ES2204644T3 - Sintesis de (r) y (s)-aminocarnitina y sus derivados comenzando apartir de acido d-aspartico y l-aspartico. - Google Patents
Sintesis de (r) y (s)-aminocarnitina y sus derivados comenzando apartir de acido d-aspartico y l-aspartico.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula en la que Y es hidrógeno o uno de los siguientes grupos: -R1, -COR1, -CSR1, -COOR1, -CSOR1, -CONHR1, -CSNHR1, -SOR1, -SO2R1, -SONHR1, -SO2NHR1, siendo R1 un alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente con un grupo A1, seleccionándose A1 del grupo que consiste en un halógeno, arilo o heteroarilo C6-C14, ariloxi o heteroariloxi, que opcionalmente pueden estar sustituidos con un alquilo inferior o alcoxi lineal o ramificado, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono y halógenos-
Description
Síntesis de (R) y
(S)-aminocarnitina y sus derivados comenzando a
partir de ácido D-aspártico y
L-aspártico.
La invención descrita en el presente documento se
refiere a un procedimiento para la producción de (R) y
(S)-aminocarnitina y sus derivados comenzando a
partir de ácido D- y L-aspártico.
La aminocarnitina es una sustancia dotada de
propiedades farmacéuticas interesantes y sus
N-derivados despiertan un grado similar de interés.
Por ejemplo, D.L. Jenkins y W.O. Griffith han descrito efectos
anticetógenos e hipoglucémicos de los N-acetilatos
en la forma racémica. La patente de Estados Unidos Nº 4.521.432
(Takeda) describe las posibles aplicaciones de la sal interna de
(-)-N-acetil-aminocarnitina
en el tratamiento de las complicaciones de la diabetes. Se ha
descrito una actividad similar de la
(+)-aminocarnitina, cloruro e hidrocloruro. Por
tanto, sería interesante tener procedimientos para las preparaciones
del enantiomorfo, que se corresponde con el criterio de conveniencia
económica en una escala industrial.
La R(+)-aminocarnitina se obtiene
por medio de hidrólisis de la
R-(-)-N-acetilcarnitina, la última
siendo aislada a partir del cultivo de los microorganismos del
género Emericella o Aspergillus o, alternativamente,
a través de un procedimiento químico complejo descrito en la patente
Takeda citada anteriormente.
Se conocen otros métodos de síntesis química,
todos ellos más bien complejos, tales como, por ejemplo, el descrito
por Shinagawa, J. Med. Chem., 30; 1458 (1987), quien usa
diazometano, que se sabe que es peligroso. En cualquier caso, este
método no tiene interés industrial, en el sentido de que fue
concebido para cerciorarse de la configuración absoluta del
enantiomorfo único.
Los enantiomorfos únicos también pueden obtenerse
mediante resolución de la mezcla racémica de
(\pm)-N-acetilaminocarnitina, tal
como se describe en el documento EP 0 287 523.
De un modo alternativo, el cloruro de R(+) y
S(-)-aminocarnitina puede obtenerse mediante
resolución en cromatografía en gel de sílice o mediante
cristalización fraccional de los respectivos cloruros de benciléster
de N-\alpha-metilbencilo, tal
como se describe en la patente italiana Nº 1.231.751. Este
procedimiento, que implica una desbencilación subsecuente, es
laborioso y no muy adecuado para la escala de producción
industrial.
También se conoce un método que usa carnitina
quiral como producto de partida (Journal of Organic
Chemistry, 1995, 60, 8318-8319; documento EP
636603, 1995 (Sigma-Tau)). Este método usa reactivos
tales como el anhídrido metansulfónico y la azida sódica y
disolventes tales como dimetilsulfóxido anhidro e implica una etapa
de reducción catalítica.
Ahora se ha encontrado un procedimiento para la
preparación de enantiomorfos únicos comenzando a partir de ácido
D-aspártico y ácido L-aspártico,
respectivamente, con un rendimiento total de al menos el 38% en las
etapas 6 a 7, pero no siendo necesaria la purificación de las
sustancias intermedias. En la práctica, el procedimiento de acuerdo
con la invención descrita en el presente documento se realiza por
medio de la hidrólisis directa del éster de la aminocarnitina
quiral en un medio ácido para proporcionar una sal interna de la
aminocarnitina quiral sin purificar los productos intermedios. La
pureza enantiomérica de la aminocarnitina obtenida de este modo es
\geq99%.
Por tanto, un objeto de la invención descrita en
el presente documento es un procedimiento para la preparación de (R)
y (S)-aminocarnitina y de sus diversos derivados
N-sustituidos. En particular, la invención descrita
en el presente documento proporciona un procedimiento que también
permite obtener derivados de la aminocarnitina útiles para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades
asociadas con la hiperactividad de la carnitina
palmitoiltransferasa.
Estos derivados se describen en la solicitud de
patente italiana MI98A001075, presentada el 15 de mayo de 1998 y en
la solicitud de patente internacional PCT/IT99/00126, presentada el
11 de mayo de 1999, cada una de ellas en nombre del solicitante e
incorporadas aquí como referencia.
El procedimiento de acuerdo con la invención
descrita en el presente documento permite la preparación de
compuestos con la siguiente fórmula:
\newpage
en la
que
Y es hidrógeno o uno de los siguientes
grupos:
-R_{1},
-COR_{1},
-CSR_{1},
-COOR_{1},
-CSOR_{1},
-CONHR_{1},
-CSNHR_{1},
-SOR_{1},
-SO_{2}R_{1},
-SONHR_{1},
-SO_{2}NHR_{1},
siendo
R_{1} un alquilo lineal o ramificado, saturado
o insaturado, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, sustituidos
opcionalmente con un grupo A_{1}, seleccionándose A_{1} del
grupo que consiste en halógeno, arilo o heteroarilo
C_{6}-C_{14}, ariloxi o heteroariloxi, que
opcionalmente pueden estar sustituidos con un alquilo inferior o
alcoxi lineal o ramificado, saturado o insaturado, que contiene de 1
a 20 átomos de carbono y halógenos;
Dicho procedimiento comprende las siguientes
etapas:
- a)
- convertir el ácido D-aspártico o L-aspártico en ácido D-aspártico o L-aspártico sustituido en N-Y;
- b)
- convertir el ácido D-aspártico o L-aspártico sustituido en N-Y en el respectivo anhídrido;
- c)
- reducir el anhídrido obtenido en la etapa b) a la correspondiente 3-(NH-Y)-lactona;
- d)
- abrir la lactona obtenida en la etapa c) para proporcionar el correspondiente ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico;
- e)
- transformar el grupo 4-hidroxi del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico en un grupo saliente;
- f)
- sustituir el grupo del extremo en la posición 4 del ácido D- o L-3-(NH-Y)-aminobutírico por un grupo trimetilamonio;
- g)
- hidrolizar el grupo éster; y, si se desea,
- h)
- restituir el grupo amino.
La utilidad de esta nueva ruta de síntesis,
comparando con el método que implica el uso de la carnitina quiral
como producto de partida (Journal of Organic Chemistry,
1995, 60, 8318-8319; documento de patente EP 0 636
603, (Sigma-Tau)), consiste en el hecho de que se
evita el uso de los reactivos tales como anhídrido metansulfónico y
azida sódica, del dimetilsulfóxido como disolvente y de una etapa de
reducción catalítica. Es más, los volúmenes implicados son menores,
permitiéndose, por tanto, un mejor control de las reacciones y de
cualquier purificación de productos intermedios. De hecho, el
procedimiento de acuerdo con la invención presenta la ventaja
adicional de que todas las etapas pueden llevarse a cabo evitando la
purificación de las sustancias intermedias, sin riesgo para la
pureza del producto final. Esta característica ventajosa es obvia
para el experto en la técnica; en particular, el hecho será
apreciado porque no son necesarias las operaciones de purificación
que supondrían una carga adicional en el procedimiento de síntesis
en términos de costes económicos, tiempo, materiales, personal
especializado y equipos.
Comparando con el procedimiento descrito en
Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30,
1458-1463 (Takeda), que implica el uso de
benciloxicarbonil-L-asparagina como
producto de partida (con 7 etapas y un rendimiento total del 24%),
parece obvia la ventaja al nivel industrial de evitar reactivos
tales como diazometano, benzoato de plata y dimetilsulfato. En otro
procedimiento (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,
1992, 2 (9), 1029-1032), se obtiene
(R)-aminocarnitina comenzando a partir de un
derivado del ácido aspártico
(N-benciloxicarbonil-L-aspartato
de tert-butilo) en siete etapas con un rendimiento
del 24% al 22%, pero de nuevo usando reactivos tales como
diazometano y benzoato de plata, una etapa de hidrogenación
catalítica y metilación con yoduro de metilo.
El procedimiento que es el sujeto de la invención
descrita en el presente documento se describe en el siguiente
esquema de reacción, que ilustra el caso de la
R-(+)-aminocarnitina. Es absolutamente obvio para el
experto en el sector que el caso de la
S-(-)-aminocarnitina se describe igualmente mediante
el esquema y que no se necesita ninguna modificación, aparte del
hecho de que el compuesto de partida tiene la configuración
contraria, denominándose ácido S-(-)-aspártico.
Esquema de
reacción
En el contexto de la invención descrita en el
presente documento, los ejemplos del grupo alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado son metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo,
heptadecilo, octadecilo, monadecilo e icosilo y sus posibles
isómeros, tales como, por ejemplo, isopropilo, isobutilo y
tert-butilo.
Los ejemplos del grupo arilo
(C_{6}-C_{14}) o ariloxi
(C_{6}-C_{14}), heteroarilo o heteroariloxi,
sustituidos de un modo posible con alquilo o alcoxi lineal o
ramificado con 1 a 20 átomos de carbono, siendo dicho grupo alquilo
como se ilustra anteriormente, son fenilo, 1 ó
2-naftilo, antracenilo, bencilo,
2-feniletilo, 1-feniletilo,
3-fenilpropilo,
2-antracenilpropilo,
1-antracenilpropilo, naftilmetilo,
2-naftiletilo, 1-naftiletilo,
3-naftilpropilo, 2-naftilpropilo,
1-naftilpropilo, ciclohexilmetilo,
5-fenilpentilo, 3-fenilpentilo,
2-fenil-3-metilbutilo,
tienilo, quinolilo, piridilo, 5-tetrazolilo y los
derivados éter equivalentes.
Lo que se quiere decir con halógeno es flúor,
cloro, bromo o yodo.
En una primera realización de la invención
descrita en el presente documento, el procedimiento implica las
etapas a) a g) y opcionalmente h), descritas anteriormente. De
acuerdo con esta primera realización y en referencia al esquema dado
anteriormente, el ácido aspártico quiral 1 comercial se trata con
un reactivo adecuado para introducir el grupo Y en el átomo de
nitrógeno. Esta etapa sirve para proteger al grupo amino en las
etapas subsecuentes del procedimiento y, si se selecciona
adecuadamente, representa el grupo que estará presente en el extremo
del compuesto, de acuerdo con el significado atribuido anteriormente
al grupo Y.
Asumiendo que, en el extremo del compuesto, el
grupo Y es distinto del hidrógeno, se pueden concebir diferentes
casos en el procedimiento de acuerdo con la invención.
En el caso en que Y es R_{1}, la reacción de
sustitución de un hidrógeno del grupo amino tiene lugar mediante
reacción con alcancarbaldehídos, en los que la porción alquilo es un
homólogo de un término inferior del grupo R_{1} deseado, y
reducción subsecuente.
Cuando Y es -COR_{1}, -CSR_{1}, -COOR_{1},
-CSOR_{1}, -CONHR_{1}, -CSNHR_{1}, -SOR_{1},
-SO_{2}R_{1}, -SONHR_{1} y -SO_{2}NHR_{1}, los compuestos
se obtienen mediante reacción con cloruros de acilo, cloruros de
tioacilo, cloroformatos de alquilo, tiocloroformatos de alquilo,
isocianatos de alquilo, tioisocianatos de alquilo, cloruros de
alquilsulfinilo, cloruros de alquilsulfonilo, SOCl_{2} y
alquilaminas, cloruros de alquilsulfamoílo (o SO_{2}Cl_{2} y
alquilaminas), que contienen el grupo alquilo R_{1} deseado.
En referencia a los diferentes significados de
R_{1}, presente en los diversos reactivos, éstos están
disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con
métodos conocidos descritos en la bibliografía, a los que el experto
en la técnica puede remitirse, completando su conocimiento general
acerca del sujeto.
En una segunda realización de la invención
descrita en el presente documento, el procedimiento implica las
etapas a) a c) y, seguidamente, una etapa c'), que es para abrir la
lactona con introducción de un grupo saliente X, seguida de la etapa
g) y, opcionalmente, la h), descritas anteriormente.
En una tercera realización de la invención
descrita en el presente documento, el procedimiento requiere la
etapa f), que se ha alcanzado de acuerdo con una de las dos primeras
realizaciones de la invención, seguida de la etapa i), es decir, la
transformación directa del éster de la aminocarnitina
N-Y-sustituida en
aminocarnitina.
De una forma preferida, y por medio de un
ejemplo, el ácido aspártico quiral 1 comercial se protege para
proporcionar el derivado 2. Los grupos protectores (Y, en el
esquema) son bien conocidos y no requieren una descripción
particular. Como ejemplo, se puede citar el grupo tosilo que, en la
reacción concebida en la invención, se describe en Helv. Chim.
Acta 1996, 79, 1203-1216 o el grupo
benciloxicarbonilo que, en la reacción concebida en la invención, se
describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,
4943-4952. Por tanto, el derivado 2 se cicla para
dar el anhídrido 3, como se describe, por ejemplo, en Helv. Chim.
Acta 1994, 77, 2142-2146 y subsecuentemente se
reduce para dar la lactona 4 (véase Helv. Chim. Acta 1994,
77, 2142-2146).
El compuesto 4 puede transformarse en el
compuesto 5a mediante tratamiento con un alcohol ROH, en el que R es
un alquilo lineal o ramificado de 1 a 14 términos o un arilalquilo,
por ejemplo, metanol, isobutanol o alcohol bencílico, en presencia
de un catalizador adecuado para la transesterificación, tal como,
por ejemplo, un ácido o una base (también en forma de resina),
preferentemente amina, tal como trimetilamina. Mediante tratamiento
con un reactivo adecuado para la transformación del hidroxilo en un
grupo del extremo, por ejemplo, cloruros de alquilo o arilsulfonilo,
tales como cloruro de metansulfonilo en piridina y anhídrido
tríflico, 5a proporciona 5b, que mediante reacción con trimetilamina
proporciona 6. La aminocarnitina puede obtenerse a partir de 6
mediante hidrolización del éster y desprotección del grupo amino de
acuerdo con procedimientos ordinarios.
De acuerdo con la segunda realización del
procedimiento de acuerdo con la invención, la etapa c') implica la
apertura de la lactona con yodotrimetilsilano, descrito en la
bibliografía cuando el etanol se usa como alcohol (Helv. Chim.
Acta 79, 1996, 1203-1216) y hace posible obtener
el derivado de yodo 5b (X = yoduro) con un buen rendimiento. Se
pueden concebir fácilmente reacciones similares de apertura de la
lactona con otros grupos salientes.
Por tanto, la sustancia intermedia 5b se trata
con trimetilamina en una reacción de sustitución nucleófila para
proporcionar la sustancia intermedia 6 que, mediante hidrólisis
alcalina y desprotección subsecuente del grupo amino suministra el
producto deseado, por ejemplo, desprotegiendo con HBr 48%, se
obtiene el dibromohidrato. Después de una etapa sobre resina IRA 402
(OH^{-}) se obtiene la sal interna de aminocarnitina 8.
De acuerdo con la tercera realización de la
invención descrita en el presente documento, procediendo
directamente con la hidrólisis ácida de 6 para proporcionar 8, el
rendimiento total alcanza hasta el 38% en seis etapas.
La pureza enantiomérica de la aminocarnitina
obtenida de este modo (valorada mediante la conversión del derivado
obtenido con o-ftalaldehído y
L-acetilcisteína y análisis HPLC, véase J.
Chromatography, 1987, 387, 255-265) fue \geq
99%.
La invención descrita en el presente documento
también se refiere a la producción directa de derivados quirales de
la aminocarnitina, con la ventaja de permitir que estos compuestos
(de fórmula general correspondiente a la sustancia intermedia 7) se
obtengan mediante primero síntesis de la aminocarnitina y,
seguidamente, mediante derivación a partir de ella, al contrario de
como se concibe en las solicitudes de patente citadas anteriormente
MI98A001075 y PCT/IT99/00126.
De hecho, con la inserción del grupo Y apropiado
en la etapa a), después de la hidrólisis (o hidrogenación
catalítica, en el caso de un éster que se elimine con esa técnica)
de la sustancia intermedia 6, se obtiene la sustancia derivada de
fórmula 7 deseada.
El grupo X puede ser un grupo saliente
seleccionado, por ejemplo, de Br, I, Cl, OX', pudiendo ser X'
alquilo o arilsulfonilo (en particular mesilo o tosilo).
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente
la invención. El lector es remitido al esquema de reacción de la
página 7 con un fin de referencia.
La preparación de ácido
(R)-N-tosilaspártico 2 (etapa a),
anhídrido (R)-N-tosilaspártico 3
(etapa b) y
(R)-3-(tosilamino)butano-4-lactona
4 (etapa c) se hizo tal como se describe en Helv. Chim. Acta
1996, 79, 1203-1216 (para 2) y en Helv. Chim.
Acta 1994, 77, 2142-2146 (para 3 y 4).
La solución que consiste en 4,1 g (16,06 mmoles)
de lactona, 4,47 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y 7,4 ml (80,3
mmoles) de alcohol isobutílico se enfrió hasta 0ºC en un baño con
hielo y se añadieron 6,55 ml (48,18 mmoles) de yodotrimetilsilano.
La reacción se dejó toda una noche en agitación magnética a
temperatura ambiente. Después de este periodo de tiempo se añadió
agua y se dejó que la mezcla se agitara durante otros 5 minutos a
temperatura ambiente. Seguidamente, se lavó la fase orgánica con
Na_{2}S_{2}O_{3} 5% y H_{2}O, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo
obtenido de esta manera se purificó en una columna de gel de
sílice, eluyendo con hexano / acetato de etilo 75:25. Se obtuvieron
3,07 g del producto en forma de un sólido céreo con un rendimiento
del 45%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,75 (d, 2 H), 7,30 (d, 2 H), 5,25 (d, 1 H), 3,90 (m, 2
H), 3,55 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 2,70 (dd, 1 H), 2,50 (dd, 1 H),
2,40 (s, 3 H), 1,90 (m, 1 H), 1,58 (s, 2 H), 0,90 (d, 6 H);
Espectrometría de masas ESI = 457
[(M+NH_{4})^{+})];
Análisis elemental de
C_{15}H_{22}NO_{4}SI:
Calculado: C, 41,01; H, 5,04; N, 3,18;
Hallado: C, 42,15; H, 5,06; N, 3,02.
(Como alternativa a la cromatografía, el producto
bruto se cristalizó con éter etílico / n-hexano
para proporcionar el producto con un rendimiento del 70%).
Se solubilizaron 1,53 g del yodoéster 5b (3,48
mmoles) en 16 ml de cloroformo anhidro y se añadieron 1,25 ml de
trimetilamina 32,7% (6,96 mmoles) en iBuOH. Se dejó que la mezcla de
reacción obtenida de este modo reaccionara a temperatura ambiente
durante 5 días. Después de este periodo de tiempo se evaporó hasta
sequedad y el residuo blanco se lavó mediante decantación con éter
etílico tres veces. Se obtuvieron 1,47 g del producto con un
rendimiento del 85%.
Pf = 173-175ºC;
[\alpha]^{20}_{D} = + 13,2 (c = 0,49
en MeOH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,80 (d, 2 H), 7,42 (d, 2 H), 4,30 (m, 1 H), 3,80 (m, 2
H), 3,50 (m, 2 H), 3,30 (s, 9 H), 2,45 (s, 3 H), 2,35 (dd, 1 H),
2,00 (dd, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 0,90 (d, 6 H);
Espectrometría de masas ESI = 371
[(M)^{+}];
Análisis final de
C_{18}H_{31}N_{2}O_{4}SI:
Calculado: C, 43,37; H, 6,27; N, 5,62;
Hallado: C, 42,89; H, 6,47; N, 5,28.
De un modo alternativo, la reacción se llevó a
cabo en dietilformamida anhidra a temperatura ambiente durante 18
horas, precipitando el producto de la reacción con éter etílico.
Se solubilizaron 3,5 g de 6 (7,022 mmoles) en 28
ml de NaOH 1N (28 mmoles) y se dejó que reaccionara toda una noche
en agitación magnética a temperatura ambiente. Después de este
periodo de tiempo, la solución se evaporó hasta sequedad y los 4,8 g
de residuo obtenidos se purificaron en columna de gel de sílice,
eluyendo 8,2 con CHCl_{3}CH_{3}OH. Se obtuvieron 1,58 g del
producto con un rendimiento del 71%.
Pf = 205-206ºC (con
descomposición);
[\alpha]^{20}_{D} = + 40,5 (c = 0,4
en H_{2}O);
RMN-^{1}H (CD_{3}OD):
\delta 7,80 (d, 2 H), 7,40 (d, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 3,40 (m, 2
H), 3,30 (s, 9 H), 2,40 (s, 3 H), 1,90 (dd, 1 H), 1,75 (dd, 1
H);
Espectrometría de masas ESI = 315
[(M+H)^{+}];
KF = 5,8%
Análisis elemental de
C_{14}H_{22}N_{2}O_{4}S:
Calculado: C, 53,48; H, 7,05; N, 8,91;
Calculado con KF: C, 50,39; H, 7,29; N, 8,39;
Hallado: C, 49,39; H, 7,17; N, 8,15.
Se añadieron 6 ml de HBr 48% a la mezcla que
consiste en 530 mg de 7 (1,66 mmoles) y 468 mg (4,98 mmoles) de
fenol. Seguidamente, la solución obtenida se puso en un baño de
aceite previamente calentado hasta 130ºC y se dejó a reflujo durante
18 horas. Después de este periodo de tiempo, se enfrió la mezcla,
se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Seguidamente, la fase acuosa se secó y el residuo aceitoso se
extrajo dos veces con acetonitrilo y se evaporó hasta sequedad,
hasta que se obtuvo un sólido insoluble en acetonitrilo. El residuo
sólido se filtró y se secó. Se obtuvieron 509 mg de dibromohidrato
de (R)-aminocarnitina con un rendimiento del
95%.
RMN-^{1}H (D_{2}O): \delta
4,34 (m, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,24 (s, 9 H), 3,05 (m, 2 H).
Después de la disolución en 5 ml de agua y la
elución en la resina de intercambio iónico IRA 402 (OH^{-}, 9 ml),
se obtuvieron 252 mg del producto en forma de sal interna
(rendimiento cuantitativo de esta última etapa); e.e \geq 99%
(valorado mediante la conversión del derivado obtenido con
o-ftalaldehído y L-acetilcisteína y
análisis HPLC, véase J. Chromatography, 1987, 387,
255-265).
Pf = 150ºC (con descomposición);
[\alpha]^{20}_{D} = - 21,13 (c = 0,4
en H_{2}O);
RMN-^{1}H (D_{2}O): \delta
3,64 (m, 1 H), 3,40 (ddd, 2 H), 3,22 (s, 9 H), 2,40 (ddd, 2 H);
Espectrometría de masas FAB = 161
[(M+H)^{+}];
Análisis final de
C_{7}H_{16}N_{2}O_{2}:
Calculado: C, 52,47; H, 10,06; N, 17,48;
KF = 7%;
Calculado con KF: C, 48,79; H, 10,14; N,
16,26;
Hallado: C, 48,77; H, 11,34; N, 16,33.
\newpage
Se añadieron 6 ml de HBr 48% a la mezcla que
consiste en 827 mg de 6 (preparado de acuerdo con el ejemplo 1)
(1,66 mmoles) y 468 mg (4,98 mmoles) de fenol. Seguidamente, la
solución obtenida se puso en un baño de aceite calentado previamente
hasta 130ºC y se dejó a reflujo durante 18 horas. Seguidamente, la
elaboración y la purificación se hicieron tal como se describe en
la receta comenzando a partir de la sal interna 7. El rendimiento
fue 95% y los datos analíticos coincidieron con los descritos
anteriormente.
El compuesto 4, obtenido como se describe en las
citas anteriores, se hizo reaccionar con alcohol isobutílico y
yodotrimetilsilano, como se describe en la preparación de 5b.
Después de lavar con Na_{2}S_{2}O_{3} 5% y H_{2}O, la fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó
hasta sequedad. El residuo obtenido de este modo se hizo reaccionar
con trimetilamina como se describe para la obtención del compuesto 6
y después de la evaporación hasta sequedad de la mezcla, el residuo
en sí mismo se hidrolizó con HBr, como ya se describió para la
obtención del compuesto 8 a partir de 6. El rendimiento fue 38%
comenzando a partir de 1 y los datos analíticos coincidieron con los
descritos anteriormente.
El compuesto 4 (2,35 g, 10 mmoles) (Y =
benciloxicarbonilo, preparado como se describe en J. Am. Chem.
Soc. 1986, 108, 4943-4952) se solubilizó en MeOH
(15 ml) y se añadieron 18,8 ml (80 mmoles) de trimetilamina 25% en
peso en MeOH. Se dejó que la reacción se agitara a temperatura
ambiente durante tres días, después de lo cual se añadió CHCl_{3}
y la fase orgánica se lavó con HCl 1N y después con NaCl s.s. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó al vacío hasta sequedad para proporcionar 2,27 g de un
aceite que contiene 90% del producto (como se muestra mediante
análisis RMN) y 10% del producto de partida.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,35 (s, 5 H), 5,45 (br, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,08 (m, 1
H), 3,75 (d, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 2,65 (d, 2 H), 1,60 (brs, 1 H).
Este producto se usó como tal en la siguiente reacción.
Se añadieron 0,87 ml (11,3 mmoles) de cloruro de
metansulfonilo a una solución de 5a (2 g, 7,5 mmoles) en piridina
anhidra (20 ml), enfriada hasta 0ºC en un baño con hielo.
Seguidamente, se dejó que la solución se agitara durante toda una
noche a temperatura ambiente. Se añadió CHCl_{3} y la fase
orgánica se lavó con HCl 1N y, después, con NaCl s.s. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se
evaporó al vacío hasta sequedad para proporcionar 1,96 g de un
sólido que contenía aproximadamente 70% del producto.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 7,35 (s, 5 H), 5,45 (br, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,33 (brm, 3
H), 3,70 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H), 2,70 (d, 2 H). Este producto se
usó como tal en la siguiente reacción.
Se añadieron 0,72 ml de una solución al 25% en
peso de trimetilamina en MeOH a una solución de 5b (527 mg, 1,52
mmoles) en 5 ml de CHCl_{3} anhidro y la solución se dejó que se
agitara durante 5 días a temperatura ambiente. Se obtuvo un sólido
que contenía aproximadamente el 65% del producto mediante
evaporación al vacío del disolvente.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD):
\delta 7,32 (brs, 5 H), 5,10 (s, 2 H), 4,50 (m, 1 H), 3,65 (s, 3
H), 3,50 (m, 2 H), 3,20 (s, 9 H), 2,70 (s, 3 H), 2,65 (d, 2 H).
La preparación se hace mediante hidrólisis del
éster y desprotección del grupo amino por medio de hidrogenación
catalítica de acuerdo con procedimientos habituales.
\newpage
El compuesto se preparó como se describe cuando Y
es igual a tosilo, usando cloruro de decansulfonilo en vez de
cloruro de tosilo en la etapa a) del procedimiento y, seguidamente,
actuando como se describe en los ejemplos anteriores.
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos con la fórmula:
en la
que
Y es hidrógeno o uno de los siguientes
grupos:
-R_{1},
-COR_{1},
-CSR_{1},
-COOR_{1},
-CSOR_{1},
-CONHR_{1},
-CSNHR_{1},
-SOR_{1},
-SO_{2}R_{1},
-SONHR_{1},
-SO_{2}NHR_{1},
siendo
R_{1} un alquilo lineal o ramificado, saturado
o insaturado, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, sustituidos
opcionalmente con un grupo A_{1}, seleccionándose A_{1} del
grupo que consiste en un halógeno, arilo o heteroarilo
C_{6}-C_{14}, ariloxi o heteroariloxi, que
opcionalmente pueden estar sustituidos con un alquilo inferior o
alcoxi lineal o ramificado, saturado o insaturado, que contiene de
1 a 20 átomos de carbono y halógenos;
Dicho procedimiento comprende las siguientes
etapas:
- a)
- convertir el ácido D-aspártico o L-aspártico en ácido D-aspártico o L-aspártico sustituido en N-Y;
- b)
- convertir el ácido D-aspártico o L-aspártico sustituido en N-Y en el respectivo anhídrido;
- c)
- reducir el anhídrido obtenido en la etapa b) a la correspondiente 3-(NH-Y)-lactona;
- d)
- abrir la lactona obtenida en la etapa c) para proporcionar el correspondiente ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico;
- e)
- transformar el grupo 4-hidroxi del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico en un grupo saliente;
- f)
- sustituir el grupo saliente de la posición 4 del ácido D- o L-3-(NH-Y)-aminobutírico por un grupo trimetilamonio;
- g)
- hidrolizar el grupo éster; y, si se desea,
- h)
- restituir el grupo amino.
\newpage
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la etapa c) va seguida directamente de la etapa c') que
consiste en abrir la lactona para proporcionar el correspondiente
ácido D- o
L-4-X-3-(N-Y)-aminobutírico,
siendo X un grupo saliente e Y como se define anteriormente y en el
que la etapa c') va seguida de las etapas f) a h) como en la
reivindicación 1.
3. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que la etapa f) va seguida de la
etapa i) que consiste en la hidrólisis del éster y la desprotección
del grupo 3-amino para proporcionar directamente R o
S aminocarnitina.
4. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el grupo Y es tosilo.
5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el grupo saliente es
yodo.
6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, llevándose a cabo dicho procedimiento
sin una purificación de los productos intermedios.
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