ES2234169T3 - Compuestos de tiourea, composiciones y procedimientos de tratamiento o prevencion de enfermedades inflamatorias y ateroesclerosis. - Google Patents

Compuestos de tiourea, composiciones y procedimientos de tratamiento o prevencion de enfermedades inflamatorias y ateroesclerosis.

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ES2234169T3 ES98959510T ES98959510T ES2234169T3 ES 2234169 T3 ES2234169 T3 ES 2234169T3 ES 98959510 T ES98959510 T ES 98959510T ES 98959510 T ES98959510 T ES 98959510T ES 2234169 T3 ES2234169 T3 ES 2234169T3
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Abstract

Compuestos que tengan la Fórmula III **(Fórmula)** en la que Re es piridilo, o fenilo que es sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno -CF3, -NO2, benzoilo, metal -SO3 álcali. **(Fórmula)** B es alquilo OC1-C6, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6; **(Fórmula)** Q es fenilo, piridilo o fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo -OC1-C6, halógeno o alquilo C1-C6, o la sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Compuestos de tiourea, composiciones y procedimientos de tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias y ateroesclerosis.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos que pueden ser usados para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o aterosclerosis. La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que pueden ser usadas para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias o aterosclerosis, y a los métodos de tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias o aterosclerosis. En particular, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima 15-lipooxigenasa y son inhibidores de la quimiotaxis de los monocitos.
Antecedentes de la invención
La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial caracterizada por un excesivo depósito de lípido intracelular en los macrófagos, que conduce a la formación de células espumosas. La acumulación de células espumosas cargadas de lípidos en el espacio subendotelial conduce a la formación de estrías de grasa, las cuales son lesiones de aterosclerosis temprana. Las modificaciones oxidativas de lípidos, específicamente lipoproteínas de baja densidad, han sido implicadas como un proceso mayor en la formación de células espumosas.
Las lipooxigenasas son enzimas no hémicas que contienen hierro que catalizan la oxigenación de ciertos ácidos grasos poliinsaturados como las lipoproteínas. Son conocidas varias enzimas lipooxigenasas diferentes, cada una tiene una acción oxidativa característica. Una lipooxigenasa específica, llamada 15-lipooxigenasa (15-LO), ha sido detectada en lesiones ateroscleróticas en mamíferos, específicamente en conejos y hombres. La enzima, además de su rol en la modificación oxidativa de lipoproteínas, es importante en la reacción inflamatoria en las lesiones ateroscleróticas. De hecho, se ha visto que la 15-LO es inducida en monocitos humanos por la citoquina IL-4, la cual se sabe que está implicada en el proceso inflamatorio.
Los inhibidores de 15-LO son especialmente útiles para prevenir y tratar enfermedades inflamatorias como asma, soriasis, artritis y aterosclerosis. Como hay varias enzimas lipooxigenasas, la inhibición específica de la 15-LO es importante en el proceso inflamatorio y aterosclerótico. Un rasgo característico de la aterosclerosis es la acumulación de células espumosas repletas de ésteres de colesterol. Las células espumosas se obtienen de los monocitos circulantes que invaden las paredes de las arterias en respuesta a la hipercolesterolemia y maduran a macrófagos tisulares. La enzima 15-LO ha sido implicada en los desórdenes inflamatorios y en el origen y reclutamiento de células espumosas (ver Hartas y colaboradores, Trenes Cardiovasc. Med. 1995;5(1):29-36). Esta enzima es capaz de oxidar los ácidos grasos polienoicos esterificados, como aquellos encontrados en los fosfolípidos. El tratamiento de animales de experimentación con antioxidantes que reducen hidroperoxidos producidos por 15-LO ha mostrado que retarda la progresión de las lesiones ateroscleróticas. Por ejemplo, Sendobry y colaboradores, British Journal of Pharmacology, 1997;120:1199-1206 muestra la supresión de aterogénesis en conejos alimentados con una dieta alta en grasas y tratados con el inhibidor 15-LO.
US 5,457,122 se refiere a 1, 2, 3- y 1, 2, 4- ácidos fenilalcan(en)oicos trisustituidos como agentes antagonistas del leucotrieno B4 y composiciones que los contienen como ingrediente activo.
Resumen de la invención
La invención presente provee compuestos que tienen la Fórmula III
1
donde
R^{e} es piridilo, o fenilo que está sustituido con desde 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, benzoil, -SO_{3}, metal álcali.
11
B es alquilo -OC_{1}-C_{6}, hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
Y es 
\hskip0.3cm
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH-, 
\hskip0.3cm
-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH-, 
\hskip0.3cm
-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-, 
\hskip0.3cm
-
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
NH-, 
\hskip0.3cm
-NH
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-, 
\hskip0.3cm
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
OCH_{2}-; 
\hskip0.3cm
y
Q es fenilo, piridilo o fenilos sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo -OC_{1}-C_{6}, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{6}, o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
En una realización preferida de los compuestos de la Fórmula III, R^{e} es fenilo sustituido.
En una realización preferida de los compuestos de la Fórmula III, B es -OCH_{3} o -OCF_{3}, o fluor.
En una realización preferida de los compuestos de la Fórmula III.
Y es 
\hskip0.3cm
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-NH-, 
\hskip0.3cm
-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-, 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
OCH_{2}-
En una realización preferida de los compuestos de la Fórmula III, Re es fenilo sustituido, B es 
\hskip0.3cm
-OCH_{3}, 
\hskip0.3cm
-OCF_{3}
e Y es 
\hskip0.3cm
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH- 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-,
También se provee el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento o prevención de aterosclerosis, dicho uso comprende la administración, a un paciente que tiene aterosclerosis o en riesgo de padecer aterosclerosis, de una cantidad efectiva terapéutica de un compuesto de la Fórmula III.
También se provee el uso de compuestos de invención para el tratamiento o prevención de la inflamación, dicho uso comprende la administración a un paciente que tiene inflamación o riesgo de tener inflamación de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula III.
También se provee el uso de compuestos de la invención para la inhibición de la 15-lipooxigenasa, que comprende la administración a un paciente que tiene necesidad de la inhibición de la 15-lipooxigenasa de una cantidad de compuesto de la Fórmula III, capaz de inhibir a la 15-lipooxigenasa.
También se provee el uso de compuestos de invención para la inhibición de la quimiotaxis de monocitos, dicho uso comprende la administración a un paciente que tiene necesidad de inhibición de la quimiotaxis de monocitos de una cantidad de compuesto de la Fórmula III capaz de inhibir la quimiotaxis.
La presente invención también provee una composición farmacéuticamente aceptable de compuesto de la Fórmula III.
La presente invención provee los compuestos siguientes, como ejemplos de referencia:
\vskip1.000000\baselineskip
3-Amino-4-metoxi-N-(4-clorofenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3,4-dimetilfenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(4-metilfenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(4-fluorofenil)-benzamida;
3-Amino-4-fluoro-N-fenil-benzamida; o
3-Amino-4-etoxi-N-fenil-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3,4-diclorofenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3,5-dimetilfenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3-clorlo-4-metilfenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3,4-difluorofenil)-benzamida;
3-Amino-4-metoxi-N-(3-clorofenil)-benzamida;
3-Amino-4-etil-N-fenil-benzamida;
3-Amino-4-etil-N-(3,4-difluorofenil)-benzamida; o
3-Amino-4-metilsulfanil-N-fenil-benzamida;
3,4-Difluoro-N-(3-amino-4-metoxi-fenil)-benzamida;
3,4-Difluoro-N-(3-amino-4-fluoro-fenil)-benzamida;
1-(3-Amino-4-metoxi-fenil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención provee los compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
N-(3-Amino-4-metoxifenil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-benzamida;
3,4-Dicloro-N-(3-amino-4-metoxi-fenil)-benzamida;
3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
Ácido 4-[3-(2-metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-piridin-3-il-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-N-(4-fluorofenil)-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(3-clorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-fenil-tioureido)-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(4-Tert-butil-fenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Clorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Nitrofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-benzoil-tioureido)-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(2,3,5,6-tetrafluoro-fenil)-tioureido]-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(-3-p-tolil-tioureido)-benzamida; o
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metil-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,4-Dimetoxifenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Cianofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Acetil-fenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Cloro-3-nitrofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Fluorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-etoxi-N-fenil-benzamida;
Ácido 4-[3-(2-metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-bencensulfónico;
4-Metoxi-3-[3-(4-metoxi-fenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(3,4-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
1-{3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxifenil}-3-fenil-urea;
N-{3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-metoxi-fenil}-benzamida;
4-Metoxi-3-[3-(4-nitrofenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-tioureido]-benzamida;
N-(4-Clorofenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(4-Dimetilaminofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-p-tolil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-fluoro-N-fenil-benzamida;
N-(3,4-Diclorofenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-o-tolil-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-Dimetilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,4-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-piridin-3-il-benzamida;
5-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-2-fluoro-N-fenil-benzamida;
N-(3,4-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida;
N-(3,5-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida;
N-(3-Cloro-4-metilfenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
N-(3,4-Diclorofenil)-4-metoxi-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metilsulfanil-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-(3,4-difluoro-fenil)-4-metoxi-benzamida;
N-(3-Clorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-bencensulfonamida;
4-Etil-N-fenil-3-[3-(3-trifluorometilfenil)-tioureido]-benzamida;
4-Etil-N-(3,4-difluorofenil)-3-[3-(3-trifluorometilfenil)-tioureido]-benzamida;
Ácido 3-{3-[2-Metoxi-5-(piridin-3-ilcarbamoil)-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido 3-[3-(2-Metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico;
3,4-Dicloro-N-{4-fluoro-3[3-(3-trifluorometilfenil)-tioureido]-fenil}-benzamida;
3,4-Dicloro-N-{3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxifenil}-benzamida;
Éster metílico del ácido 3-[3-(2-metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido-benzoico;
Ácido 3-{3-[5-(3,4-difluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida;
3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-tioureido]-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida;
Ácido 4-{3-[5-(3,4-difluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-bencensulfónico;
Ácido 4-{3-[5-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido 3-{3-[5-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido 4-{3-[5-(3,4-difluoro-benzoilamino)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
N-{3-[(3,5-Dicloro-fenil-tioureido]-4-fluoro-fenil}-3,4-difluoro-benzamida;
1-(3,4-Dicloro-fenil)-3-{3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-fenil}-urea;
Éster metílico del ácido 3-(3-{5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-2-metoxi-fenil}-tioureido)-benzoico;
Ácido 3-(3-{5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-2-metoxi-fenil}-tioureido)-benzoico;
1-{3-[3-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-fenil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
Éster bencílico del ácido 3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-benzoico;
3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-tioureidometil]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-3-[3-(3-nitro-fenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida.
Descripción detallada de la invención
El término "alquilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada. Ejemplos representativos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo, tert-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Preferentemente el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "alcoxi" significa un grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, tert-butoxi, propoxi e isobutoxi.
El término "halógeno" incluye cloro, flúor, bromo e yodo.
El término "alquenilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbón-carbón.
El término "arilo" significa un hidrocarburo aromático. Ejemplos representativos de grupos arilos incluyen al fenilo y al naftilo.
El término "heteroátomo" incluye oxígeno, nitrógeno y azufre.
El término "heteroarilo" significa un grupo arilo en el que uno o más átomos de carbono del hidrocarburo aromático ha sido reemplazado con un heteroátomo. Ejemplos de radicales heteroarilos incluyen, pero no están limitados a, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo, naftiridinilo e isoxazolilo.
El término "cicloalquilo" significa un hidrocarburo cíclico. Ejemplos de grupos cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heterociclo" significa un grupo cicloalquilo en donde uno o más átomos son reemplazados con un heteroátomo. Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo.
El símbolo "-" significa un enlace.
El término "paciente" significa todos los animales, incluyendo seres humanos. Ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas y cerdos.
Los expertos en la materia están capacitados para identificar fácilmente pacientes con aterosclerosis e inflamación.
Una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de un compuesto de la invención presente que cuando se administra al paciente aminora el síntoma de aterosclerosis e inflamación.
Los compuestos de la invención presente pueden ser administrados a un paciente bien sólo o sino como parte de una composición farmacéutica. Las composiciones pueden ser administradas a pacientes bien por vía oral, vía rectal, vía parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), vía intracisternal, vía intravaginal, vía intraperitoneal, vía intravesical, vía local (polvos, pomadas o gotas) o en forma de aerosol bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden constar de soluciones acuosas o no acuosas estériles aceptables fisiológicamente, dispersiones, suspensiones o emulsiones y polvos estériles para su reconstitución en forma de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de transportadores acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes, solventes o vehículos incluyen al agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol), mezclas adecuadas de los mismo, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como el etil oleato. La fluidez correcta puede ser mantenida, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento como la lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerida en caso de dispersiones y por el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden también contener adyuvantes como son los agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser asegurada por diversos agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También será deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por el uso de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monostearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En esas formas de dosificación sólida, el compuesto activo es mezclado con al menos un excipiente tradicional inerte (o transportador) como son el citrato de sodio o el fosfato de de calcio o (un) relleno o expansor, como por ejemplo, almidones, lactosas, sucrosa, glucosa, ácido silícico y manitol, (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardadores en solución, como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de absorción, y por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, cetil alcohol y monostearato glicerol, (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita e (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólido, lauril sulftato sódico o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes tamponantes.
Se pueden usar también composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina duras y blandas rellenas, usando excipientes como lactosa así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Las formas de dosificación sólida, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cobertura, tal como recubrimientos entéricas y otras bien conocidas en la especialidad. Pueden contener agentes opacantes y pueden también ser de una composición tal que vayan liberando un compuesto o compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal de una manera demorada. Ejemplos de las composiciones que pueden ser usadas son las sustancias poliméricas y las ceras. Los compuestos activos también pueden estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados arriba.
Las fórmulas de dosificación líquida, para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que sean farmacéuticamente aceptables. En adición a los compuestos activos, la forma de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la especialidad, tal como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semillas de algodón, aceite de maní, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de castor y aceite de sésamo, glicerol, tetrahidrofufuril alcohol, polietilenglicoles y ésteres ácidos grasos de sorbitan o mezclas de estas sustancias.
Además de estos diluyentes inertes, la composición puede también incluir adyuvantes como son agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los componentes activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearilicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o una mezcla de estas sustancias.
Las composiciones para la administración rectales son preferentemente supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes no irritantes adecuados o transportadores como manteca del cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, la cual es sólida a temperaturas ordinarias pero se vuelve líquida a la temperatura del cuerpo y por lo tanto, se derrite en la cavidad rectal o vaginal y libera los componentes activos.
Las formas de dosificación para la administración tópica en esta invención incluyen ungüentos, polvos, aerosoles e inhalantes. El componente activo es mezclado bajo condiciones estériles con un transportador fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampones, o propelentes que puedan ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos y soluciones están también contempladas dentro del alcance de esta invención.
El término "sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usan aquí se refiere a aquellas sales carboxilato, sales de adición de aminoácidos, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro de un aceptable juicio médico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin que produzcan respuestas alérgicas, irritación y toxicidad indebidas, conmensurada con una proporción razonable de riesgo- beneficio y efectiva para el uso al que se intenta destinar, así como las formas zwitterionicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término sales se refiere a a las sales de adición de los ácidos orgánicos e inorgánicos de los compuestos de esta invención que son relativamente no tóxicas. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos o por la reacción separada de los compuestos purificados en su forma de base libre con un adecuado ácido orgánico o inorgánico y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato. Estos pueden incluir cationes basados en el álcali y en metales alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina incluidos, pero no limitados al amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina. (Ver, por ejemplo, S.M. Berge y col., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977;66:1-19).
Ejemplos de los ésteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen ésteres de alquilo C_{1}-C_{6} en los que el grupo de alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo C_{5}-C_{7} así como ésteres arilalquilos, tales como el bencilo, pero no limitados a éste. Se prefieren los ésteres de alquilo C_{1}-C_{4}. Los ésteres de los compuestos de la presente invención deben ser preparados de acuerdo a los métodos convencionales.
Los ejemplos de las amidas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de esta invención incluyen aminas derivadas del amoníaco, aminas primarias de alquilo C_{1}-C_{6} y aminas secundarias de dialquilo C_{1}-C_{6} en las que los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas. En el caso de las aminas secundarias, la amina puede también estar en la forma de un heterociclo de 5 o 6 miembros que contenga un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas del amoníaco, las aminas primarias de alquilo C_{1}-C_{3} y las aminas secundarias de dialquilo C_{1}-C_{2} son las de elección. Las amidas de los compuestos de la invención pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos convencionales.
El término "profármaco" se refiere a los compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir el compuesto de la familia de las fórmulas precedentes, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se ofrece un desarrollo completo en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma insoluble así como también soluble con solventes aceptables farmacéuticamente como agua y etanol. En general las fórmulas solubles son consideradas equivalentes a las formas insolubles para los fines de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas estereoisométricas en virtud de la presencia de centros asimétricos en los compuestos. Se contempla que todas la formas estereoisométricas de los compuestos así como las mezclas de éstos. incluyendo mezclas racémicas, forman parte de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de 0,1 a 1000 mg por día. Para un ser humano adulto normal que tenga un peso corporal de alrededor de 70 kg, se prefiere una dosificación en el intervalo de 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal por día. La dosificación específica usada, sin embargo puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de muchos factores, incluyendo los requerimientos del paciente, la severidad de las condiciones que están siendo tratadas, y la actividad farmacológica del compuesto que se usa. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente particular es bien conocida por los expertos en el tema.
El alcance de la presente invención incluye compuestos que son sintetizados por técnicas estándar usando síntesis orgánica y que son conocidas para aquellos expertos en la materia, incluyendo química combinatoria, o por mecanismos biológicos, incluyendo la digestión y el metabolismo.
Los ejemplos presentados más abajo intentan ilustrar realizaciones particulares de la invención y no tienen intención de limitar el alcance de la especificación de ningún modo, incluyendo las reivindicaciones, en ningún caso.
Ejemplos
Las siguientes abreviaturas son usadas a lo largo de la presente solicitud:
THF 
\hskip0.3cm
tetrahidrofurano
PBS 
\hskip0.3cm
solución salina tamponada con fosfato
APCI 
\hskip0.3cm
ionización química a presión atmosférica
p.f. 
\hskip0.3cm
punto de fusión
IQ 
\hskip0.3cm
ionización química
HPODE 
\hskip0.3cm
hidroperoxioctadecadienoato
HODE 
\hskip0.3cm
hidroxioctadecadienoato
Ejemplos Biológicos
Ensayo de 15-LO de Reticulocito de Conejo (h15LO)
El presente ensayo de 15-LO aprovecha la habilidad de 15-LO de oxidar el ácido graso ácido linoléico a ácido graso hidroperoxi 13-(S)HPODE, dando resultado a la formación de un dieno conjugado. Los inhibidores de 15-LO son incubados con la enzima 15-LO en presencia de sustrato ácido linoléico. La reacción inicial es comparada con una reacción sin inhibición (máxima) para obtener un porcentaje de inhibición. El 13-(S)HPODE obtenido en la reacción es reducido al hidroxi ácido graso más estable correspondiente, 13-hidroxioctadecadienoato (13-HODE). Esto previene la peroxidación lipídica no enzimática artificial y la disminución de la cantidad de producto en la muestra. El 13-HPODE es cuantificado comparando las áreas pico de muestras individuales con aquellas obtenidas al generar una curva estándar usando 13-HODE auténtico. Este ensayo es llevado a cabo usando 2 U de 15-LO de reticulocito de conejo en presencia de 174 \muM de ácido linoléico. La reacción es incubada 15 minutos a 4ºC. El volumen total de reacción es 100 \mul en PBS conteniendo 0,2% de colato de sodio. La reacción es detenida con 100 \mul de fase móvil y 10 \mul de trietil fosfito, que reduce el 13-HPODE a 13-HODE, más estable.
La 15-Lipooxigenasa fue obtenida de conejos tratados con fenilhidracina y purificada por el método de Rapoport (Rapoport S.M. Schewe T., Wiesner R., y col. The lipoxygenase of reticulocytes, Purification, characterization, and biological dynamics of the lipoxygenase; its identity with respiratory inhibitors of the reticulocyte, European Journal of Biochemistry, 1979,96:545-561). Los siguientes compuestos químicos fueron comprados y usados tal como se recibieron: ácido linoléico (NUJCheck Prep), 13-HPODE (Biomol Research Labs), colato de sodio (Sigma), trimetil fosfito (Fluka Chemicals).
Ensayo de Reclutamiento de Monocitos
El reclutamiento o quimiotaxis de monocitos fue ensayado mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia. En particular, se usó el método anunciado en J. Clin. Invest., 1988;82:1853-1863.
Ejemplos Sintéticos
Los compuestos de la invención que son diarilaminas pueden ser preparados haciendo reaccionar una animobenzanilida con una triarilbismutina apropiadamente sustituida en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo o similares. El tiempo de reacción va desde 1 hora a 96 horas, generalmente 4 horas, a una temperatura que va desde los 20ºC a 70ºC, preferiblemente desde 40ºC hasta 50ºC, en presencia de una base orgánica y una sal de cobre. La base orgánica puede ser elegida de cualquiera de las siguientes, piridina, DABCO, DBU, trialquilamina, disopropil-etilamina, etc, etc,, preferiblemente trietilamina. La sal de cobre puede ser de cobre (I) o cobre (II), o también cobre en si mismo, pero es preferible acetato de cobre (II). La reacción requiere por lo menos una cantidad estequiométrica de cada uno de los reactivos pero pueden emplearse en grandes excesos; generalmente una cantidad equimolar aproximada de cada uno es lo que se usa. Los reactivos triarilbismuto pueden ser compuestos de triaril Bi (III) o Bi (V), el último de los cuales es también de la especie diacilo o dihalo, dándose preferencia a las bismutinas tris (fenil sustituidas).
Las triarilbismutinas requeridas se consiguen tanto comercialmente como preparadas a partir de materiales que se consiguen en el mercado usando los métodos conocidos en la literatura, por ejemplo haciendo reaccionar un reactivo de Grignard con cloruro de Bi(III) en THF.
Alternativamente, los compuestos de este tipo pueden ser preparados mediante la conocida reacción de Ullman, en la cual una amino-benzanilida reacciona con un aril halido adecuadamente sustituido, como por ejemplo bromo o iodobenceno en presencia de una base como carbonato de potasio o carbonato de sodio o una base orgánica como N-etilmorfolina y una sal de cobre como se describe arriba, en un solvente de alta ebullición como el xileno, tolueno, mesitileno, DMF o DMA. La reacción es efectuada habitualmente a temperaturas que van desde los 100ºC hasta los 200ºC, preferentemente 150ºC a 160ºC. Las concentraciones de los reactivos no son críticas; generalmente se utiliza un exceso de 2 a 5 veces de los reactivos en relación con la benzanilida, y el tiempo de reacción se extiende de 3 horas a 5 días, dependiendo de los sustituyentes que están presentes en los anillos aromáticos.
Las aminobenzanilidas requeridas se consiguen comercialmente o bien se preparan por métodos bien conocidos en la literatura química.
El tioureas de esta invención pueden ser preparadas de varias maneras, todas bien conocidas en la especialidad. Un método conveniente de preparar la tiourea en esta patente es haciendo reaccionar una aminobenzanilida sustituida con una fenilsotiocianato sustituido en un solvente aprótico no polar como es el THF, acetato de etilo, éter, diclorometano o dioxano durante alrededor 2 horas hasta 3 días a una temperatura que va desde 0ºC a 70ºC aproximadamente. EL producto resultante se colecta por filtración o se obtiene por concentración de la mezcla de la reacción y luego se recolecta por filtración.
Los isotiocianatos de varios tipos son bien conocidos y pueden ser conseguidos ampliamente por los especialistas en la materia.
Las sulfonamidas de esta invención pueden preparase usando procedimientos bien conocidos en la materia. En una preparación habitual, se hace reaccionar una aminobenzanilida con cloruro de sulfonilo en proporciones equimolares ya sea solo o bien en un solvente orgánico no reactivo tal como diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano o similares en la presencia de una base tal como trialquilamina, piridina, DABCO o DBU en un amplio intervalo de temperaturas que van habitualmente desde 0 grados a 150 grados y un período de tiempo de 5 minutos a 5 días, seguido de un procedimiento de desarrollo bien conocido por los especialistas en la materia. Las proporciones molares de los reactivos no son críticas pero para los compuestos de esta invención se prefieren proporciones equimolares. De este modo, las sulfonamidas de esta invención son preparadas preferiblemente usando piridina como solvente con un tiempo de reacción de aproximadamente de 3 días a temperatura ambiente.
Reactivos
Los ácidos benzoicos, benzaldehídos , y anilinas usados en los siguientes Ejemplos se obtienen de proveedores comerciales, por ejemplo, Aldrich Chemical Company, La 3-amino-4-metoxi-benzanilida se obtiene de Apin o Pfaltz & Bauer. El trifenilbismuto se obtiene de Alfa. Las otras tris(aril)-bismutinas son preparadas usando procedimientos descritos en las siguientes referencias:
Tris(2-metoxifenil)bismutina CA 111(1989):154111j
Tris(3-metilfenil)bismutina ibid.
Tris(3-clorofenil)bismutina Synthesis 1994:775
Tris(3-trifluorometilfenil)bismutina ibid.
Tris(4-metilfenil)bismutina J. Coord. Chem., 1982;12(1):53-57
Tris[4-(4,4-dimetil-2-oxazolino)-fenil]-bismutina WO Nº 96/229940, 1 de Agosto 1996
Tris(3,5-dimetilfenil)bismutina \begin{minipage}[t]{75mm}Puede prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en Synthesis, 1994:775, exceptuando el uso del reactivo de Grignard, que se hará según J. Organomet Chem. 1994;468(1-2):37\end{minipage} 
\newpage
Ejemplo 1 3-Amino-4-metil-N-fenil-benzamida
Paso A
4-Metil-3-nitro-N-fenil-benzamida
Se agregó cloruro de oxalilo (3ml, 35 mmol) gota a gota, a una solución en agitación de ácido 3-nitro-4-metilbenzoico en una mezcla de tetrahidrofurano o diclorometano (125 ml) y dimetilformamida (1/2 ml) bajo N_{2} en baño de hielo. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente. Luego de una hora, se removió el solvente con un evaporador rotativo a baja presión. El residuo fue re disuelto en tetrahidrofurano fresco (100 ml) y vuelto a enfriar en baño de hielo bajo N_{2}, mientras se agregó gota a gota una solución de anilina (5,2 g, 56 mmol) en tetrahidrofurano. Luego de agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla fue concentrada hasta la mitad de su volumen con un evaporador rotativo y el residuo agitado en agua (200 ml). Luego de varias horas, el precipitado fue separado por filtración, enjuagado tres veces con agua y secado para proporcionar el producto (6,8 g); p.f. 147-148ºC.
Calculado para C_{14}H_{12}N_{2}O_{3}:
C, 65,62; H, 4,72; N, 10,93,
Hallado: C, 65,45; H, 4,64; N, 10,87,
Paso B
3-Amino-4-metil-N-fenil-benzamida
Se agregó Níquel Raney (1 g) a una solución de 3-nitro-4-metil-N-fenil-benzamida (6,2 g, 24 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (100 ml) y agitado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, inicialmente a una presión de 50 psi, hasta que la cantidad requerida de hidrógeno fue tomada. El catalizador fue removido mediante filtración y el filtrado fue despojado del solvente por el evaporador rotativo. El residuo fue secado bajo presión reducida para proporcionar el producto puro (5,5 g); p.f. 149-151ºC.
Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}O:
C, 74,31; H, 6,24; N, 12,38
Hallado: C, 74,9; H, 6,20; N, 12,17
Ejemplo 2 3-Amino-4-metoxi-N-(4-clorofenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (5,5 ml, 63,05 mmol), ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (11,30 g, 57,32 mmol), dimetilformamida (1,0 ml, 1,29 mmol) y 4-cloroanilina (14,6 g, 114 mmol) para proporcionar el producto (4,4 g); p.f. 191-192ºC.
Calculado para C_{14}H_{13}N_{2}O_{2}Cl:
C, 60,77; H, 4,74; N, 10,12
Hallado: C, 60,71; H, 4,67; N, 10,03
Ejemplo 3 3-Amino-4-metoxi-N-(4-metoxifenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 34,39 mmol), ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (5,00 g, 25,36 mmol), dimetilformamida (0,5 ml, 6,5 mmol) y 4-metoxianilina (6,25 g, 50,7 mmol) para proporcionar el producto (4,45 g); p.f. 164-167ºC.
Calculado para C_{14}H_{16}N_{2}O_{3}:
C, 66,16; H, 5,92; N, 10,29
Hallado: C, 66,21; H, 5,73; N, 10,35
Ejemplo 4 3-Amino-4-metoxi-N-(4-diclorofenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (5,0 ml, 57,31 mmol), ácido 3-nitro-4-metoxibenzoico (5,04 g, 25,56 mmol), dimetilformamida (0,5 ml, 6,46 mmol) y 3,4-dicloroanilina (8,3 g, 51 mmol) para proporcionar el producto (5,45 g); p.f. 179-189ºC.
Calculado para C_{14}H_{12}N_{2}O_{2}Cl_{2}:
C, 54,04; H, 3,89; N, 9,00
Hallado: C, 53,30; H, 3,76; N, 8,83
Ejemplo 5 3-Amino-4-metoxi-N-(3-piridil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (2,0 ml, 22,93 mmol), ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (4,00 g, 20,29 mmol), dimetilformamida (0,5 ml, 6,46 mmol) y 3-aminopiridina (3,83 g, 40,69 mmol) para proporcionar el producto (3,98 g); p.f. 193-196ºC.
Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}O_{2} \cdot 0,25 M MeOH:
C, 63,33; H, 5,62; N, 16,73
Hallado: C, 63,33; H, 5,62; N, 16,73
Ejemplo 6 3-Amino-4-metoxi-N-(3,4-dimetilfenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 34,4 mmol), ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (5,00 g, 25,36 mmol), dimetilformamida (1,0 ml, 12,92 mmol) y 3,4-dimetilanilina (6,2 g, 51 mmol) para proporcionar el producto (5,99 g); p.f. 138-142ºC.
Calculado para C_{16}H_{18}N_{2}O_{2:}
C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36
Hallado: C, 70,63; H, 6,79; N, 10,28
Ejemplo 7 3-Amino-4-metoxi-N-(4-metilfenil)-benzamida
El cloruro de oxalilo (5,8 ml, 66,49 mmol) se agregó gota a gota a una solución de ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (13,00 g, 65,94 mmol) y dimetilformamida (1,5 ml, 1,94 mmol) en tetrahidrofurano (250ml) en un "baño de hielo" bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción fue agitada durante la noche y se permitió que gradualmente se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío. El residuo se trituró con hexanos y se filtró para obtener 15,68 g de un sólido color marfil (cloruro ácido). El cloruro ácido (5,00 g, 23,19 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (250 ml) y enfriado en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno mientras se añadió 4-toluidina (14,6 g, 132 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La reacción fue agitada durante la noche y se permitió que gradualmente se caliente hasta alcanzar la temperatura ambiente. El solvente fue concentrado a un volumen de 125 ml y diluído con acetato de etilo (125 ml). La capa orgánica fue lavada con HCl 1N, NaOH 1N, salmuera (2 x 40 ml), secado (MgSO_{4}), filtrado y evaporado. El sólido fue triturado con hexanos y separado por filtración para dar 1,23 g de la nitrobenzamida. La benzamida (1,06 g, 3,71 mmol) fue reducida de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso B para proporcionar el producto (0,89 g); p.f. 190-194ºC.
Calculado para C_{15}H_{16}N_{2}O_{2} \cdot 0,1 M H_{2}O:
C, 69,80; H, 6,33; N, 10,68
Hallado: C, 69,69; H, 6,11; N, 10,77
Ejemplo 8 3-Amino-4-metoxi-N-(4-fluorofenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 34,39 mmol), ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (5,00 g, 25,36 mmol), dimetilformamida (0,5 ml, 6,5 mmol) y 4-fluoranilina (5,0 ml, 52,78 mmol) para proporcionar el producto (4,45 g); p.f. 164-167ºC.
Calculado para C_{14}H_{13}N_{2}O_{2}F:
C, 64,61; H, 5,03; N, 10,76
Hallado: C, 64,43; H, 4,95; N, 10,71
Ejemplo 9 3-Amino-4-fluoro-N-fenil-benzamida
Paso A
3-Nitro-4-fluoro-N-fenil-benzamida
Se agregó diciclohexilcarbodiimida (13,4 ml, 65 mmol) a una mezcla de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (11,21 g, 61 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, anilina (6,3 g, 68 mmol) y dimetilformamida (200 ml) todo de una vez (exotérmico), y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada, el solvente fue removido por medio de un evaporador rotativo (70ºC) y el residuo fue retirado con acetato de etilo (300 ml). La solución de acetato de etilo fue lavada con agua (3 x 200 ml), secada (sulfato de magnesio), filtrada, y se le extrajo el solvente para dejar un residuo sólido naranja. El sólido fue re cristalizado desde el hexano/acetato de etilo y usado sin purificación adicional en el próximo paso. La filtración a través del gel de sílice, eluido con diclorometano/metanol 95:5, proporcionó una muestra analítica; p.f. 155-157ºC.
Calculado para C_{13}H_{9}FN_{2}O_{3}:
C, 60,00; H, 3,49; N, 10,76
Hallado: C, 59,94; H, 3,48; N, 10,69
Paso B
3-Nitro-4-fluoro-N-fenil-benzamida
Se agregó polvo de zinc (14 g) a una solución de 4-fluoro-3-nitro-N-fenil-benzamida (1,99 g, 7,6 mmol) en ácido acético (80 ml) a 0ºC. La mezcla fue agitada y se le permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Luego de 4 horas, la mezcla fue filtrada y el residuo se lavó con acetato de etilo. Se combinaron el filtrado y los lavados y se llevaron a seco mediante un rotovap y el residuo se particionó entre acetato de etilo (200 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se le extrajo el solvente.
El residuo fue triturado en acetato de etilo/hexano y el sólido suspendido se separó por filtración para proporcionar el producto (1,55 g); p.f. 167-170ºC.
Calculado para C_{13}H11FN_{2}O:
C, 67,82; H, 4,82; N, 12,17
Hallado: C, 67,76; H, 4,70; N, 12,06
Ejemplo 10 3-Amino-4-etoxi-N-fenil-benzamida
Paso A
3-Nitro-4-etoxi-N-fenil-benzamida
La 4-fluoro-3-nitro-N-fenil-benzamida del Ejemplo 9 (2,4 g, 9 mmol) se agregó toda de una vez a una solución preparada por disolución de sodio metálico (2,29 g, 100 mmol) en etanol (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se agregó la solución de ácido cítrico (10% acuosa, 4 ml) y se dejó que la mezcla estuviera en reposo durante una noche. La mezcla de reacción entonces se concentró a seco y el residuo fue cromatografiado en gel de sílice usando como eluyente hexano/acetato de etilo, 1:1, para proporcionar el producto como un sólido naranja (1,09 g); p.f. 189-190ºC.
Calculado para C_{15}H_{14}N_{2}O_{4}:
C, 62,93; H, 4,93; N, 9,79
Hallado: C, 63,09; H, 4,42; N, 9,57
Paso B
3-Amino-4-etoxi-N-fenil-benzamida
Se redujo la 4-etoxi-3-nitro-N-fenil-benzamida (0,77 g, 2,7 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Paso B para proporcionar el producto (0,48 g); p.f. 189-190ºC.
Calculado para C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}:
C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93
Hallado: C, 70,29; H, 6,11; N, 10,82
Ejemplo 11 3-Amino-4-metoxi-N-(3,5-dimetilfenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 4,39 mmol), ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (5,00 g, 25,36 mmol), dimetilformamida (0,5 ml, 6,5 mmol) y 3,5-dimetilanilina (6,4 ml, 51,33 mmol) para proporcionar el producto (4,79 g); p.f. 155-162ºC.
Calculado para C_{16}H_{18}N_{2}O_{2}:
C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36
Hallado: C, 70,78; H, 6,90; N, 10,16
Ejemplo 13 3-Amino-4-cloro-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (2,5 ml, 28,66 mmol), ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (4,02 g, 19,94 mmol), DMF (1,0 ml, 12,92 mmol) y anilina (3,6 ml, 39,51 mmol) para proporcionar un producto (3,39 g) después de su trituración en hexano; p.f. 194-197ºC después de su re cristalización desde acetato de etilo.
Calculado para C_{13}H_{11}N_{2}OCl:
C, 63,29; H, 4,49; N, 11,36
Hallado: C, 63,29; H, 4,49; N, 11,36
Ejemplo 15 3-Amino-4-metoxi-N-(3,4-difluorofenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 34,39 mmol), ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (5,00 g, 25,36 mmol), DMF (1,0 ml, 12,92 mmol) y 3,4-difluoroanilina (5,0 ml, 50,42 mmol) para proporcionar el producto (6,17 g); p.f. 171-172ºC.
Calculado para C_{14}H_{12}N_{2}O_{2}F:
C, 60,43; H, 4,35; N, 10,07
Hallado: C, 60,45; H, 4,36; N, 10,12
Ejemplo 16 3-Amino-4-metoxi-N-(3-clorofenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3 ml, 34,39 mmol), ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (5,00 g, 25,36 mmol), DMF (0,5 ml, 6,46 mmol) y 3-cloroanilina (5,4 ml, 51,05 mmol). La reducción se desarrolló como se ha descrito pero usando DMF como el solvente para proporcionar el producto (2,29 g) después de su trituración en hexano; p.f. 144-146ºC después de su recristalización del acetato de etilo.
Calculado para C_{14}H_{13}N_{2}O_{2}Cl:
C, 60,77; H, 4,74; N, 10,12
Hallado C, 60,59; H, 4,61; N, 10,10
Ejemplo 17 3-Amino-4-etil-N-fenil-benzamida
Paso A
Ácido 3-Nitro-4-etilbenzoico
El ácido 4-etilbenzoico (12,0 ml, 79,9 mmol) se agregó en forma de alícuotas a ácido nítrico fumante (62 ml) con agitación a temperatura ambiente. Siguiendo a esta adición, la mezcla fue vertida en agua (500 ml), agitada y extraída con acetato de etilo (300 ml). Se agregó la salmuera saturada (150 ml), la mezcla se agitó y luego se separó. La solución orgánica se lavó con salmuera luego se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración, la remoción del solvente por el Rotovap bajo condiciones de presión reducida y la trituración del residuo en hexano consiguió el producto (13,3 g); puro luego de la recristalización desde hexano/acetato de etilo.
Calculado para C_{9}H_{9}NO_{4}:
C, 55,39; H, 4,65; N, 7,18
Hallado C, 55,34; H, 4,61; N, 7,08
Paso B
3-Nitro-4-etil-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (2,0 ml, 22,93 mmol), ácido 3-nitro-4-etilbenzoico (4,00 g, 20,51 mmol), DMF (1,0 ml, 12,92 mmol) y anilina (3,8 ml, 41,70 mmol) para conseguir el producto (4,1 g); p.f. 111-113ºC después de la trituración en hexano.
Calculado para C_{15}H_{14}N_{2}O \cdot 0,1 H_{2}O:
C, 74,41; H, 6,74; N, 11,57
Hallado C, 74,26; H, 6,72; N, 11,40
Ejemplo 19 3-Amino-4-etil-N-(3,4-difluorfenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (2,0 ml, 22,93 mmol), ácido 3-nitro-4-etilbenzoico del Ejemplo 17, Paso A (3,85 g, 19,74 mmol), DMF (1,0 ml, 12,92 mmol) y 3,4-difluoranilina (4,0 ml, 40,34 mmol) para conseguir el producto (4,9 g); p.f. 108-110ºC después de la trituración en hexano.
Calculado para C_{15}H_{14}N_{2}OF_{2}:
C, 65,21; H, 5,11; N, 10,14
Hallado C, 64,89; H, 4,92; N, 9,97
Ejemplo 20 3-Amino-4-metilsulfanil-N-fenil-benzamida
Paso A
3-Nitro-4-metilsulfanil-N-fenil-benzamida
La 3-Nitro-4-metilsulfanil-N-fenil-benzamida del Ejemplo 13, Paso A (12,06 g, 43,6 mmol) en 100% de etanol se trató con tiometóxido de sodio (3,42 g, 68,5 mmol). La mezcla de reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente y luego concentrada hasta sequedad. El residuo se agitó con una mezcla de acetato de etilo (600 ml) y HCl 1N (200 ml) y el material insoluble se juntó mediante filtración. El resultado sólido se lavó varias veces con agua y luego con éter dietílico, luego se secó para conseguir el producto (10,8 g); p.f. 219-222ºC.
Calculado para C_{14}H_{12}N_{2}O_{3}S:
C, 58,32; H, 4,20; N, 9,72
Hallado C, 58,06; H, 4,13; N, 9,73
Paso B
3-Amino-4-metilsulfanil-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Paso B usando 4-metilsulfanil-3-nitro-N-fenil-benzamida (4,94 g, 17,1 mmol) para proporcionar el producto (3,72 g); p.f. 143-145ºC.
Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}OS:
C, 65,09; H, 5,46; N, 10,84
Hallado C, 65,17; H, 5,41; N, 10,78
Ejemplo 21 N-(3-Amino-4-metoxifenil)-benzamida
Paso A
N-(3-Nitro-4-fluorfenil)-benzamida
El cloruro de benzoilo (12 ml, 103 mmol) se agregó gota a gotas a 4-fluoro-3-nitroanilina (15,64 g, 100 mmol) y trietilamina (17 ml, 122 mmol) en acetato de etilo (400 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas y luego se permitió que la mezcla estuviera en reposo durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con una solución de ácido cítrico acuosa al 10% (200 ml), solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (200 ml) y salmuera (100 ml); secada (sulfato de magnesio), filtrada y concentrada a unos 100 ml en cuyo punto un sólido comenzó a precipitar. La mezcla se enfrió a cero grados y los sólidos color paja se colectaron mediante filtración para conseguir el producto (21,1 g) en dos tandas.
Calculado para C_{13}H_{9}FN_{2}O_{3}:
C, 60,00; H, 3,49; N, 10,76
Hallado C, 60,00; H, 3,27; N, 10,84
Paso B
N-(3-Nitro-4-metoxifenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Paso A desde N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-benzamida (5,2 g, 20 mmol) y sodio (1,3 g, 57 mmol) usando metanol en lugar de etanol para proporcionar el producto (3,7 g); después de la cromatografía en gel de sílice en diclorometano/metanol 99:1.
Paso C
N-(3-Amino-4-metoxifenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Paso B usando N-(4-metoxi-3-nitrofenil)-benzamida (3,68 g, 13,5 mmol) y polvo de zinc (20 g) para dar el producto (2,5 g) después de la cromatografía en gel de sílice en acetato de etilo/hexano y la recristalización desde el mismo solvente.
Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}:
C, 69,41; H, 5,82; N, 11,56
Hallado C, 69,2; H, 5,59; N, 11,28
Ejemplo 22 3,4-Dicloro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-benzamida
Paso A
3,4-Dicloro-N-(3-nitro-4-fluorofenil)-benzamida
El cloruro de 3,4-diclorobenzoilo (4,3 g, 20,5 mmol) se agregó todo de una vez a la 4-fluoro-3-nitroanilina (3,14 g, 20,1 mmol) y trietilamina (3 ml, 21,5 mmol) en acetato de etilo (200 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente y luego diluida a aproximadamente 500 ml con acetato de etilo. El acetato de etilo fue lavado sucesivamente con HCl 1N (100 ml), bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se removió el solvente bajo presiones reducidas. La trituración del residuo en hexanos (125 ml) y unos pocos mililitros de acetato de etilo consiguieron el producto por filtración (5,6 g); p.f. 202-204ºC.
Paso B
3,4-Dicloro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-benzamida
La 3,4-Dicloro-N-(3-nitro-4-fluorofenil)-benzamida del Paso A (1,56 g, 4,7 mmol) se redujo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Paso B para dar el producto (1,15 g); p.f. 151-153ºC.
Calculado para C_{13}H_{9}Cl_{2}FN_{2}O:
C, 52,20; H, 3,03; N, 9,36
Hallado: C, 52,15; H, 3,55; N, 9,20
Ejemplo 23 3,4-Dicloro-N-(3-amino-4-metoxifenil)-benzamida
Paso A
3,4-Dicloro-N-(3-nitro-4-motoxifenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, Paso A desde 3,4-dicloro-N-(3-nitro-4-fluorofenil)-benzamida del Ejemplo 22, Paso A (5,2 g, 20 mmol) y sodio (1,3 g, 57 mmol) usando metanol en lugar de etanol para proporcionar el producto (5,8 g); p.f. 215-218ºC después de la cromatografía en gel de sílice en diclorometano/metanol 99:1.
Calculado para C_{14}H_{10}Cl_{2}N_{2}O_{4}:
C, 49,29; H, 2,95; N, 8,21
Hallado: C, 49,47; H, 3,23; N, 7,99
Paso B
3,4-Dicloro-N-(3-amino-4-metoxifenil)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Paso B desde 3,4-dicloro-N-(3-nitro-4-metoxifenil)-benzamida (3,65 g, 10,7 mmol) para proporcionar el producto (1,19 g); p.f. no distinguible (descomposición gradual).
Calculado para C_{14}H_{12}Cl_{2}N_{2}O_{2}:
C, 54,04; H, 3,89; N, 9,00
Hallado: C, 53,81; H, 4,05; N, 8,54
Ejemplo 24 1-(3-Amino-4-metoxifenil)-3-fenil-urea
Paso A
1-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3-fenil-urea
Se agregó fenilisotiocianato (12,0 g, 0,1 mol) a 4-fluoro-3-nitroanilina (15,6 g, 0,1 mol), en acetato de etilo (400 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue agitada toda la noche, luego el volumen se redujo aproximadamente a 200 ml y la suspensión resultante fue filtrada para proporcionar el producto (14,3 g); p.f. 200-202ºC. La concentración del filtrado seguida por filtración proporcionó una tanda adicional de producto (5,4 g).
Calculado para C_{13}H_{10}FN_{3}O_{3}:
C, 56,73; H, 3,66; N, 15,27
Hallado C, 56,74; H, 3,43; N, 15,46
Paso B
1-(4-Metoxi-3-nitrofenil)-3-fenil-urea
El producto del Paso A (5,52 g, 20 mmol) fue disuelto en metanol (200 ml) y se agregó metóxido de sodio en metanol (7,4 ml, 25% p/p). Luego de reposar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró hasta su secado, retirada con acetato de etilo, lavada con una solución de ácido cítrico al 10% luego salmuera, y secada (sulfato de magnesio), filtrada y concentrada a sequedad. El residuo fue cromatografiado dos veces en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente. Las fracciones enriquecidas en el producto fueron trituradas en acetona-éter y la porción insoluble colectada por filtración para proporcionar el producto (1,64 g), suficientemente pura para usarla en el próximo paso.
Paso C
1-(3-Amino-4-metoxifenil)-3-fenil-urea
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, Paso B usando el producto del Paso B expuesto más arriba (1,64 g, 5,7 mmol) para dar el producto (0,715 g) en tres tandas; p.f. 174-175ºC después de la cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 2-4% de metanol en cloruro de metileno como eluyente, seguido de una recristalización desde acetato de etilo.
Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}O_{2}:
C, 65,36; H, 5,88; N, 16,33
Hallado C, 65,15; H, 5,55; N, 16,19
Ejemplo 60 3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Una mezcla de 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,277 g, 1,14 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,238 g, 1,17 mmol) en acetato de etilo (30 ml) fue calentado hasta que se obtuvo una solución, luego se dejó reposar a temperatura ambiente por 3 días. La reacción se concentró hasta que se obtuvo un precipitado cristalino, luego se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo/hexano y se secó para proporcionar el producto (0,423 g); p.f. 195-197ºC.
Calculado para C_{21}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2}S:
C, 56,51 H, 3,84; N, 9,41
Hallado C, 56,20 H, 3,69; N, 9,28
Ejemplo 61 3-[3-(3-Clorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,218 g, 0,90 mmol) e isotiocianato de 3-clorofenilo (0,12 ml, 0,92 mmol) para dar el producto (0,286 g); p.f. 165-168ºC.
Calculado para C_{21}H_{18}ClN_{3}O_{2}S:
C, 61,23; H, 4,40; N, 10,20
Hallado C, 61,01; H, 4,35; N, 10,15
Ejemplo 62 4-Metoxi-N-fenil-3-(3-fenil-tioureido)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,245 g, 1,01 mmol) e isotiocianato de fenilo (0,12 ml, 1,00 mmol) para dar el producto (0,216 g); p.f. 174-176ºC.
Calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{2}S:
C, 66,82; H, 5,07; N, 11,13
Hallado C, 66,34; H, 5,13; N, 11,04
Ejemplo 63 4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,198 g, 0,82 mmol) e isotiocianato de 4-(trifluorometil)fenilo (0,169 ml, 0,83 mmol) para dar el producto (0,306 g); p.f. 194-196ºC.
Calculado para C_{22}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2}S:
C, 59,32; H, 4,07; N, 9,43
Hallado C, 59,04; H, 4,05; N, 9,35
Ejemplo 64 3-[3-(4-tert-Butil-fenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,216 g, 0,89 mmol) e isotiocianato de 4-t-butifenilo (0,176 g, 0,92 mmol) para dar el producto (0,180 g); p.f. 198-200ºC.
Calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O_{2}S \cdot 0,33 H_{2}O:
C, 68,32; H, 6,34; N, 9,56
Hallado C, 68,22; H, 6,49; N, 9,59
Ejemplo 65 3-[3-(4-Clorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,243 g, 1,0 mmol) e isotiocianato de 4-clorofenilo (0,174 g, 1,03 mmol). La trituración en hexanos/acetato de etilo (1:1) dieron un producto (0,362 g); p.f. 179-180ºC.
Calculado para C_{21}H_{18}ClN_{3}O_{2}S:
C, 61,23; H, 4,40; N, 10,20
Hallado C, 60,94; H, 4,23; N, 10,03
Ejemplo 66 3-[3-(3-Nitrofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,243 g, 1,0 mmol) e isotiocianato de 3-nitrofenilo (0,183 g). La trituración en hexanos/acetato de etilo (4:1) dieron un producto (0,370 g); p.f. 188-189ºC.
Calculado para C_{21}H_{18}N_{4}O_{4}S:
C, 59,71; H, 4,29; N, 13,26
Hallado C, 58,92; H, 4,23; N, 12,72
Ejemplo 67 4-Metoxi-N-fenil-3-(3-benzoil-tioureido)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,243 g, 1,00 mmol) e isotiocianato de benzoilo (0,171 ml, 1,04 mmol) para dar el producto (0,371 g); p.f. 219-222ºC.
Espectro de Masa CI (ionización química): [M+ H^{+}]^{+} = 406
Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{3}S:
C, 65,17; H, 4,72; N, 10,36
Hallado C, 64,98; H, 4,57; N, 10,26
Ejemplo 68 4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(2,3,5,6-tetrafluoro-fenil)-tioureido]-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,243 g, 1,0 mmol) e isotiocianato de 2,3,5,6-tetrafluorfenilo (0,224 g, 1,1 mmol) para dar el producto (0,398 g); p.f. 170-174ºC.
Calculado para C_{21}H_{15}F_{4}N_{3}O_{2}S:
C, 56,12; H, 3,36; N, 9,35
Hallado C, 55,74; H, 3,22; N, 9,19
Ejemplo 69 4-Metoxi-N-fenil-3-(-3-p-tolil-tioureido)-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,243 g, 1,0 mmol) e isotiocianato de 4-metilfenilo (0,205 g, 1,38 mmol). La reacción estaba incompleta luego de 2 días, entonces la mezcla se diluyó a 30 ml con acetato de etilo y se agregó una pequeña porción adicional de isotiocianato de 4-metilfenilo. La mezcla se hirvió en baño de vapor hasta que ningún solvente quedara remanente y el residuo triturado en hexanos/acetato de etilo (4:1) y se filtró para dar el producto (0,255 g); p.f. 156-158ºC.
Espectro de Masa CI (ionización química): [M+ H^{+}]^{+} = 392
Calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}S \cdot 0,5 H_{2}O:
C, 65,97; H, 5,54; N, 10,49
Hallado C, 66,16; H, 5,60; N, 10,31,
Ejemplo 70 3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-aminobenzanilida (0,213 g, 1,0 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,208 g, 1,0 mmol). La trituración en acetato de etilo dio el producto (0,304 g); p.f. 174-177ºC.
Espectro de Masa APCI (ionización química a presión atmosférica): M = 416,1
Calculado para C_{20}H_{15}Cl_{2}N_{3}OS:
C, 57,70; H, 3,63; N, 10,09
Hallado C, 58,03; H, 3,57; N, 9,99
Ejemplo 71 3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metil-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metil-N-fenil-benzamida (0,5 g, 2,2 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,458 g, 2,2 mmol), La trituración en acetato de etilo dio el producto (0,802 g) en dos tandas; p.f. 182-184ºC.
Calculado para C_{21}H_{17}Cl_{2}N_{3}OS:
C, 58,61; H, 3,98; N, 9,76
Hallado C, 58,54; H, 3,77; N, 9,61
Ejemplo 72 3-[3-(3,4-Dimetoxifenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Una mezcla de 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,0 mmol), isotiocianato de 3,4-dimetoxifenilo (0,787 g, 4,0 mmol) y acetato de etilo (25 ml) fue calentada brevemente a 50ºC y luego se mantuvo toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (\sim100 ml), se calentó brevemente a 80ºC, luego se la mantuvo estar 5 días a temperatura ambiente. Se obtuvo un precipitado por filtración para lograr el producto (0,552 g); p.f. 170-171ºC.
Calculado para C_{23}H_{23}N_{3}O_{4}S:
C, 63,14; H, 5,30; N, 9,60
Hallado C, 63,02; H, 5,44; N, 9,58
Ejemplo 73 3-[3-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,0 mmol) e isotiocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo (0,961 g, 4,0 mmol). La trituración en hexanos/acetato de etilo (3:2) dio el producto (1,91 g); p.f. 172-173ºC.
Calculado para C_{23}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2}S:
C, 55,06; H, 3,57; N, 8,76
Hallado C, 54,88; H, 3,26; N, 8,58
Ejemplo 74 3-[3-(3-Cianofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,0 mmol) e isotiocianato de 3-cianofenilo (0,649 g, 4,0 mmol). La trituración en acetato de etilo/diclorometano hirviendo (1:1) dieron el producto (1,358 g); p.f. 183-185ºC.
Calculado para C_{22}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{2}S \cdot 0,2C_{4}H_{8}O_{2}:
C, 65,18; H, 4,70; N, 13,34
Hallado C, 64,98; H, 4,80; N, 13,40
Ejemplo 75 Ácido 4-[3-(2-metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,0 mmol) e isotiocianato de 4-carboxifenilo (0,722 g, 4,0 mmol) para alcanzar el producto (1,369 g); p.f. 201-202ºC.
Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}S \cdot 0,25H_{2}O:
C, 62,03; H, 4,61; N, 9,87
Hallado C, 61,92; H, 4,73; N, 9,59
Ejemplo 76 3-[3-(3-Acetil-fenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,0 mmol) e isotiocianato de 3-acetilfenilo (0,709 g, 4,0 mmol) para alcanzar el producto (1,135 g); p.f. 176-177ºC.
Calculado para C_{23}H_{21}N_{3}O_{3}S:
C, 65,85; H, 5,05; N, 10,02
Hallado C, 65,55; H, 4,93; N, 9,83
Ejemplo 77 3-[3-(4-cloro-3-nitrofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,973 g, 4,0 mmol) e isotiocianato de 4-cloro-3-nitrofenilo (0,859 g, 4,0 mmol) para alcanzar el producto (1,296 g); p.f. 174-175ºC.
Calculado para C_{21}H_{17}N_{4}O_{4}ClS:
C, 55,20; H, 3,75; N, 12,26
Hallado C, 55,19; H, 3,87; N, 12,29
Ejemplo 78 3-[3-(4-Fluorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Se calentó brevemente a \sim60ºC una mezcla de 3-amino-4-metoxibenzanilida (0,973 g, 4,0 mmol) en acetato de etilo (75 ml). La mezcla se filtró hasta que estuvo clara y se agregó isotiocianato de 4-fluorofenilo (0,49 ml, 4,04 mmol) al filtrado. Después de 3 días la mezcla se concentró hasta obtener un precipitado cristalino, y luego se la dejó reposar varias horas a temperatura ambiente. La filtración seguida de la trituración del sólido colectado en éter dio el producto (0,4949 g); p.f. 182º-183ºC.
Calculado para C_{21}H_{18}N_{3}O_{2}FS:
C, 63,78; H, 4,59; N, 10,63
Hallado: C, 63,72; H, 4,46; N, 10,45
Ejemplo 79 3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida
Se calentó brevemente a 60ºC una mezcla de 3-amino-4-metoxi-N-(metoxifenil)-benzamida del Ejemplo 3 (0,681 g, 2,50 mmol) en acetato de etilo (80 ml) y luego fue filtrada hasta claridad y mezclada con isotiocianato de 3,5-diclorfenilo (0,511 g, 2,50 mmol). La reacción se dejó reposar por 3 días a temperatura ambiente y después se concentró hasta obtener dos tercios del volumen y se dejó reposar toda la noche. La filtración proporcionó el producto (0,948 g); p.f. 175-182ºC.
Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{3}Cl_{2}S:
C, 55,47; H, 4,02; N, 8,82
Hallado: C, 55,42; H, 3,90; N, 8,73
Ejemplo 80 3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-etoxi-N-fenil-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-etoxi-N-fenil-benzamida del Ejemplo 10 (0,335 g, 1,30 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorfenilo (0,266 g, 1,30 mmol), para dar el producto (0,4609 g); p.f. 201-202ºC.
Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{2}Cl_{2}S \cdot 1/3 H_{2}O:
C, 56,66; H, 4,25; N, 9,01
Hallado: C, 56,64; H, 3,98; N, 8,87
Ejemplo 81 4-Metoxi-N-fenil-3-(3-piridin-3-il-tioureido)-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de 3-piridilo (0,565 g, 4,15 mmol), La trituración en hexanos/acetato de etilo (3:2), dio el producto (1,441 g); p.f. 178-179ºC.
Calculado para C_{20}H_{18}N_{4}O_{2}S:
C, 63,47; H, 4,79; N, 14,80
Hallado C, 62,88; H, 4,78; N, 14,65
Ejemplo 82 Ácido 4-[3-(2-Metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-bencensulfónico
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,00 mmol) y sal sódica de isotiocianato de 4-sulfofenilo (1,02 g, 4,0 mmol), con la variación de que se usó como solvente formamida de dimetilo. La formamida de dimetilo fue extraída por un evaporador rotativo a 60ºC para alcanzar el producto, p.f. >280ºC. después de la trituración en acetato de etilo.
Calculado para C_{21}H_{18}N_{3}O_{5}S_{2}Na \cdot 1,25 H_{2}O \cdot 0,67 DMF:
C, 50,16; H, 4,61; N, 9,33
Hallado: C, 50,21; H, 4,32; N, 8,91
Ejemplo 83 4-Metoxi-3-[3-(4-metoxi-fenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de 4-metoxifenilo (0,77 g, 5,16 mmol), excepto que después de recoger el producto obtenido mediante trituración con hexanos/acetato de etilo, había una impureza. La impureza fue extraída formando una suspensión del sólido en diclorometano/metano 95:5 seguida de filtración para obtener el producto (0,505 g); p.f. 168-169ºC.
Calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{3}S:
C, 64,85; H, 5,19; N, 10,31
Hallado C, 64,55; H, 5,17; N, 10,18
Ejemplo 84 4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de 3-trifluorometilfenilo (0,82 g, 4,04 mmol). La trituración en hexanos/acetato de etilo dio el producto (1,12 g) en dos tandas; p.f. 177-178ºC.
Calculado para C_{22}H_{18}N_{3}O_{2}F_{3}S:
C, 59,32; H, 4,07; N, 9,43
Hallado: C, 59,33; H, 3,85; N, 9,37
Ejemplo 85 3-[3-(3,4-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de 3,4-diclorofenilo (0,82 g, 4,02 mmol) para rendir el producto (1,40 g) en dos tandas; p.f. 174-175ºC.
Calculado para C_{21}H_{17}N_{3}O_{2}Cl_{2}S:
C, 56,51; H, 3,84; N, 9,41
Hallado C, 56,54; H, 3,60; N, 9,36
Ejemplo 86 1-{3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxifenil}3-3-fenil-urea
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 78 usando 1-(4-metoxi-3-aminofenil)-3-fenil-urea del Ejemplo 24, Paso C (0,390 g, 1,52 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,311 g, 1,52 mmol). La filtración sin trituración dio el producto (0,5187 g); p.f. 218-219ºC.
Calculado para C_{21}H_{18}N_{4}O_{2}Cl_{2}S:
C, 54,67; H, 3,93; N, 12,14
Hallado: C, 54,73; H, 3,95; N, 11,89
Ejemplo 87 N-{3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-fenil}-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 78 usando N-(3-amino-4-metoxifenil)-benzamida del Ejemplo 21 (0,88 g, 3,62 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,739 g, 3,62 mmol). La filtración sin trituración dio el producto (1,31 g); p.f. 194-195ºC.
Calculado para C_{21}H_{17}N_{3}O_{2}Cl_{2}S:
C, 56,51; H, 3,84; N, 9,41
Hallado: C, 56,30; H, 3,74; N, 9,22
Ejemplo 88 4-Metoxi-3-[3-(4-nitrofenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,976 g, 4,02 mmol) e isotiocianato de 4-nitrofenilo (0,723 g, 4,02 mmol) para proporcionar el producto (1,39 g) después de la trituración en éter; p.f. 183-184ºC.
Calculado para C_{21}H_{18}N_{4}O_{4}S \cdot 1/6 EtOAc:
C, 59,53; H, 4,46; N, 12,82
Hallado: C, 59,01; H, 4,08; N, 12,71
Ejemplo 89 3-[3-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de 3,5-di(trifluorometil)fenilo (1,08 g, 3,98 mmol) para proporcionar el producto (1,076 g); p.f. 192-193ºC.
Calculado para C_{23}H_{17}N_{3}O_{2}F_{6}S:
C, 53,80; H, 3,34; N, 8,18
Hallado C, 53,71; H, 3,15; N, 8,15
Ejemplo 90 4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-tioureido]-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,974 g, 4,01 mmol) y 4-isotiocianatobencenosulfonamida (0,858 g, 4,00 mmol) para proporcionar el producto (0,858 g); p.f. 193-195ºC.
Calculado para C_{21}H_{20}N_{4}O_{4}S_{2}:
C, 55,25; H, 4,42; N, 12,27
Hallado: C, 54,91; H, 4,34; N, 12,01
Ejemplo 91 3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-(4-fluorofenil)-4-metoxi-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-N-(4-fluorofenil)-4-metoxi-benzamida del Ejemplo 8 (0,520 g, 2,00 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,409 g, 2,00 mmol). La filtración proporcionó el producto (0,71 g) en dos tandas; p.f. 175-178ºC.
Calculado para C_{21}H_{16}N_{3}O_{2}Cl_{2}FS:
C, 54,32; H, 3,47; N, 9,05
Hallado: C, 54,07; H, 3,53; N, 8,88
Ejemplo 92 N-(4-Clorofenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida
Una mezcla de 3-amino-N-(4-clorofenil)-4-metoxi-benzamida del Ejemplo 2 (1,113 g, 4,02 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,820 g, 4,02 mmol) en DMF (10 ml) se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla fue posteriormente diluída con 50 ml de H_{2}O y el precipitado recogido por filtración y secado. La trituración que se hizo primero en éter y luego en acetato de etilo seguido por filtración, proporcionó el producto (1,19 g); p.f. 180-185ºC.
Calculado para C_{21}H_{16}N_{3}O_{2}Cl_{3}S:
C, 52,46; H, 3,35; N, 8,74
Hallado: C, 52,34; H, 3,51; N, 8,92
Ejemplo 93 3-[3-(4-dimetilaminofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Una mezcla de 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,975 g, 4,01 mmol). isotiocianato de 4-(dimetilamino)fenilo (0,716 g, 4,00 mmol) y acetato de etilo (20 ml) se dejó reposar a temperatura ambiente. Después de 5 días, la mezcla se concentró a dos tercios de su volumen por un evaporador rotativo, se la hizo descansar durante toda la noche y luego fue calentada a 80 grados durante 4 horas. El precipitado se recogió mediante filtración y el líquido madre se calentó a 80 grados durante 3 horas más. Se recogió más precipitado mediante la filtración y el licor madre nuevamente fue calentado a 80 grados y después de 7 horas se lo dejó a enfriar a temperatura ambiente durante toda la noche. El licor restante se concentró hasta que estuvo seco y el residuo se trituró en hexanos y el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. La combinación de todos los lotes dio el producto (0,905 g); p.f. 179-180ºC.
Calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{2}S \cdot 0,1 MEt OAc:
C, 65,46; H, 5,82; N, 13,05
Hallado: C, 65,24; H, 5,70; N, 12,86
Ejemplo 94 3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-p-tolil-benzamida
Se calentó hasta el punto de ebullición una suspensión de 3-amino-4-metoxi-N-p-tolil-benzamida del Ejemplo 7 (0,515 g, 2,01 mmol) en cloruro de metileno (75 ml), a continuación se agregó isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,411 g, 2,01 mmol) y se dejó reposar la reacción a temperatura ambiente. Después de 2 días, se quitó el solvente de la mezcla a 40ºC y el residuo fue triturado en cloruro de metileno tibio. El sólido se filtró, se redisolvió en cloruro de metileno/metanol y se filtró hasta quedar claro. La evaporación del solvente dio el producto (0,305 g); p.f. 178-180ºC.
Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{2}Cl_{2}S:
C, 57,40; H, 4,16; N, 9,13
Hallado: C, 56,99; H, 4,11; N, 9,07
Ejemplo 95 4-Metoxi-N-fenil-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,973 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de 3-metilfenilo (0,55 ml, 4,07 mmol) para dar el producto (0,305 g) en dos etapas; p.f. 168-171ºC.
Calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}S \cdot 0,1MH_{2}O:
C, 67,18; H, 5,43; N, 10,69
Hallado: C, 67,00; H, 5,32; N, 10,55
Ejemplo 96 3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-fluoro-N-fenil-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-fluoro-N-fenil-benzamida del Ejemplo 9 (0,481 g, 2,09 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,42 7g, 2,09 mmol). La filtración proporcionó el producto (0,45 g) en dos tandas; p.f. 173-175ºC.
Calculado para C_{20}H_{14}N_{3}OCl_{2}SF:
C, 55,31; H, 3,25; N, 9,67
Hallado: C, 55,21; H, 3,12; N, 9,62
Ejemplo 97 N-(3,4-Diclorofenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 78 usando 3-amino-4-metoxi-N-(3,4-dicloro-fenil)-benzamida del Ejemplo 4 (0,932 g, 3,00 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,335 g, 1,64 mmol). Después de 2 días la filtración proporcionó el producto (0,426 g); p.f. 189-191ºC.
Calculado para C_{21}H_{15}N_{3}O_{2}Cl_{4}S:
C, 48,95; H, 2,93; N, 8,16
Hallado: C, 48,96; H, 2,87; N, 8,05
Ejemplo 98 4-Metoxi-N-fenil-3-(3-o-tolil-tioureido)-benzamida
Una mezcla de 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,972 g, 4,00 mmol), isotiocianato de 2-metilfenilo (0,55 ml, 4,11 mmol y acetato de etilo 20 ml) se dejó reposar a temperatura ambiente. Después de 4 días, la reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas y después se permitió reposar a temperatura ambiente por otros 5 días adicionales. La filtración alcanzó el producto (0,804 g); p.f. 172-174ºC.
Calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}S:
C, 67,50; H, 5,41; N, 10,73
Hallado: C, 66,96; H, 5,47; N, 10,56
Ejemplo 99 3-[3-(3,5-Dimetilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 98 usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida (0,974 g, 4,01 mmol) e isotiocianato de 3,5-dimetiletilfenilo (0,66 g, 4,04 mmol) para rendir el producto (0,42 g); p.f. 203-205ºC.
Calculado para C_{23}H_{23}N_{3}O_{2}S:
C, 68,12; H, 5,72; N, 10,36
Hallado: C, 67,83; H, 5,66; N, 10,26
Ejemplo 100 3-[3-(3,4-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-piridin-3-il-benzamida
Una solución de 3-amino-4-metoxi-N-piridin-3-il-benzamida del Ejemplo 5 (0,727 g, 2,99 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,611 g, 2,99 mmol) en DMF (25 ml) se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se extrajo al vacío y el residuo fue diluido con agua y después se dejó reposar durante toda la noche. El sólido suspendido se filtró y se trituró sucesivamente con acetato de etilo, éter, y después en metanol hirviendo para dar el producto (0,57 g); p.f. 179-180ºC.
Calculado para C_{20}H_{16}N_{4}O_{2}Cl_{2}S:
C, 53,70; H, 3,61; N, 12,53
Hallado: C, 53,54; H, 3,52; N, 12,43
Ejemplo 101 5-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-2-fluoro-N-fenil-benzamida
Paso A
5-amino-2-fluoro-N-fenil-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1 usando cloruro de oxalilo (3,0 ml, 34,39 mmol), ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (5,00 g, 27,01 mmol), DMF (1,0 ml, 12,92 mmol) y anilina (5,0 ml, 54,88 mmol) para dar el producto puro (5,76 g); p.f. 120-122ºC.
Calculado para C_{13}H_{11}N_{2}OF:
C, 67,82; H, 4,82; N, 12,17
Hallado: C, 67,59; H, 4,80; N, 12,08
Paso C
5-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-2-fluoro-N-fenil-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 5-amino-2-fluoro-N-fenil-benzamida (0,920 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,817 g, 4,00 mmol), para dar el producto (1,52 g); p.f. 195-196ºC.
Calculado para C_{20}H_{14}N_{3}OCl_{2}F:
C, 55,31; H, 3,25; N, 9,68
Hallado: C, 55,47; H, 3,28; N, 9,43
Ejemplo 102 N-(3,4-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida
Se llevó a ebullición una solución de 3-amino-N-(3,4-dimetilfenil)-4-metoxi-benzamida del Ejemplo 6 (0,541 g, 2,00 mmol) e isotiocianato de 3-metilfenilo (0,28 ml, 2,07 mmol) en acetato de etilo (35 ml), hasta la casi completa evaporación del solvente. La filtración después de 2 días a temperatura ambiente dio el producto (0,44 g) en dos etapas; p.f. 155-160ºC.
Calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}S:
C, 68,71; H, 6,01; N, 10,02
Hallado: C, 68,11; H, 6,09; N, 9,81
Ejemplo 103 N-(3,5-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito al Ejemplo 102 usando 3-amino-N-(3,5-dimetilfenil)-4-metoxi-benzamida del Ejemplo 11 (0,542 g, 2,01 mmol) e isotiocianato de 3-metilfenilo (0,28 ml, 2,07 mmol) para dar el producto (0,41 g); p.f. 188-189ºC.
Calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}S:
C, 68,71; H, 6,01; N, 10,02
Hallado: C, 68,59; H, 5,93; N, 9,85
Ejemplo 104 N-(3-Cloro-4-metilfenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida
Una solución de 3-amino-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-metoxi-benzamida del Ejemplo 12 (0,581 g, 2,00 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,409 g, 2,00 mmol) en dicloro metano (40 ml) y DMF (3 ml) se dejó reposar a temperatura ambiente. Después de 16 horas la filtración dio el producto (0,57 g); p.f. 195-196ºC.
Calculado para C_{22}H_{18}N_{3}O_{2}Cl_{3}S:
C, 53,40; H, 3,67; N, 8,49
Hallado: C, 53,13; H, 3,54; N, 8,37
Ejemplo 105 N-(3,4-Diclorofenil)-4-metoxi-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-tioureido]-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 78 usando 3-amino-N-(3,4-diclorofenil)-4-metoxi-benzamida del Ejemplo 4 (0,622 g, 2,00 mmol) y 4-isotiocianatobencenesulfonamida (0,428 g, 2,00 mmol). La filtración sin trituración dio el producto (0,714 g); p.f. 190-193ºC.
Calculada para C_{21}H_{18}N_{4}0_{4}S_{2}Cl_{2}
C, 48,00; H, 3,45; N, 10,66,
Hallado: C, 47,86; H, 3,64; N, 10,40
Ejemplo 106 3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metilsufanil-N-fenil-benzamida
Una solución de 3-amino-N-fenil-4-metilsulfanil-benzamida del Ejemplo 20 (0,327 g, 1,27 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,258 g, 1,26 mmol) en diclorometano (50 ml) fue entibiada brevemente a 40ºC y luego se dejó reposar a temperatura ambiente. Después de 4 días, se agregó DMF (5 ml) y la mezcla resultante se dejó en reposo durante 4 horas, luego se extrajo el solvente al vacío y el residuo fue mezclado con agua. El filtrado dio el producto (0,3635 g); p.f. 172-175ºC después de haber sido triturado en éter.
Calculado para C_{21}H_{17}N_{3}OS_{2}Cl_{2} \cdot H_{2}O
C, 53,50; H, 3,85; N, 8,92
Hallado: C, 53,48; H, 3,83; N, 8,86
Ejemplo 107 3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-(3,4-difluoro-fenil)-4-metoxi-benzamida
Preparada de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60, usando 3-amino-N-(3,4-difluorofenil)-metoxi-benzamida del Ejemplo 15 (0,834 g, 3,00 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenol (0,6124 g, 3,00 mmol) para dar el producto (1,206 g) en 3 tandas; p.f. 180-183ºC.
Calculado para C_{21}H_{15}N_{3}O_{2}F_{2}Cl_{2}S:
C, 52,29, H, 3,13 N, 8,71
Hallado: C, 52,02, H, 3,07; N 8,61
Ejemplo 108 N-(3-Clorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-tioureido]- metoxi-benzamida
Preparada de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 100 usando 3-amino-N-(3-clorofenil)-4-metoxi-benzamida del Ejemplo 16 (0,5545 g, 2,01 mmol) e isotiocianato de fluorofenilo (0,3073 g, 2,01 mmol) y omitiendo la trituración en metanol para dar el producto (0,775 g); p.f. 184-185ºC.
Calculado para C_{21}H_{17}N_{3}O_{2}SFCl:
C, 58,67; H, 3,99; N, 9,77
Hallado: C, 58,51; H, 3,94; N, 9,81
Ejemplo 109 3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida
Una suspensión de 3-amino-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida (0,4514 g, 1,62 mmol) en acetato de etilo se calentó hasta que se obtuvo una solución. Se agregó isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,3310 g, 1,62 mmol) y se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente. Luego de 4 días, se concentró la reacción a un 1/3 de su volumen original y se dejó durante toda la noche. La solución se concentró en un aceite que se trituró con hexanos y el sólido resultante fue filtrado, secado y triturado para dar el producto (0,2275 g); p.f.163-165ºC.
Calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{3}S_{2}Cl_{2} \cdot 0,67 H_{2}O:
C, 48,58; H, 3,74; N, 8,50
Hallado: C, 48,54; H, 3,70, N, 8,21
Ejemplo 110 4-Etil-N-fenil-3-[3-(3-trifluorometilfenil)-tioureido]-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 78, usando 3-amino-N-fenil-4-etil-benzamida del Ejemplo 17 (0,961 g, 4,00 mmol) e isotiocianato de 3-(trifluorometil)fenilo (0,82 g, 4,04 mmol). La filtración sin trituración dio el producto (1,4641 g); p.f. 166-167ºC.
Calculado para C_{23}H_{20}N_{3}OSF_{3} \cdot 0,43 EtOAc:
C, 61,68; H, 4,91; N, 8,73,
Hallado: C, 61,67; H, 4,89; N, 8,73,
Ejemplo 111 4-Etil-N-(3,4-diflourofenil)-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida
Preparada de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-N-(3,4-difluoro-fenil)-4-etil-benzamida del Ejemplo 19 (1,5216 g, 5,51 mmol) e isotiocianato de 3-(trifluorometilo)fenilo (1,12 g, 5,51 mmol) para dar el producto (1,78 g); p.f. 169-170ºC.
Calculado para C_{23}H_{18}N_{3}OSF_{5} \cdot 0,33 EtOAc:
C, 57,44; H, 4,09; N, 8,26,
Hallado: C, 57,24; H, 3,94; N, 8,36,
Ejemplo 112 Ácido 3-{3-[2-Metoxi-5-(piridin-3-ilcarbamoil)-fenil]-tioureido}-benzoico
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3-amino-4-metoxi-N-piridin-3-il-benzamida del Ejemplo 5 (0,72 g, 3,0 mmol) e isotiocianato de 3-carboxifenilo (0,53 g, 3,0 mmol). La trituración en acetato de etilo y luego en metanol caliente dio el producto (1,0 g); p.f. 191-192ºC.
Calculado para C_{21}H_{18}N_{4}O_{4}S \cdot 0,66 CH_{3}OH:
C, 58,63; H, 4,70; N, 12,62
Hallado: C, 58,54; H, 4,32; N, 12,98
Ejemplo 113 Ácido 3-[3-(2-Metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico
Una mezcla de 4-metoxi-3-amino-N-fenil-benzamida (0,73 g, 3,0 mmol) e isotiocianato de 3-carboxifenilo (0,54 g, 3,0 mmol) en acetato de etilo (60 ml) se calentó brevemente a 50ºC y luego se lo dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue luego recalentada a 50ºC, filtrada y concentrada hasta sequedad. La trituración del residuo en acetato de etilo seguido de filtración dio el producto (1,083 g); p.f. 196-197ºC.
Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}S:
C, 62,69; H, 4,54; N, 9,97,
Hallado: C, 62,43; H, 4,55; N, 9,83,
Ejemplo 114 3,4-Dicloro-N-{4-fluoro-[3-(3-trifluorometilfenil)-tioureido]-fenil}-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3,4-dicloro-N-(3-amino-4-fluorofenil)-benzamida del Ejemplo 22 (0,69 g, 2,3 mmol) e isotiocianato de 3-trifluorometilfenilo (0,47 g, 2,3 mmol) para alcanzar el producto (0,532 g); p.f. 172-174ºC.
Calculado para C_{21}H_{13}HCl_{2}F_{4}N_{3}OS:
C, 50,21; H, 2,61; N, 8,37
Hallado: C, 50,30; H, 2,63; N, 8,14
Ejemplo 115 3,4-Dicloro-N-{3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxifenil}-benzamida
Preparado de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 60 usando 3,4-dicloro-N-(3-amino-4-metoxifenil)-benzamida del Ejemplo 23, Paso B (0,72 g, 2,3 mmol) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,47 g, 2,3 mmol) para alcanzar el producto (0,3 g) después de cromatografía en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 3:2 como eluyente; p.f. 183-186ºC.
Calculado para C_{21}H_{15}Cl_{4}N_{3}O_{2}S:
C, 48,95; H, 2,93; N, 8,16
Hallado: C, 49,16; H, 3,18; N, 8,02
Ejemplo 150 3,4-Difluoro-N-(3-amino-4-metoxi-fenil)-benzamida
El compuesto del título ha sido hecho usando el procedimiento del Ejemplo 23, pero usando 3,4-difluoro-N-(3-nitro-4-fluoro-fenil)-benzamida de la preparación del Ejemplo 151 como reactivo; p.f. 148-151ºC.
Ejemplo 151 3,4-Difluoro-N-(3-amino-4-fluoro-fenil)-benzamida
El compuesto del título ha sido hecho usando el procedimiento del Ejemplo 22, pero usando 4-fluoro-3-nitroanilina y cloruro de 3,4-difluorobenzoilo como reactivos, que se consiguen comercialmente en Aldrich; p.f. 135-142ºC.
Ejemplo 152 1-(3-Amino-4-metoxi-fenil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea
El compuesto del título ha sido hecho usando el procedimiento del Ejemplo 24, pero usando isocianato de diclorofenilo como reactivo, que se consigue comercialmente en Aldrich; p.f. 202-204ºC.
Ejemplo 161 Éster metílico del ácido 3-[3-(2-Metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico
El compuesto del título ha sido hecho usando el procedimiento del Ejemplo 60, pero usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida e isotiocianato de 3-carbometoxifenilo como reactivos, que se consiguen comercialmente en Aldrich o Trans World Chemicals, Inc. Rockville, MD; p.f. 178-180ºC.
Ejemplo 162 Ácido 3-{3-[5-(3,4-Difluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico
El compuesto del título ha sido hecho usando el procedimiento del Ejemplo 113, pero usando el compuesto del título del Ejemplo 15 como reactivo; p.f. 221-222ºC.
Ejemplo 163 3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-tioureido]-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida
Una mezcla de 3-amino-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida del Ejemplo 146 (0,292 g, 0,92 mmol) e isotiocianato de 3,5-dicloro-fenilo (Lancaster) (0,191 g, 0,93 mmol) se dejó en reposo en acetato de etilo (25 ml) dos días a temperatura ambiente. La concentración a sequedad y la trituración con hexanos/acetato de etilo (4:1) seguido de cromatografía en capa fina reveló que no hubo reacción alguna. Se agregó más isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,23 g, 1,13 mmol) y la mezcla de reacción neta fue calentada en un baño de vapor. Se agregó acetato de etilo (25 ml) y se hirvió a sequedad. La trituración con hexanos/acetato de etilo (1:1) dio el producto (0,120 g); p.f. 165-166ºC.
Calculado para C_{21}H_{13}Cl_{2}F_{4}N_{3}O_{2}S:
C, 48,66; H, 2,53; N, 8,11
Hallado: C, 48,44; H, 2,45; N, 7,89
Ejemplo 164 3-[3-(3-Trifluorometil-fenil)-tioureido]-4-trifluoro-metoxi-N-(4-fluorofenil)-benzamida
Una mezcla de isotiocianato de 3-trifluorometilfenilo (Trans World) (0,35 g, 1,7 mmol) y 3-amino-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida del Ejemplo 146 (0,5 g, 1,6 mmol) en acetato de etilo (25 ml) se agitó en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 40 horas y luego se calentó a reflujo. Después de 15 horas se agregó una cantidad adicional (0,35 g, 1,7 mmol) de isotiocianato y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de varios días la mezcla se concentró en un baño de vapor en un aceite espeso. Después del enfriado el residuo se cristalizó parcialmente y fue triturado en hexano y luego se dejó en reposo durante toda la noche. La filtración dio un sólido que fue cromatografiado en gel de sílice en CHCl_{3}/EtOAc (9:1) para dar el producto (0,39 g); p.f. 153-154ºC.
Calculado para C_{22}H_{14}F_{7}N_{3}O_{2}S:
C, 51,07; H, 2,73; N, 8,12
Hallado: C, 51,41; H, 2,97; N, 7,92
Ejemplo 165 Sal sódica del ácido 4-{3-[5-(3,4-difluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-bencensulfónico
El compuesto del título ha sido elaborado utilizando el procedimiento del Ejemplo 82, pero usando el compuesto del título del Ejemplo 15 como reactivo; p.f. >280ºC.
Ejemplo 166 Ácido 4-{3-[5-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico
El compuesto del título ha sido elaborado utilizando el procedimiento del Ejemplo 113, pero usando el compuesto del título del Ejemplo 8 como reactivo; p.f. 203-205ºC.
Ejemplo 167 Ácido 3-{3-[5-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico
El compuesto del título ha sido elaborado utilizando el procedimiento del Ejemplo 113, pero usando el compuesto del título del Ejemplo 8 como reactivo; p.f. 218-220ºC.
Ejemplo 168 Ácido 4-{3-[5-(3,4-difluoro-benzoilamino)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico
El compuesto del título ha sido elaborado utilizando el procedimiento del Ejemplo 102, pero usando el compuesto del título del Ejemplo 150 como reactivo; p.f. 200-203ºC.
Ejemplo 169 Ácido 3-{3-[5-(3,4-difluoro-benzoilamino)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico
El compuesto del título ha sido elaborado utilizando el procedimiento del Ejemplo 102, pero usando el compuesto del título del Ejemplo 150 como reactivo; p.f. 218-220ºC.
Ejemplo 170 N-{3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-tioureido]-4-fluoro-fenil}-3,4-difluoro-benzamida
El compuesto del título ha sido elaborado utilizando el procedimiento del Ejemplo 113, pero usando el compuesto del título del Ejemplo 151 como reactivo; p.f. 197ºC.
Ejemplo 171 1-(3,4-Dicloro-fenil)-3-{3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-metoxifenil}-urea
El compuesto del título ha sido elaborado utilizando el procedimiento del Ejemplo 102, pero usando el compuesto del título del Ejemplo 152 como reactivo; p.f. 202ºC.
Ejemplo 172 Éster metílico del ácido 3-(3-{5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-2-metoxi-fenil}-tioureido)-benzoico
El compuesto del título ha sido elaborado utilizando el procedimiento del Ejemplo 102, pero usando el compuesto del título del Ejemplo 152 como reactivo; p.f. 193-194ºC.
Ejemplo 173 Ácido 3-(3-{5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-2-metoxi-fenil}-tioureido)-benzoico
El compuesto del título ha sido elaborado utilizando el procedimiento del Ejemplo 102, pero usando el compuesto del título del Ejemplo 152 como reactivo; p.f. 209-211ºC.
Ejemplo 175 1-{3-[3-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-tioureido-4-metoxi-fenil}-3-(3,4-dicloro-fenil) urea
El compuesto del título ha sido elaborado utilizando el procedimiento del Ejemplo 113, pero usando el compuesto del título del Ejemplo 152 como reactivo; p.f. 162-170ºC.
Ejemplo 176 Éster bencílico del ácido 3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-benzoico
Paso A
Éster bencílico del ácido 4-metoxi-3-nitro-benzoico
El cloruro ácido preparado como en el Ejemplo 1, Paso A (15,07g, 162 mmol) fue disuelto en tetrahidrofurano (150 ml) y cloruro de bencilmagnesio 2,0 M en tetrahidrofurano fue agregado a la solución agitada rápidamente. Luego de 1 hora la reacción fue detenida con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (700 ml), las fases fueron separadas, la fase orgánica lavada con hidróxido de potasio 1N y salmuera, secada (sulfato de magnesio), filtrada y concentrada para dejar como resultado final un aceite. El aceite fue filtrado a través de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente y las fracciones no polares fueron analizadas por cromatografía 2 veces en gel de sílice en hexanos/acetato de etilo, primero (1:1), luego (4:1). El eluído seguido de trituración con hexanos y una pequeña cantidad de acetato de etilo proporcionaron el producto (1,655 g).
Calculado para C_{15}H_{13}NO_{5}:
C, 62,27; H, 4,56; N, 4,88,
Hallado: C, 62,15; H, 4,46; N, 4,75.
Paso B
Éster bencílico del ácido 3-amino-4-metoxi-benzoico
El producto del Paso A (1,52 g, 5,3 mmol) se hizo reaccionar según el procedimiento para el Ejemplo 9, Paso B para obtener el producto (1,05 g) como un aceite.
Calculado para: C_{15}H_{15}NO_{3}:
C, 70,02; H, 5,88; N, 5,44,
Hallado:C, 7,22; H, 5,96; N, 5,31,
Paso C
Éster bencílico del ácido 3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-benzoico
El producto del Paso B (0,1405 g, 0,55 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 60 con isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (0,128 g, 0,88 mmol) para obtener el producto (0,214 g); p.f. 144-145ºC.
Calculado para C_{22}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}S:
C, 57,27; H, 3,93; N, 6,07
Hallado: C, 57,32; H, 4,09; N, 5,84
Ejemplo 247 3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-tioureidometil]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Paso A
Ácido 4-metoxi-3-cianobenzoico
Una mezcla de benzoato de 4-metoxi-3-cianometilo (Maybridge) (9,94 g, 52 mmol) e hidróxido de sodio 1N (51 ml) en agua (150 ml) fue brevemente calentada a 50ºC, luego se agregó agua hasta que la solución se volvió turbia. Luego de 5 días a temperatura ambiente se extrajo el metanol de la mezcla, se diluyó con agua (200 ml), y se realizó una extracción con acetato de etilo (descartado). La solución acuosa fue acidificada con HCl 1N y luego extraída con acetato de etilo (400 ml). El extracto fue lavado con salmuera, secado sobre sulfato de magnesio, filtrado y se le extrajo el solvente. La trituración del residuo en hexanos/acetato de etilo y la filtración proporcionaron el producto (6,79 g).
Calculado para C_{9}H_{7}NO_{3}:
C, 61,02; H, 3,98; N, 7,91.
Hallado: C, 61,10; H, 3,97; N, 7,93.
Paso B
4-Metoxi-3-ciano-N-fenil-benzamida
Preparado según el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, Paso A utilizando el ácido 4-metoxi-3-cianobenzoico del Paso A mencionado anteriormente para obtener el producto (1,781 g).
Calculado para C_{15}H_{12}N_{2}O_{2}:
C, 71,42; H, 4,79; N, 11,10
Hallado: C, 71,10; H, 4,80; N, 11,02
Paso C
4-Metoxi-3-aminometil-N-fenil-benzamida
El producto del Paso B mencionado anteriormente (1,64 g, 6,5 mmol) fue expuesto a gas hidrógeno (46 psi) en presencia de Níquel Raney (2 g) hasta que cesó la absorción de gas. La concentración de la mezcla de reacción proporcionó el producto crudo (1,43 g). El producto fue purificado por conversión a su derivado N-t-butiloxi-carbonilo, preparado de la siguiente manera. La amina (1,43 g, 5,6 mmol) fue tratada con di-t-butildicarbonato (1,68 g, 7,8 mmol) en dioxano/agua (1:1), (110 ml) inicialmente a 50ºC y luego a temperatura ambiente durante 3 días. El dioxano fue removido mediante un evaporador rotativo y el residuo extraído con acetato de etilo (150 ml). El extracto orgánico fue lavado con una solución de ácido cítrico al 10% (50 ml), una solución de bicarbonato de sodio (100 ml), y salmuera (50 ml), luego secado sobre sulfato de magnesio, filtrado y se le extrajo el solvente. La trituración del sólido resultante en hexanos conteniendo unos pocos ml de acetato de etilo proporcionaron el carbamato (1,61 g). El carbamato (1,29 g, 3,6 mmol) fue disuelto en diclorometano (50 ml) y en él se hizo burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso durante 3 minutos. El frasco fue tapado y agitado a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado fue recogido mediante filtración, lavado sucesivamente con diclorometano, éter y hexanos para proporcionar el producto
(1,043 g).
Calculado para C_{15}H_{16}N_{2}O_{2} \cdot HCl:
C, 61,54; H, 5,85; N, 9,57
Hallado: C, 60,03; H, 5,76; N, 9,22
Paso D
3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-tioureidometil]-4-metoxi-N-fenil-benzamida
Una mezcla del producto del Paso C (0,1585 g, 0,54 mmol), trietilamina (0,5 m) e isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (Lancaster) (0,138 g, 0,68 mmol) fue brevemente calentada a 50ºC y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. Luego la mezcla de reacción fue luego recalentada a 50ºC, filtrada, y concentrada hasta obtener un aceite que fue triturado en hexanos/acetato de etilo (2:1) y filtrado a través de gel de sílice en acetato de etilo para proporcionar el producto (0,067 g); p.f. 208-210ºC.
Calculado para: C_{15}H_{16}N_{2}O_{2} \cdot HCl:
C, 61,54; H, 5,85; N, 9,57
Hallado: C, 60,03; H, 5,76; N, 9,22
Ejemplo 254 4-Metoxi-3-[3-(3-nitro-fenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida
El compuesto principal ha sido elaborado utilizando el procedimiento del Ejemplo 60, pero usando 3-amino-4-metoxi-N-fenil-benzamida e isotiocianato de benzoilo como reactivos, los cuales están disponibles comercialmente en Aldrich; p.f. 217-219ºC.
TABLA A
2
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Aldrich Chemical Company Inc {}\hskip0.5cm1001 West Saint Paul Avenue {}\hskip0.5cmMilwaukee, WI 53233 {}\hskip0.5cmUSA
Trans Word Chemicals, Inc {}\hskip0.5cm14650 Southlawn Lane {}\hskip0.5cmRockville, MD 20850 {}\hskip0.5cmUSA
Maybridge Chemical Company Ltd. {}\hskip0.5cmTrevillett {}\hskip0.5cmTintagel {}\hskip0.5cmCornwall PL34 0HW {}\hskip0.5cmUK
TCI America {}\hskip0.5cm9211 North Harborgate Street {}\hskip0.5cmPortland, OR 97203 {}\hskip0.5cmUSA
Lancaster Synthesis Ltd. {}\hskip0.5cmEastgate, White lund {}\hskip0.5cmMorecambe {}\hskip0.5cmLancashire LA3 3DY {}\hskip0.5cmUK
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Los resultados de los análisis descritos con anterioridad se muestran aquí abajo en las Tablas 1, 2 y 3.
TABLA 1
4 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
5
6
7
TABLA 3 Ensayo de reclutamiento de monocitos
8
Métodos de Testeo In Vivo Métodos Bioquímicos
La aorta torácica descendente entera fue analizada para obtener el contenido de éster de colesterilo (CE), el colesterol libre y los fosfolípidos totales. Los lípidos fueron extraídos en cloroformo:metanol (2:1) por el procedimiento de Folch y col. (Folch J., Lees M., Sloane-Stanley G.H., A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissue, J.Biol. Chem., 1957;226:497-509) y 300-500 \mul de un estándar interno, por ejemplo, 200 mg/ml de solución de 4-hidroxi-colesterol en acetato de etilo : acetona (2:1), fueron agregados a los extractos de las muestras de la aorta torácica. Después de la extracción, la fase orgánica se secó bajo nitrógeno y se redisolvió en isoctano/tetrahidrofurano (97:3). El contenido de lípido y la composición de la aorta torácica se midieron usando el método HPLC.
Métodos Citoquímicos
Para la evaluación histológica de las lesiones del cayado aórtico y para la cuantificación de la sección transversal de la lesión del cayado aórtico, se fijó un segmento de 1 cm de la aorta distal ascendente hacia las válvulas aórticas en formalina tamponada neutra al 10% durante 24 horas. Los vasos fueran deshidratados, clarificados en xileno e infiltrados con parafina derretida (<60ºC) usando un autoprocesador Tissue Tek VIP (Miles Scientific, Elkhart, Indiana). Los segmentos tisulares fueron incluidos en parafina y seccionados a 5 \mum con un micrótomo Richert-Jung (Baxter, McGraw Park, Illinois). Con la finalidad de obtener una amplia representación del aspecto histológico de las lesiones del cayado aórtico, se cortaron tres tiras de 20 secciones cada una. Cada tira separada una de otra aproximadamente 100 \mum. Tres pares de secciones, por ejemplo, un par de cada tira, fueron fijadas a portaobjetos de vidrio lavados y recubiertos con 3-aminopropiltrietoxi-silano, y guardados hasta su tinción. El carácter histológico general fue evaluado en secciones teñidas con la técnica de Verhoeff.
Métodos Morfométricos
Se midió el grueso de la extensión de aterosclerosis dentro del cayado aórtico. Además las secciones del cayado aórtico, un sitio de lesiones inducidas por hipercolesterolemia, fueron usadas para cuantificar la lesión de la sección transversal, teñidas usando la técnica de Verhoeff. La lámina elástica interna (IEL) fue identificada como un anillo negro azulado y se recogieron imágenes de esa región usando una cámara digital. El área dentro de IEL fue cuantificada usando el programa de análisis de imágenes Image Pro Plus. El área de la luz del cayado aórtico también fue cuantificada de una manera similar. El área de lesión fue definida como la diferencia entre el área circunscripta por la lámina elástica interna y el área de la luz.
Se midió también la extensión de la lesión del cayado aórtico. El área distal al segmento de 1 cm tomado para la evaluación histológica del primer pasaje intercostal fue extraída del animal, abierta longitudinalmente y fueron tomadas imágenes de la superficie del vaso usando una cámara digital. Las lesiones fueron identificadas como áreas elevadas y opacas, y su área fue determinada usando el programa de análisis de imágenes Image Pro Plus. También se determinó el área del cayado aórtico en su totalidad. Se calculó el porcentaje del cayado aórtico cubierto por lesiones ateroscleróticas.
Resultados de los Tests in Vivo
9
Nota: todos los cambios vasculares eficaces fueron observados en ausencia de cambios en los niveles plasmáticos de colesterol.
Diseño experimental: los conejos fueron alimentados con una dieta compuesta de 0,25% de colesterol, 3% de aceite de maní, 3% de aceite de coco, con o sin 10 ml/kg de los compuestos nombrados arriba por 12 semanas.

Claims (8)

1. Compuestos que tengan la Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{e} es piridilo, o fenilo que es sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno -CF_{3}, -NO_{2}, benzoilo, metal -SO_{3} álcali.
12
B es alquilo OC_{1}-C_{6}, hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
Y es 
\hskip0.3cm
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH-, 
\hskip0.3cm
-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH-, 
\hskip0.3cm
-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-, 
\hskip0.3cm
-
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
NH-, 
\hskip0.3cm
-NH
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-, 
\hskip0.3cm
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
OCH_{2}-; 
\hskip0.3cm
y
Q es fenilo, piridilo o fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo -OC_{1}-C_{6}, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o la sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en el que R^{e} es fenilo sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en el que B es -OCH_{3} o -OCF_{3}, o fluor.
4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en el que
Y es 
\hskip0.3cm
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-NH-, 
\hskip0.3cm
-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-, 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
OCH_{2}-.
5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en el que R^{e} es fenilo sustituido, B es -OCH_{3} o -OCF_{3}, y la Y es
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH- 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-.
6. El uso de un compuesto de Fórmula 3 de la reivindicación 1 para la manufactura de fármacos para el tratamiento o prevención de aterosclerosis o inflamación o inhibición de la 15-lipooxigenasa o de la quimiotaxis de monocitos.
7. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda un compuesto de Fórmula 3 de la reivindicación 1.
8. Los compuestos:
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
Ácido 4-[3-(2-metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-piridin-3-il-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-(4-fluorfenil)-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(3-Clorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-fenil-tioureido)-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(4-Tert-butil-fenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Clorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Nitrofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-benzoil-tioureido)-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(2,3,5,6-tetrafluoro-fenil)-tioureido]-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(-3-p-tolil-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metil-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,4-Dimetoxifenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Cloro-3-triflluorometilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Cianofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3-Acetil-fenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Cloro-3-nitrofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(4-Fluorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-etoxi-N-fenil-benzamida;
Ácido 4-[3-(2-metoxi-5-fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-bencensulfóico;
4-[3-(2-Metoxi-3-[3-(4-metoxi-fenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(3,4-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
1-{3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxifenil}-3-fenil-urea;
N-{3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-fenil}-benzamida;
4-Metoxi-3-[3-(4-nitrofenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-tioureido]4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-tioureido]-benzamida;
N-(4-Clorofenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(4-Dimetilaminofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-p-tolil-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-fluoro-N-fenil-benzamida;
N-(3,4-Diclorofenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
4-Metoxi-N-fenil-3-(3-o-tolil-tioureido)-benzamida;
3-[3-(3,5-Dimetilfenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,4-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-piridin-3-il-benzamida;
5-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-2-fluoro-N-fenil-benzamida;
N-(3,4-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida;
N-(3,5-Dimetilfenil)-4-metoxi-3-(3-m-tolil-tioureido)-benzamida;
N-(3-Cloro-4-metilfenil)-3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
N-(3,4-Diclorofenil)-4-metoxi-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-tioureido]-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metilsulfanil-N-fenil-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-N-(3,4-difluoro-fenil)-4-metoxi-benzamida;
N-(3-Clorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-tioureido]-4-metoxi-benzamida;
3-[3-(3,5-Diclorofenil)-tioureido]-4-metoxi-N-fenil-bencensulfonamida;
4-Etil-N-fenil-3-[3-(3-trifluorometilfenil)-tioureido]-benzamida;
4-Etil-N-(3,4-difluorofenil)-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-tioureido]-benzamida;
Ácido 3-{3-[2-metoxi-5-(piridin-3-ilcarbamoil)-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido 3-[3-(2-metoxi-5-(fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico;
3,4-Dicloro-N-{4-fluoro-3-[3-(3-trifluormetilfenil)-tioureido]-fenil}-benzamida;
3,4-Dicloro-N-{3-[3-(3,5-diclorofenil)-tioureido]-4-metoxifenil}-benzamida;
Éster metílico del ácido 3-[3-(2-metoxi-5-(fenilcarbamoil-fenil)-tioureido]-benzoico;
Ácido 3-{3-[5-(3,4-difluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-tioureido]-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida;
3-[3-(3-Trifluorometil-fenil)-tioureido]-4-trifluorometoxi-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida;
Ácido 4-{3-[5-(3,4-difluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-bencensulfónico;
Ácido 4-{3-[5-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido 3-{3-[5-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido 4-{3-[5-(3,4-difluoro-benzoilamino)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
Ácido 3-{3-[5-(3,4-difluoro-benzoilamino)-2-metoxi-fenil]-tioureido}-benzoico;
N-{3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-tioureido]-4-fluoro-fenil}-3,4-difluoro-benzamida;
1-(3,4-Dicloro-fenil)-3-{3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-fenil}-urea;
1-{3-[3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-fenil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
Éster bencílico del ácido 3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]-4-metoxi-benzoico;
3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureidometil]-4-metoxi-N-fenil-benzamida;
4-Metoxi-3-[3-(3-nitro-fenil)-tioureido]-N-fenil-benzamida;
Éster metílico del ácido 3-(3-{5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-2-metoxi-fenil}-tioureido)-benzoico;
Ácido 3-(3-{5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-2-metoxi-fenil}-tioureido)-benzoico.
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