RO122147B1 - Procedeu pentru prepararea izobenzofuranilor substituiţi în poziţia 5 - Google Patents
Procedeu pentru prepararea izobenzofuranilor substituiţi în poziţia 5 Download PDFInfo
- Publication number
- RO122147B1 RO122147B1 ROA200400084A RO200400084A RO122147B1 RO 122147 B1 RO122147 B1 RO 122147B1 RO A200400084 A ROA200400084 A RO A200400084A RO 200400084 A RO200400084 A RO 200400084A RO 122147 B1 RO122147 B1 RO 122147B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- triphenylmethyl
- citalopram
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- -1 5-substituted isobenzofurans Chemical class 0.000 title claims description 22
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 20
- DBSGLQIKLWDTTD-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 DBSGLQIKLWDTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims description 7
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 claims 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 14
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 5
- NZFHJBSDSXDUAO-UHFFFAOYSA-N o-tritylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(ON)C1=CC=CC=C1 NZFHJBSDSXDUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N (ne)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- HKJJZYHKYHMFBY-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[2-(hydroxymethyl)-4-(trityloxyiminomethyl)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C(CO)=CC=1C=NOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HKJJZYHKYHMFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRNCGIVYWGYYLT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O1CC2=CC(C=O)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 GRNCGIVYWGYYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC(Br)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[K] Chemical compound CC(C)(C)[K] FWDBZJBJTDRIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- NOYCNNBKNIAAHS-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C([Mg])C=C1 Chemical compound FC1=CC=C([Mg])C=C1 NOYCNNBKNIAAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTQFPNLCQOVBB-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;formyl formate Chemical compound O=COC=O.CC(=O)OC(C)=O DCTQFPNLCQOVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WISBTQFQQVVPFL-UHFFFAOYSA-N n-bromo-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)Br WISBTQFQQVVPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- VHARROAGRCLEDM-UHFFFAOYSA-N o-benzhydrylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(ON)C1=CC=CC=C1 VHARROAGRCLEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGRXPRZPNXRZKG-UHFFFAOYSA-N trityl acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC(=O)C)C1=CC=CC=C1 HGRXPRZPNXRZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la un procedeu pentru prepararea citalopramului şi a sărurilor acceptabile farmaceutic ale acestuia, care cuprinde tratarea unei 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldoxime O-substituită, de preferinţă cu o grupare difenilmetil sau trifenilmetil, cu anhidridă formil-acetică.
Description
Invenția prezentă se referă la un procedeu pentru prepararea citalopramului și, mai particular, la un procedeu pentru prepararea citalopramului pornind de la 5-formilftalidă.
Citalopramul sau 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbonitril, reprezentat de formula:
este o substanță activă utilizată ca bromhidrat, pentru prepararea compozițiilor farmaceutice indicate pentru tratamentul depresiei.
Citalopramul a fost descris pentru prima oară în brevetul BE 850 401 și după aceea, au fost prezentate diferite metode pentru prepararea lui.
De exemplu, brevetul EP 171943 descrie prepararea unui diol, precursor al citalopramului, cu formula:
(B) care poate fi obținut, pornind de la 5-cianoftalidă, prin două reacții Grignard succesive, una cu bromură de 4-fluorofenil magneziu și cea de-a doua, cu derivatul magnezian obținut, împreună cu bromură de [3-(dimetilamino)propil]magneziu. Grupa ciano, totuși, nefiind inertă față de reactanții halomagnezieni, conduce la produși secundari care sunt greu de separat.
Cererea de brevet WO 01/02383 descrie o metodă pentru prepararea citalopramului, care constă în transformarea 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-f!uorofenil)-5-bromo-1,3-dihidroizobenzofuranului în derivat magnezian în poziția 5, supunând reactantul Grignard, astfel obținut, unei reacții cu formamida, conducând la 1-[(3-dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldehidă, prin tratarea acestui din urmă component cu hidroxilamină și convertirea compusului astfel obținut cu formula:
RO 122147 Β1 la citalopram, prin tratarea cu anhidridă acetică. Conform acestui document, bromoderivatul 1 de pornire este obținut după cum este descris în brevetul GB 1526331 (corespunzător brevetului BE 850401), și anume prin supunerea 5-bromoftalidei unei duble reacții Grignard, 3 respectiv 5-bromoftalida nefiind indiferentă la reactanții respectivi și fiind astfel capabilă să conducă la produși secundari. 5
Literatura descrie diferite căi de sinteză, pentru prepararea citalopramului, care fie reproduc substanțial schemele mai sus menționate, fie, alternativ, cuprind o primă reacție 7
Grignard, reducerea și ciclizarea cetonei intermediare și, în final, introducerea catenei 3-dimetilaminopropil prin alchilare (WO 98/19511). 9 în general, sintezele cunoscute utilizează materii prime care sunt substituite cu grupe cian (EP 171943), halogen (WO 00/11926), amino (WO 98/19512), aminocarbonil sau 11 alcoxicarbonil (WO 98/19513), oxazolinosautiazolino (WO 00/23431) ca precursori ai grupei cian din citalopram. 13
S-a descoperit cu surprindere o cale alternativă simplă și practică, pentru sinteza citalopramului de la un precursor diferit, și anume de la 1-oxo-1,3-dihidro-5-izoben- 15 zofurancarboxaldehidă, la care se va face referire în continuare ca la 5-formilftalidă, prin prepararea unei oxime O-substituite inerte, în condițiile reacției Grignard, care, supusă unei 17 secvențe de două reacții Grignard și ciclizării, conduce la 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-carbaldoximă care poate conduce ușor la citalopram, 19 după cum este prezentat în formula 1.
Astfel invenția prezentă, conform unuia dintre exemplele de realizare, prevede un 21 procedeu pentru prepararea citalopramului caracterizat prin:
a) tratarea 5-formiIftalidei cu formula: 23
cu o hidroxilamină cu formula:
R-O-NH2 (II) în care R reprezintă un atom de hidrogen (II) sau un substituent R' inert în condițiile reacției Grignard (llb); 39
b) reacția oximei astfel obținute cu formula:
RO 122147 Β1 în care R este definit ca mai sus, cu o halogenură de 4-fluorofenilmagneziu, direct atunci când R=R' (lllb) sau după substituția lui R cu R', atunci când R=H (lila);
c) reacția intermediarului cetonă cu formula:
în care R' este definit ca mai sus și R reprezintă Mg Hal (IVa) în care Hal este halogen, sau hidrogen (IVb), cu o halogenură de [3-(dimetilamino)propil]magneziu;
d) ciclizarea intermediarului diol cu formula:
în care R' este definit ca mai sus;
e) îndepărtarea grupei R' din oxima substituită cu formula:
în care R' este definită ca mai sus; și
f) convertirea grupei oximino nesubstituit din oxima cu formula:
<vn>
RO 122147 Β1 la o grupă nitril conducând la citalopram (A) sau una dintre sărurile sale farmaceutic 1 acceptabilă; sau e') alternativ, atunci când R' este trifenilmetil sau difenilmetil, direct prin convertirea 3 grupei substituite oximino din compusul cu formula VI, la o grupă nitril, prin tratarea cu o anhidridă mixtă cu formula: 5
H-CO-O-CO-R' (VIII) 7 în care R' reprezintă o grupă alchil C^Cg, o grupă aralchil sau o grupă arii, conducând la 9 citalopram (A) sau o sare farmaceutic acceptabilă a lor.
Conform invenției prezente, în etapa (a), 5-formilftalida cu formula I reacționează cu 11 o hidroxilamină cu formula II.
5-Formilftalida materie primă este un compus cunoscut, care poate fi obținut de 13 exemplu după cum este descris în J. Chem. Soc, 1925, 2279-2290 sau prin hidrogenarea 5-clorocarbonilftalidei, după cum este ilustrat în partea experimentală a invenției prezente. 15
Hidroxilamină II, conform invenției prezente, poate fi O-substituită (llb, R=R') sau nesubstituită (Ila, R=H). 17
Hidroxilaminele O-substituite cu formula llb (R=R') pot fi ușor preparate conform metodelor convenționale din literatură. Cele mai obișnuite, în particular O-trifenilmetoxiamina, 19 sunt în mod normal produși comerciali.
Substituentul R' din hidroxilamină O-substituită poate fi oricare substituent, cu 21 condiția să fie inert în condițiile reacției Grignard, precum alchil (C^Cg), alcoxi (C.,-C3) alchil (C2-C4) sau în mod avantajos, o grupă benzii, difenilmetil sau trifenilmetil, nesubstituită sau 23 substituită în inelele benzenice cu una sau mai multe grupe independent alese dintre alchil (C^Cg), alcoxi (C.,-C3) și grupe nitro sau cu o grupă 2,3- sau 3,4-metilendioxi. 25
Preferabil, R' este o grupă trifenilmetil sau difenilmetil opțional substituită.
în etapa (a), reacția 5-formaldehidei I cu hidroxilamină O-substituită llb, ca atare sau 27 ca sare a ei ca clorhidratul sau bromhidratul, este realizată într-un solvent organic, de exemplu o hidrocarbură ca ciclohexanul, toluenul, xilenul, diclorometanul, sau un eter ca 29 metil-t-butileterul, tetrahidrofuranul sau dioxanul, sau un solvent aprotic dipolar ca dimetilacetamida. Hidroxilamină cu formula II este în general utilizată într-un raport molar 31 cuprins între 1:1 și 2:1, preferabil de 1,1:1 față de 5-formilftalida.
Atunci când hidroxilamină (llb) este sub formă de sare a ei, este potrivit să se opereze 33 în prezența unei baze organice precum trimetilamina sau trietilamina, preferabil într-un exces molar de 5*10% față de sarea hidroxilaminei utilizate. 35 în general, atunci când R=R', după agitarea amestecului de reacție la o temperatură de la 20°C la temperatura de reflux, 1-oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldoxima O- 37 substituită (lllb) este izolată conform tehnicilor convenționale, de exemplu prin evaporarea unei părți din solvent, diluarea amestecului de reacție cu apă și izolarea produsului precipitat 39 care poate fi convertit la o sare a lui, de exemplu, clorhidrat sau bromhidrat.
Dimpotrivă, atunci când în etapa (a) 5-formilftalida reacționează cu o hidroxilamină 41 nesubstituită (Ila, R=H) sub formă de sare, este obținută oxima nesubstituită lila (R=H). în acest caz, înainte de realizarea reacțiilor Grignard, este preferabilă o protejare potrivită a 43 hidroxilului liber cu o grupă R', obținându-se astfel oxima protejată lllb (R=R').
în general, hidroxilamină ca sare și 5-formilftalida reacționează, de obicei la 45 temperatura camerei, într-un raport molar cuprins între 2:1 și 1:1, preferabil de 1,1:1, într-un solvent aprotic precum, de exemplu dimetilformamida și în prezența unei baze ca 47 trietilamina. Apoi, se procedează la izolarea compusului lila (R=H), în general prin precipitare
RO 122147 Β1 cu apă, și prin substituția ulterioară a oximei, conducând la lllb (R=R‘). în mod uzual, oxima lllb și reactantul R'-X, atunci când X este o grupă fugace, adică o halogenură, preferabil o clorură sau un sulfonat, sunt dizolvați într-un solvent ca de exemplu tetrahidrofuranul în prezența unei baze ca de exemplu t-butilat de potasiu, carbonat de potasiu sau piridină, în general la temperatura camerei.
Oximele cu formula III preparate conform etapei descrise mai sus (a), și în general oximele derivate conform procedeului prezent, cu formula IV, V, VI și VII, pot fi obținute sub forma unuia dintre regioizomerii E sau Z, indiferent care, sau în amestecurile lor.
în etapele (b) și (c), compusul cu formula lllb (R=R') astfel obținut este supus unei secvențe de două reacții Grignard. în particular, compusul cu formula lllb reacționează cu halogenură de 4-fluorofenilmagneziu, preferabil bromură, în condițiile obișnuite unei reacții Grignard, folosind eteri, preferabil tetrahidrofuran sau amestecuri ale lor cu solvenți aromatici ca toluenul, ca solvent, prin adăugarea unui reactant la o temperatură de la -20 până la în jur de 20°C, preferabil la în jur de 15°C. Halogenură de 4-fluorofenilmagneziu este în general utilizată într-un raport molar cuprins între 1,3:1 și 1:1, preferabil de 1,2:1, față de oxima cu formula lllb.
Atunci când materia primă lllb a reacționat, aproximativ după 10-5-15 h sub agitare, amestecul de reacție, conținând derivatul magnezian cu formula IVa, atunci când R' este definit ca mai sus și Hal reprezentând un halogen, preferabil bromură, este tratat, în general direct cu o halogenură de [3-(dimetilamino)propil]magneziu, preferabil clorură, dizolvată în același solvent utilizat pentru reacția Grignard anterioară, preferabil, tetrahidrofuran, din nou în condițiile unei reacții Grignard (etapa (c)). Halogenură de [3-(dimetilamino)propil] magneziu este în general utilizată într-un raport molar de la 1,5:1 până la 1:1, preferabil cuprins între 1,3:1 și 1,1:1 față de oxima cu formula lllb.
Astfel, este obținut un derivat magnezian având formula:
în care R' este definit ca mai sus și Hal reprezintă un halogen, care este în mod obișnuit descompus in situ în mediu slab acid, preferabil în acid acetic, sau prin tratare cu clorură de amoniu apoasă.
Astfel, este obținută o soluție conținând diolul cu formula V, în care R' este definit ca mai sus, care poate fi izolat, ca atare sau ca sare a lui, conform tehnicilor convenționale, sau transformat în oxima liberă corespunzătoare, prin îndepărtarea grupei R' conform metodelor clasice, în funcție de natura grupei respective (R-H, Vb).
Alternativ, soluția conținând compusul cu formula V poate fi supusă direct următoarei etape (etapa d).
în etapa (d), ciclizarea compusului V astfel obținut este în general realizată printr-o reacție de eliminare, de exemplu prin formarea unui monoester activ al diolului, avantajos prin tratarea diolului respectiv cu o alchil sau arii sulfonilclorură, conducând la un sulfonat precum p-toluensulfonat sau preferabil, metansulfonat, care se comportă ca grupă fugace, care poate fi îndepărtată în mediu alcalin, de exemplu prin tratarea cu un hidroxid alcalin sau cu o bază terțiară ca trimetilamina, trietilamină, N-metilpiperidina sau N-metilmorfolina,
RO 122147 Β1 conducând la 1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbal- 1 doxima O-substituită cu formula VI, în care R' este definit ca mai sus, care este în general izolată cu randamente mai mari de 90%. 3
Agentul de sulfonare este utilizat în general într-un raport molar cuprins între 4:1 și 1:1, preferabil 2,5:1 și 1,5:1 față de diolul cu formula V. Baza este în general utilizată în 5 exces față de agentul de sulfonare, preferabil într-un raport molar de în jur de 2:1.
în etapa (e), grupa protectoare este îndepărtată conform metodelor convenționale, 7 conducând la 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldoxima cu formula VII, care poate fi ușor convertită la citalopram (etapa (f)), de 9 exemplu prin tratare cu anhidridă acetică, după cum este descris în cererea de brevet WO 01/02383. 11
Metodele de îndepărtare a substituenților R' utilizați sunt în general metode convenționale, ca cele descrise în T. Green, P. Wuts, Protective Groups in Organic 13
Synthesis („Grupele protectoare în sinteza organică), ediția a 3-a, Wiley Interscience.
De exemplu, atunci când R' este o grupă alchil sau alcoxialchil, în particular o grupă metil, 15 se operează în general în condiții puternic acide.
Atunci când R' estedifenilmetil sau trifenilmetil, îndepărtarea are loc preferabil cu acid 17 formic. Dimpotrivă, atunci când R' reprezintă benzii, este preferată îndepărtarea prin hidrogenare catalitică. 19
Totuși, grupele protectoare preferate, și anume trifenilmetil și difenilmetil, surprinzător și avantajos permit o conversie directă a intermediarului cu formula VI la citalopram (etapa 21 (e')).
în particular, atunci când substituentul R' este o grupă trifenilmetil sau difenilmetil, 23 prepararea citalopramului, pornind de la 5-formilftalidă, poate avea loc în numai patru sau cel mult cinci etape, care permit izolarea citalopramului în condiții de puritate satisfăcătoare 25 și cu randamente bune.
Astfel, un obiectiv preferat al invenției prezente este de a prevedea un procedeu 27 pentru prepararea citalopramului și a sărurilor lui farmaceutic acceptabile, caracterizat prin (i) tratarea 5-formaldehidei I cu O-trifenilmetiloxiamina cu formula llb, (R-trifenilmetil) 29 sau, alternativ, la început cu hidroxilamină (Ila) și ulterior cu un agent de alchilare R'-X, în care R' reprezintă trifenilmetil; 31 (ii) supunerea O-trifenilmetil-1 -oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximei astfel obținute cu formula lllb (R - trifenilmetil) unei secvențe de două reacții Grignard, prima cu o 33 halogenură de 4-fluorofenilmagneziu și cea de-a doua cu o halogenură de [3(dimetilamino)propil]magneziu; 35 (iii) tratarea succesivă a O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-[a-hidroxi-a-[3-(dimetilamino)propil]-4-fluorobenzil]benzaldoximei astfel obținute cu formula V (R’= trifenilmetil), cu 37 o clorură de alchil sau arilsulfonil, conducând la un monoester activ al diolului, care este tratat în mediu alcalin; 39 (iv) reacția O-trifenilmetil-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5izobenzofurancarboxaldoximei astfel obținute cu formula VI (R'=trifenilmetil) cu o anhidridă 41 mixtă cu formula VIII, în care R' reprezintă o grupă alchil (CJCg), o grupă arilalchil sau o grupă arii, conducând ia citalopram (A) sau o sare farmaceutic acceptabilă a lor. 43
Etapele (i) și (ii) sunt realizate după cum este descris mai sus pentru etapele (a) și (b), pornind de la 5-formilftalidă și O-trifenilmetiloxiamină llb (R-trifenilmetil) sau, alternativ, 45 de la 5-formilftalidă, hidroxilamină și, ulterior, cu un agent de alchilare R'-X (R-trifenil metil) și produsul cu formula lllb (R'= trifenilmetil) este izolat cu randamente bune. 47
RO 122147 Β1 în etapa (iii), ciclizarea diolului cu formula V (R-trifenilmetil) are loc preferabil prin tratarea cu clorură de metansulfonil și transformarea într-un monoesteral ei, și ulterior, prin reacția cu baze, eliminarea acidului metansulfonic și închiderea ciclului, într-un mod analog aceluia, ilustrat pentru etapa (d).
în cazul specific în care grupa fugace este metansulfoniloxi, s-a observat că produsul ciclizat cu formula VI (R-trifenilmetil) este în general prezent într-o cantitate nu mai mare de 80%, deja la sfârșitul adăugării clorurii de metansulfonil respective.
în acest moment, conform etapei (iv), solventul este în general evaporat, anhidrida mixtă VIII este adăugată în reziduu și amestecul este încălzit până când reacția este terminată.
în general, anhidrida cu formula VIII este utilizată într-un mare exces, preferabil ca solvent de reacție.
Anhidridele mixte cu formula VIII pot fi preparate conform metodelor uzuale, de exemplu prin tratarea unei sări a acidului formic cu un formiat alcalin, preferabil formiat de sodiu, cu o halogenură, preferabil clorură a unui acid carboxilic R'-COCI, și izolarea anhidridei mixte astfel obținute.
Alternativ, anhidridele mixte VIII pot fi preparate prin amestecarea unei cantități echimoleculare de acid formic și anhidrida unui alt acid carboxilic (R'-CO)2O, obținând astfel un amestec de anhidridă mixtă VIII cu acidul carboxilic corespunzător R'-COOH. Atunci când acidul R'-COOH, anhidrida sau clorură sa sunt produși solizi, prepararea anhidridelor mixte VIII poate fi realizată într-un solvent organic anhidru precum o hidrocarbură ca ciclohexanul, toluenul, xilenul, diclorometan, sau un eter precum metil-t-butileterul, tetrahidrofuranul sau dioxanul.
Anhidridele mixte preferate cu formula VIII sunt acelea în care R' este o grupă alchil (C^-Cg) benzii sau fenil, mai bine R' fiind metil.
De fapt, conform unui exemplu de realizare în particular avantajos, este utilizată ca anhidridă mixtă anhidrida formică-anhidridă acetică, singură sau în amestec cu acid acetic sau în prezența unui solvent potrivit. Conversia la un nitril cu anhidridă acetică-formică permite obținerea directă a unui citalopram ușor izolabil într-o formă deosebit de pură. în această ultimă etapă, se formează acetat de trifenilmetanol și acid formic, ceea ce previne formarea unor produși secundari nedoriți ca, de exemplu, aldehida sau oxima liberă corespunzătoare.
în practică, este posibilă utilizarea anhidridei formice - acetice anterior preparate prin tratarea formiatului de sodiu cu clorură de acetil și distilarea anhidridei formice-acetice astfel obținute, sau prin refluxarea unui mol de acid formic și, preferabil, 1,25 moli de anhidridă acetică timp de în jur de o oră, obținându-se un amestec de anhidridă formic-acetică. Poate fi avantajos ca amestecul astfel obținut să fie lăsat să se răcească la în jur de 60°C și să fie adăugat în reziduul conținând intermediarul ciclizat VI (R-trifenilmetil) rămas după evaporare. în general, amestecul de reacție este încălzit la o temperatură cuprinsă între 80°C și temperatura de reflux, preferabil în jur de 120°C.
Preferabil, etapele (iii) și (iv), descrise mai sus, sunt realizate secvențial, fără izolarea compușilor intermediari.
în mod obișnuit, diolul cu formula V (R-trifenilmetil) este tratat cu clorură de metan sulfonil într-un solvent organic, de exemplu o hidrocarbură precum ciclohexanul, toluenul, xilenul sau diclorometanilul, sau un eter, de exemplu, metil-t-butileter, tetrahidrofuran sau dioxan, în prezența trietilaminei, prin realizarea unei soluții (preferabil în același solvent) a clorurii de metansulfonil, pentru a ajunge, la soluția răcită anterior, la 0-5°C, conținând diolul V și trietilamina, lăsând amestecul să stea timp de în jur de 10-30 min, prin evaporarea
RO 122147 Β1 solventului, adăugarea amestecului de anhidridă formică - acetică preparat anterior, după 1 cum a fost ilustrat anterior, încălzirea amestecului de reacție la reflux, timp de 2-4 h, apoi răcirea la temperatura camerei și lăsarea amestecului o perioadă de timp indicată de la 1 la 3 72 h.
Citalopramul obținut la sfârșitul etapei (iv) este izolat conform metodelor conven- 5 ționale, prin evaporarea solventului și purificarea reziduului, de exemplu prin tratarea cu apă și extracția impurităților cu un solvent organic. Citalopramul poate fi izolat ca bază liberă, prin 7 neutralizarea fazei apoase, extracția bazei libere cu un solvent organic, eliberarea ei după evaporarea solventului și purificarea ei. Baza liberă este preferabil transformată și izolată sub 9 forma unei sări farmaceutic acceptabile de citalopram, preferabil bromhidrat, prin reluarea bazei libere obținute după evaporarea solventului, deja suficient de pură, cu acetonă, prin 11 adăugarea unei soluții apoase a acidului dorit în soluția astfel obținută, preferabil acid bromhidric 48%, evaporarea solventului și cristalizarea reziduului. 13
Conform unui alt exemplu de realizare, invenția prezentă prevede un procedeu pentru prepararea 1-[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izoben- 15 zofurancarboxaldoximei cu formula VII și, opțional, a 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldehidei corespunzătoare, ambele descrise în 17 WO 01/02383.
Un astfel de procedeu cuprinde supunerea 5-formilftalidei I etapelor de mai sus 19 (a)-(e) și izolarea produsului astfel obținut ca atare sau sub forma unei sări a lui.
Un alt obiectiv al invenției prezente este de a prevedea prepararea citalopramului ca 21 singur enantiomer. De fapt, este posibilă obținerea enantiomerilor singuri ai citalopramului, pornind de la enantiomerii corespunzători, izolați, ai compușilor cu formula V sau VI, pre- 23 parați preferabil prin separarea cu acizi optic activi, ca de exemplu acid tartric sau camforsulfonic, din amestecurile racemice corespunzătoare cu formula V și VI. 25
Conform altui aspect, invenția prezentă prevede noi intermediari cu formula III, IV,
V și, respectiv, VI, utilizați în particular la sinteza citalopramului. 27
Mai particular, invenția prezentă prevede noi oxime cu formula III, în care R reprezintă hidrogen sau un substituent R', definit ca mai sus, și sărurile lor. Compușii cu 29 formula III, în care R reprezintă un substituent R' selectat dintre trifenilmetil și difenilmetil, sunt în particular preferați. 31
Oximele cu formula lllb sunt utile nu numai în sinteza directă a citalopramului conform procedeului din invenția prezentă, dar și pentru sinteza 1 -[3-(dimetilamino)propiI]-1 -(4-fluoro- 33 fenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldoximei cu formula VII, descrisă în WO 01/02383.
Ca sinteză conform invenției prezente este avantajoasă față de cea cunoscută; de fapt, 35 conform WO 01/02383, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldoxima, utilizată ca precursor de citalopram, este preparată pornind de la 37 bromoderivatul care poate fi obținut conform reacțiilor care generează produși secundari dificil de eliminat. 39
Un alt aspect al invenției prezente este reprezentat de cetonele cu formula IV, în care R' reprezintă o grupă inertă în condițiile reacției Grignard, după cum a fost deja definit, sau 41 hidrogen și R reprezintă hidrogen sau MgHal, în care Hal este halogen.
Compușii cu formula IV, în care R este hidrogen pot fi izolați din amestecul de 43 reacție după etapa (b), de exemplu prin simpla tratare a intermediarului magnezian cu acizi apoși, chiar, preferabil, supuși direct reacției Grignard următoare. 45
Compușii cu formula IV, în care R' reprezintă hidrogen, pot fi ușor obținuți prin îndepărtarea grupei R', în care R' este un substituent inert în condițiile unei reacții Grignard, 47 conform metodelor clasice de deprotejare mai sus menționate. Sunt preferați compușii cu formula IV, în care R' reprezintă trifenilmetil sau difenilmetil. 49
RO 122147 Β1
Un alt obiectiv al invenției prezente este de a prevedea dioli intermediari cu formula V și săruri ale lor, în care R' reprezintă o grupă inertă în condițiile reacției Grignard, după cum a fost definită mai sus, sau hidrogen. Precum compusul cu formula IV, de asemenea diolul cu formula V, în care R' este hidrogen, poate fi preparat prin simpla îndepărtare a R', conform metodelor de deprotejare tradiționale.
Diolii intermediari preferați, cu formula V, sunt aceia în care R' este difenilmetil sau trifenilmetil.
Un obiectiv final al invenției prezente este de a prevedea noi oxime cu formula VI, în care R' este o grupă inertă în condițiile reacției Grignard, după cum este definit mai sus, altele decât metil. Sunt preferați compușii cu formula VI, în care R' reprezintă trifenilmetil sau difenilmetil. Oximele noi cu formula VI pot fi ușor convertite la citalopram, preferabil printr-o singură etapă, atunci când R' reprezintă trifenilmetil sau difenilmetil.
Mai mult, oximele cu formula VI sunt intermediari utili la sinteza 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximei (VII) și, opțional, a 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldehidei, ambele descrise în WO 01/02383.
Conform unui exemplu preferat de realizare din procedeul din invenția prezentă, etapa (a) este realizată pornind de la 5-formilftalidă și o hidroxilamină O-substituită cu formula llb, opțional ca sarea ei, în raportul molar de în jur de 1,1:1, la temperatura camerei, într-un solvent selectat dintre diclorometan și dimetilacetamidă și, opțional, în prezența unei baze organice precum trietilamina.
Alternativ, oxima lllb este preparată prin reacția hidroxilaminei nesubstituite, ca sare a ei, trietilamina și 5-formilftalidă, într-un raport molar de 1,1:1, în dimetilformamidă la temperatura camerei, prin izolarea oximei nesubstituite lila (R=H) prin precipitare cu apa și apoi alchilarea oximei cu clorură de trimetilmetil, într-un raport molar în jur de 1,15:1 față de compusul lila, în piridină, la o temperatură în jur de 80°C, conducând la lllb (R=R'=trifenilmetil).
Etapa (b), și anume prima reacție Grignard, este preferabil realizată prin adăugarea treptată a bromurii de 4-fluorofenilmagneziu în soluția de compus O-substituit cu formula lllb în tetrahidrofuran, într-un raport molar de 1,2:1 față de compusul lllb, la o temperatură de în jur de 15°, preferabil în atmosferă inertă.
Etapa (c), și anume cea de-a doua reacție Grignard, este preferabil realizată direct, pornind de la intermediarul magnezian corespunzător cetonei cu formula IV, obținut în etapa (b), prin adăugarea clorurii de [3-(dimetilamino)propil]magneziu, dizolvat în tetrahidrofuran, într-un raport molar față de compusul lllb, cuprins între 1,3:1 și 1,1:1, la o temperatură în jur de 5-H0°C, preferabil sub atmosferă inertă.
Etapa (d), și anume reacția de ciclizare, este preferabil realizată, pornind de la diolul cu formula V, izolat după tratarea cu clorură de amoniu apoasă, prin reacție cu clorură de metansulfonil, într-un raport molar de în jur de 2:1 față de diolul V, în prezența trietilaminei, într-un raport molar de 4:1, la o temperatură de în jur de 5-s-7°C, în diclorometan.
Etapa (e'), și anume conversia directă a intermediarului cu formula VI, în care R' reprezintă trifenilmetil sau difenilmetil, la citalopram, este preferabil realizată pe materia primă reziduală după evaporare în etapa (d) prin reacție cu un exces de anhidridă formicăacetică, prin încălzire la o temperatură în jur de 120°C, timp de o perioadă de timp necesară pentru a completa reacția.
Pentru a ilustra mai bine invenția fără, totuși, a o limita, sunt prezentate următoarele exemple.
Spectrele RMN au fost înregistrate pe un spectrofotometru Varian 300 MHz (Mereury) în soluție de (DMSO)-d6 sau CDCI3.
RO 122147 Β1
Prepararea 5-formilftalidei 1 într-un hidrogenator, suntîncărcați 231 de N,N-dimetilacetamidă, 1,65 kg (8,39 moli) de 5-clorocarbonilftalidă (preparată de exemplu după cum a fost descris în J. Chem. Soc., 3 1931,867-871) și 200 g de Pd/BaSO4 5%. Este încărcat apoi hidrogen la o presiune de 3 bari și amestecul este încălzit la 60±3’C, un timp total de 48 h. Amestecul este răcit și, după 5 îndepărtarea catalizatorului prin filtrare, filtratul este concentrat la vid la 75°C, până la un reziduu solid. Produsul este dispersat cu 8 I de apă deionizată și, la 5-5-10’C, sub agitare, 7 pH-ul amestecului este ajustat la 7,0+7,5 prin adăugarea a 2,3 I de soluție de hidroxid de amoniu 10%. După 30 min de agitare, produsul este filtrat, spălat cu apă deionizată și uscat 9 la vid la 50’C, conducând la 885 g (65%) de produs dorit, având pt= 163+165’C (în J. Chem.
Soc. 1925, pag 2290, este dat un pt = 159+160’C). 11
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 5,51 (s, 2H, CH2O), 8,00+8,12 (m, 2H, arom), 8,18 (s, 1H, aram), 10,17 (s, 1H, CHO). 13
Exemplul 1.O-benzil-1-oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldoximă(lllb, R-benzil) în 81,07 g (0,5 moli) de 5-formilftalidă, preparată după cum a fost descris mai sus, 15 în 250 ml de etanol 80%, sunt adăugate 95,78 g (0,6 moli) de clorhidrat de benziloxiamină și 61,5 g (0,7 moli) de acetat de sodiu. Amestecul este menținut 30 min sub agitare, după 17 care sunt distilați 100 ml de etanol. După răcire, amestecul de reacție este diluat cu 100 ml de apă, filtrat și uscat la vid, la 50°C. Astfel, sunt obținuți 125 g de O-benzil-1 -oxo-1,3-dihidro- 19
5-izobenzofurancarbaldoximă (randament 93,5%).
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 5,15 (s, 2H, CH2O), 5,34 (s, 2H, CH2-0 lactonă), 21 7,23+7,25 (m, 5H, arom), 7,71+7,81 (m, 3H, ftalidă), 8,41 (s, 1H, CH=N).
Exemplul 2.O-benzil-3-hidroximetil-4-(4-fluorobenzoil)-benzaldoximă(IV, R-benzii) 23
O soluție de 70,8 g (0,265 moli) de O-benzil-1-oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldoximă în 450 ml de tetrahidrofuran anhidru este răcită la -10’C, sub atmosferă de 25 azot, sunt adăugate treptat 81 de g de soluție de bromură de 4-fluorofenilmagneziu 14,5% (0,46 moli), menținând temperatura la -5+-10°C, apoi temperatura soluției este ridicată la 5’C 27 și amestecul este menținut o oră la această temperatură. Amestecul este încălzit la 20°C și menținut sub agitare la această temperatură, timp 15 h. După o verificare prin HPLC a 29 dispariției O-benzil-1 -oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldoximei, amestecul este direct supus următoarei etape. 31
Exem p I ul 3.0-benzil-3-hidroximetil-4-[α-hidroxi- a-[3-(dimetilamino)propil]-4-fluorobenziljbenzaldoximă (V, R'=benzil) 33
O soluție conținând derivatul de magneziu al intermediarului cetonă (formula IV, R-benzil) este răcită la -5’C și tratată treptat cu 210 g dintr-o soluție 30% de clorură de [3- 35 (dimetilamino)propil]magneziu (1,44 moli) în tetrahidrofuran anhidru. Temperatura soluției este lăsată să se ridice la 5’C și după o oră de agitare, dispariția intermediarului cetonă este 37 verificată prin HPLC. în soluția astfel obținută, conținând derivatul de magneziu (formula V, R-benzil), adusă la o temperatură de 10+15’C, sunt adăugate 1500 g de soluție apoasă de 39 clorură de amoniu 15% și, după 30 min de agitare, cele două faze sunt lăsate să se separe.
Faza apoasă este extrasă de două ori cu 500 ml de toluen și stratul superior, constând în 41 soluție de tetrahidrofuran, este diluat cu 500 ml de apă deionizată, apoi pH-ul amestecului este ajustat la 6, prin adăugare de acid acetic și tetrahidrofuranul este evaporat. Extractul 43 de toluen precedent este adăugat în faza apoasă reziduală, amestecul este menținut sub agitare și pH-ul este ajustat la 9, prin adăugarea unei soluții de hidroxid de amoniu 28%. 45
Fazele sunt lăsate să se separe; faza apoasă este de două ori extrasă cu 150 ml de toluen, fazele organice sunt colectate și soluția astfel obținută este spălată cu o soluție acidă 47 apoasă, diluată, de acid acetic și apoi cu apă. O mică porțiune din faza organică este evaporată și supusă RMN-ului, soluția este direct utilizată pentru următoarea etapă. 49
RO 122147 Β1
RMN 1H (CDCIg) δ ppm: 1,45+1,60 și 1,60+1,75 (2m, 2H, CH2-CN); 2,20 (s, 6H, N(CH3)2); 2,25+2,55 (m, 4H, CH2-C-CH2-N); 4,15 și 4,40 (2d, 2H, CH2OH); 5,20 (s, 2H, CH2OH); 6,93 (pseudo, t, 2H, H în orto față de F); 7,25+7,60 (m, 10H, aram); 8,11 (s, 1H, CH=N).
Exemplul 4. O-benzil-1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil) -1,3-dihidro-5izobenzofurancarbaldoximă (VI, R'=benzil)
Soluția toluenică de 0-benzil-3-hidroximetil-4-[a-hidroxi-a-[3-(dimetilamino)propil]-4fluorobenzil]benzaldoximă astfel obținută (formula V, R-benzil) este concentrată la vid până la obținerea unui reziduu care este reluat cu 1300 ml de diclorometan. în soluția astfel obținută, sunt adăugați 110 ml de trietilamină, amestecul este răcit la 5°C și tratat cu o soluție de 21,9 ml de clorură de metansulfonil în 220 ml de diclorometan. Temperatura amestecului de reacție este lăsată să se ridice la în jur de 25°C, apoi amestecul este menținut sub agitare la aceeași temperatură, timp de două ore, răcit la 5°C și pH-ul său adus la 8+9, prin adăugare de soluție de hidroxid de sodiu 0,1 N. Fazele sunt separate; faza organică este spălată cu apă deionizată, uscată pe sulfat de sodiu anhidru și concentrată la vid. Sunt obținute 75,37 g de O-benzil-1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldoximă sub formă de ulei (randament 78,2%).
Exemplul 5. O-trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldoximă (MB, R'=trifenilmetil) într-o suspensie de 35 g de 5-formilftalidă (0,216 moli) în 800 ml de diclorometan, este adăugată o soluție de 65,4 g de trifenilmetiloxiamină (0,25 moli) în 350 ml de diclorometan în 45 min. După în jur de 2 h, la o temperatură de 25+27’C, soluția este concentrată la vid la 50°C, la un volum de în jur de 100 ml, timp în care începe cristalizarea. în amestec, sunt adăugați 200 ml de metanol și amestecul este concentrat din nou, apoi este adăugat încă un volum de 300 ml de metanol și soluția este lăsată să cristalizeze până la completare la 20+25°C. După 2 h, este adăugat încă un volum de 400 ml de metanol, masa densă este diluată cu 300 ml de metanol și lăsată 1 h sub agitare la 20+25°C. Precipitatul este filtrat, spălat cu 100 ml de metanol și uscat la vid. Sunt obținute 98 g de produs alb, constând în Otrifenilmetil-1 -oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarbaldoximă de puritate 90%. Acest produs este suspendat în 1 I de toluen și suspensia este încălzită 1 h la reflux, apoi partea insolubilă, posibil prezentă, este eliminată prin filtrare la cald, soluția este răcită mai întâi la temperatura camerei și apoi la 0+5°C și menținută timp de în jur de 1 h la această temperatură. Este adăugat încă un volum de 200 ml de toluen în soluție, apoi precipitatul este filtrat și spălat cu 100 ml de toluen. Astfel, se obțin 72,5 g de O-trifenilmetil-1 -oxo-1,3-dihidro-5izobenzofurancarbaldoximă cu o puritate de 95,1% (HPLC). Prin concentrarea lichidului mumă la un volum mic, se mai obține încă o cantitate de 10,9 g de produs cu o puritate de 98,2%. Greutatea totală de 86,1 g (randament 90%).
RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 5,23 (s, 2H, CH2O); 7,22-7,40 (m, 15H, arom trifenilmetil);
7,58 (m, 1H, arom., ftalidă), 7,83 (d, 1H, aram., ftalidă), 8,38 (s, 1H, CH=N).
Operându-se după cum este descris mai sus, prin utilizarea difenilmetiloxiaminei în locul trifenilmetiloxiaminei, este obținută O-difenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5izobenzofurancarbaldoximă.
Exemplul 6. 1-Oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximă (lila, R=H) într-o suspensie de 20 g (0,123 moli) de 5-formilftalidă și 9,4 g (0,135 moli) de clorhidrat de hidroxilamină în 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă sunt adăugați 17 ml (0,126 moli) de trietilamină în 20 min, la 20+22°C. Amestecul este agitat timp de o oră, apoi suspensia obținută este turnată în 700 ml de apă deionizată.
După 15 min de agitare, este filtrată, produsul este spălat cu apă și uscat la vid la 60’C, conducând la 18,85 g (randament 86%) de produs dorit cu un pt = 208+212°C.
RO 122147 Β1
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 5,40 (s, 2H, CH2O), 7,70-7,90 (m, 3H, aram), 8,30 (s, 1H, 1 CH=N), 11,70 (s, 1H, OH).
Exemplul 7. O-trifenilmetil-1 -oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximă (lllb, 3
R'=trifenilmetil)
Un amestec de 2 g (0,011 moli) de 1 -oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximă 5 și 4,72 g de 0,017 moli) de trifenilclorometan în 40 ml de piridină este încălzit la 80°C, timp de 5 h, apoi este concentrat la vid la 60°C. Reziduul este tratat cu 100 ml de apă deionizată, 7 apoi amestecul este concentrat din nou și sunt adăugați 200 ml de metanol în reziduu. După 15 h de agitare la temperatura camerei, produsul este filtrat, spălat cu metanol și uscat la vid 9 la 60°C, conducând la 4,42 (randament 89%) de O-trifenilmetil-1 -oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximă. 11
RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 5,23 (s, 2H, CH2O); 7,22-7,40 (m, 15H, arom trifenilmetil);
7,58 (m, 1H, arom., ftalidă), 7,83 (d, 1H, arom., ftalidă), 8,38 (s, 1H, CH=N). 13
Exemplul 8. O-trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximă (lllb,
R -trifenilmetil) 15
Un amestec de 2 g (0,011 moli) de 1-oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximă,
4,72 g (0,017 moli) de trifenilclorometan, 3,90 g (0,028 moli) de carbonat de potasiu 17 micronizat și bromură de tetrabutilamoniu (cantitate catalitică) în 40 ml de acetonitril este încălzit la reflux timp de 5 h, apoi este răcit la temperatura camerei și tratat cu 100 ml de 19 acetat de etil și 100 ml de apă. Fazele sunt separate și cea organică este spălată din nou cu 100 ml de apă. Fazele organice colectate sunt concentrate la 60°C, la un reziduu care este 21 reluat cu metanol, prin evaporarea solventului de mai multe ori și în final lăsând produsul în metanol să stea 2 h sub agitare la temperatura camerei. Produsul este filtrat, spălat cu 23 metanol și uscat în etuvă la 60°C. Se obțin astfel 3,07 g de O-trifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5izobenzofurancarboxaldoximă, sub formă de solid alb de puritate 95% (HPLC) (randament 25 61%).
Exemplul 9. O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-(4-fluorobenzoil)-benzaldoximă (IVb, 27 R'=trifenilmetil) într-o soluție de 25 g (0,06 moli) de O-trifenilmetil-1 -oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofuran- 29 carboxaldoximă în 125 ml de tetrahidrofuran, sunt adăugați treptat, sub atmosferă de azot,
92,8 ml de soluție de bromură de 4-fluorofenilmagneziu 14,5% (0,067 moli) în tetrahidrofuran, 31 în timp de 3,5 h, la 15°C. După o verificare prin HPLC, a cantității de materie primă reziduală, de a fi mai mică de 2% (aria), este adăugată o soluție apoasă de clorură de amoniu 15% în 33 amestec; faza organică este separată și spălată cu apă deionizată, ajustând pH-ul la 5,5. Amestecul este distilat la vid, pentru a elimina tetrahidrofuranul și este adăugat toluen în 35 reziduu, ajustând pH-ul la 9,5, prin adăugare de hidroxid de amoniu apos 15%. Fazele sunt separate, faza apoasă este extrasă de două ori cu toluen și fazele toluenice colectate sunt 37 concentrate la vid. Reziduul cântărind 51 g conține O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-(4-fluorobenzoil)-benzaldoximă (într-o cantitate de 33 g, randament 65%). 39
RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 4,56 și 4,66 (2 singlete lățite, 2H, CH2OH); 3,54 (s lățit, 1H,
OH). 41
Exemplul 10. Citalopram (A) într-o soluție de 2 g (0,0033 moli) de O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-[a-hidroxi-a-[3- 43 (dimetilamino)propil]-4-fluorobenzil]-benzaldoximă în 22 ml de diclorometan, sunt adăugați 2,2 ml de trietilamină (0,016 moli). Soluția obținută este răcită la 0-5°C și, în 20 min, este 45 adăugată o soluție de 0,6 ml de clorură de metansufonil (0,007 moli) în 40 de ml de diclorometan. După 1 h de agitare la 20°C, sfârșitul reacției este verificat prin HPLC, apoi 47 solventul este evaporat la vid la 40°C, până la obținerea un reziduu uleios corespunzând
RO 122147 Β1
0-trifenilmetil-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil]-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximei.
RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,15-1,55 (2m, 2H, CH2-C-N), 2,15 (s, 6H, N(CH3)2), 2,15-2,35 (m, 4H, CH2-C-CH2-N), 5,08 (2d, 2H, CH2-O), 6,93 (pseudo t, 2H, H în orto față de F), 7,20-7,50 (m, 20H, arom.), 8,23 (s, 1H, CH=N).
Un amestec de 58 ml de anhidridă acetică și 20 ml de acid formic 95% este preparat separat prin încălzirea timp de o oră la reflux, apoi prin răcire la în jur de 60°C. Această soluție, conținând anhidridă formică - acetică, este tratată cu uleiul rezidual de mai sus. Amestecul este încălzit la reflux, timp de 3 h și, printr-un control HPLC, se observă că după perioada indicată de timp, reacția este practic terminată. Amestecul este răcit la în jur de 60°C și solventul este evaporat la vid, obținându-se un reziduu uleios, care este reluat în 150 ml de apă deionizată. Amestecul este extras cu 3 x 100 ml de acetat de etil, apoi fazele sunt separate, faza organică este descărcată și faza apoasă colectată, având un pH de 3,45, este neutralizată cu soluție apoasă saturată de NaHCO3, atingând un pH=7,5. Amestecul este extras cu 3 x 200 ml de acetat de etil, fazele organice colectate sunt concentrate la vid la în jur de 60°C, obținându-se 0,95 g de citalopram bază cu o puritate (HPLC) = 95,6% (randament 86%).
Exemplul 11. Citalopram (A) (a) într-o suspensie de 35 g (0,216 moli) de 5-formilftalidăîn 800 ml de diclorometan, sunt adăugați 800 ml de soluție de 65,4 g de trifenilmetiloxiamină (0,25 moli) în 350 ml de diclorometan, în timp de 45 min. După în jur de 2 h la 25-27°C, soluția obținută este concentrată la în jur de 50°C, la vid, la un volum de în jur de 100 ml, când începe cristalizarea produsului. în amestec este adăugat un volum de 200 ml de metanol, care este concentrat din nou la un volum mic, apoi diluat cu încă 300 ml de metanol și lăsat să stea la 20-25°C, timp de 2 h, pentru a completa cristalizarea. Este adăugat încă un volum de 700 ml de metanol în suspensia groasă, amestecul este agitat la 20-25°C, timp de încă o oră, produsul este filtrat, spălat cu 100 ml de metanol și uscat la vid la 40°C, conducând la 75,2 g de Otrifenilmetil-1-oxo-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximă cu pt = 203-206°C și puritate (HPLC) = 95,1%. Din lichidele mumă, prin concentrare la un volum mic, mai sunt recuperate încă 10,9 g de produs, având o puritate de 98,2% (HPLC). Randament total: 86,1 g (90%).
RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 5,23 (s, 2H, CH2-O), 7,22-7,40 (m, 15H, arom., trifenilmetil),
7,58 (m, 1H, arom., ftalidă), 7,83 (d, 1H, arom, ftalidă), 8,38 (s, 1H, CH=N).
(b) într-o soluție de 25 g (0,06 moli) de O-trifenilmetil-1 -oxo-1,3-dihidro-5izobenzofurancarbaldoximă în 125 ml de tetrahidrofuran, sunt adăugați treptat 92,8 ml de soluție de bromură de 4-fluorofenilmagneziu 14,5% (0,067 moli) în tetrahidrofuran în timp de 3,5 h, la 15°C și sub atmosferă de azot. După o verificare prin HPLC a cantității de materie primă nereacționate, de a fi mai mică de 2% (aria), amestecul este răcit încet la 10°C, apoi sunt adăugați treptat 65 ml dintr-o soluție de clorură de [3-(dimetilamino)propil]magneziu (0,135 moli) 30% în tetrahidrofuran la 5-10’C. După un control HPLC care arată că conținutul în diol este de 23,1 g, sunt adăugate 1400 g de soluție apoasă de clorură de amoniu 15% la 5-10’C în amestec sub agitare. Amestecul respectiv este agitat timp de 30 min, apoi fazele sunt separate. Faza apoasă este extrasă cu 150-130 ml de toluen, faza organică este concentrată și reziduul este în final reluat cu 200 ml de toluen. Fazele toluenice sunt colectate, tratate cu 200 ml de apă deionizată și pH-ul este ajustat la 3,0, prin adăugare de acid acetic. Fazele sunt separate și faza organică este extrasă cu un amestec de 120 ml de acid acetic și 190 ml de apă deionizată. Faza apoasă conținând diolul sub formă de sare, este colectată, sub agitare, sunt adăugați 300 ml de toluen, apoi pH-ul amestecului este adus la 10, prin adăugare de hidroxid de amoniu apos 30%. Fazele sunt separate, faza organică este
RO 122147 Β1 colectată și faza apoasă este extrasă cu 2 x 60 ml de toluen. Fazele toluenice colectate sunt 1 spălate cu 3 x 60 ml de apă deionizată. Faza organică este concentrată la vid la în jur de 50°C și se obțin 27,2 g (75%) de O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-[a-hidroxi-a-3-(dimetilamino)propil- 3 4-fluorobenzil]-benzaldoximă, sub formă de produs albicios cu o puritate (HPLC) = 94,5%.
RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,45-1,75 (2m, 2H, CH2-CN), 4,07 și 4,31 (2 d, 2H, CH2O); 5 6,92 (pseudo t, 2H, H în orto față de F), 7,20-7,40 (m, 20H, aram), 8,22 (s, 1H, CH=CN).
(c) într-o soluție de 23,3 g (0,039 moli) de O-trifenilmetil-3-hidroximetil-4-[a-hidroxi-a- 7
3-(dimetilamino)propil-4-fluorobenzil]benzaldoximăîn 260 ml dediclorometan, sunt adăugați
25,5 ml (0,18 moli) de trietilamină. Amestecul este răcit la 5°C și este adăugată treptat o 9 soluție de 6 ml de clorură de metansulfonil în 300 ml de diclorometan (în 3 h), prin menținerea temperaturii la 5-7°C. După controlul prin HPLC, care arată un conținut în diol mai mare de 11 2%, sunt adăugați 230 ml de NaOH 0,1 N în amestecul de reacție, prin menținerea temperaturii la 0-5°C. Fazele sunt separate, faza organică este spălată de trei ori cu un 13 amestec de 200 ml de apă deionizată și cu 25 ml de soluție de clorură de sodiu 20%. Faza apoasă este descărcată, faza organică este colectată și concentrată la vid, la un reziduu solid. 15
Astfel, 22,3 g (97%) de O-trifenilmetil-1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil]-1,3dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximă sub formă de produs galben cu puritate 17 (HPLC) = 90,8%.
RMN 1H (CDCI3) δ ppm: 1,15-1,55 (2m, 2H, CH2-C-N), 2,15 (s, 6H, N(CH3)2), 19
2,15-2,35 (m, 4H, CH2-C-CH2-N), 5,08 (2d, 2H, CH2O), 6,93 (pseudo t, 2H, H în orto față de F), 7,20-7,50 (m, 20H, arom), 8,23 (s, 1H, CH=CN). 21 (d) Un amestec de 640 ml de anhidridă acetică și 220 ml de acid formic 98% este încălzit o oră la 110°C, apoi este răcit la 60°C și sunt adăugate 17,6 g (0,03 moli) de O-trifenil- 23 metili-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil]-1,3-dihidro-5-izobenzofurancarboxaldoximă. Amestecul obținut este încălzit la 120°C, timp de 5 h. După un control HPLC, care arată 25 conversia la citalopram de 88,2% (arie), amestecul este concentrat la vid la 60°C, la un ulei care este reluat cu 170 ml de acetat de etil și 350 ml de apă deionizată (pH de în jur de 4). 27 pH-ul este ajustat la 2,1 prin adăugare de în jur de 10 ml de HC110%. Fazele sunt separate, faza apoasă este extrasă cu 170 ml de acetat de etil. pH-ul fazei apoase este adus la 8,5 prin 29 adăugare de în jur de 45 ml de hidroxid de amoniu apos 10%; sunt adăugați 90 ml de toluen și amestecul este menținut sub agitare, timp de 2 h. Fazele sunt separate și faza apoasă este 31 extrasă cu 3 x 100 ml de toluen. Fazele toluenice sunt colectate și concentrate la vid la 50°C, la un reziduu solid care este reluat cu 35 ml de diclorometan și încărcat pe o coloană de SiO2 33 prin eluare cu un amestec de diclorometan/metanol = 9/1. Prin concentrarea eluatului, sunt obținute 7,1 g (73%) de citalopram bază cu puritatea (HPLC) = 98,2%. 35 (e) într-o soluție de 7,1 g de citalopram bază în 35 ml de diclorometan, este adăugată o soluție de 7 g de metabisulfit de sodiu în 25 ml de apă deionizată. pH-ul amestecului este 37 adus la 6,0 prin adăugare de hidroxid de amoniu 5%, apoi faza organică este separată, faza apoasă est adusă la pH= 7,0, prin adăugare de bicarbonat de sodiu și extrasă cu 2 x 10 ml 39 de toluen. Fazele organice sunt concentrate la vid, la 50°C, conducând la 6,9 g de citalopram bază cu puritatea (HPLC) = 99,8% (aria). Aceste 6,9 g de citalopram bază sunt dizolvate în 41 30 ml de acetonă și este adăugată o soluție de HBr 48% cu un pH de 4-5. Soluția obținută este evaporată la vid și reziduul este cristalizat cu acetonă, conducând la 5,6 g de citalopram 43 bromhidrat cu puritate (HPLC) = 99,4% (aria) și pt 185-187°C.
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,30-1,60 (m, 2H, C-CH2-C-N), 2,21 (t, 2H, CH2-C-C-N), 45
2,66 (s, 6H, N(CH3)2), 3,01 (t, 2H, CH2-N), 5,20 (2d, 2H, CH2O), 7,18 (pseudo t, 2H, H în orto față de F), 7,55-7,62 (dd, 2H, H în meta față de F), 7,27-7,83 (m, 3H, H arom, ftalidă), 9,22 47 (s lățit, 1H, NH).
Claims (26)
- Revendicări1. Procedeu pentru prepararea citalopramului, care cuprinde:a) tratarea 5-formilftalidei cu formula:cu o hidroxilamină cu formula:R-O-NH2 (II) în care R reprezintă un atom de hidrogen (Ila) sau un substituent R' inert în condițiile unei reacții Grignard (llb);b) reacția oximei astfel obținute cu formula:în care R este definit ca mai sus, cu o halogenură de 4-fluorofenilmagneziu, direct atunci când R=R' (lllb) sau după substituția lui R cu R' atunci când R=H (lila);c) reacția intermediarului cetonă cu formula:în care R' este definit ca mai sus și R reprezintă MgHal (IVa) în care Hal este halogen, sau hidrogen (IVb), cu o halogenură de [3-(dimetilamino)propil]magneziu;d) ciclizarea intermediarului diol cu formula:RO 122147 Β1 în care R' este definit ca mai sus;e) îndepărtarea grupei R' din oxima substituită cu formula:în care R' este definită ca mai sus; șif) convertirea grupei oximino nesubstituită din oxima cu formula:(va) la o grupă nitril conducând la citalopram (A) sau la una dintre sărurile sale farmaceutic acceptabilă; sau e') opțional, atunci când R' este trifenilmetil sau difenilmetil, direct prin convertirea grupei substituite oximino substituite din oxima cu formula VI, la o grupă nitril, prin tratarea cu o anhidridă mixtă cu formula:H-CO-O-CO-R' (VIII) în care R' reprezintă o grupă alchil C^Cg, o grupă aralchil sau o grupă arii, conducând la 37 citalopram (A) sau la o sare farmaceutic acceptabilă a lui.
- 2. Procedeu conform revendicării 1, în care R' este o grupă alchil (C.,-C6),alcoxi (C^Ca) 39 alchil (C2-C4), benzii, difenilmetil sau trifenilmetil, nesubstituită sau substituită în inelele benzenice, cu una sau mai multe grupe independent alese dintre grupele alchil (Ο^Οθ), alcoxi 41 (C^Cg) și nitro sau cu o grupă 2,3- sau 3,4-metilendioxi.
- 3. Procedeu conform revendicării 2, în care R este trifenilmetil sau difenilmetil. 43
- 4. Procedeu conform revendicării 1, în care halogenura de 4-fluorofenil magneziu respectivă este bromură. 45
- 5. Procedeu conform revendicării 1, în care halogenura de [3-(dimetilamino)propil magneziu respectivă este clorură. 47
- 6. Procedeu conform revendicării 1, în care etapa (d) este realizată în prezența unei halogenuri a unui acid alchil- sau arilsulfonic. 49RO 122147 Β1
- 7. Procedeu conform revendicării 6, în care halogenura respectivă a acidului alchilsau arilsulfonic este clorură de metansulfonil.
- 8. Procedeu conform revendicării 1, în care R’ reprezintă trifenilmetil sau difenilmetil și intermediarul cu formula VI este direct convertit în citalopram conform etapei (e').
- 9. Procedeu conform revendicării 8, în care, în anhidrida respectivă cu formula VIII, R' reprezintă alchil (CȚ-CJ, benzii sau fenil.
- 10. Procedeu conform revendicării 9, în care R' reprezintă metil.
- 11. Procedeu conform revendicării 10, în care anhidrida respectivă cu formula VIII este utilizată în amestec cu acid acetic.
- 12. Procedeu conform revendicării 11, în care amestecul respectiv este preparat din acid formic și anhidridă acetică într-un raport molar de 1:1,25.
- 13. Procedeu conform revendicării 1, în care compusul respectiv cu formula VIII este utilizat într-o cantitate de 1,25 moli pe mol de compus cu formula VI.
- 14. Procedeu conform revendicării 1, în care citalopramul este izolat sub formă de bromhidrat.
- 15. Compus cu formula III, în care R reprezintă hidrogen sau un substituent R' inert în condițiile reacției Grignard.
- 16. Compus conform revendicării 15, în care R reprezintă un substituent R' selectat dintre trifenilmetil și difenilmetil.
- 17. Compus cu formula IV, în care R' reprezintă hidrogen sau un substituent inert în condițiile reacției Grignard și R reprezintă MgHal (IVa), în care Hal este halogen sau hidrogen (IVb).
- 18. Compus conform revendicării 17, în care R' este trifenilmetil sau difenilmetil.
- 19. Compus cu formula V, în care R' reprezintă hidrogen sau un substituent inert în condițiile reacției Grignard.
- 20. Compus conform revendicării 19, în care R' este trifenilmetil sau difenilmetil.
- 21. Compus cu formula VI, în care R' reprezintă un substituent inert în condițiile reacției Grignard, altul decât metil.
- 22. Compus conform revendicării 21, în care R' este trifenilmetil sau difenilmetil.
- 23. Utilizare a compușilor cu formula III, IV, V și VI ca intermediari pentru prepararea citalopramului.
- 24. Procedeu pentru prepararea citalopramului, conform revendicării 1, ca un singur enantiomer, caracterizat prin aceea că enantiomerii izolați corespunzători ai compușilor cu formula V sau VI se folosesc ca intermediari.
- 25. Procedeu conform revendicării 24, caracterizat prin aceea că enantiomerii izolați ai compușilor cu formula V sau VI sunt preparați prin separarea amestecurilor racemice corespunzătoare cu acizi activi din punct de vedere optic, preferabil cu acid tartric sau acid camfosulfonic.
- 26. Compus conform revendicărilor 19 până la 22 ca un singur enantiomer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01830517A EP1281707B1 (en) | 2001-08-02 | 2001-08-02 | Process for the preparation of 5-subtituted isobenzofurans |
| PCT/EP2002/008550 WO2003011846A2 (en) | 2001-08-02 | 2002-07-29 | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO122147B1 true RO122147B1 (ro) | 2009-01-30 |
Family
ID=8184643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200400084A RO122147B1 (ro) | 2001-08-02 | 2002-07-29 | Procedeu pentru prepararea izobenzofuranilor substituiţi în poziţia 5 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7166729B2 (ro) |
| EP (1) | EP1281707B1 (ro) |
| JP (1) | JP2005501056A (ro) |
| KR (1) | KR20040043176A (ro) |
| CN (1) | CN1298713C (ro) |
| AR (1) | AR036212A1 (ro) |
| AT (1) | ATE286037T1 (ro) |
| AU (1) | AU2002325385B2 (ro) |
| BG (1) | BG108554A (ro) |
| BR (1) | BR0211858A (ro) |
| CA (1) | CA2456004A1 (ro) |
| DE (1) | DE60108105T2 (ro) |
| DK (1) | DK1281707T3 (ro) |
| ES (1) | ES2234797T3 (ro) |
| HU (1) | HUP0401166A3 (ro) |
| MX (1) | MXPA04001030A (ro) |
| PL (1) | PL368320A1 (ro) |
| PT (1) | PT1281707E (ro) |
| RO (1) | RO122147B1 (ro) |
| TW (1) | TWI225055B (ro) |
| WO (1) | WO2003011846A2 (ro) |
| ZA (1) | ZA200400841B (ro) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| WO2004026855A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives |
| GB0601286D0 (en) * | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| CN101932325B (zh) | 2007-11-30 | 2014-05-28 | 新联基因公司 | Ido抑制剂 |
| CN106632182A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-10 | 万全万特制药（厦门）有限公司 | 草酸艾司西酞普兰脱甲基杂质的制备方法 |
| CN113784945A (zh) * | 2018-12-22 | 2021-12-10 | 马拉迪制药有限公司 | 制备R-苯基乙酰基甲醇和β-氨基醇的新方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| TR200000066T2 (tr) * | 1997-07-08 | 2000-11-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem. |
| NZ514671A (en) * | 1999-04-14 | 2003-10-31 | H | Method for the preparation of citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
-
2001
- 2001-08-02 PT PT01830517T patent/PT1281707E/pt unknown
- 2001-08-02 ES ES01830517T patent/ES2234797T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-02 DK DK01830517T patent/DK1281707T3/da active
- 2001-08-02 DE DE60108105T patent/DE60108105T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-02 AT AT01830517T patent/ATE286037T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-02 EP EP01830517A patent/EP1281707B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-29 AU AU2002325385A patent/AU2002325385B2/en not_active Ceased
- 2002-07-29 PL PL02368320A patent/PL368320A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-29 CN CNB028183231A patent/CN1298713C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-29 KR KR10-2004-7001616A patent/KR20040043176A/ko not_active Ceased
- 2002-07-29 MX MXPA04001030A patent/MXPA04001030A/es active IP Right Grant
- 2002-07-29 BR BR0211858-0A patent/BR0211858A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-29 CA CA002456004A patent/CA2456004A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-29 WO PCT/EP2002/008550 patent/WO2003011846A2/en not_active Ceased
- 2002-07-29 RO ROA200400084A patent/RO122147B1/ro unknown
- 2002-07-29 HU HU0401166A patent/HUP0401166A3/hu unknown
- 2002-07-29 JP JP2003517038A patent/JP2005501056A/ja active Pending
- 2002-07-31 TW TW091117176A patent/TWI225055B/zh active
- 2002-08-02 AR ARP020102955A patent/AR036212A1/es unknown
-
2004
- 2004-01-30 BG BG108554A patent/BG108554A/bg unknown
- 2004-01-31 US US10/776,625 patent/US7166729B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-02 ZA ZA200400841A patent/ZA200400841B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003011846B1 (en) | 2003-12-24 |
| HK1070357A1 (zh) | 2005-06-17 |
| AR036212A1 (es) | 2004-08-18 |
| US7166729B2 (en) | 2007-01-23 |
| BG108554A (bg) | 2005-03-31 |
| HUP0401166A2 (hu) | 2004-09-28 |
| WO2003011846A2 (en) | 2003-02-13 |
| AU2002325385B8 (en) | 2003-02-17 |
| CN1298713C (zh) | 2007-02-07 |
| DE60108105T2 (de) | 2005-12-08 |
| CA2456004A1 (en) | 2003-02-13 |
| DK1281707T3 (da) | 2005-05-02 |
| EP1281707A1 (en) | 2003-02-05 |
| BR0211858A (pt) | 2004-09-21 |
| TWI225055B (en) | 2004-12-11 |
| MXPA04001030A (es) | 2004-12-03 |
| EP1281707B1 (en) | 2004-12-29 |
| US20040230065A1 (en) | 2004-11-18 |
| JP2005501056A (ja) | 2005-01-13 |
| PT1281707E (pt) | 2005-04-29 |
| PL368320A1 (en) | 2005-03-21 |
| ATE286037T1 (de) | 2005-01-15 |
| KR20040043176A (ko) | 2004-05-22 |
| DE60108105D1 (de) | 2005-02-03 |
| ES2234797T3 (es) | 2005-07-01 |
| AU2002325385B2 (en) | 2007-07-05 |
| CN1555370A (zh) | 2004-12-15 |
| HUP0401166A3 (en) | 2007-05-29 |
| ZA200400841B (en) | 2005-02-02 |
| WO2003011846A3 (en) | 2003-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ200062A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| US6441201B1 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| US6392060B2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| CN102770420B (zh) | 制备决奈达隆的新方法 | |
| RU2397981C2 (ru) | Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида | |
| JPH08503481A (ja) | ベンゾピラン化合物の製造方法 | |
| EP1281707B1 (en) | Process for the preparation of 5-subtituted isobenzofurans | |
| HUP0200169A2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| AU2002325385A1 (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
| KR101519011B1 (ko) | 비스무트 촉매를 이용한 피라노쿠마린 유도체의 제조방법 | |
| KR101017799B1 (ko) | 1,3-디카르보닐로부터 테트라히드로 퀴놀린계 화합물을제조하는 신규 제조방법 | |
| HUT72741A (en) | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2417995C1 (ru) | Способ получения 3-(2-замещенных-1,3-оксазол-4-ил)пиридин-2(1н)-онов | |
| JP2675569B2 (ja) | ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の製造方法 | |
| JP2750441B2 (ja) | ７―ヒドロキシインドール―２―カルボン酸化合物の製造方法 | |
| JPH11302216A (ja) | ジアルコキシ置換インダノン誘導体の製造方法 | |
| HK1070357B (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
| BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| CZ20012246A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu |