas con OSC tales como
hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades
vasculares, micosis, infecciones de parásitos, cálculos biliares,
tumores y/o enfermedades hiperproliferativas, y/o tratamiento y/o
prevención de la disminución de la tolerancia a la glucosa y
diabetes, cuyo método comprende la administración de un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 31 a un ser
humano o animal.
38. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 31 para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades que están asociadas con OSC.
39. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 31 para el tratamiento y/o
prevención de hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis,
enfermedades vasculares, micosis, infecciones de parásitos, cálculos
biliares, tumores y/o enfermedades hiperproliferativas, y/o
tratamiento y/o prevención de la disminución de la tolerancia a la
glucosa, y diabetes.
40. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 31 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están asociadas con OSC.
41. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 31 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de
hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades
vasculares, micosis, infecciones de parásitos, cálculos biliares,
tumores y/o enfermedades hiperproliferativas, y/o tratamiento y/o
prevención de la disminuación de la tolerancia a glucosa y
diabetes.
42. Los nuevos compuestos, los procesos y métodos
así como el uso de tales compuestos sustancialmente tal como se han
descrito hasta aquí.
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