ES2235357T3 - Composiciones de liberacion controlada para el tratamiento de hiperlipidemia. - Google Patents
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Abstract
Unidades de dosificación baja para utilizarse una vez al día que producen efectos secundarios mínimos. Contienen una combinación de microesferas formuladas para liberar conjuntamente un componente inhibidor de HMG-CoA reductasa y un componente de niacina.
Description
Composiciones de liberación controlada para el
tratamiento de hiperlipidemia.
Esta invención se refiere a agentes de
disminución de lípidos y más particularmente, a una unidad de
dosificación mejorada de un inhibidor de HMG-CoA
reductasa y niacina que tiene menores efectos secundarios. También
se proporciona un método de uso de la nueva unidad de dosificación
de la invención para tratar hiperlipidemia.
Las combinaciones de inhibidores de
HMG-CoA reductasa, denominados también
"estatinas" y otros tipos de agentes de regulación de lípidos
se conocen en la técnica en el tratamiento de Colesterol de
Lipoproteína de Baja Densidad (LDL). Desafortunadamente, uno o más
de estos agentes tienen diversos inconvenientes. Al menos algunos
miembros de la familia reductasa de inhibidores, en particular
lovastatina, son muy poco solubles en agua. Esto da como resultado
una baja biodisponibilidad para el paciente. Otros agentes, tales
como niacina (ácido nicotínico), tienen solubilidades mucho mayores,
aunque pueden ser tóxicos para el paciente o producir síntomas de
malestar. La lesión del hígado también es una preocupación cuando se
trata la hiperlipidemia con niacina. Además, la niacina puede
producir problemas gastrointestinales cuando se toma en una
composición de liberación inmediata administrada varias veces al
día. El "sofoco" es otro suceso habitual en el que tiene lugar
un hinchamiento doloroso de las articulaciones y otras partes del
cuerpo durante algunos minutos después de la ingestión.
El registro de la Invención Estatutorio de
Estados Unidos H1286, publicado el 1 de febrero de 1994, analiza
diversas combinaciones de inhibidores de HMG-CoA
reductasa con agentes que disminuyen los lípidos mediante otros
mecanismos. La niacina, o ácido nicotínico, está entre estos agentes
analizados.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.260.305 muestra
combinaciones de pravastatina y ácido nicotínico y métodos para
disminuir los niveles de colesterol en suero con dichas
combinaciones. Se describe el uso de entre 75 y 2.000 mg de ácido
nicotínico.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.157.025 se
refiere a métodos para disminuir el colesterol en suero que emplea
inhibidores ACE que contienen fósforo en combinación con otros
agentes de disminución de colesterol. El ácido nicotínico se cita en
la columna 20, línea 61.
Aunque se conocen combinaciones de agentes de
disminución de lípidos, todavía hay una necesidad por combinaciones
en las que cada uno de los tipos de componente activo se formule
específicamente para optimizar sus propiedades de liberación y, por
lo tanto, minimizar significativamente la probabilidad de que
produzcan efectos secundarios no deseados cuando se consumen. Al
mismo tiempo, hay una necesidad por un régimen de dosificación que
sea más conveniente para el paciente que los actualmente disponibles
en la técnica. Esta invención aborda esta necesidad.
Una unidad de dosificación oral de agentes de
disminución de lípidos se prepara de la siguiente manera:
(A) microesferas de liberación inmediata que
contienen menos de 40 mg de al menos un inhibidor de HMG CoA
reductasa; y
(B) microesferas de liberación sostenida que
contienen menos de 2.000 mg de niacina. Adicionalmente, un producto
farmacéutico para administración oral en forma de dosificación
unitaria para tratar la hiperlipidemia comprende un componente
inhibidor de HMG-CoA reductasa de liberación
inmediata en forma de micropartículas y un componente de niacina de
liberación sostenida en forma de micropartículas donde al menos una
de las micropartículas A y B es una micropartícula de liberación
controlada.
Un método de uso de una combinación de agentes de
disminución de lípidos comprende administrar oralmente a un sujeto
una unidad de dosificación que contiene:
(A) un componente inhibidor de
HMG-CoA reductasa de liberación inmediata en forma
de micropartículas; y
(B) un componente de niacina de liberación
sostenida en forma de micropartículas donde al menos una de las
micropartículas A y B es una micropartícula de liberación
controlada.
Tanto en el producto como en el método de la
invención, las características de liberación de los componentes
inhibidor de HMG-CoA reductasa y niacina se
optimizan proporcionando una toxicidad y otros efectos secundarios
mínimos al paciente.
Anteriormente se había establecido que ambos
inhibidores de HMG-CoA reductasa y derivados de
ácido nicotínico, en particular niacina, son medicinas eficaces para
el tratamiento de la hiperlipidemia mediante su efecto de
disminución de los niveles de Colesterol de Lipoproteína de Baja
Densidad (LDL). Ahora se propone una unidad de combinación de dos
clases de fármacos necesitándose solo una dosificación diaria, con
efectos secundarios mínimos e incluso apenas detectables. En este
sentido, puede establecerse un registro de conformidad del paciente
mejorado de manera que las incidencias tales como lesión del hígado,
sofocos o malestar gastrointestinal, así como otros síntomas, se
reducen a un mínimo. La nueva unidad de dosificación de fármaco es,
por lo tanto, un avance considerable con respecto al fármaco solo
así como sobre cualquier combinación conocida actualmente de dos
clases de fármacos. Como se describe posteriormente en este
documento, las características de liberación de ambas clases de
fármacos pueden modificarse para proporcionar patrones de liberación
que permiten la adaptación de la combinación a una dosificación
unitaria sencilla de una vez al día.
La nueva formulación de la invención comprende
una unidad de dosificación que tiene (A) un componente inhibidor de
HMG-CoA reductasa de liberación inmediata en forma
de micropartículas junto con (B) un componente de niacina de
liberación sostenida en forma de micropartículas donde al menos una
de las micropartículas A y B es una micropartícula de liberación
controlada. En este sentido, puede conseguirse la disminución de los
niveles de lípido en individuos en necesidad de dicho tratamiento.
El término "liberación inmediata", como se usa en este
documento, se refiere al hecho de que no hay factores extrínsecos
que retrasen la liberación in vitro del fármaco. El término
"liberación sostenida", por otro lado, se define como un patrón
de liberación prolongado, conseguido a menudo mediante el uso de
excipientes o recubrimientos, que se describe a continuación en este
documento. De esta manera, el fármaco se libera más uniformemente,
normalmente durante un periodo de tiempo más largo.
Puede preferirse también en la composición de
componente de niacina de liberación sostenida que T_{max} ocurra
más tarde de lo que ocurriría en el caso con el mismo fármaco en una
formulación de liberación inmediata. En el mismo sentido, también
sería deseable acortar el tiempo para T_{max} para el componente
inhibidor de HMG-CoA reductasa de liberación
inmediata que el posible habitualmente. Los dos T_{max} deberían
por lo tanto aproximarse entre sí, o incluso coincidir. Haciendo
esto, los efectos secundarios asociados con el uso de dos clases de
fármacos pueden reducirse significativamente. (T_{max} como
reconocerán los especialistas en la técnica, es el tiempo después de
la dosificación para la concentración máxima en plasma del
fármaco).
Como el término se usa en este documento,
HMG-CoA se refiere a la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA
reductasa incluyen la familia de estatinas. Los ejemplos de
estatinas incluyen fluvastatina sódica, pravastatina sódica,
simvastatina y lovastatina así como cualquier otro conocido en la
técnica (incluyendo todas las sales farmacéuticamente aceptables de
cualquiera de los anteriores). Cualquiera de los anteriores, en
solitario o en combinación puede funcionar como componente inhibidor
de HMG-CoA reductasa de la combinación de fármaco de
la invención. De ellos, se prefiere lovastatina.
Niacina se referirá a ácido nicotínico, un
complejo de vitamina B y a todos los derivados del mismo en
cualquier forma conocida en la técnica (incluyendo todas las sales
farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores). De
estos, niacina, tanto en solitario como en combinación con otros
derivados de ácido nicotínico, puede funcionar como el componente de
niacina de la combinación de fármacos de la invención. La propia
niacina es particularmente preferida.
Como se ha analizado anteriormente en este
documento, los inhibidores de HMG-CoA reductasa en
algunos casos son fármacos muy poco solubles con baja
biodisponibilidad oral. De ellos, la lovastatina puede presentar un
problema particular. El desafío asociado con esta clase de
sustancias farmacéuticas es, por lo tanto, potenciar su solubilidad
intrínseca, mejorando de esta manera la biodisponibilidad oral. Se
utiliza deseablemente un agente de solubilización, y más
preferiblemente un tensioactivo como parte del componente inhibidor
de HMG-CoA reductasa para potenciar las
características de solubilidad del inhibidor de
HMG-CoA reductasa. Aquellos tensioactivos que sean
de naturaleza globalmente hidrófila y especialmente los
tensioactivos de copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno
(denominados a menudo "poloxámeros") son especialmente
preferidos. Aquellos poloxámeros que tienen un contenido de óxido de
etileno en el intervalo del 60% al 90%, más preferiblemente del 70%
al 80%, son especialmente preferidos. Una clase de tensioactivos se
comercializa con la maraca comercial PLURONIC y está disponible en
BASF Corporation de Wyandotte, MI. Otros se venden bajo los nombres
comerciales LUTROL y MONOLAN. De las clases de tensioactivos
PLURONIC, el PLURONIC F 68 es especialmente preferido como mecanismo
para potenciar la solubilidad del inhibidor de
HMG-CoA reductasa en la unidad de dosificación de
fármaco de la invención. Otros agentes de solubilización incluyen
polietilenglicol y sus derivados, por ejemplo GELUCIRE o GELUCIRE
50/13 (Gattefosse), que es un gliceril palmitoestearato éster de
polietilenglicol-32 (HLB 13).
Aunque se contemplan también otras formas, una
forma muy preferida del inhibidor de HMG-CoA
reductasa y del agente de solubilización es en forma de
microesferas. Las microesferas son pequeñas esferas formadas
preferiblemente como resultado del proceso de licuación ultrarrápida
del inhibidor HMG-CoA reductasa junto con el agente
de solubilización.
Las técnicas de procesado de licuación
ultrarrápida, junto con los aparatos usados en dicho proceso se
describen en la técnica. El aparato descrito en la Serie de Estados
Unidos Nº 08/874.215, presentada el 13 de junio de 1997, es uno de
dichos aparatos. Un cabezal rotor que incluye una base y una
cubierta se alinea con y se espacia desde la base. El cabezal rotor
incluye también una pluralidad de elementos calefactores separados
un cierto espacio, alargados, discretos colocados entre la base y la
cubierta y definen una configuración perimétrica. La base, la
cubierta y los elementos calefactores definen mutuamente una cámara
para acomodar en su interior una materia prima sólida no
solubilizada capaz de experimentar transformación física con la
aplicación de calor y fuerza. Además, se proporciona un dispositivo
de restricción de flujo para restringir la expulsión de materia
prima desde la cámara. El dispositivo de restricción de flujo
incluye una pluralidad de placas, siendo cada una de las placas
retirables e insertables en un espacio entre los elementos
calefactores. El dispositivo de restricción incluye adicionalmente
un alojamiento alargado generalmente anular que tiene un diámetro
interior y exterior y que tiene una pluralidad de conductos
espaciados circunferencialmente que se extienden por su interior. El
alojamiento puede posicionarse sobre los elementos calefactores
existentes en los conductos residiendo los elementos calefactores
tubulares en el interior de los conductos. El alojamiento anular
define ranuras longitudinales dirigidas radialmente entre los
conductos para permitir el paso de la materia prima a su través. Una
de las placas de restricción puede insertarse en cada una de las
ranuras y engranarse con la materia prima según se expulsa. En una
realización, la placa de restricción es una placa sustancialmente
alargada que tiene un par de lados opuestos que incluyen una
pluralidad de canales que se extienden radialmente. Los canales
forman una ruta para la materia prima expulsada. Los canales se
extienden generalmente perpendiculares a la placa alargada y se
extienden radialmente hacia fuera desde el cabezal rotor. Los
canales tienen sustancialmente una sección transversal con forma de
V y tienen una anchura variable, disminuyendo la anchura según el
canal se extiende radialmente hacia afuera. Además, la placa tiene
un borde interior biselado hacia una cámara central para ayudar en
la canalización de la materia prima a través de los canales. La
placa puede incluir una lengüeta que se extiende hacia arriba desde
una porción superior, para proporcionar una zona de agarre para
facilitar la retirada de la placa del cabezal rotor. La placa se
asegura al cabezal rotor mediante un cerrojo que se extiende
sustancialmente ortogonalmente hacia arriba desde al menos un lado
de la placa y que puede engranarse con la pared anular de procesado.
Tras la rotación del cabezal rotor, la placa se impulsa radialmente
hacia arriba mediante la fuerza centrífuga y el cerrojo se impulsa
contra la pared de procesado anular, evitando de esa manera que la
placa se expulse de la ranura.
El proceso de licuación ultrarrápida se describe
también en la Serie de Estados Unidos Nº 08/330.412, presentada el
28 de octubre de 1994 (correspondiente al documento publicado EP
709086 A3), y que se expedirá como patente de Estados Unidos el 7 de
noviembre de 1997. Además, las patentes de Estados Unidos Nº
5.445.769 y 5.458.823 muestran dispositivos útiles en la producción
de microesferas de licuación ultrarrápida.
Las microesferas que contienen inhibidor de
HMG-CoA reductasa y agente de solubilización se
preparan a partir de materias primas binarias que se esferonizan
usando técnicas de licuación ultrarrápida. Las materias primas que
contienen del 5 al 80% del inhibidor de reductasa mencionado
anteriormente, junto con el 95 al 20% del agente de solubilización.
(A menos que se indique otra cosa, todos los porcentajes citados en
este documento son porcentajes en peso basados en el peso total de
la composición). Las combinaciones que contienen del 5 al 40% del
inhibidor reductasa y del 95 al 60% de solubilizador son incluso más
preferidas. Las combinaciones que contienen del 20 al 40% de
inhibidor de reductasa junto con del 80 al 60% de solubilizador son
aún más eficaces. Es muy deseable también que las microesferas
contengan sólo le inhibidor de HMG-CoA reductasa y
el agente de solubilización. Dicha combinación es muy eficaz, sin
necesidad de excipientes adicionales en la microesfera.
El proceso de licuación ultrarrápida (para
preparar las microesferas) implica proporcionar en primer lugar le
inhibidor HMG-CoA reductasa y el agente de
solubilización con un tamaño de partícula bastante pequeño,
preferiblemente del orden de 1 milímetro o menor. El técnico
especialista puede realizar la molienda y/o pulverización como etapa
preliminar. Las partículas se mezclan después y se usan como materia
prima binaria en un dispositivo adecuado (descrito anteriormente en
este documento) donde se controlan las condiciones de calor y
presión para realizar cambios morfológicos en la materia prima.
(Para inhibidores de reductasa, generalmente se prefieren
temperaturas del orden de 60-90ºC y ajustes
rotacionales de 50-70 Hz). En el interior del
dispositivo, las partículas de materia prima pierden su resistencia
al flujo líquido y por lo tanto, se hacen "licuiformes". En
este estado, la materia prima se transforma físicamente de su estado
sólido original, a través de un estado líquido y vuelta a un estado
sólido instantáneamente. Mientras las partículas experimentan esta
transformación, soportan una fuerza centrífuga, u otra fuerza de
cizalla que les fuerza a separase en partículas esféricas discretas.
Esto puede denominarse esferonización. Las partículas salen del
dispositivo en forma de microesferas discretas del orden de 10 a 600
micrómetros de diámetro y generalmente en el intervalo de 50 a 300
micrómetros de diámetro. Las patentes de Estados Unidos Nº 5.445.769
y 5.458.823 mencionadas anteriormente y las Solicitudes de Estados
Unidos con Nº de Serie 08/330.412 (EP 709 086 A3) y 08/874.215
exponen ampliamente detalles de esferonización por licuación
ultrarrápida, y procesos de formación de microesferas. Estas
descripciones se incorporan a este documento como referencia.
Una proporción de carga de materia prima binaria
particularmente preferida de inhibidor de HMG-CoA
reductasa a agente de solubilización es del orden de 40:60. En otras
palabras, es especialmente deseable que el componente inhibidor de
HMG-CoA reductasa de la unidad de dosificación de la
invención contenga un 40% de inhibidor de HMG-CoA
reductasa y un 60% de agente de solubilización.
Una forma de dosificación oral preferida de la
invención contendrá de 0,1 a 100 mg de inhibidor de
HMG-CoA reductasa, más preferiblemente de 10 a 80 mg
de inhibidor de reductasa, e incluso más deseablemente de 10 a 40 mg
de inhibidor de reductasa. Cualquier cantidad de inhibidor de
reductasa menor de 40 mg a menudo es especialmente deseable. La
lovastatina es el inhibidor preferido en cualquiera de los
intervalos de cantidad anteriores. Tanto el inhibidor de reductasa
particular como la cantidad elegida deberían ser consistentes con el
objetivo global de la invención de proporcionar una sola dosis
diaria de la combinación de componente inhibidor de
HMG-CoA reductasa y componente de niacina. Haciendo
esto, el objetivo de reducir significativamente los efectos
secundarios nocivos asociados con los inhibidores de
HMG-CoA reductasa y niacina deberían ser una
prioridad. Aunque una sola unidad de dosificación es más preferida,
también se contempla en este documento cualquier régimen o unidad de
dosificación que maximice la comodidad del paciente sobre y por
encima de aquellos regímenes de dosificación actualmente
disponibles.
El segundo componente principal de la unidad de
dosificación de fármaco de la invención es un componente de niacina.
La niacina es un fármaco relativamente soluble en agua y típicamente
se dosifica tres o cuatro veces al día en una formulación de
liberación inmediata. Como componente de liberación sostenida en una
unidad de dosificación diaria, la niacina presenta efectos
secundarios significativamente reducidos. Esto se debe a que
T_{max} se retrasa y debido a que también se realiza una
distribución más uniforme de la niacina con el tiempo.
Aunque se contemplan otras formas, el componente
de niacina preferiblemente se procesa por licuación ultrarrápida de
la misma manera descrita anteriormente para el componente inhibidor
de HMG-CoA reductasa. De esta manera, la niacina
tanto en solitario como junto con un adyuvante de procesado se
somete a condiciones de licuación ultrarrápida. El componente de
materia prima de niacina/adyuvante de procesado se convierte después
en microesferas discretas que tienen los tamaños indicados
anteriormente en este documento. Generalmente, las microesferas de
componente de niacina se preparan típicamente a temperaturas de
130-240ºC y a una velocidad rotacional de
1.800-4.800 rpm. La niacina y/o adyuvante de
procesado de niacina se procesan por licuación ultrarrápida como se
ha descrito anteriormente en este documento produciendo microesferas
monodispersas que presentan muy pocos finos sobre las superficies de
las esferas.
El adyuvante de procesado útil en la formación
del componente de niacina de la invención deseablemente es uno o más
compuestos que permitirán que la niacina se libere más uniformemente
con el tiempo, y que retrasarán también el T_{max} de la niacina
comparado con la formulación de liberación inmediata. Es muy
deseable que las microesferas del componente de niacina contengan
sólo la niacina y el adyuvante de procesado.
El adyuvante de procesado útil en la formación
del componente de niacina de la invención puede seleccionarse entre
materiales cerosos. De estos, la cera de carnauba, la cera blanca y
combinaciones de los mismos son los preferidos. La cera de carnauba
es especialmente deseable. Otros adyuvantes de procesos incluyen
material polimérico. Este material polimérico puede ser uno o más
compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por
polivinilpirrolidona (PVP), así como alcohol cetílico, ácido
esteárico y Comprotol 888ATO, tanto en solitario como en combinación
con uno o más de los materiales cerosos mencionados anteriormente.
Los especialistas en la técnica podrán pensar en otros materiales
que sean útiles como adyuvantes de procesado.
La materia prima de componente de niacina (para
el proceso de licuación ultrarrápida) contiene preferiblemente del
95% al 5% de la niacina mencionada anteriormente, junto con del 5 al
95% del adyuvante de procesado, siendo particularmente preferidas
las proporciones de niacina/adyuvante de procesado del orden de 95:5
a 80:20. En una realización alternativa, el componente de niacina
puede ser el 100% de niacina, u otros porcentajes.
La niacina está presente en la combinación y,
preferiblemente, está presente en forma de microesferas producidas
por licuación ultrarrápida en cantidades de 10 a 2000 mg.
Preferiblemente, se utilizan 1000 mg o menos de niacina. En ciertas
realizaciones, es deseable utilizar 750 mg o menos o incluso 500 mg
o menos de niacina.
Para conseguir el efecto de liberación sostenida,
las microesferas de componente de niacina preferiblemente se
recubren adicionalmente con uno o más polímeros, preferiblemente una
mezcla de polímeros, teniendo al menos dos de los cuales diferentes
niveles de hidrofilicidad. Generalmente, un polímero es más
hidrófilo que el otro. Los recubrimientos poliméricos más hidrófilos
generalmente producen formas de dosificación que se disuelven más
rápido. A la inversa, los polímeros menos hidrófilos dan lugar a
recubrimientos que se disuelven relativamente lentamente. Se cree
que la combinación de polímeros con diferentes hidrofilicidades
produce recubrimientos que se disuelven de manera sostenida, durante
un largo periodo de tiempo.
Preferiblemente, el polímero más hidrófilo es
PVP, polímero de hidroxipropilcelulosa, o un polímero similar.
PVPK-30 fabricado por BASF Corporation, y Klucel EF,
fabricado por Aqualon, son adecuados. Las mezclas de los anteriores
también están dentro del alcance de la invención.
El componente polimérico menos hidrófilo
típicamente es un polímero celulósico. Los ingredientes poliméricos
celulósicos útiles incluyen uno o más polímeros seleccionados entre
etilcelulosa, polimetil(met)acrilato y similares, así
como mezclas de los mismos. En este aspecto, Ethocel (E45)
disponible en Dow Corporation es deseable.
La mezcla de polímeros típicamente tendrá una
proporción de polímero menos hidrófilo a polímero más hidrófilo de
90:10 a 50:50. Usando polímero de etilcelulosa (EC) y PVP como
ejemplos, una proporción adecuada de EC:PVP será 60:40 a 50:50,
siendo más eficaz 60:40.
El recubrimiento se aplica a los sustratos de
microesfera a un nivel del 5 al 45% en peso del componente de
niacina, siendo típicos niveles de recubrimiento del orden de 10 a
25 por ciento en peso. Los especialistas en la técnica pueden
variar, por supuesto, los porcentajes mencionados anteriormente de
acuerdo con sus necesidades particulares. El recubrimiento
generalmente se efectúa usando aparatos conocidos en la técnica, por
ejemplo un lecho fluidizado, usando técnicas conocidas tales como el
proceso de recubrimiento de Wurster. El recubrimiento generalmente
tiene lugar a 20-30ºC.
Aunque se contempla el uso de múltiples
recubrimientos, las microesferas generalmente se recubren una sola
vez.
Pueden utilizarse disolventes en el proceso de
recubrimiento y generalmente se seleccionan entre agua, acetona,
alcohol isopropílico y similares. Puede usarse también del 0 al 20%
de uno o más plastificantes tales como por ejemplo sebacato de
dibutilo, citrato de trietilo y similares. También están dentro del
alcance de la invención agentes anti-adhesivos para
evitar la aglomeración de las partículas recubiertas en cantidades
del 0 al 50%. Los agentes anti-adhesivos típicos
incluyen talco, sílice coloidal, estearato de magnesio y
similares.
Un componente de niacina especialmente preferido,
comprendería el 85% de niacina con un 15% de cera de carnauba como
adyuvante de procesado. Una combinación preferida de 60:40 de EC a
PVP se aplica después a las microesferas de componente de niacina en
cantidades del 10 al 15% en peso.
Una vez obtenidas las microesferas de componente
de niacina recubiertas, éstas se combinan después con las
microesferas de componente de inhibidor de HMG-CoA
reductasa descritas para producir la unidad de dosificación de
fármaco de combinación binaria de la invención. Las unidades de
dosificación adecuadas incluyen cápsulas, comprimidos encapsulados,
comprimidos, suspensiones, sellos y polvos, así como otras formas
conocidas por los especialistas en la técnica. Las cápsulas y los
comprimidos son particularmente preferidos. Las microesferas se
combinan en unidades de dosificación discretas usando uno o más
diluyentes, cargas, aglutinantes, excipientes, disgregantes,
aglutinantes, emolientes y lubricantes así como cualquier colorante
y aromatizante, etc. disponibles en la técnica. Pueden elegirse
entre compuestos tales como celulosa microcristalina, crospovidona,
Ac-Di-Sol, así como otros. La
selección debería ser tal que los compuestos elegidos facilitaran la
liberación de las actividades descritas en este documento en el
hospedador.
Mediante su naturaleza microparticulada discreta
y las características individuales de solubilidad potenciada de las
microesferas de componente inhibidor de HMG-CoA
reductasa y las microesferas de componente de niacina de liberación
sostenida, es posible formular ahora una unidad de dosificación
diaria con efectos secundarios muy reducidos comparada con los
agentes conocidos para la hiperlipidemia disponibles actualmente en
la técnica. Los especialistas en la técnica podrán pensar en otras
formas físicas de inhibidor o inhibidores de reductasa y niacina que
podrían combinarse en una sola unidad de dosificación diaria con
características muy favorables respecto a efectos secundarios.
Los siguientes ejemplos se proporcionan como
ilustración de ciertas realizaciones de la invención, y no pretenden
limitar el alcance de la misma:
Se mezcla conjuntamente un kilogramo de una
mezcla 40:60 de lovastatina y tensioactivo PLURONIC
F-68 en un mezclador de alta cizalla. La mezcla se
esferonizó usando un proceso de licuación ultrarrápida en un cabezal
rotor a una velocidad rotacional de 60 Hz a temperaturas de
60-90ºC, para producir microesferas de lovastatina
que tenían solubilidad mejorada.
Se mezclaron un kilogramo de una mezcla 85:15 de
niacina y cera de carnauba en un mezclador de alta cizalla. La
mezcla se esferonizó usando un proceso de licuación ultrarrápida en
un cabezal rotor a una velocidad rotacional de 50 Hz a temperaturas
de 130-240ºC para producir microesferas de niacina
que tienen propiedades mejoradas de T_{max}.
Formulación de recubrimiento: se aplicó
etilcelulosa:polivinilpirrolidona (60:40) a niveles de recubrimiento
del 12,5% en un recubridor de lecho fluidizado con una columna
Wurster (Glatt GPCG-1) a las microesferas de
niacina. Los polímeros se disolvieron en acetona y se pulverizaron
sobre la microesferas a una velocidad de 12-16
g/min, manteniendo la temperatura del producto a 23ºC.
Las microesferas mejoradas equivalentes a 20 mg
de lovastatina y equivalentes a 500 mg de niacina respectivamente,
pueden encapsularse después en cápsulas de gelatina.
Podría usarse el mismo procedimiento usado en el
Ejemplo 1 para producir una forma de dosificación de cápsula con el
equivalente a 10 mg de lovastatina y el equivalente a 750 mg de
niacina. La proporción de lovastatina:tensioactivo PLURONIC F68 fue
de 5:95. La proporción de niacina:cera de carnauba fue de 95:5. El
nivel de recubrimiento para las microesferas de niacina fue a un
nivel del 10% con una proporción de
etilcelulosa:polivinilpirrolidona de 70:30.
Lo descrito hasta ahora en la memoria descriptiva
es sólo como ejemplo.
Claims (10)
1. Un producto farmacéutico para administración
oral en forma de dosificación unitaria para tratar la hiperlipidemia
que comprende:
(A) un componente inhibidor de
HMG-CoA reductasa de liberación inmediata en forma
de micropartículas; y
(B) un componente de niacina de liberación
sostenida en forma de micropartículas,
donde al menos una de las micropartículas A y B
es una micropartícula de liberación controlada.
2. El producto de la reivindicación 1, donde (A)
comprende una estatina.
3. El producto de la reivindicación 2, donde
dicha estatina es al menos una de: lovastatina, pravastatina,
fluvastatina y simvastatina.
4. El producto de la reivindicación 2, donde (A)
comprende lovastatina.
5. El producto de la reivindicación 1, donde (A)
contiene microesferas que comprenden lovastatina y un solubilizador
y (B) contiene microesferas que comprenden niacina o una combinación
de niacina/adyuvante de procesado, teniendo dichas microesferas un
recubrimiento de liberación sostenida sobre las mismas.
6. El producto de la reivindicación 4, donde la
unidad de dosificación contienen menos de 40 mg de lovastatina y
menos de 1000 mg de niacina.
7. Una unidad de dosificación oral para usar una
vez al día que comprende:
(A) microesferas de liberación inmediata que
contiene menos de 40 mg de al menos un inhibidor de HMG CoA
reductasa; y
(B) microesferas de liberación de sostenida que
contienen menos de 1000 mg de niacina.
8. La unidad de dosificación de la reivindicación
7, donde las microesferas de (A) están compuestas esencialmente por
lovastatina y un solubilizador y las microesferas de (B) están
compuestas esencialmente por microesferas de niacina de liberación
sostenida recubiertas con una composición de recubrimiento
sostenido.
9. La dosificación de la reivindicación 7 que
tiene efectos secundarios reducidos debidos a la dosis relativamente
baja de inhibidor de HMG-CoA reductasa y debido al
T_{max} para la niacina (el tiempo después de la dosificación para
la concentración máxima en plasma de niacina) que ocurre después de
lo que ocurriría en el caso de niacina en una formulación de
liberación inmediata, así como debido a una distribución más
uniforme de la niacina con el tiempo.
10. El producto farmacéutico de la reivindicación
1 que tiene efectos secundarios reducidos debido a una dosis
relativamente baja de inhibidor de HMG-CoA reductasa
y debido al T_{max} para niacina (el tiempo después de la
dosificación para una concentración máxima en plasma de niacina) que
ocurre después de lo que ocurriría en el caso de niacina en una
formulación de liberación inmediata, así como debido a una
distribución más uniforme de la niacina con el tiempo.
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| US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
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| US20040141925A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
| US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
| US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
| US7503493B2 (en) * | 1999-10-25 | 2009-03-17 | Silverbrook Research Pty Ltd | Method and system for digitizing freehand graphics with user-selected properties |
| WO2001032162A1 (en) * | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Howard J. Smith & Associates Pty Ltd | Liver selective therapy |
| US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
| US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| ES2274013T3 (es) | 2001-01-26 | 2007-05-16 | Schering Corporation | Combinaciones de activador(es) del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) e inhibidor(es)m de la absorcion de estelores y tratamientos para trastornos vasculares. |
| PT1355644E (pt) | 2001-01-26 | 2006-11-30 | Schering Corp | Utilização de compostos azetidinona substituídos para o tratamento de sitosterolemia |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| JP2005504091A (ja) | 2001-09-21 | 2005-02-10 | シェーリング コーポレイション | ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置 |
| GB2380937A (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-23 | David Ian Slovick | Method of dispensing a plurality of medical substances into capsules |
| US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
| DK1471887T3 (da) * | 2002-02-04 | 2010-06-07 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikelkompositioner der har lysozym som overfladestabiliseringsmiddel |
| US20040067918A1 (en) * | 2002-03-18 | 2004-04-08 | Keller Bradley T. | Combination of an aldosterone receptor antagonist and nicotinic acid or a nicotinic acid derivative |
| AU2003241478A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations |
| AU2003261167A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Elan Pharma International, Ltd | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
| US7560449B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-14 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of demyelination |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| EP1606287B1 (en) | 2003-03-07 | 2013-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| WO2004081003A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholeterolemia |
| ES2311806T3 (es) * | 2003-03-07 | 2009-02-16 | Schering Corporation | Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| BRPI0417348A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-03-13 | Pfizer Prod Inc | processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| CA2547597A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| RU2331410C2 (ru) * | 2003-12-04 | 2008-08-20 | Пфайзер Продактс Инк. | Способ получения фармацевтических мультичастиц |
| KR20060109481A (ko) * | 2003-12-04 | 2006-10-20 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법 |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| MXPA06005913A (es) * | 2003-12-04 | 2006-06-27 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosificacion de multiparticulas de azitromicina por procedimientos basados en liquidos. |
| PL364348A1 (en) | 2004-01-12 | 2005-07-25 | PHARMENA Sp.z o.o. | Application of quaternary pyridine salts as vessel protection agent |
| KR101356335B1 (ko) * | 2004-12-06 | 2014-02-06 | 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제 |
| WO2007074406A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-07-05 | Pharmena North America Inc. | Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin a statin and a methylnicotinamide derivative |
| EP1825847A3 (en) * | 2006-02-24 | 2008-01-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Fluvastatin sodium pharmaceutical compositions |
| CA2657606A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Cortria Corporation | Combination therapy with non-selective cox inhibitors to prevent cox-related gastric injuries |
| US20100305074A1 (en) * | 2007-04-04 | 2010-12-02 | Hight H Thomas | Niacin-based pharmaceutical compositions |
| US20100178341A1 (en) * | 2008-06-11 | 2010-07-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | BILAYERED TABLET COMPRISING NIACIN AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR |
| US20110123609A1 (en) * | 2008-07-19 | 2011-05-26 | Sunil Shantwan Borude | Multiple unit dosage form of niacin |
| CN101836987B (zh) * | 2009-03-19 | 2013-03-27 | 西安万隆制药股份有限公司 | 一种复方烟酸缓释片 |
| US20190111064A1 (en) * | 2017-10-18 | 2019-04-18 | Interstice Therapeutics, LLC | Statin + vitamin d combination drug and method of use |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1255805A (en) * | 1967-12-16 | 1971-12-01 | Albert Ag Chem Werke | Improvements in delayed release pharmaceutical preparations and stabilisation of vitamins |
| US5260305A (en) * | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| CA2016467A1 (en) * | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
| US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
| US5445769A (en) * | 1994-06-27 | 1995-08-29 | Fuisz Technologies Ltd. | Spinner head for flash flow processing |
| US5458823A (en) * | 1994-10-28 | 1995-10-17 | Fuisz Technologies Ltd. | Method and apparatus for spinning feedstock material |
| US5683720A (en) * | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
| DK1017390T3 (da) † | 1997-07-31 | 2007-06-11 | Kos Life Sciences Inc | Coated tablet, der omfatter nikotinsyre eller en forbindelse, der metaboliseres til nikotinsyre, i en form med langvarig frigivelse og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor i en form med öjeblikkelig frigivelse |
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| JP2004523552A5 (es) | ||
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