ES2235312T3

ES2235312T3 - Poliesteramida, su preparacion y dispositivos quirurgicos fabricados a partir de la misma.

Info

Publication number: ES2235312T3
Application number: ES98902736T
Authority: ES
Inventors: Mark S. Roby; Ying Jiang; Gary Zhang
Original assignee: United States Surgical Corp
Current assignee: United States Surgical Corp
Priority date: 1997-01-28
Filing date: 1998-01-27
Publication date: 2005-07-01
Anticipated expiration: 2018-01-27
Also published as: AU5932198A; EP0967933A4; EP0967933B1; CA2278613A1; DE69828387T2; WO1998032398A1; US5919893A; EP0967933A1; DE69828387D1

Abstract

La invención se refiere una poliesteramida adecuada para utilizarla en aplicaciones biomédicas. Se obtiene haciendo reaccionar un éster de diaminoalquilo con un ácido alfa-hidroxilado para formar un diamidodiol que se hace reaccionar con haluro de acilo o un ácido dicarboxílico para dar poliesteramida.

Description

Poliesteramida, su preparación y dispositivos quirúrgicos fabricados a partir de la misma.

Campo técnico

Una poliesteramida absorbible, su preparación y los dispositivos quirúrgicos absorbibles fabricados a partir de la misma, tales como suturas monofilamentales y multifilamentales, películas, láminas, chapas, pinzas, grapas, alfileres, tornillos, y similares se describen en esta memoria.

Antecedentes

Las poliesteramidas son polímeros que contienen tanto enlaces éster como enlaces amida. Su relevancia para la tecnología de dispositivos quirúrgicos proviene del hecho de que la susceptibilidad de sus enlaces éster a la hidrólisis les confiere la capacidad de llegar a ser finalmente absorbidos, o resorbidos por un cuerpo en el que se han implantado, y sus enlaces amida les confieren las propiedades mecánicas deseables, características de las poliamidas.

Se conocen por la patente de los EE.UU. nº 2.386.454 poliesteramidas para la formación de fibras, obtenidas por reacción en una sola etapa de cantidades aproximadamente equimolares de una monoalcanolamina y un ácido dicarboxílico. Poliesteramidas indicadas como útiles para la fabricación de suturas absorbibles y otros dispositivos quirúrgicos se describen en la patente de los EE.UU. nº 4.226.243, obtenidas de la reacción de un bis-oxiamidodiol (a su vez derivado de la reacción de oxalato de dietilo con una monoalcanolamina, tal como etanolamina), con un éster del ácido dicarboxílico. La patente de los EE.UU. número 4.343.931 describe dispositivos quirúrgicos absorbibles fabricados de poliesteramidas, obtenidos por reacción de una diamida con ácido láctico o glicólico para producir un diamidadiol, que reacciona a continuación con biscloroformiato o un compuesto seleccionado del grupo consistente en los ácidos dicarboxílicos, diacicloruros y los anhídridos de ácidos dicarboxílicos.

El nilon hace referencia a una familia de materiales sintéticos, elásticos, de elevada resistencia, las moléculas de cadena larga que contienen grupos amida recurrentes. Los artículos hechos de nilon se han aceptado ampliamente para una gran variedad de aplicaciones. Ciertas aplicaciones quirúrgicas, sin embargo, requieren un dispositivo quirúrgico que sea bioabsorbible. El nilon no es bioabsorbible y, por lo tanto, no es aceptable en esas circunstancias.

Sería deseable proporcionar un material para dispositivos quirúrgicos que tuviera unas características de resistencia y elasticidad equivalentes a las del nilon, pero que fuera bioabsorbible.

Sumario

Se proporciona una poliesteramida biodegradable con unidades de la fórmula siguiente:

1

en la que R es hidrógeno, metilo o etilo;

R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o diferentes, y se seleccionan del grupo consistente en alquileno lineal, alquileno ramificado, oxa-alquileno, cicloalquileno y arileno; y

R^{3} puede ser hidrógeno, o un alquilo lineal o ramificado.

Se proporciona un método de fabricación de poliestermida biodegradable, que incluye hacer reaccionar de un éster diamino-alquílico con un alfa-hidroxiácido para formar diamida-diol, y hacer reaccionar el diamida-diol con un haluro de acil para formar la poliesteramida.

También se proporciona un implante quirúrgico que incluye una poliestermida biocompatible.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La poliesteramida de esta memoria es biodegradable y en ciertos aspectos biocompatible y apropiada para su uso en medicina. Poliesteramidas de este tipo combinan las buenas propiedades mecánicas de las poliamidas con la degradabilidad de los poliésteres.

Las poliesteramidas de acuerdo con la presente descripción tienen la fórmula siguiente:

2

en la que R es hidrógeno, metilo o etilo;

R^{3} puede ser hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado.

Para obtener dicha poliesteramida, el éster diamino-alquílico reacciona con el alfa-hidroxiácido en presencia de un disolvente apropiado y un ácido apropiado, tal como ácido sulfónico aromático, un ácido alifático y ácido inorgánico, a temperaturas elevadas para dar diamida-diol. El diamida-diol se convierte en un polímero bioabsorbible por reacción con un haluro de diacilo o ácido dicarboxílico.

Ésteres de diaminoácidos apropiados incluyen los ésteres de lisina-alquílicos, tales como el éster lisina-metílico y el éster lisina-etílico. Hidroxácidos apropiados incluyen ácido glicólico y ácido láctico. Disolventes apropiados incluyen tolueno, acetonitrilo, cloruro de metileno y cloroformo. Ácidos sulfónicos aromáticos que pueden usarse incluyen ácido p-tolueno sulfónico. Ácidos alifáticos que pueden usarse incluyen ácido acético. Ácidos inorgánicos que pueden usarse incluyen ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.

Un método preferido implica hacer reaccionar alrededor de 1 mol de éster diaminoalquílico con alrededor de 2 moles de alfa-hidroxiácido a una temperatura entre alrededor de 100ºC y alrededor de 150ºC, en tolueno, y alrededor de 1% a 5% en peso de ácido p-toulenosulfónico como catalizador. Se puede emplear la destilación para separar el exceso acuoso de subproductos.

El diamida-diol resultante se disuelve en un disolvente no reactivo con haluros de diacilo o ácido dicarboxílico que tenga un punto de ebullición de alrededor de 100ºC o superior. Disolventes apropiados incluyen tolueno, xileno o clorobenceno. El diamida-diol se puede someter a reflujo a temperaturas elevadas con cantidades equimolares de haluro de diacilo o ácido dicarboxílico. Las temperaturas de reflujo pueden oscilar desde alrededor de 100ºC a alrededor de 150ºC. Un disolvente preferido es el clorobenceno.

Haluros de diacilo preferidos son los cloruros de diacilo de la fórmula siguiente:

Cl ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R^{2} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- Cl

en la que R^{2} se selecciona del grupo consistente en alquileno lineal, alquileno ramificado, oxa-alquileno, cicloaliquileno y arileno.

En un aspecto preferido, se utiliza cloruro de diacilo de la fórmula siguiente:

en la que x es un número que oscila entre 1 y 10.

Cl ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- (CH_{2})_{x} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- Cl

También apropiados para el uso, en lugar del haluro de diacilo, están dimetil-diácido o ésteres de dietilo del ácido dicarboxílico. Ácidos dicarboxílicos de esta memoria incluyen los ésteres metílico y etílico de los mismos, y los cloruros y anhídridos ácidos de los mismos. Ejemplos incluyen, pero no limitan a ácido oxálico; ácido malónico; ácido succínico; ácido 2,3-dimetilsuccínico; ácido glutárico; ácido 3,3-dimetilglutárico; ácido 3-metiladípico; ácido adípico; ácido pimélico; ácido subérico; ácido azeálico; ácido sebácico; ácido 1,9-nonanodicarboxílico; ácido 1,10-decanodicarboxílico; ácido 1,11-undecanodicarboxílico; 1,12-dodecanodicarboxílico; ácido 1,13-tridecano-dicarboxílico; ácido 1,14-tetradecanodicarboxílico; ácido 1,15-pentadecanodicarboxílico; ácido 1,16-hexadecano-dicarboxílico; ácido maleico; ácido trans-\beta-hidromucónico; ácido fumárico; ácido diglicólico; ácido 3,3'-oxidipropiónico; ácido 4,4'-oxidibutírico; ácido 4,5'-oxidivalérico; ácido 6,6'-oxidicaproico; ácido 8,8'-oxidicaprílico; ácido 6-oxaundecanodioico; ácido 5-oxaazelaico; ácido 5-oxadodecanodioico; ácido 5-oxatetradecanodioico, ácido 5-oxahexadecanodioico, ácido 6-oxadodecanodioico; ácido 6-oxatridecanodioico; ácido 6-oxapentadecanodioico, ácido 6-oxaheptadecanodioico, ácido 7-oxapentanodioico, ácido 10-oxanonadecanodioico y otros ácidos dicarboxílicos oxa-alifáticos, ácido ftálico; ácido isoftálico; ácido tetraftálico y otros ácidos aromáticos dicarboxílicos; ácidos 1,2-ciclobutanodicarboxílico; y ácido 1,4-ciclohexano-dicarboxílico.

En un aspecto preferido, la reacción se puede ilustrar como sigue:

3

en la que R^{3} es CH_{3} o CH_{2}CH_{3} y x es un número que oscila de 1 a 10.

La poliesteramida degradable de esta memoria es apropiada para su uso en una amplia variedad de aplicaciones. Debido a que los productos de degradación de los polímeros biocompatibles de esta memoria son no tóxicos, es apropiado para usos biomédicos. Por ejemplo, dependiendo del número de enlaces éster en la cadena polímera, se puede hacer que el polímero se degrade lentamente, y puede por lo tanto ser utilizado para la fabricación de materiales quirúrgicos que se implanten para un largo plazo. Ejemplos de implantes incluyen dispositivos para prótesis, suturas, grapas, pinzas y otros mecanismos de sujeción, tornillos, alfileres, películas, mallas, dispositivos para la administración de fármacos, anillos de anastomosis, apósitos quirúrgicos y similares. Los poliesteramidas de esta memoria también pueden utilizarse para fabricar recipientes degradables y materiales de envasado que pueden degradarse en basureros, en contraste con los materiales no degradables que pueden presentar preocupaciones medioambientales.

Aditivos opcionales que pueden estar presentes en las composiciones hechas de las poliesteramidas descritas en esta memoria, incluyen plastificantes, agentes de descarga y otros ácidos de tratamiento. En el caso de que la composición se use para fabricar un dispositivo quirúrgico, el ácido esteárico o el estearato de calcio son aditivos particularmente útiles debido a su biocompatibilidad.

Las poliesteramidas pueden moldearse en artículos quirúrgicos utilizando cualquier técnica conocida, tales como, por ejemplo, extrusión, moldeo y/o colada con disolvente. Las poliesteramidas pueden usarse solas, mezcladas con otras composiciones absorbibles, o en combinación con componentes no absorbibles. Como se mencionó anteriormente, se puede fabricar una gran variedad de artículos quirúrgicos a partir de las poliesteramidas descritas en esta memoria. Las fibras hechas de estas poliesteramidas pueden tejerse o entretejerse con otras fibras, tanto absorbibles como no absorbibles, para formar mallas o tejidos. Se pueden usar composiciones que incluyen estas poliesteramidas como recubrimiento absorbible de dispositivos quirúrgicos.

En una realización alternativa, las poliestermidas descritas en esta memoria se mezclan con una carga. La carga puede estar en cualquier forma de partículas, incluyendo granulados y fibras cortadas. Aunque puede usarse cualquier tipo de carga conocida, las cargas preferidas son hidroxiapatito, fostato tricálcico, biovidrio u otros compuestos biocerámicos. Normalmente se mezclan desde unos 10 gramos a unos 400 gramos de carga con 100 gramos de polímero. Por ejemplo, los polímeros cargados y reticulados son útiles como una composición de moldeo.

En otro aspecto, las composiciones que contienen las poliéster-amidas descritas en esta memoria, pueden usarse para fabricar materiales compuestos reforzados. Así, por ejemplo, la composición de poliesteramida puede formar la matriz del material compuesto y puede reforzarse con fibras o partículas bioabsorbibles o no bioabsorbibles. Como alternativa, una matriz de cualquier composición polímera bioabsorbible o no bioabsorbible puede reforzarse con fibras o material en partículas hechos de composiciones que contienen las poliesteramidas descritas en esta memoria.

Además, se contempla que se puedan incorporar una o más sustancias útiles desde el punto de vista médico o quirúrgico en composiciones que contengan las poliesteramidas aquí descritas. Ejemplos de sustancias útiles desde el punto de vista médico o quirúrgico de este tipo incluyen, por ejemplo, las que aceleran o modifican de forma beneficiosa los procesos de curación al aplicarse partículas a una zona de reparación quirúrgica. De esta manera, por ejemplo, los artículos fabricados con las composiciones que contienen las presentes poliesteramidas pueden llevar un agente terapéutico que se deposite en la zona de reparación. El agente terapéutico puede seleccionarse por sus propiedades antimicrobianas, su capacidad para fomentar la reparación o la reconstrucción y/o el crecimiento de nuevo tejido. Agentes antimicrobianos, tales como un amplio espectro de antibióticos (sulfato de gentamicina, eritromicina o glicopéptidos derivatizados), que se liberan lentamente al tejido pueden ser aplicados de esta manera, para ayudar a combatir infecciones clínicas y subclínicas en la zona de reparación del tejido. Para fomentar la reparación y/o el crecimiento del tejido, se puede introducir uno o varios factores de promoción del crecimiento en los artículos, por ejemplo el factor de crecimiento fibroblástico, factor de crecimiento del hueso, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de macrófagos, factor de crecimiento derivado alveolar, factor de crecimiento derivado de monocitos, magainina, etcétera. Algunas indicaciones terapéuticas son: glicerol con tejido o activador plasminógeno de riñón para causar la trombosis, superóxido dimutasa para la eliminación del tejido que daña los radicales libres, factor de necrosis de tumores para la terapia del cáncer o factor de estimulación de colonias e interferón, interleuquina-2 u otras linfoquinas para reforzar el sistema inmunológico. También se contempla que las sustancias útiles desde el punto de vista medico-quirúrgico puedan incluir agentes no terapéuticos, tales como colorantes, que típicamente no ejercen actividad biológica por sí mismos.

Se contempla que puede ser deseable teñir artículos hechos de composiciones que contienen las presentes poliesteramidas, para aumentar la visibilidad de los artículos en el campo quirúrgico. Pueden usarse colorantes, tales como los que se conocen como apropiados para su incorporación en suturas. Colorantes de este tipo incluyen, pero no se limitan a negro de carbono, negro de hueso, D&C verde número 6, y D&C violeta número 2, como se describe en el manual "Handbook of U.S. Colorants for Food, Drugs and Cosmetics", de Daniel M. Marrion (1979). Preferiblemente, las suturas de acuerdo con esta publicación se tiñen al añadir un cierto porcentaje bajo, preferiblemente alrededor de un 0,2% de colorante, a la composición de la resina antes de la extrusión.

Se entiende que se pueden llevar a cabo diversas modificaciones a las realizaciones descritas en esta memoria. Por lo tanto, la descripción anterior no debe entenderse como limitante, sino meramente como ejemplos de realizaciones preferidas. Los entendidos en la técnica podrán vislumbrar otras modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anejas.

Claims

1. Un polímero que comprende unidades poliesteramida de la fórmula siguiente:

4

en la que R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, metilo y etilo;

R^{1} y R^{2} pueden ser idénticos o diferentes, y se seleccionan del grupo consistente en alquileno lineal, alquileno ramificado, oxa-alquileno, cicloalquileno y arileno;

y

R^{3} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo lineal y alquilo ramificado.

2. Un implante quirúrgico que comprende una poliesteramida biocompatible, como se define en la reivindicación 1.

3. El implante quirúrgico de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el implante es bioabsorbible.

4. El implante quirúrgico de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el que el implante se selecciona del grupo consistente en sutura, grapa, pinza, tornillo, alfiler, película, malla, dispositivo de suministro de medicinas y dispositivo protésico.

5. Un método de fabricación de la poliesteramida biodegradable como se define en la reivindicación 1, que comprende:

hacer reaccionar éster diaminalquílico con un alfa-hidroxiácido para formar diamida-diol que incluye la estructura siguiente:

5

en la que R, R^{1} y R^{3}se definen como en la reivindicación 1; y hacer reaccionar diamida-diol con haluro de diacilo o ácido dicarboxílico para formar poliestermida.

6. El método para la fabricación de la poliesteramida biodegradable de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el éster diaminalquílico es éster de lisina-alquílico.

7. El método para la fabricación de la poliesteramida biodegradable de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en el que el alfa-hidroxiácido se selecciona del grupo consistente en ácido glicólico y ácido láctico.

8. El método para la fabricación de la poliesteramida biodegradable de acuerdo con una de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el haluro de diacilo es cloruro de diacilo.

9. El método para la fabricación de la poliesteramida biodegradable de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el cloruro de diacilo tiene la estructura siguiente:

Cl ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R^{2} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- Cl

en la que R^{2} se define como en la reivindicación 1.

10. El polímero de acuerdo con la reivindicación 1, que es una poliesteramida biodegradable.