ES2266227T3 - Nuevos compuestos de (tio)urea y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos de (tio)urea y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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Uh Taek Oh
Hee Doo Kim
Jee Woo Lee
Hyeung Geun Park
Young Ho Park
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Abstract

Compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, X representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno; R1 representa un grupo alquilsulfonilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono, un grupo arilsulfonilo o un grupo alquilcarbonilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono, que puede encontrarse no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi o un halógeno; en el caso de que A sea -NHCH2, B representa: (Ver fórmula) (en la que n es 0 ó 1), o en el caso de que A sea -CH2-, B representa 4-t-butilbencilo, 3, 4-dimetilfeniletilo, (Ver fórmula) o un grupo oleilo; Y representa -CH2- o -CH2CH2-;R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono; y R4 representa un grupo alquilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono o un grupo fenilo.

Description

Nuevos compuestos de (tio)urea y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos tiourea y las composiciones farmacéuticas que los contienen, y particularmente a los compuestos tiourea con eficacia superior como antagonistas del receptor vaniloide (VR) y las composiciones farmacéuticas de los mismos.
Antecedentes de la técnica
Como enfermedades asociadas con la actividad del receptor vaniloide, pueden indicarse dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, artralgia, neuropatías, lesión nerviosa, neuropatía diabética, neurodegeneración, trastorno neurótico de la piel, ictus, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, un trastorno respiratorio tal como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, irritación de la piel, ojos o membrana mucosa, fervescencia, úlcera del estómago-duodeno, enfermedad intestinal inflamatoria y enfermedades inflamatorias. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de estas enfermedades. Sin embargo, las enfermedades indicadas anteriormente se proporcionan únicamente a título de ejemplo, sin limitar el alcance de la aplicación clínica del antagonista del receptor
vaniloide.
La capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonemaida) es un componente picante principal del pimiento picante. Los pimientos picantes se han utilizando durante mucho tiempo no sólo como especia sino también como medicina tradicional en el tratamiento de los trastornos gástricos y, cuando se aplica localmente, para el alivio del dolor y la inflamación (Szallasi y Blumberg, Pharm. Rev. 51:159-211, 1999). La capsaicina presenta un amplio espectro de acciones biológicas, y no sólo muestra efectos sobre los sistemas cardiovascular y respiratorio, sino que también induce dolor e irritación al aplicarlo localmente. Sin embargo, la capsaicina, tras esta inducción del dolor, induce una desensibilización, tanto a la capsaicina misma como a otros estímulos nocivos, deteniendo el dolor. Basándose en esta propiedad, se utilizan la capsaicina y sus análogos, tales como olvanilo, nuvanilo, DA-5018, SDZ-249482, resiniferatoxina como agente analgésico, como agente terapéutico para la incontinencia urinaria o los trastornos de la piel, o que se está desarrollando (Wriggleworth y Walpole, Drugs of the Futura 23:531-538, 1998).
La transmisión de los estímulos mecánicos, térmicos y químicos nocivos se producen principalmente por las fibras nerviosas aferentes primarias de los nervios no mielinizados (fibras C) y de los nervios mielinizados delgados (fibras A), y el sitio principal de reacción de la capsaicina y de su análogo denominado vaniloide, se encuentra presente en las fibras nerviosas que transmiten los estímulos nocivos. La capsaicina actúa en los receptores existentes sobre estas neuronas, induciendo potentes estímulos al causar una fuerte entrada de cationes monovalentes y divalentes, tales como el calcio y el sodio, mostrando de esta manera un potente efecto analgésico por el bloqueo de la función nerviosa (Wood et al, J. Neurosci. 8:3208-3220, 1988). Recientemente se ha clonado el receptor vaniloide (VR-1) y su existencia ha sido establecida (Caterina et al, Nature 389:816-824, 1997). Se ha aclarado que este receptor transmite no sólo estímulos debidos a análogos de la capsaicina (vaniloide), sino también diversos estímulos nocivos, tales como los estímulos protónicos y térmicos (Tominaga et al., Neuron 21:531-543, 1998). Basándose en ello, se considera que el receptor vaniloide funciona como un modulador integrativo contra diversos estímulos nocivos y lleva a cabo una función crítica en transmisiones de los estímulos del dolor y nocivos. Recientemente, se ha preparado un ratón knock-out en el que se ha delecionado el gen que codifica el receptor vaniloide (Caterina et al., Science 288:306-313, 2000; Davis et al., Nature 405:183-187, 2000). En comparación con los ratones normales, se observó que dicho ratón mostraba una reacción muy reducida a los estímulos térmicos y al dolor térmico, no mostrando ninguna diferencia general de comportamiento, confirmando nuevamente la importancia del receptor en la transmisión de señales nocivas. Sin embargo, excepto los protones, no se conoce ningún otro ligando endógeno, ni ligando exógeno, tal como la capsaicina, implicado realmente en la transmisión de estímulos nocivos en el receptor vaniloide. Se considera que el metabolito leucotrieno representado por el ácido 12-hidroperoxieicosatetraenoico (12-HPETE) (Hwang et al., PNAS 11:6155-6160, 2000) y derivados del ácido araquidónico, tales como la anandamida (Zygmunt et al., Trends Pharmacol. Sci. 21:43-44, 2000), actúan como ligandos endógenos más probables del receptor y los protones actúan como cofactor con actividad estimulante del receptor, y no como ligando
directo.
Como tales, una célula nerviosa sensorial sensible a la capsaicina y un receptor vaniloide existente en la célula se distribuyen por todo el cuerpo y desempeñan una función básica en la transmisión de estímulos nocivos y del dolor, actúan adicionalmente como factor crucial en la expresión de la inflamación neurogénica, presentando una relación estrecha con la causa de las neuropatías, lesión nerviosa, ictus, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, fervescencia, trastornos de la piel y enfermedad inflamatoria. Últimamente, se ha sugerido incluso su correlación con la enfermedad neuropática (patente WO n° 99/00125). Recientemente los esfuerzos se han centrado en el papel de la respuesta de los nervios sensoriales aferentes a la capsaicina en la lesión gastrointestinal, y se ha propuesto que los nervios aferentes podrían presentan un carácter dual, con una acción protectora contra el daño gástrico mediante la mejora de la microcirculación gástrica a través de la liberación de neuropéptido periférico, tal como CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina), mientras que induce lesión gástrica mediante la estimulación del sistema nervioso simpático (Ren et al., Dig. Disc. Sci. 45:830-836, 2000). Se ha determinado que el antagonista del receptor vaniloide presenta un potencial muy elevado de utilización para la prevención o el tratamiento de dichas diversas enfermedades mediante el bloqueo del receptor vaniloide que lleva a cabo dichas funciones
diversas.
Aunque teóricamente puede concebirse que un antagonista de dicho receptor muestre un grado sustancial de acción inhibidora contra el dolor y de la inflamación neurogénica, se ha descubierto que el antagonista competitivo para este receptor, la capsazepina, prácticamente el único conocido hasta el momento, no muestre efectos analgésicos y antiinflamatorios significativos (Perkins y Campbell, Br. J. Pharmacol. 107:329-333, 1992). Por lo tanto, no se han realizado muchos progresos en este campo. Sin embargo, recientemente se han informado resultados significativos de acción analgésica de la capsazepina en estudios animales (Kwak et al., Neurosci. 86:619-626, 1998; Santos y Calixto, Neurosci. Lett. 235:73-76, 1997). En particular, los inventores de la presente invención han demostrado claramente mediante estudios animales los efectos analgésicos y antiinflamatorios de los fuertes antagonistas de los receptores vaniloide, identificados a través de experimentos de laboratorio, y basándose en ello, han sugerido fuertemente el potencial de desarrollo de un antagonista de receptor vaniloide como agente analgésico y antiinflamatorio. Sin embargo, aunque el antagonista de receptor vaniloide derivado de los presentes estudios actúa principalmente basándose en su propia actividad antagonista, no debe excluirse incluso la posibilidad de que muestra actividad farmacológica a través de la transformación en un agonista mediante su metabolismo tras la absorción en el
cuerpo.
Con el fin de resolver los problemas indicados anteriormente, la presente invención proporciona nuevos compuestos que son selectivamente antagonistas del receptor vaniloide y muestran efectos analgésicos y antiinflamatorios sin causar irritaciones, y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.
Descripción de la invención
Con el fin de conseguir los objetivos anteriores, la presente invención proporciona un nuevo compuesto que presenta la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
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en la que
X representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno;
R_{1} representa un grupo alquil sulfonilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono, un grupo arilsulfonilo o un grupo alquilcarbonilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono, que puede encontrarse no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi o un halógeno;
en el caso de que A represente -NHCH_{2}-, B representa:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que n es 0 ó 1), o, en el caso de que A sea -CH_{2}-, B representa 4-t-butilbencilo, 3,4-dimetilfeniletilo,
3 
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o un grupo oleilo;
Y representa -CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}-;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono; y
R_{4} representa un grupo alquilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono o un grupo fenilo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden sintetizarse químicamente mediante los esquemas de reacción siguientes. Sin embargo, estos se proporcionan únicamente a título ilustrativos de la invención y no pretende limitarla.
Esquema 1
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4 
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Tal como se ilustra en el Esquema 1 anterior, puede sintetizarse un compuesto 1-1 mediante la protección selectiva de 4-aminobencilamina con un grupo Boc(t-butoxicarbonilo). Se hizo reaccionar una amina de fórmula 1-1 con diversos tipos de agentes, por ejemplo cloruro de sulfonilo o cloruro de acilo para sintetizar un compuesto 1-2, se eliminó el grupo Boc del compuesto 1-2 bajo condiciones ácidas, y después se hizo reaccionar el mismo con diversos tipos de compuestos basados en isotiocianato con el fin de preparar compuestos 1-4a a 1-4h.
\newpage
Esquema 2
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5 
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Tal como se ilustra en el Esquema 2 anterior, se introdujo un grupo azida en cloruro de 3-metoxi-4-nitrobencilo, se redujo y después se protegió con un grupo Boc, sintetizando un compuesto 2-3. Se redujo el grupo nitro del compuesto 2-3 para producir un compuesto amina 2-4, se introdujo el grupo metanosulfonilamina (grupo mesilo) en el mismo, sintetizando el compuesto 2-5, y después se eliminó el grupo Boc del mismo para sintetizar un compuesto amina 2-7. El compuesto amina 2-7 se trató con 1,1-tio-1H-carbonil-di-2-piridona para sintetizar un compuesto isotiocianato 2-9 como intermediario principal. Los compuestos azida preparados anteriormente se hicieron reaccionar con el compuesto 2-9 para preparar los compuestos 2-13 a 2-16.
En el caso de que R_{B} sea H, se sintetizó un compuesto 2-8 de acuerdo con el procedimiento anterior excepto que se utilizó cloruro de 4-nitrobencilo como material de partida, y el compuesto 2-8 se hizo reaccionar con compuesto azida para producir los compuestos 2-10 a 2-12,2-17 y 2-18.
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Esquema 3
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6 
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Tal como se ilustra en el Esquema 3 anterior, se sintetizó una sal amina 3-6 mediante la utilización de un compuesto 3-1 como material de partida de acuerdo con un procedimiento general, y después se hizo reaccionar la sal amina 3-6 con un compuesto isocianato 2-8 para producir los compuestos 3-7 y 3-8.
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Esquema 4
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7 
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Los compuestos 4-1 \sim 4-4 se produjeron mediante la condensación del pentafluorofenil éster del ácido 4-metanosulfonilaminofenilacético con las aminas conocidas.
El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención puede proporcionarse en forma de composición farmacéutica que contiene portadores, adyuvantes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden disolverse en aceites, propilenglicol u otros solventes que se utilizan con frecuencia para producir una inyección. Entre los ejemplos adecuados de los portadores se incluyen solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceites vegetales, miristato de isopropilo, etc., aunque no se limitan a ellos. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden formularse en la forma de pomadas o
cremas.
La composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención como ingrediente activo puede utilizarse para tratar los dolores agudos, crónicos, inflamatorios o neuropáticos; el tratamiento de la hipersensibilidad de la vejiga urinaria o el síndrome del intestino irritable (IBS), el tratamiento del asma, la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, o la prevención o tratamiento del trastorno neurótico de la piel, o la irritación de la piel, ojos o membrana mucosa.
A continuación, se describen los procedimientos de formulación y tipos de excipiente, aunque la presente invención no se encuentra limitada a los mismos.
El compuesto de acuerdo con la presente invención también puede utilizarse en las formas de sales farmacéuticamente del mismo, y puede utilizarse solo o en combinación o en mezcla con otros compuestos farmacéuticamente activos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en inyecciones mediante la disolución, suspensión o emulsión en solvente soluble en agua, tal como solución salina y dextrosa al 5%, o en solventes insolubles en agua, tales como aceites vegetales, glicérido sintético de ácido graso, ésteres de ácido graso superior y propilenglicol. Las formulaciones de la invención pueden incluir cualquiera de entre los aditivos convencionales, tales como agentes de disolución, agentes isotónicos, agentes de suspensión, emulsionantes, estabilizantes y conservan-
tes.
El nivel de dosis preferente de los compuestos de los compuestos de acuerdo con la presente invención depende de una diversidad de factores, incluyendo la condición y peso corporal del paciente, severidad de la enfermedad particular, forma de dosificación, y vía y periodo de administración, pero puede seleccionarse apropiadamente por los expertos en la materia. Los compuestos de la presente invención preferentemente se administran en una cantidad comprendida entre 0,001 y 100 mg/kg de peso corporal por día y más preferentemente comprendida entre 0,01 y 30 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis se administran entre una vez al día y en varias partes al día. Los compuestos de la presente invención deben encontrarse presentes en una composición farmacéutica en una cantidad comprendida entre 0,0001% y 10% en peso, y preferentemente comprendida entre 0,001% y 1% en peso, basado en la cantidad total de la composición.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse a un sujeto mamífero, tal como una rata, ratón, animales domésticos y similares, a través de diversas vías. Entre los procedimientos de administración que pueden preverse con facilidad se incluyen la administración oral y rectal; las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrauterina, duramatral e intracerebroventricular.
Mejor modo de poner en práctica la invención
La presente invención se explica más específicamente mediante los ejemplos siguientes. Sin embargo, debe interpretarse que la presente invención no se encuentra limitada estos ejemplos en modo alguno.
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Ejemplos 1 a 8
Los Ejemplos 1 a 8 se dividen en tres etapas (etapas n° 1, n° 2 y n° 3) y los procedimientos generales para la síntesis de los compuestos respectivos son los siguientes.
Etapa 1
Procedimiento general para la síntesis del compuesto (1-2)
Se disolvió el compuesto 1-1 (5,3 mmoles) en piridina (10 ml), se enfrió hasta 0°C, y después se añadió lentamente a la mezcla cloruro de acilo (6,34 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se neutralizó con ácido hidroclórico 1 M acuoso, se diluyó con agua, y después se extrajo varias veces con diclorometano. Las capas orgánicas extraídas se recogieron, se lavaron sucesivamente con agua y con solución acuosa de cloruro sódico saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), rindiendo el compuesto 1-2 del título.
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80 
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Etapa 2
Procedimiento general para la síntesis del compuesto (1-3)
Se disolvió el compuesto 1-2 (4,8 mmoles) en diclorometano (20 ml), se enfrió hasta 0°C, y se añadió lentamente a la mezcla ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante una hora y 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida, obteniendo un residuo de color anaranjado. El residuo obtenido se lavó con éter etílico y se filtró, rindiendo el compuesto 1-3 del título.
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Etapa 3
Procedimiento general para la síntesis del compuesto (1-4)
Se disolvió el compuesto 1-3 (0,38 mmoles) en DMF (1 ml) y se añadió a la mezcla trietilamina (0,38 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. A la mezcla se añadió 3-(3,4-dimetilfenil)-2-isotiocianatometilpropil éster del ácido 2,2-dimetilpropiónico (0,38 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica recogida se lavó sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida, obteniendo un residuo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/2), rindiendo el compuesto
1-4.
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Ejemplos 9 a 17
Etapa 1
Síntesis de 4-clorometil-2-metoxi-1-nitrobenceno (2-1)
Se disolvió (3-metoxi-4-nitrofenil)metanol (4,43 mmoles) en diclorometano (10 ml) y después se añadió a la mezcla trietilamina (13,3 mmoles). Tras enfriar la mezcla de reacción a 0°C, se añadió lentamente a la misma cloruro de metanosulfonilo (6,64 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. A la mezcla se añadió una solución de cloruro amónico para terminar la reacción, se diluyó con agua, y después se extrajo varias veces con diclorometano. La capa orgánica recogida se lavó con agua y solución hipersalina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), rindiendo el compuesto 2-1 del título (rendimiento: 93%) en forma de sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,99 (s, 3H)
Etapa 2
Síntesis de 4-azidometil-2-metoxi-1-nitrobenceno (2-2)
Una solución del compuesto 2-1 (4,12 mmoles) y azida sódica (16,5 mmoles) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo varias veces con acetato de etilo y después se recogió la capa orgánica. La capa orgánica recogida se lavó sucesivamente con agua y con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1), rindiendo el compuesto 2-2 del título (rendimiento: 95%) en forma de sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,99 (s, 3H)
Etapa 3
Síntesis de t-butil éster de ácido (3-metoxi-4-nitrobencil)carbámico (2-3)
Una solución de compuesto 2-2 (3,91 mmoles), trifenilfosfina (7,83 mmoles) y agua (7,83 mmoles) en THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se disolvió en etanol (20 ml) y se añadió a la mezcla Boc_{2}O (1,71 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), rindiendo el compuesto 2-3 del título (rendimiento: 86%) en forma de líquido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,01 (brs, 1H), 4,35 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,47 (s, 9H)
Etapa 4
Síntesis de t-butil éster de ácido (4-amino-3-metoxibencil)carbámico (2-4)
El compuesto 2-3 (3,13 mmoles) se disolvió en metanol (20 ml) y después se añadió a la mezcla catalizador de 10% de paladio/carbono (85 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 1 hora. Tras filtrar la mezcla de reacción, el filtrado se concentró bajo presión reducida, rindiendo el compuesto 2-4 del título (rendimiento: 90%) en forma de líquido marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,6-6,7 (m, 3H), 4,19 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,46 (s, 9H)
Etapa 5
Síntesis de t-butil éster de ácido (4-metanosulfonilamino-3-metoxibencil)carbámico (2-5)
El compuesto 2-5 del título se obtuvo en forma de sólido rosa a un rendimiento del 67% de acuerdo con el mismo procedimiento que el procedimiento de síntesis del compuesto 1-2a, excepto en que se utilizó el compuesto 2-4 (3,13 mmoles) como material de partida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,47 (d, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,88 (bs, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,47
(s, 9H)
Etapa 6
Síntesis de trifluoroacetato de 4-metanosulfonilamino-3-metoxibencilamonio (2-7)
El compuesto 2-7 del título se obtuvo en forma de sólido verde a un rendimiento del 87% de acuerdo con el mismo procedimiento que el procedimiento de síntesis del compuesto 1-3a, excepto en que el compuesto 2-5 (2,1 mmoles) se utilizó como material de partida.
^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,16 (bs, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,95
(s, 3H)
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Etapa 7
Procedimiento general para sintetizar los compuestos (2-8 y 2-9)
Se disolvió el compuesto 2-6 o 2-7 (12 mmoles) en DMF (1 ml) y después se añadió a la mezcla trietilamina (12 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. A la mezcla se añadió 1,1-tio-1H-2-carbonil-di-2-piridona (12 mmoles) y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo varias veces con acetato de etilo, y después se recogió la capa orgánica. La capa orgánica recogida se lavó con agua y después con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/2), rindiendo los compuestos 2-8 o 2-9 del título.
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Etapa 8
Procedimiento general para sintetizar los compuestos (2-10 a 2-18)
Se preparó una solución de compuesto azida (0,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento bien conocido, catalizador de Lindler (50 mmoles), y el compuesto 2-8 en etanol (5 ml) se sometió a una reacción de hidrogenación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Tras filtrar la mezcla de reacción, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/1), rindiendo los compuestos 2-10 a 2-18 del título.
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Ejemplos 18 y 19
Etapa 1
Procedimiento general para sintetizar el compuesto (3-1)
Se disolvió N-(difenilmetilenglicina)etil éster (1,83 mmoles) en diclorometano (5 ml), y después se añadió a la mezcla solución acuosa de hidróxido sódico al 50% (3,66 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (1,83 mmoles) y haluro de alquilo (2,50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se neutralizó con ácido hidroclórico acuoso 6 N, se diluyó con agua, y después se extrajo varias veces con diclorometano. Tras secar y filtrar la capa orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1), rindiendo el compuesto 3-1 del título.
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300 
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Etapa 2
Procedimiento general para sintetizar el compuesto (3-2)
Tras disolver el compuesto 3-1 (1,18 mmoles) en THF (10 ml), la solución se ajustó a pH 4 con ácido hidroclórico acuoso 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se añadió acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa formada se neutralizó a pH 9 con solución acuosa de hidróxido sádico 1 N, y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Tras la capa orgánica obtenida de esta manera se secó y se filtró sobre sulfato de magnesio anhidro, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1), rindiendo el compuesto 3-2 del título.
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310 
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Etapa 3
Procedimiento general para sintetizar el compuesto (3-3)
Tras disolver el compuesto 3-2 (0,68 mmoles) en diclorometano (3 ml), la solución se enfrió a 0°C y se añadió a la mezcla (Boc)_{2}O (0,75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1), rindiendo el compuesto 3-3 del título.
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320 
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Etapa 4
Procedimiento general para sintetizar el compuesto (3-4)
Tras suspender hidruro de litio-aluminio (1,79 mmoles) en éter dietílico (5 ml), la suspensión se enfrió hasta 0°C y se añadió a la mezcla en gotas una solución del compuesto 3-3 (0,48 mmoles) en éter dietílico (5 ml). Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla se enfrió hasta 0°C nuevamente. Se añadió agua (700 \mul), NaOH (1,4 ml) y agua (2,1 ml) a la mezcla sucesivamente, y se agitó continuamente. Tras lavar la mezcla resultante con acetato de etilo, y filtrar, el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: acetato de etilo/hexano = 4/1), rindiendo el compuesto 3-4 del título.
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Etapa 5
Procedimiento general para sintetizar el compuesto (3-5)
Se disolvió en diclorometano (7 ml) una mezcla del compuesto 3-4 (0,71 mmoles), trietilamina (2,8 mmoles) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), y se enfrió hasta 0°C, y después se añadió a la mezcla cloruro de trimetilacetilo (2,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl 1 N, agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico de manera sucesiva, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. A continuación, el filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4), rindiendo el compuesto 3-5 del título.
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Etapa 6
Procedimiento general para sintetizar el compuesto (3-6)
El compuesto 3-5 (0,71 mmoles) se disolvió en diclorometano (6 ml), se enfrió hasta 0°C y después se añadió lentamente a la mezcla ácido trifluoroacético (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, rindiendo la sal amina no purificada 3-6 del título.
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Etapa 7
Procedimiento para sintetizar los compuestos (3-7 y 3-8)
A una solución de compuesto 3-6 (0,46 mmoles) en dimetilformamida (1 ml) se añadió trietilamina (0,46 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 30 minutos. A la mezcla se añadió el compuesto 2-8 (0,46 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y solución hipersalina, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1), rindiendo los compuestos 3-7 ó 3-8 del título.
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Ejemplos 20 a 23
Procedimiento general para sintetizar los compuestos (4-1 a 4-4)
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas una solución de compuesto amina (0,5 mmoles) y pentafluorofenil éster del ácido (4-metanosulfonilaminofenil)acético en dictorometano. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/2), rindiendo los compuestos 4-1 a 4-4 del título.
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A continuación, se confirma mediante el ensayo de la entrada de calcio que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor vaniloide, confirmando asimismo mediante ensayo del efecto analgésico que muestran fuertes efectos analgésicos, sin que el agosnista provoque ninguna irritación.
Ejemplo experimental. Ensayo de potencia biológica (1) Ensayo de entrada de ^{45}Ca 1) Separación de los ganglios de la raíz dorsal medular (DRG) en ratas recién nacidas y cultivo primario de los mismos
Se pusieron en hielo ratones SD recién nacidos (de 2 días de edad o menos) durante 5 minutos para anestesiarlas, y se desinfectaron con etanol al 70%. Se diseccionaron los DRG de todas las partes de la médula espinal (Wood et al., J. Neurosci. 8:3208-3220, 1988) y se recogieron en medio DME/F12 al que se añadieron 1,2 g/l de bicarbonato sódico y 50 mg/l de gentamicina. Los DRG se incubaron secuencialmente a 37°C durante 30 minutos en 200 U/ml de colagenasa y 2,5 mg/ml de tripsina, por separado. Los ganglios se lavaron dos veces con medio DME/F12 suplementado con suero de caballo al 10%, se trituraron a través de una pipeta Pasteur pulida a la llama, se filtraron a través de una membrana Nitex 40, obteniendo una suspensión de células individuales. Ésta se sometió a centrifugación, después se resuspendió en medio de cultivo celular a un nivel determinado de densidad celular. Como medio de cultivo celular, se utilizó medio DME/F12 suplementado con suero de caballo al 10%, diluido 1:1 con medio idéntico condicionado por células de glioma C6 (2 días en una monocapa confluyente), y se añadió NGF (factor de crecimiento nervioso) hasta una concentración final de 200 ng/ml. Tras cultivar las células durante 2 días en medio en el que se había añadido citosina arabinósido (Ara-C, 100 \muM) para eliminar las células no neuronales en división, se cambió el medio a uno sin Ara-C. Las células resuspendidas se sembraron en placa a una densidad de entre 1.500 y 1.700 neuronas/pocillo en placas Terasaki recubiertas previamente con 10 \mug/ml de poli-D-ornitina.
2) Experimentos de entrada de ^{45}Ca
Se equilibraron mediante lavado 4 veces con HBSS tamponado con HEPES (10 mM, pH 7,4) y libre de Ca^{2+} y de Mg^{2+} (H-HBSS), células nerviosas de DRG procedentes de cultivo primario de 2 a 3 días. La solución en cada pocillo se extrajo de cada pocillo individual. Se añadió a cada pocillo medio que contenía el compuesto de ensayo más capsaicina (concentración final: 0,5 \muM) y ^{45}Ca (concentración final de 10 \muC/ml) en H-HBSS y se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se lavaron placas Terasaki seis veces con H-HBSS y se secaron en un horno. A cada pocillo se añadió SDS al 0,3% (10 \mul) para eluir el ^{45}Ca. Tras la adición de 2 ml de cóctel de centelleo a cada pocillo, se midió la magnitud de la entrada de ^{45}Ca mediante la medición de la radioactividad. Se calcularon las actividades antagonistas de los compuestos de ensayo contra el receptor vaniloide como porcentaje de la respuesta máxima a la capsaicina a una concentración de 0,5 \muM, y los resultados se proporcionan como IC_{50}
(Tabla 1).
(2) Ensayo de actividad de canal
Se sometieron a ensayo las actividades antagonistas de compuestos de ensayo basándose en la carga eléctrica de un canal catiónico conectado a un receptor vaniloide, y los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con el procedimiento de referencia (Oh et al., J. Neuroscience 16:1659-1667, 1996) (Tabla 1).
TABLA 1 Resultados de entrada de calcio y ensayo de "Patchclamp"
Ejemplos Ensayo de incorporación Ensayo de patchclamp
de calcio (IC_{50}) (actividades antagonistas)
1 0,45 ++
2 2,5
3 4,3
4 32
5 >50
6 11
7 SR
8 SR
9 13
10 2,5
11 >50
12 0,68
13 38
14 2,8
15 >50
16 1,1
17 1,8
SR: sin respuesta
+: potencia antagonista igual a la capsazepina
++: potencia antagonista 10 veces superior a la de la capsazepina
(3) Ensayo de actividad analgésica: ensayo de calambres en el ratón utilizando fenil-p-quinona
Se mantuvieron ratones ICR macho (peso corporal medio: 25 g) en un ambiente lumínico controlado (12 horas con luces encendidas/12 horas con luces apagadas) para el experimento. Los animales recibieron una inyección intraperitoneal de 0,3 ml del irritante químico fenil-p-quinona (disuelto en solución salina que contenía etanol al 5% para alcanzar una dosis de 4,5 mg/kg) y 6 minutos después, se contó el número de contracciones abdominales en el periodo posterior de 6 minutos. Los animales (10 animales/grupo) recibieron 0,2 ml de solución de compuestos de ensayo en vehículo de etanol/Tween 80/solución salina (10/10/80) intraperitonealmente 30 minutos antes de la inyección de fenil-p-quinona. Una reducción del número de contracciones en respuesta al compuesto fármaco de ensayo respecto al número de respuestas en el grupo de control de solución salina se consideró indicativo de un efecto analgésico. Se calculó el efecto analgésico mediante una ecuación de % de inhibición (% de inhibición = (C-T)/C x 100), en la que C y T representan el número de contracciones en los grupos de control y tratado con compuesto, respectivamente (Tabla 2).
Los resultados de ensayo demostraron que el efecto analgésico de los compuestos utilizados en este experimento era potente, y en particular, resulta significativo aclarar que el antagonista del receptor vaniloide puede mostrar este potente efecto analgésico, y los resultados sugieren que el antagonista del receptor vaniloide presenta potencial como agente analgésico.
TABLA 2 Resultados del ensayo de actividad analgésica de los calambres inducidos por fenil-p-quinona
Ejemplos Dosis Efecto analgésico
(mg/kg) (% de inhibición)
1 1 50
12 1 65
(4) Ensayo de actividad antiinflamatoria: ensayo de edema en oreja de ratón inducido por TPA (13-acetato de 12-O-tetradecanoilforbol)
Se trataron ratones ICR macho (peso corporal: 25 a 30 g), 10 animales/grupo, tópicamente en la oreja derecha con 30 \mul de solución de TPA (2,5 \mug) en acetona, y tras 15 minutos, se aplicaron tópicamente 30 \mul de acetona o de solución de compuesto de ensayo en acetona. Tras seis horas, se aplicó nuevamente un tratamiento idéntico. Veinticuatro horas después del tratamiento de TPA, los animales se sacrificaron y se diseccionó tejido de la oreja utilizando un sacabocados de 6 mm de diámetro. Se pesó cada tejido de oreja diseccionado con una precisión de 0,1 mg en una balanza electrónica. El incremento de peso de tejido en comparación con el grupo de control se utilizó como índice de inflamación. El porcentaje de inhibición se define mediante la ecuación siguiente:
% de inhibición = (C-T)/C x 100, en la que C y T representan un incremento de peso de oreja en los grupos tratados con TPA y con TPA+fármaco, respectivamente.
El experimento anterior demuestra que el antagonista de receptor vaniloide muestra efectos antiinflamatorios significativos. Este fenómeno puede interpretarse en relación a la acción del receptor vaniloide en la inflamación neurogénica, y sugiere una potencial aplicación del antagonista de receptor vaniloide en diversas enfermedades inflamatorias, en particular en las enfermedades inflamatorias neurogénicas.
TABLA 3 Ensayo de edema en oreja de ratón inducido por TPA
Ejemplos Dosis Efecto antiinflamatorio
(mg/oreja) (% de inhibición)
1 1 34
12 1 41
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de acuerdo con la presente invención resultan útiles en la prevención o en el tratamiento de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, artralgia, neuropatías, lesión nerviosa, neuropatía diabética, neurodegeneración, trastorno neurótico de la piel, ictus, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, trastornos respiratorios, tales como el asma y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, irritación de la piel, ojos o membrana mucosa, úlcera de estómago-duodeno, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedades inflamatorias, etc.

Claims (6)

1. Compuesto de fórmula I:
46
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que,
X representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno;
R_{1} representa un grupo alquilsulfonilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono, un grupo arilsulfonilo o un grupo alquilcarbonilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono, que puede encontrarse no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi o un halógeno;
en el caso de que A sea -NHCH_{2}, B representa:
47
(en la que n es 0 ó 1), o en el caso de que A sea -CH_{2}-, B representa 4-t-butilbencilo, 3,4-dimetilfeniletilo,
48
o un grupo oleilo;
Y representa -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono; y
R_{4} representa un grupo alquilo inferior con 1 a 5 átomos de carbono o un grupo fenilo.
2. Composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el ingrediente activo se encuentra presente en una cantidad efectiva para la prevención o el tratamiento de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, artralgia, neuropatías, lesión nerviosa, neuropatía diabética, neurodegeneración, trastorno neurótico de la piel, ictus, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, trastornos respiratorios, tales como el asma y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, irritación de la piel, ojos o membrana mucosa, fervescencia, úlcera de estómago-duodeno, enfermedad intestinal inflamatoria o enfermedades inflamatorias.
4. Compuesto según la reivindicación 1 para la utilización en terapia.
5. Compuesto según la reivindicación 1 para la utilización en la prevención o el tratamiento de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, artralgia, neuropatías, lesión nerviosa, neuropatía diabética, neurodegeneración, trastorno neurótico de la piel, ictus, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, trastornos respiratorios, tales como el asma y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, irritación de la piel, ojos o membrana mucosa, fervescencia, úlcera de estómago-duodeno, enfermedad intestinal inflamatoria o enfermedades inflamatorias.
6. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 o una composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3 en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, artralgia, neuropatías, lesión nerviosa, neuropatía diabética, neurodegeneración, trastorno neurótico de la piel, ictus, hipersensibilidad de la vejiga urinaria, síndrome del intestino irritable, trastornos respiratorios, tales como el asma y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, irritación de la piel, ojos o membrana mucosa, fervescencia, úlcera de estómago-duodeno, enfermedad intestinal inflamatoria o enfermedades inflamatorias.
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