ES2234802T3 - Procedimiento para la ciclacion de acidos 4-amino-2- halogenobutiricos opticamente activos. - Google Patents
Procedimiento para la ciclacion de acidos 4-amino-2- halogenobutiricos opticamente activos.Info
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Abstract
Procedimiento para la producción del ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo de fórmula general (2): en la fórmula, * indica un átomo de carbono asimétrico, que comprende ciclar un ácido 4-amino-2- halogenobutírico ópticamente activo de fórmula general (1): en la fórmula, X representa un átomo de halógeno y * indica un átomo de carbono asimétrico, en presencia de un óxido de un metal alcalinotérreo, hidróxido de magnesio o una amina orgánica.
Description
Procedimiento para la ciclación de ácidos
4-amino-2-halogenobutíricos
ópticamente activos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir el ácido
azetidin-2-carboxílico ópticamente
activo, que presenta valor como un producto intermedio en la
producción de productos farmacéuticos o similares, mediante la
ciclación del ácido
4-amino-2-halogenobutírico
ópticamente activo.
Se conocen los siguientes procedimientos para la
producción de ácido
azetidin-2-carboxílico mediante la
utilización de la reacción de ciclación de un ácido
4-amino-2-halogenobutírico.
(1) Un procedimiento que comprende someter ácido
clorhídrico-ácido nitroso para que actúe sobre el ácido
(S)-2,4-diaminobutírico para dar el
ácido
(S)-4-amino-2-clorobutírico
y, después, calentándolo en una disolución acuosa de hidróxido de
bario para dar el ácido
(R)-azetidin-2-carboxílico
(Biochemical Journal, 64, 323 (1956)).
(2) Un procedimiento que comprende someter
sulfato de dimetilo para que actúe sobre
pirrolidin-2-ona para producir
metoxiimina, bromándolo con N-bromosuccinimida,
hidrolizando el mismo a ácido
DL-4-amino-2-bromobutírico
y tratándolo con calor en una disolución acuosa de hidróxido de
bario o hidróxido de sodio para producir ácido
DL-azetidin-2-carboxílico
(Agricultural and Biological Chemistry, 37, 649 (1973)).
Sin embargo, los procedimientos descritos
anteriormente presentan los siguientes inconvenientes.
En el procedimiento (1), en el que la reacción de
ciclación se lleva a cabo mediante calentamiento a alta temperatura
en una disolución acuosa de hidróxido de bario, el compuesto
ópticamente activo experimenta racemización hasta reducirse
drásticamente la pureza óptica del producto. En el producto con una
pureza óptica tan drásticamente reducida, generalmente uno de los
enantiómeros no es deseado y se requiere una resolución óptica o
procedimiento similar para mejorar la pureza óptica. Además, el
enantiómero no deseado así separado debe desecharse a menos que esté
disponible un método de racemización rentable, con el resultado de
que el procedimiento no es rentable y no se presta bien por sí mismo
a una producción comercial.
En el procedimiento (2), el producto ácido
azetidin-2-carboxílico es un
compuesto racémico y la resolución de este compuesto racémico es
necesaria para obtener el compuesto ópticamente activo. Además, tras
la resolución el enantiómero no deseado debe desecharse a menos que
esté disponible un método de racemización rentable, de modo que este
procedimiento no es económico y no se presta bien por sí mismo a una
producción comercial.
En vista del estado de la técnica anterior, la
presente invención tiene por objeto proporcionar un procedimiento
eficaz, económico y comercialmente rentable para producir un ácido
azetidin-2-carboxílico ópticamente
activo.
Los inventores de la presente invención hicieron
muchas investigaciones para superar los inconvenientes mencionados
anteriormente y finalmente desarrollaron la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
un procedimiento para la producción de ácido
azetidin-2-carboxílico ópticamente
activo de fórmula general (2):
(en la que * indica un átomo de
carbono asimétrico) que comprende la ciclación de un ácido
4-amino-2-halogenobutírico
ópticamente activo representado por la fórmula general
(1):
(en la que X representa un átomo de
halógeno; * indica un átomo de carbono asimétrico) en presencia de
un óxido de un metal alcalinotérreo (hidróxido de magnesio) o de una
amina orgánica. Según la presente invención, se proporciona un
procedimiento para la producción de ácido
azetidin-2-carboxílico ópticamente
activo con un elevado rendimiento
óptico.
La presente invención se describe ahora en
detalle.
El material de partida de la invención,
concretamente un ácido
4-amino-2-halogenobutírico
ópticamente activo, puede ser cualquiera del compuesto puro (R) y el
compuesto puro (S) o una mezcla de esos compuestos que contiene
cualquier enantiómero en exceso, pero para la producción de ácido
azetidin-2-carboxílico ópticamente
activo se prefiere, por supuesto, el material de alta pureza óptica.
Además, el átomo de halógeno del dicho ácido
4-amino-2-halogenobutírico
ópticamente activo puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
pero es preferiblemente un átomo de cloro o de bromo.
Como tal ácido
4-amino-2-halogenobutírico
ópticamente activo, puede obtenerse por ejemplo, ácido
(S)-4-amino-2-clorobutírico,
a partir del ácido
(S)-2,4-diaminobutírico mediante el
procedimiento descrito en Biochemical Journal, 64, 323
(1956). Además, mediante el procedimiento descrito en el documento
JPA Hei-11-169620, puede
hidrolizarse un éster de ácido
(R)-4-amino-2-halogenobutírico
en una disolución acuosa de un mineral ácido, para producir una
disolución de hidrolizado que contiene un ácido
(R)-4-amino-2-halogenobutírico.
Esta disolución de hidrolizado puede neutralizarse con una base de
metal alcalino, por ejemplo, y directamente someterse a la reacción
de ciclación o la disolución neutralizada puede purificarse
posteriormente mediante cromatografía en columna de intercambio
iónico, para aislar el ácido
(R)-4-amino-2-halogenobutírico
ópticamente activo.
El ácido
4-amino-2-halogenobutírico
ópticamente activo de fórmula general (1), así obtenido, puede
ciclarse en presencia de una base, tal como un óxido de un metal
alcalinotérreo, hidróxido de magnesio, o una amina orgánica para
producir el ácido
azetidin-2-carboxílico ópticamente
activo de fórmula general (2) con un buen rendimiento óptico.
El óxido de un metal alcalinotérreo que puede
usarse en la reacción de ciclación incluye, por ejemplo, óxido de
magnesio, óxido de calcio y óxido de bario, siendo particularmente
preferido el óxido de magnesio.
En el caso de la amina orgánica, puede usarse
ventajosamente una amina secundaria o una amina terciaria. Entre los
ejemplos preferidos se encuentran las alquilaminas secundarias tales
como dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina,
dibutilamina, diisobutilamina,
di-sec-butilamina,
di-terc-butilamina, dipentilamina,
dihexilamina, diheptilamina, dioctilamina, diciclohexilamina;
cicloalquilaminas secundarias tales como piperidina, piperazina,
2,2,6,6-tetrametilpiperidina; arilamidas secundarias
tales como difenilamina, ditolilamina; arilalquilaminas secundarias
tales como dibencilamina; alquilaminas terciarias tales como
trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina,
tributilamina, triisobutilamina, diisopropiletilamina,
diisobutilmetilamina,
N,N-dietil-terc-octilamina;
cicloalquilaminas terciarias tales como
4-(dimetilamino)-1,2,2,6,6-pentametilpiperidina;
arilaminas terciarias tales como trifenilamina, tritolilamina;
arilalquilaminas terciarias tales como tribencilamina; cicloaminas
policíclicas terciarias tales como
1,8-diazabiciclo[4.5.0]undeceno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; y
aminoalcoholes terciarios tales como
N,N-dimetiletanolamina,
N,N-dietiletanolamina,
N,N-dipropiletanolamina, aunque se prefieren
particularmente diisopropilamina,
2,2,6,6-tetrametilpiperidina, trietilamina,
diisopropiletilamina,
1,8-diazabiciclo[4.5.0]undeceno y
N,N-dimetiletanolamina.
El nivel de uso de dicha base no está limitado
particularmente pero la reacción de ciclación puede llevarse a cabo
generalmente en presencia de 1 a 30 equivalentes molares de la base
con relación al ácido
4-amino-2-halogenobutírico
(1) ópticamente activo. El nivel generalmente preferido es de 1 a 10
equivalentes molares.
Generalmente, se utiliza un disolvente para la
reacción de ciclación anterior. Preferiblemente, este disolvente es
agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico soluble en agua
que sea fácilmente miscible con agua. El disolvente orgánico soluble
en agua mencionado anteriormente incluye metanol, etanol, alcohol
isopropílico, alcohol terc-butílico, acetona,
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida, por mencionar sólo algunos
ejemplos. El disolvente orgánico puede usarse en una proporción del
1 al 100% en volumen, preferentemente del 1 al 50% en volumen, con
relación al agua.
La concentración del ácido
4-amino-2-halogenobutírico
(1) ópticamente activo en el sistema de la reacción de ciclación es
generalmente del 0,5 al 50% en peso, preferentemente del 1 al 30% en
peso.
La temperatura de la reacción de ciclación varía
con los diferentes tipos de base usada pero se encuentra normalmente
dentro del intervalo entre el punto de congelación y el punto de
ebullición del disolvente de la reacción, concretamente agua o una
mezcla de agua y un disolvente orgánico soluble en agua. Para
permitir que la reacción llegue a completarse en un tiempo corto, la
reacción se lleva a cabo preferiblemente a alta temperatura, pero
para evitar la racemización durante la reacción, la temperatura de
reacción es preferentemente baja. Por lo general, la temperatura de
reacción es de 30 a 100ºC, más preferentemente de 50 a 100ºC.
El tiempo de la reacción de ciclación depende del
tipo y equivalente de dicha base y de la temperatura de reacción,
pero suponiendo que la temperatura de reacción es de 80 a 100ºC, por
ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo normalmente hasta su
finalización en aproximadamente de 20 minutos a aproximadamente 12
horas.
Aunque la reacción de ciclación puede llevarse a
cabo en las condiciones anteriores, la reacción de ciclación es una
reacción de ciclación-sustitución que implica una
inversión estereoquímica del sustituyente de halógeno en la posición
2 del ácido
4-amino-2-halogenobutírico
(1) ópticamente activo y da lugar a la forma (R) del ácido azetidin
2- carboxílico, a partir de la forma (S) del compuesto de partida o
a la forma (S) del ácido azetidin 2-carboxílico, a
partir de la forma (R) del compuesto de partida. Además, ajustando
las condiciones de reacción con criterio, el rendimiento óptico de
esta reacción de ciclación puede aumentarse hasta un 90% o más. El
término "rendimiento óptico" usado en el presente documento
significa el porcentaje de la pureza óptica (exceso enantiomérico, %
ee) del producto de reacción ácido
azetidin-2-carboxílico ópticamente
activo con relación a la pureza óptica (exceso enantiomérico, % ee)
del material de partida ácido
4-amino-2-halogenobutírico
ópticamente activo.
En lo referente al aislamiento del producto de
reacción después de completarse la reacción de ciclación anterior,
tomando como ejemplo el caso en el que se usa una base inorgánica,
el ácido azetidin-2-carboxílico
ópticamente activo objetivo puede aislarse mediante neutralización
de la base con un ácido en primer lugar y purificación de la mezcla
de reacción mediante cromatografía en columna de intercambio iónico.
En el caso en que se use una amina orgánica, el ácido
azetidin-2-carboxílico ópticamente
activo puede aislarse sometiendo la mezcla de reacción a una
separación de fases para eliminar la amina orgánica residual en
forma de una fase orgánica y a continuación purificando la fase
acuosa mediante cromatografía en columna de intercambio iónico.
Además, cuando sea necesario, la pureza óptica puede aumentarme
mediante cristalización.
Además, la mezcla de la reacción de ciclación
puede someterse directamente a una reacción de protección de amino
evitando el aislamiento del producto de ciclación y el derivado de
ácido azetidin-2-carboxílico
ópticamente activo y con amino protegido resultante se aísla
mediante un procedimiento de rutina tal como extracción,
concentración, cromatografía y/o cristalización.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención más detalladamente sin definir el alcance de la
invención.
Se añadieron 157,2 mg de óxido de magnesio a 27,6
ml de una disolución acuosa que contenía 350,8 mg de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
(pureza óptica del 78,4% de ee) y la reacción se llevó a cabo a
90ºC durante 3 horas. Sin aislar el ácido
(S)-azetidin-2-carboxílico
formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de
reacción 2,5 ml de dicarbonato de
di-terc-butilo y la reacción se
llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y
se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación para obtener ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico
(rendimiento del 60,2%, pureza óptica del 76,3% de ee, rendimiento
óptico del 97,3%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
1,48 (s, 9H), 2,40-2,60 (sa, 2H),
3,80-4,00 (sa, 2H), 4,80 (t, 1H)
^{13}C-RMN (CDCl_{3})
\delta 19,9, 28,3, 47,2, 60,4, 81,6, 157,3, 173,5
El rendimiento se determinó mediante
cromatografía líquida de alta resolución usando un producto de alta
pureza del ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico
como patrón. La pureza óptica se determinó mediante cromatografía
líquida de alta resolución en las siguientes condiciones.
HPLC (condición para análisis de la pureza
óptica)
Columna: Chiral Cell OD-R
(Daicel), 4,6 mm de diámetro in. \times 25 cm de longitud
Eluyente: disol. ac. de acetonitrilo / ácido
perclórico (pH 2,0) = 1/6
Velocidad de flujo de la columna: 0,7 ml/min.
Temperatura de la columna: 30ºC
Longitud de onda de detección: UV 210 nm
Tiempo de retención:
Ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico:
aproximadamente 35 min.; ácido
(R)-N-(terc-butoxicarbonil)-azetidin-2-carboxílico:
aproximadamente 40 min.
Se añadieron 232,8 mg de óxido de magnesio a 6,85
ml de una disolución acuosa que contenía 365,4 mg de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
(pureza óptica del 94,2% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC
durante 7 horas. Sin aislar el ácido
(S)-azetidin-2-carboxílico
formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de
reacción 1,13 mg de carbonato de sodio y 1,2 ml de dicarbonato de
di-terc-butilo y la reacción se
llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche.
Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N
y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó
entonces por destilación para obtener ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico
(rendimiento del 34,8%, pureza óptica del 90,0% de ee, rendimiento
óptico del 96,8%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron
de la misma forma que en el ejemplo 1.
Se añadieron 1,43 ml de diisopropilamina a 27,6
ml de una disolución acuosa que contenía 350,8 mg de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
(pureza óptica del 78,4% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC
durante 3 horas. Sin aislar el ácido
(S)-azetidin-2-carboxílico
formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de
reacción 2,5 ml de dicarbonato de
di-terc-butilo y la reacción se
llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche.
Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N
y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación para obtener ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico
(rendimiento del 55,2%, pureza óptica del 75,7% de ee, rendimiento
óptico del 96,5%). El rendimiento y la pureza óptica se
determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Se añadieron 1,77 ml de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina a 30,5 ml de una
disolución acuosa que contenía 348,0 mg de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
(pureza óptica del 92,9% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC
durante 2,75 horas. Sin aislar el ácido
(S)-azetidin-2-carboxílico
formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de
reacción 2,6 ml de dicarbonato de
di-terc-butilo y la reacción se
llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche.
Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N
y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación para obtener ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico
(rendimiento del 57,3%, pureza óptica del 88,6% de ee, rendimiento
óptico del 95,3%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron
de la misma forma que en el ejemplo 1.
Se añadieron 1,83 ml de diisopropiletilamina a
30,8 ml de una disolución acuosa que contenía 361,8 mg de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
(pureza óptica del 92,9% de ee) y la reacción se llevó a cabo a
90ºC durante 4 horas. Sin aislar el ácido
(S)-azetidin-2-carboxílico
formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de
reacción 1,3 ml de dicarbonato de
di-terc-butilo y la reacción se
llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche.
Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N
y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación para obtener ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico
(rendimiento del 48,1%, pureza óptica del 89,0% de ee, rendimiento
óptico del 95,8%). El rendimiento y la pureza óptica se
determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Se añadieron 1,57 ml de
1,8-diazabiciclo[4.5.0]undeceno a 30
ml de una disolución acuosa que contenía 375,5 mg de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
(pureza óptica del 92,9% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC
durante 3,5 horas. Sin aislar el ácido
(S)-azetidin-2-carboxílico
formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de
reacción 1,3 ml de dicarbonato de
di-terc-butilo y la reacción se
llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche.
Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N
y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación para obtener ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico
(rendimiento del 49,4%, pureza óptica del 87,1% de ee, rendimiento
óptico del 93,8%). El rendimiento y la pureza óptica se
determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Se añadieron 1,09 ml de
N,N-dimetiletanolamina a 30 ml de una disolución
acuosa que contenía 374,1 mg de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
(pureza óptica del 92,9% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC
durante 3,5 horas. Sin aislar el ácido
(S)-azetidin-2-carboxílico
formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de
reacción 1,3 ml de dicarbonato de
di-terc-butilo y la reacción se
llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche.
Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N
y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación para obtener ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico
(rendimiento del 32,3%, pureza óptica del 86,8% de ee, rendimiento
óptico del 93,4%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron
de la misma forma que en el ejemplo 1.
Se añadieron 1,50 ml de trietilamina a 27,6 ml de
una disolución acuosa que contenía 350,8 mg de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
(pureza óptica del 78,4% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC
durante 3 horas y 20 minutos. Sin aislar el ácido
(S)-azetidin-2-carboxílico
formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de
reacción 1,3 ml de dicarbonato de
di-terc-butilo y la reacción se
llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche.
Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N
y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación para obtener ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico
(rendimiento del 51,1%, pureza óptica del 71,2% de ee, rendimiento
óptico del 90,8%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron
de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo comparativo
1
Se añadieron 43,4 g de hidróxido de bario
octahidratado a 400 ml de una disolución acuosa que contenía 9,36 g
de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
(pureza óptica del 78,4% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC
durante 2 horas. Sin aislar el ácido
(S)-azetidin-2-carboxílico
formado en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se ajustó a
pH 7,0 con ácido clorhídrico concentrado y se añadieron
consecutivamente a la mezcla de reacción 50,5 g de carbonato de
sodio y 31,6 g de dicarbonato de
di-terc-butilo. La reacción se llevó
a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Esta
mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se
extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación para obtener ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico
(rendimiento del 52,6%, pureza óptica del 63,7% de ee, rendimiento
óptico del 81,3%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron
de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo comparativo
2
Se añadieron 11 g de hidróxido de sodio a 400 ml
de una disolución acuosa que contenía 9,36 g de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
(pureza óptica del 78,4% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC
durante 4 horas. Sin aislar el ácido
(S)-azetidin-2-carboxílico
formado en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se ajustó a
pH 7,0 con ácido clorhídrico concentrado y se añadieron
consecutivamente a la mezcla de reacción 64,9 g de carbonato de
sodio y 31,6 g de dicarbonato de
di-terc-butilo. La reacción se llevó
a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Esta
mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se
extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación para obtener ácido
(S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico
(rendimiento del 48,0%, pureza óptica del 56,4% de ee, rendimiento
óptico del 71,9%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron
de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo de referencia
1
Se disolvieron 38 g de
(R)-4-amino-2-clorobutirato
de metilo (pureza óptica del 79,1% de ee) en 1900 ml de ácido
sulfúrico acuoso 1M, y la reacción se llevó a cabo a temperatura
ambiente durante 72 horas. Esta mezcla de reacción se neutralizó con
210 g de carbonato de sodio, mediante lo cual se obtuvo una
disolución acuosa de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
con rendimiento cuantitativo (pureza óptica del 78,4% de ee). Esta
mezcla de reacción se sometió directamente a la reacción de
ciclación.
Ejemplo de referencia
2
Se disolvieron 4,53 g de
(R)-4-amino-2-clorobutirato
de metilo (pureza óptica del 94,2% de ee) en 45 ml de ácido
sulfúrico acuoso 1M, y la reacción se llevó a cabo a temperatura
ambiente durante 48 horas como en el ejemplo de referencia 1. Esta
mezcla de reacción se neutralizó con carbonato de sodio para dar una
disolución acuosa de ácido
(R)-4-amino-2-clorobutírico
con rendimiento cuantitativo (pureza óptica del 94,2% de ee). Esta
mezcla de reacción se sometió a la reacción de ciclación, diluida en
cada momento de uso.
Según el procedimiento de producción de la
invención, puede ciclarse un ácido
4-amino-2-halogenobutírico
ópticamente activo en presencia de un óxido de un metal
alcalinotérreo, hidróxido de magnesio, o de una amina orgánica para
producir el ácido de
azetidin-2-carboxílico ópticamente
activo con rendimiento óptico de hasta el 90% o mayor, con buena
eficiencia, conveniencia y ventaja comercial.
Claims (7)
1. Procedimiento para la producción del ácido
azetidin-2-carboxílico ópticamente
activo de fórmula general (2):
en la fórmula, * indica un átomo de
carbono
asimétrico,
que comprende ciclar un ácido
4-amino-2-halogenobutírico
ópticamente activo de fórmula general (1):
en la fórmula, X representa un
átomo de halógeno y * indica un átomo de carbono
asimétrico,
en presencia de un óxido de un metal
alcalinotérreo, hidróxido de magnesio o una amina orgánica.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el óxido de un metal alcalinotérreo es óxido de magnesio.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la amina orgánica es una amina secundaria o una amina
terciaria.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el
que la amina secundaria es 2,2,6,6,-tetrametilpiperidina o
diisopropilamina y la amina terciaria es diisopropiletilamina,
trietilamina,
1,8-diazabiciclo[4.5.0]undeceno o
N,N-dimetiletanolamina.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el átomo de halógeno es un átomo
de cloro o de bromo.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que se usa agua o una mezcla de agua y
un disolvente orgánico soluble en agua como disolvente para la
reacción de ciclación.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el rendimiento óptico de la
reacción de ciclación no es inferior al 90%.
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