ES2235458T3 - Derivados de n-acilaminas ciclicas. - Google Patents

Derivados de n-acilaminas ciclicas.

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ES2235458T3
ES2235458T3 ES99902825T ES99902825T ES2235458T3 ES 2235458 T3 ES2235458 T3 ES 2235458T3 ES 99902825 T ES99902825 T ES 99902825T ES 99902825 T ES99902825 T ES 99902825T ES 2235458 T3 ES2235458 T3 ES 2235458T3
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phenylacetyl
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Yoshimi Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. TSUCHIYA
Takashi Banyu Pharamaceutical Co. Ltd. NOMOTO
Hirokazu Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. OHSAWA
Kumiko Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. KAWAKAMI
KENJI Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. OHWAKI
Masaru Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. NISHIKIBE
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Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Abstract

Compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, representados por la **fórmula** en la que Ar representa un grupo fenilo; R1 representa un grupo ciclopentilo que al menos tiene un átomo de flúor en cualquier posición sustituible; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por ¿(A1)m-NH-B; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C1-C6 que puede estar sustituido por un grupo alquilo de C1-C6; o R2 y R3 forman conjuntamente un grupo denotado por =A2- NH-B; o R2 y R3, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C2-C8 que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-C6, o un grupo carbocíclico alifático de C3-C8 que tiene en el anillo un grupo denotado por ¿(A1)m-NH-B que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-C6; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por ¿(A1)m-NH-B.

Description

Derivados de N-acilaminas cíclicas.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de N-acilaminas cíclicas, a procedimientos para fabricarlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicinas, especialmente en el tratamiento de varias enfermedades de los sistemas respiratorio, urinario y digestivo.
Antecedentes de la técnica
Se sabe que el antagonismo por los receptores muscarínicos provoca broncodilatación, hipanaquinesis gastrointestinal, hiposecreción gástrica, boca seca, midriasis, supresión de la contracción de la vejiga, hipohidrosis, taquicardia y semejantes ["Basic and Clinical Pharmacology", 4ª ed., APPLETON & LANGE, pp. 83-92 (1989); Drug News & Perspective, 5(6), pp. 345-352 (1992)].
A través de recientes estudios ha quedado claro que al menos hay tres subtipos de receptores muscarínicos: los receptores M_{1} que están principalmente presentes en el cerebro, los receptores M_{2} principalmente en el corazón, y los receptores M_{3}, en los músculos lisos y tejidos glandulares.
Sin embargo, todos los compuestos del gran número hasta ahora conocido que exhiben antagonismo por los receptores muscarínicos antagonizan no selectivamente a los tres subtipos de receptores muscarínicos. Consecuentemente, los intentos de usar estos compuestos como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades del sistema respiratorio han causado efectos secundarios indeseables tales como sequedad de boca, náuseas y midriasis. Aún además, efectos secundarios particularmente graves asociados con el sistema nervioso central, tales como demencia, atribuible a los receptores M_{1}, y los asociados con el corazón, tales como la taquicardia mediada por los receptores M_{2}, plantean problemas, y se demanda fuertemente su solución.
Los compuestos químicos estructuralmente similares a los de la presente invención incluyen, por ejemplo, los compuestos citados como ejemplo 33 en la publicación de patente internacional WO 93/16048. La publicación también describe que los compuestos exhiben actividad anticolinérgica. Sin embargo, los compuestos según esta invención ni se describen ni se sugieren específicamente. Ni se hace ninguna mención en absoluto de antagonismo altamente selectivo por los receptores muscarínicos M_{3}.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un fármaco seguro y efectivo relativamente exento de efectos secundarios, que exhiba un antagonismo altamente selectivo por los receptores muscarínicos M_{3}, para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores muscarínicos M_{3}.
Los inventores han descubierto que los compuestos representados por la fórmula general [I]
1
[en la que
Ar representa un grupo fenilo;
R^{1} representa un grupo ciclopentilo que al menos tiene un átomo de flúor en cualquier posición sustituible;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido por un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-NH-B; o
R^{2} y R^{3}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B;
o
R^{2} y R^{4}, conjuntamente con los átomos de carbono a los que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido por un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R^{3} y R^{5} forman conjuntamente un enlace simple; o
R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-NH-B; o
R^{4} y R^{5}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
A^{1} quiere decir un grupo hidrocarburo alifático bivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
A^{2} quiere decir un grupo hidrocarburo alifático trivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
B quiere decir un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo sustitutivo seleccionado del grupo que consta de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} y un grupo arilo;
m y n son los mismos o diferentes, y denotan 0 ó 1; y
X quiere decir un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
con la condición de que:
(a) R^{2} y R^{4} no signifiquen un átomo de hidrógeno al mismo tiempo;
(b) cuando uno de R^{2} y R^{4} sea un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, entonces el otro es un átomo de hidróge-
no;
(c) cuando R^{2} y R^{3} formen conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-NH-B; o cuando R^{2} y R^{3}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, entonces R^{4} es un átomo de hidrógeno; y
(d) cuando R^{4} y R^{5} formen conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-NH-B; o cuando R^{4} y R^{5}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, entonces R^{2} es un átomo de hidrógeno] están relativamente exentos de efectos secundarios, son seguros y muy útiles como remedios para varias enfermedades asociadas con los receptores muscarínicos M_{3}, que incluyen enfermedades respiratorias tales como las enfermedades obstructivas pulmonares crónicas, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis; enfermedades digestivas tales como el síndrome de los intestinos irritables, colitis convulsiva, úlceras gástrica y duodenal, convulsión o hiperquinesia del canal digestivo, diverticulitis y dolor que acompaña a la contracción de los músculos lisos del sistema digestivo; enfermedades urinarias que acarrean disuria tales como la incontinencia urinaria, urgencia urinaria y la polaquiuria en la polaquiuria nerviosa, vejiga neurógena, enuresis nocturna, vejiga inestable, cistoespasmo o cistitis crónica; y enfermedades del movimiento, ya que exhiben un antagonismo altamente selectivo por los receptores muscarínicos M_{3}, alta actividad cuando se administran oralmente, efectos sostenibles y excelente farmacocinética, y completaron la presente invención.
La invención se refiere a compuestos representados por la fórmula general [I], a sus sales, a procedimientos para fabricarlos, y a su uso como medicinas.
Además, la invención se refiere a productos intermedios en la fabricación de los compuestos representados por la fórmula general [I], es decir compuestos representados por la fórmula general [IV-a]
2
[en la que P^{2a} significa un grupo protector de un grupo imino, y R^{0} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior].
De aquí en adelante, se especifican los significados de las expresiones y términos técnicos usados en la presente memoria descriptiva, y la invención se explica con más detalle.
El "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" quiere decir un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, ejemplos del cual incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.
El grupo "alcoxi inferior" quiere decir un grupo alcoxi de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, ejemplos del cual incluyen los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi e isohexiloxi.
El "grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno que contiene un grupo imino" en la frase "conjuntamente con el contiguo de los átomos de carbono del anillo quiere decir un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que es sustituible con un grupo alquilo inferior" quiere decir un grupo que consta de un anillo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} saturado o insaturado que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, y este grupo imino combinado con un grupo cíclico que comparte un átomo de carbono en el anillo constituye un grupo espiro cíclico. Ejemplos de este grupo incluyen grupos compuestos de anillos de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, perhidroazepina, perhidroazocina, perhidroazonina, 3-pirrolina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, 1,5,6,7-tetrahidro-2H-azepina, y 1,2,5,6,7,8-hexahidroazocina, y los preferibles incluyen un grupo compuesto de un anillo de pirrolidina.
Por lo tanto, el "grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que es sustituible con un grupo alquilo inferior" anterior quiere decir dicho grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno, en el que cualquiera de 1, 2 ó más, la misma que o diferentes unas de otras, o más preferiblemente 1 ó 2, de las posiciones sustituibles pueden haber sido sustituidas con dicho grupo alquilo inferior, y ejemplos preferibles incluyen los grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
El "grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B" en la frase "conjuntamente con el contiguo de los átomos de carbono del anillo quiere decir un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" quiere decir un grupo que consta de un anillo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} saturado o insaturado que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, y este grupo combinado con un grupo cíclico que comparte un átomo de carbono en el anillo constituye un grupo espiro cíclico. Ejemplos de este grupo incluyen grupos que tienen en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, por ejemplo grupos compuestos de anillos de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno y 1,3-ciclohexadieno.
Por lo tanto, el "grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" anterior quiere decir dicho grupo carbocíclico alifático, en el que cualquiera de 1, 2 ó más, la misma que o diferentes unas de otras, o más preferiblemente 1 ó 2, de las posiciones sustituibles pueden haber sido sustituidas con dicho grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, y ejemplos preferibles incluyen los grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
El "grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno que contiene un grupo imino" en la frase "conjuntamente con los átomos de carbono a los que están enlazados, quiere decir un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" quiere decir un grupo que consta de un anillo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} saturado o insaturado que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, y este grupo combinado con un grupo cíclico que comparte átomos de carbono en el anillo constituye un grupo bicíclico. Ejemplos de este grupo incluyen grupos compuestos de anillos de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, perhidroazepina, perhidroazocina, perhidroazonina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, 1,5,6,7-tetrahidro-2H-azepina, y 1,2,5,6,7,8-hexahidroazocina, y los preferibles incluyen un grupo compuesto de un anillo de perhidroazepina.
Por lo tanto, el "grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" anterior quiere decir dicho grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno, en el que cualquiera de 1, 2 ó más, las mismas que o diferentes una de otra, o más preferiblemente 1 ó 2, de las posiciones sustituibles pueden haber sido sustituidas con dicho grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, y ejemplos preferibles incluyen los grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
El "grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6}" quiere decir un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} saturado o insaturado de cadena lineal.
Ejemplos de grupo hidrocarburo alifático saturado incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
El grupo hidrocarburo alifático insaturado quiere decir un grupo hidrocarburo alifático que tiene 1, 2 ó más, o más preferiblemente 1 ó 2, dobles o triples enlaces en cualquier posición de la cadena carbonada, y ejemplos incluyen los grupos 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, etinilo, 2-propinilo y 2-penteno-4-inilo.
El "grupo hidrocarburo alifático bivalente de C_{1}-C_{8}" quiere decir un grupo hidrocarburo alifático bivalente de C_{1}-C_{8} saturado o insaturado de cadena lineal.
Ejemplos de grupo hidrocarburo bivalente saturado incluyen los grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno y octametileno.
El grupo hidrocarburo alifático bivalente insaturado quiere decir un grupo hidrocarburo alifático bivalente que tiene 1, 2 ó más, o más preferiblemente 1 ó 2, dobles o triples enlaces en cualquier posición de la cadena carbonada, y ejemplos incluyen los grupos propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 1-pentenileno, 2-pentenileno, 1,3-pentadienileno, 1,4-pentadienileno, 1-hexenileno, 2-hexenileno, 3-hexenileno, 1,3-hexadienileno, 1,4-hexadienileno, 1-heptenileno, 2-heptenileno, 3-heptenileno, 1,3-heptadienileno, 1,4-heptadienileno, 1,5-heptadienileno, 1,6-heptadienileno, 1,3,5-heptatrienileno, 1-octenileno, 2-octenileno, 3-octenileno, 4-octenileno, 1,3-octadienileno, 1,4-octadienileno, 1,5-octadienileno, 1,6-octadienileno, 1,7-octadienileno, 2,4-octadienileno, 2,5-octadienileno, 2,6-octadienileno, 3,5-octadienileno, 1,3,5-octatrienileno, 2,4,6-octatrienileno, 1,3,5,7-octatetraenileno, etinileno, propinileno, 1-butinileno y 2-butinileno.
El "grupo hidrocarburo alifático trivalente de C_{1}-C_{8}" quiere decir un grupo hidrocarburo alifático trivalente de C_{1}-C_{8} saturado o insaturado de cadena lineal.
Ejemplos de grupo hidrocarburo alifático saturado incluyen los grupos metino, 1-etanil-2-ilideno, 1-propanil-3-ilideno, 1-butanil-4-ilideno, 1-pentanil-5-ilideno, 1-hexanil-6-ilideno, 1-heptanil-7-ilideno y 1-octanil-8-ilideno.
El grupo hidrocarburo alifático trivalente insaturado quiere decir un grupo hidrocarburo alifático trivalente que tiene 1, 2 ó más, o más preferiblemente 1 ó 2, dobles o triples enlaces en cualquier posición de la cadena carbonada, y ejemplos incluyen los grupos 2-buteno-1-il-4-ilideno, 2-penteno-1-il-5-ilideno, 2-hexeno-1-il-6-ilideno, 3-hexeno-1-il-6-ilideno, 2,4-hexadieno-1-il-6-ilideno, 2-hepteno-1-il-7-ilideno, 3-hepteno-1-il-7-ilideno, 2,4-heptadieno-1-il-7-ilideno, 2,5-heptadieno-1-il-7-ilideno, 3,5-heptadieno-1-il-7-ilideno, 2-octeno-1-il-8-ilideno, 3-octeno-1-il-8-ilideno, 4-octeno-1-il-8-ilideno, 2,4-octadien-1-il-8-ilideno, 2,5-octadien-1-il-8-ilideno, 2,6-octadien-1-il-8-ilideno, 3,5-octadien-1-il-8-ilideno, 2,4,6-octatrien-1-il-8-ilideno, 1-propinil-3-ilideno, 1-butinil-4-ilideno y 2-butin-1-il-4-ilideno.
Las sales de los compuestos representados por la fórmula general [I] significan sales que son aceptables como medicinas en el uso normal, ejemplos de las cuales incluyen las sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruros, sulfatos, nitratos, fosfatos y percloratos; sales de ácidos orgánicos carboxílicos tales como benzoatos, maleatos, fumaratos, succinatos, tartratos, citratos y ascorbatos; y sales de ácidos orgánicos sulfónicos tales como metanosulfonatos, etanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos.
Ejemplos de "grupo protector de un grupo amino o imino" incluyen grupos aralquilo, tales como los grupos bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y tritilo; grupos alcanoilo inferiores, tales como los grupos formilo, acetilo y propionilo; grupos arilalcanoilo, tales como los grupos fenilacetilo y fenoxiacetilo; grupos alcoxicarbonilo inferiores, tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo; grupos alqueniloxicarbonilo, tales como el grupo 2-propeniloxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo, tales como los grupos benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo; y grupos alquilsililo inferiores, tales como los grupos trimetilsililo y t-butildimetilsililo. Los grupos preferibles incluyen los grupos bencilo, t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
Ejemplos de "grupo protector del grupo hidroxilo" incluyen grupos acilo, tales como un grupo acetilo; grupos alquilsililo, tales como los grupos trimetilsililo y t-butildimetilsililo; grupos aralquilo, tales como los grupos bencilo y tritilo; grupos éter, tales como un grupo metoximetilo; y grupos alquilideno-cetal, tales como un grupo isopropilideno-cetal.
Ejemplos de "grupo protector del grupo oxo" incluyen los acetales y cetales, tales como etileno-cetal y trimetileno-cetal.
Ejemplos de "grupo saliente" incluyen átomos de halógeno, tales como los átomos de cloro, bromo y yodo; grupos alquilsulfoniloxi inferior, tales como un grupo metanosulfoniloxi, y grupos arilsulfoniloxi, tales como un grupo p-toluenosulfoniloxi.
El "grupo alcoxicarbonilo inferior" quiere decir un grupo alcoxicarbonilo de C_{2}-C_{7} lineal o ramificado, ejemplos del cual incluyen los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, isohexiloxicarbonilo.
El "grupo aralquiloxicarbonilo" quiere decir un grupo aralquiloxicarbonilo de C_{7}-C_{10}, ejemplos del cual incluyen los grupos benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo.
Los "remedios" significan composiciones farmacéuticas administradas con el fin de realizar un tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.
Visto que, dependiendo de la forma de sus sustituyentes, pueden existir estereoisómeros, tales como isómeros ópticos, diastereómeros e isómeros geométricos, de cualquier compuesto según la presente invención, los compuestos según la invención incluyen todos estos estereoisómeros y sus mezclas.
Para describir los compuestos representados por la fórmula general [I] precedente más específicamente, más adelante se explican con más detalle varios signos usados en la fórmula [I] con ejemplos específicos preferidos citados para cada uno.
Ar quiere decir un grupo fenilo.
R^{1} quiere decir un grupo ciclopentilo que al menos tiene un átomo de flúor en cualquier posición sustituible.
El "grupo ciclopentilo que al menos tiene un átomo de flúor en cualquier posición sustituible" quiere decir dicho grupo ciclopentilo que tiene un(os) átomo(s) de flúor en cualquier posición sustituible, en el que 1, 2 ó más, o preferiblemente 1 ó 2, del(de los) átomo(s) de flúor es(son) sustituible(s) en el grupo ciclopentilo.
Ejemplos preferibles de grupo ciclopentilo incluyen un grupo ciclopentilo que ha sufrido sustitución con uno(s) átomo(s) de flúor, de los cuales es particularmente preferible un grupo ciclopentilo que ha sufrido sustitución con 2 átomos de flúor.
Por tanto, ejemplos preferibles de R^{1} incluyen los grupos 1-fluorociclopentilo, 2-fluorociclopentilo, 3-fluorociclopentilo, 2,2-difluorociclopentilo, 3,3-difluorociclopentilo, 3,3,4,4-tetrafluorociclopentilo, 2,3-difluorociclopentilo, 3,4-difluorociclopentilo, y 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo, de los cuales los más preferibles incluyen los grupos 2-fluorociclopentilo, 3-fluorociclopentilo, 2,2-difluorociclopentilo, 3,3-difluorociclopentilo, 3,3,4,4-tetrafluorociclopentilo, y 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo, y por encima de todos un grupo 3,3-difluorociclopentilo.
R^{2} quiere decir un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, o, conjuntamente con R^{3}, forman un grupo denotado por =A^{2}-NH-B; o, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; o, conjuntamente con R^{4}, junto con los átomos de carbono a los que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
A^{1} quiere decir un grupo hidrocarburo alifático bivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
El "grupo hidrocarburo alifático bivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" quiere decir dicho grupo hidrocarburo alifático bivalente de C_{1}-C_{8} que no ha sufrido ninguna sustitución o dicho grupo hidrocarburo alifático bivalente de C_{1}-C_{8} que tiene un(os) grupo(s) alquilo de C_{1}-C_{6} en cualquier posición sustituible, en el que 1, 2 ó más, o preferiblemente 1 ó 2, que pueden ser el mismo que o diferentes uno de otro, del(los) grupo(s) alquilo de C_{1}-C_{6} es(son) sustituible(s) en el grupo hidrocarburo alifático.
Ejemplos preferidos de grupo alquilo de C_{1}-C_{6} como grupo sustituible incluyen los grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Ejemplos preferibles de A^{1} en R^{2} incluyen un grupo hidrocarburo alifático bivalente saturado de C_{2}.
Por lo tanto, ejemplos preferibles de A^{1} en R^{2} incluyen los grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, propenileno, etilideno, propilideno, isopropilideno, 1-metiletileno, 1-etiletileno, 1-propiletileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 1-etiltrimetileno, 2-etiltrimetileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltetrametileno, 2-metiltetrametileno, 1-etiltetrametileno, 2-etiltetrametileno, 1,1-dimetiltetrametileno y 2,2-dimetiltetrametileno, de los cuales son particularmente preferibles los grupos etileno, 1-metiletileno y 1-etiletileno.
B quiere decir un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo sustitutivo seleccionado del grupo que consta de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} y un grupo arilo;
El "grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo sustitutivo seleccionado del grupo que consta de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} y un grupo arilo" quiere decir que dicho grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} no ha sufrido ninguna sustitución o que dicho grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} tiene un(os) grupo(s) sustitutivo(s) en cualquier posición sustituible, en el que el(los) grupos(s) sustitutivo(s) se pueden seleccionar de un grupo que consta de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} y de un grupo arilo, y se pueden seleccionar 1, 2 ó más, o preferiblemente 1 ó 2, que pueden ser los mismos que o diferentes uno de otro, del(de los) grupo(s) sustitutivos.
Ejemplos preferibles de grupo alquilo de C_{1}-C_{6} como grupo sustitutivo incluyen los grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Ejemplos preferibles de un grupo arilo incluyen un grupo fenilo.
Por lo tanto, ejemplos de B de un grupo representado por -(A^{1})_{m}-NH-B en R^{2} incluyen un átomo de hidrógeno y los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, bencilo y 2-feniletilo, de los cuales los más preferibles incluyen un átomo de hidrógeno y los grupos metilo, etilo, 2-propenilo y bencilo, y por encima de todos un átomo de hidrógeno.
El signo m representa 0 ó 1, y en R^{2} 1 es preferible para m.
Por lo tanto, ejemplos del grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en R^{2} incluyen los grupos amino, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-aminometiletilo, 1-aminometilpropilo, 2-aminopropilo, 2-aminobutilo, 2-aminopentilo y 2-amino-2-metilpropilo, de los cuales los más preferibles incluyen los grupos 2-aminoetilo y 1-aminometiletilo.
A^{2} quiere decir un grupo hidrocarburo alifático trivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
El "grupo hidrocarburo alifático trivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" quiere decir que dicho grupo hidrocarburo alifático trivalente de C_{1}-C_{8} no ha sufrido ninguna sustitución o que dicho grupo hidrocarburo alifático trivalente de C_{1}-C_{8} tiene un(os) grupo(s) alquilo de C_{1}-C_{6} en cualquier posición sustituible, en el que 1, 2 ó más, o preferiblemente 1 ó 2, que pueden ser los mismos que o diferentes uno de otro, del(de los) grupo(s) alquilo inferior(es) pueden estar sustituidos.
Ejemplos preferibles de grupo alquilo de C_{1}-C_{6} como grupo sustituible incluyen los grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Ejemplos preferibles de A^{2} en un grupo denotado por =A^{2}-NH-B significado por R^{2} y R^{3} combinados incluyen un hidrocarburo alifático trivalente saturado de C_{2}.
Por lo tanto, ejemplos preferibles de A^{2} en un grupo representado por =A^{2}-NH-B significado por R^{2} y R^{3} combinados incluyen los grupos 1-etanil-2-ilideno, 1-propanil-3-ilideno, 1-butanil-4-ilideno, 2-buten-1-il-4-ilideno, 1-metil-1-etanil-2-ilideno, 2-metil-1-etanil-2-ilideno, 1,1-dimetil-1-etanil-2-ilideno, 1-etil-1-etanil-2-ilideno, 1-metil-1-propanil-3-ilideno, 2-metil-1-propanil-3-ilideno, 3-metil-1-propanil-3-ilideno, 1,1-dimetil-1-propanil-3-ilideno y 1-etil-1-propanil-3-ilideno, de los cuales el grupo 1-etanil-2-ilideno es más preferido.
Ejemplos de B en un grupo denotado por =A^{2}-NH-B significado por R^{2} y R^{3} combinados incluyen grupos similares a los citados antes con respecto a B en un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en R^{2}, y lo mismo es verdad con ejemplos más preferibles.
Por lo tanto, ejemplos del grupo denotado por =A^{2}-NH-B significado por R^{2} y R^{3} combinados incluyen los grupos 2-aminoetilideno, 2-aminopropilideno, 3-aminopropilideno, 4-aminobutilideno y 4-amino-2-butenilideno, de los cuales el grupo 2-aminoetilideno es más preferible.
El "grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" significado por R^{2} y R^{3} combinados, conjuntamente con el átomo de carbono cíclico al que están enlazados, constituye, junto con un grupo cíclico que comparte un átomo de carbono en el anillo, un grupo espiro cíclico que puede estar sustituido con un(os) grupo(s) alquilo de C_{1}-C_{6} en cualquier posición sustituible. Ejemplos del grupo espiro cíclico incluyen, cuando n = 0, los grupos 1,5-diazaespiro[2.4]hept-5-ilo, 1,6-diazaespiro[3.4]oct-6-ilo, 2,6-diazaespiro[3.4]oct-6-ilo, 1,7-diazaespiro[4.4]non-7-ilo, 2,7-diazaespiro[4.4]non-2-ilo, 2,6-diazaespiro[4.5]dec-2-ilo, 2,7-diazaespiro[4.5]dec-2-ilo, 2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-ilo, 2,6-diazaespiro[4.6]undec-2-ilo, 2,7-diazaespiro[4.6]undec-2-ilo, 2,8-diazaespiro[4.6]undec-2-ilo, 2,6-diazaespiro[4.7]dodec-2-ilo, 2,7-diazaespiro[4.7]dodec-2-ilo, 2,8-diazaespiro[4.7]dodec-2-ilo, 2,9-diazaespiro[4.7]dodec-2-ilo, 1,7-diazaespiro[4.4]non-3-en-7-ilo, 2,6-diazaespiro[4.5]dec-8-en-2-ilo, 2,6-diazaespiro[4.5]dec-9-en-2-ilo y 2,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-2-ilo, de los cuales los grupos 2,7-diazaespiro[4.4]non-2-ilo y 2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-ilo son más preferibles; cuando n = 1, ejemplos incluyen los grupos 1,6-diazaespiro[2.5]oct-6-ilo, 1,7-diazaespiro[3.5]non-7-ilo, 2,7-diazaespiro[3.5]non-7-ilo, 1,8-diazaespiro[4.5]dec-8-ilo, 2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-ilo, 1,9-diazaespiro[5.5]undec-9-ilo, 2,9-diazaespiro[5.5]undec-9-ilo, 3,9-diazaespiro[5.5]undec-3-ilo, 3,7-diazaespiro[5.6]dodec-3-ilo, 3,8-diazaespiro[5.6]dodec-3-ilo, 3,9-diazaespiro[5.6]dodec-3-ilo, 3,7-diazaespiro[5.7]tridec-3-ilo, 3,8-diazaespiro[5.7]tridec-3-ilo, 3,9-diazaespiro[5.7]tridec-3-ilo, 3,10-diazaespiro[5.7]tridec-3-ilo, 1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-8-ilo, 1,9-diazaespiro[5.5]undec-3-en-9-ilo, 1,9-diazaespiro[5.5]undec-4-en-9-ilo y 2,9-diazaespiro[5.5]undec-4-en-9-ilo, de los cuales los más preferibles incluyen los grupos 2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-ilo y 3,9-diazaespiro[5.5]undec-3-ilo.
El "grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" significado por R^{2} y R^{3} combinados, conjuntamente con el átomo de carbono en el anillo al que están enlazados, constituye, junto con un grupo cíclico que comparte un átomo de carbono en el anillo, un grupo espiro cíclico que puede estar sustituido con un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en cualquier posición sustituible en el anillo alifático de átomos de carbono, que puede estar sustituido con un(os) grupo(s) alquilo de C_{1}-C_{6} en cualquier posición sustituible en el anillo alifático de átomos de carbono. Ejemplos del grupo espiro cíclico incluyen, cuando n = 0, los grupos que tienen un grupo, que puede denotarse por -(A^{1})_{m}-NH-B, sobre su anillo alifático de átomos de carbono, tales como los grupos 5-azaespiro[2.4]hept-5-ilo, 6-azaespiro[3.4]oct-6-ilo, 2-azaespiro[4.4]non-2-ilo, 2-azaespiro[4.5]dec-2-ilo, 2-azaespiro[4.6]undec-2-ilo, 2-azaespiro[4.7]dodec-2-ilo, 5-azaespiro[2.4]hepten-5-ilo, 6-azaespiro[3.4]octen-6-ilo, 2-azaespiro[4.4]non-6-en-2-ilo y 2-azaespiro[4.5]dec-6-en-2-ilo, de los cuales los grupos 5-azaespiro[2.4]hept-5-ilo y 2-azaespiro[4.4]non-2-ilo son más preferibles; cuando n = 1, ejemplos incluyen los grupos que tienen un grupo, que puede denotarse por -(A^{1})_{m}-NH-B, sobre su anillo alifático de átomos de carbono, tales como los grupos 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, 7-azaespiro[3.5]non-7-ilo, 8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 3-azaespiro[5.6]dodec-3-ilo, 3-azaespiro[5.7]tridec-3-ilo, 6-azaespiro[2.5]octen-6-ilo, 7-azaespiro[3.5]nonen-7-ilo, 8-azaespiro[4.5]decen-8-ilo y 3-azaespiro[5.5]undec-7-en-3-ilo, de los cuales los más preferibles incluyen los grupos 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo y 8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo.
Ejemplos de A^{1} en un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en el anillo incluyen grupos similares a los citados antes con respecto a A^{1} en R^{2}, de los cuales los más preferibles incluyen los grupos metileno y etileno.
Ejemplos de B en un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en el anillo incluyen grupos similares a los citados antes con respecto a B en el grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en R^{2}, y lo mismo es verdad con los ejemplos más preferibles.
En el grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en el anillo, para m es preferible 0.
Por lo tanto, ejemplos preferibles del grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en el anillo incluyen los grupos amino, aminometilo y aminoetilo, de los cuales los más preferibles incluyen un grupo amino.
El "grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" significado por R^{2} y R^{4} combinados, conjuntamente con los átomos de carbono del anillo al que están enlazados, constituye, junto con un grupo cíclico que comparte átomos de carbono del anillo, un grupo biciclo cíclico que puede estar sustituido con un(os) grupo(s) alquilo de C_{1}-C_{6} en cualquier posición sustituible. Ejemplos de los grupos biciclo incluyen, cuando n = 0, los grupos 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 3,6-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-ilo, 3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-ilo, 2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-ilo, 3,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-ilo, 2,9-diazabiciclo[5.3.0]dec-9-ilo, 3,9-diazabiciclo[5.3.0]dec-9-ilo, 4,9-diazabiciclo[5.3.0]dec-9-ilo y 2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-4-en-8-ilo, de los cuales los más preferibles incluyen los grupos 3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-3-ilo, 4,9-diazabiciclo[5.3.0]dec-9-ilo y 3,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-ilo; para n = 1, ejemplos incluyen los grupos 3,7-diazabiciclo[4.1.0]hept-3-ilo, 3,7-diazabiciclo[4.2.0]oct-3-ilo, 3,8-diazabiciclo[4.2.0]oct-3-ilo, 3,7-diazabiciclo[4.3.0]non-3-ilo, 3,8-diazabiciclo[4.3.0]non-3-ilo, 4,7-diazabiciclo[4.3.0]non-4-ilo, 3,7-diazabiciclo[4.4.0]dec-3-ilo, 3,8-diazabiciclo[4.4.0]dec-3-ilo, 3,9-diazabiciclo[4.4.0]dec-3-ilo, 4,7-diazabiciclo[4.4.0] dec-4-ilo, 2,9-diazabiciclo[5.4.0]undec-9-ilo, 3,9-diazabiciclo[5.4.0]undec-9-ilo, 4,9-diazabiciclo[5.4.0]undec-9-ilo, 3,10-diazabiciclo[5.4.0]undec-10-ilo, 2,10-diazabiciclo[5.4.0]undec-10-ilo, 3,7-diazabiciclo[4.4.0]dec-9-en-3-ilo y 4,7-diazabiciclo[4.4.0]dec-9-en-4-ilo, de los cuales los más preferibles incluyen los grupos 3,7-diazabiciclo[4.4.0]dec-3-ilo, 3,8-diazabiciclo[4.4.0]dec-3-ilo y 3,9-diazabiciclo[4.4.0]dec-3-ilo.
Ejemplos preferibles de R^{2} incluyen un grupo que puede denotarse por -(A^{1})_{m}-NH-B; un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, significado por R^{2} y R^{3} combinados, conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al que están enlazados, y un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, significado por R^{2} y R^{4} combinados, conjuntamente con los átomos de carbono del anillo a los que están enlazados.
R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido por un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o, combinado con R^{5}, significa un enlace simple, o, combinado con R^{2}, significa lo mismo que el precedente.
El "grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido por un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" significa que dicho grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} no ha sufrido ninguna sustitución o que dicho grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que tiene un(os) grupo(s) alquilo de C_{1}-C_{6} en cualquier posición sustituible, en el que 1, 2 ó más, o preferiblemente 1 ó 2, que pueden ser los mismos que o diferentes uno de otro, del(de los) grupo(s) alquilo de C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos en el grupo hidrocarburo alifático.
Ejemplos preferibles de grupo alquilo de C_{1}-C_{6} como grupo sustitutivo incluyen los grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Por lo tanto, ejemplos de grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido por un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} de R^{3} incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-propenilo, isopropenilo y etinilo, de los cuales los más preferibles incluyen los grupos metilo y etilo.
Que R^{3} y R^{5} combinados signifiquen un enlace simple quiere decir que, conjuntamente con un enlace existente, forman un enlace doble en el anillo.
Ejemplos preferibles de R^{3} incluyen un átomo de hidrógeno, y los grupos metilo y etilo; y un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido por un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} significado por R^{2} y R^{3} combinados, conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al que están enlazados.
R^{4} quiere decir un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, o, combinado con R^{5} significa un grupo denotado por =A^{2}-NH-B, o, conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al que están enlazados, quiere decir un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o, combinado con R^{2}, significa lo mismo que el precedente.
Ejemplos de A^{1}, B y m en el grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B de R^{4} incluyen grupos similares a los citados antes con respecto a A^{1}, B y m en el grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en R^{2}, y lo mismo es verdad con los ejemplos más preferibles.
Por lo tanto, ejemplos del grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B de R^{4} incluyen grupos similares a los citados antes con respecto al grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en R^{2}, y lo mismo es verdad con los ejemplos más preferibles.
Ejemplos de A^{2} y B en un grupo denotado por =A^{2}-NH-B significado por R^{4} y R^{5} combinados incluyen grupos similares a los citados antes con respecto a A^{2} y B en un grupo denotado por =A^{2}-NH-B significado por R^{2} y R^{3} combinados, y lo mismo es verdad con los ejemplos más preferibles.
Por lo tanto, ejemplos del grupo denotado por =A^{2}-NH-B significado por R^{4} y R^{5} combinados incluyen grupos similares a los citados antes con respecto al grupo denotado por =A^{2}-NH-B significado por R^{2} y R^{3} combinados, y lo mismo es verdad con los ejemplos más preferibles.
El "grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" significado por R^{4} y R^{5} combinados, conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al que están enlazados, constituye, junto con un grupo cíclico que comparte un átomo de carbono en el anillo, un grupo espiro cíclico que puede estar sustituido con un(os) grupo(s) alquilo de C_{1}-C_{6} en cualquier posición sustituible. Ejemplos de grupo espiro cíclico incluyen, cuando n = 0, los grupos similares a los citados antes con respecto al grupo espiro cíclico formado por dichos R^{2} y R^{3} combinados cuando n = 0, y lo mismo es verdad con los ejemplos más preferibles. Cuando n = 1, los ejemplos incluyen los grupos 1,5-diazaespiro[2.4]oct-5-ilo, 1,6-diazaespiro[3.5]non-6-ilo, 2,6-diazaespiro[3.5]non-6-ilo, 1,7-diazaespiro[4.5]dec-7-ilo, 2,7-diazaespiro[4.5]dec-7-ilo, 1,8-diazaespiro[5.5]undec-8-ilo, 2,8-diazaespiro[5.5]undec-2-ilo, 2,9-diazaespiro[5.5]undec-2-ilo, 2,7-diazaespiro[5.6]dodec-2-ilo, 2,8-diazaespiro[5.6]dodec-2-ilo, 2,9-diazaespiro[5.6]dodec-2-ilo, 2,7-diazaespiro[5.7]tridec-2-ilo, 2,8-diazaespiro[5.7]tridec-2-ilo, 2,9-diazaespiro[5.7]tridec-2-ilo, 2,10-diazaespiro[5.7]tridec-2-ilo, 1,7-diazaespiro[4.5]dec-3-en-7-ilo, 1,8-diazaespiro[5.5]undec-3-en-8-ilo, 1,8-diazaespiro[5.5]undec-4-en-8-ilo, y 2,8-diazaespiro[5.5]undec-4-eno-8-ilo, de los cuales los más preferibles incluyen los grupos 2,7-diazaespiro[4.5]dec-7-ilo y 2,9-diazaespiro[5.5]undec-2-ilo.
El "grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" significado por R^{4} y R^{5} combinados, conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al que están enlazados, constituye, junto con un grupo cíclico que comparte un átomo de carbono en el anillo, un grupo espiro cíclico que tiene un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en cualquier posición sustituible en el anillo alifático de átomos de carbono, que puede estar sustituido con un(os) grupo(s) alquilo de C_{1}-C_{6} en cualquier posición sustituible del anillo alifático de átomos de carbono. Ejemplos del grupo espiro cíclico incluyen, cuando n = 0, grupos similares a los citados antes con respecto al grupo espiro cíclico formado por dichos R^{2} y R^{3} combinados cuando n = 0, y lo mismo es verdad con los ejemplos más preferibles. Cuando n = 1, los ejemplos incluyen los grupos que tienen en el anillo alifático de átomos de carbono un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, tales como 5-azaespiro[2.5]oct-5-ilo, 6-azaespiro[3.5]non-6-ilo, 7-azaespiro[4.5]dec-7-ilo, 2-azaespiro[5.5]undec-2-ilo, 2-azaespiro[5.6]dodec-2-ilo, 2-azaespiro[5.7]tridec-2-ilo, 5-azaespiro[2.5]octen-5-ilo, 6-azaespiro[3.5]nonen-6-ilo, 7-azaespiro[4.5]decen-7-ilo y 2-azaespiro[5.5]undec-7-en-2-ilo, de los cuales los más preferibles incluyen los grupos 5-azaespiro[2.5]oct-5-ilo y 7-azaespiro[4.5]dec-7-ilo.
Ejemplos del grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en el anillo incluyen grupos similares a los citados antes con respecto al grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B en el grupo cíclico espiro formado por R^{2} y R^{3} combinados, y lo mismo es verdad con los ejemplos más preferibles.
R^{5} quiere decir un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o, combinado con R^{2} o R^{4}, significa respectivamente lo mismo que el precedente.
Ejemplos de "grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" de R^{5} incluyen los grupos similares a los citados antes con respecto al "grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" de R^{3}, y lo mismo es verdad con los ejemplos más preferibles.
Ejemplos preferibles de R^{5} incluyen un átomo de hidrógeno y los grupos metilo y etilo.
En los modos preferibles de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} incluyen, por ejemplo, R^{2} o R^{4} es un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, R^{2} y R^{3} combinados, conjuntamente con el átomo de carbono en el anillo al que están enlazados, constituyen un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o R^{2} y R^{4} combinados, conjuntamente con los átomos de carbono en el anillo a los que están enlazados, constituyen un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
El signo n quiere decir 0 ó 1.
X significa un átomo de oxígeno o de azufre, de los cuales es preferible un átomo de oxígeno.
Según la presente invención, (a) R^{2} y R^{4} no significan un átomo de hidrógeno al mismo tiempo; (b) cuando uno de R^{2} y R^{4} es un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, entonces el otro es un átomo de hidrógeno; (c) cuando R^{2} y R^{3} combinados signifiquen lo mismo que los precedentes, R^{4} significa un átomo de hidrógeno; y (d) cuando R^{4} y R^{5} combinados significan lo mismo que los precedentes, R^{2} significa un átomo de hidrógeno.
Por lo tanto, ejemplos específicos de compuestos representados por la fórmula general [I] incluyen:
4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina,
4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-etilpiperidina,
4-aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina,
4-aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-etilpiperidina,
4-(1-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminometil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina,
4-(2-amino-1-metiletil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(1-aminometilpropil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminopropil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminobutil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminopentil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-amino-2-metilpropil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminoetilideno)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
1-aminometil-6-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-6-azaespiro[2.5]octano,
2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-cis-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano,
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
7-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.5]decano,
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,9-diazaespiro[5.5]undecano,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,9-diazaespiro[5.5]undecano,
2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.4]nonano,
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-eno,
2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
7-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano,
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,9-diazabiciclo[5.3.0]decano,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.5]decano,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1-etil-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3-metil-cis-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano,
4-aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina, y
2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.5]decano, de los cuales los más preferibles incluyen:
4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-cis-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano,
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-eno, y
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano.
A continuación se describirán procedimientos de fabricación para compuestos según la invención.
Los compuestos [I] de la presente invención se pueden producir mediante los procedimientos de fabricación descritos más adelante, los métodos especificados en las realizaciones preferidas, o semejantes. Sin embargo, los métodos de fabricación de los compuestos [I] según la invención no están confinados a estos ejemplos de reacción.
Procedimiento de fabricación 1
Se puede producir un compuesto representado por la fórmula general [I] haciendo reaccionar un compuesto, o sus derivados reactivos, representado por la fórmula general [III]
3
[en la que Ar, R^{1} y X tienen los significados respectivos especificados antes] con un compuesto representado por la fórmula general [IV]
4
[en la que
R^{20} representa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p}; y
R^{30} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R^{20} y R^{30} forman conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-N(P^{1})-B^{p}; o
R^{20} y R^{30}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino protegible que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{40} representa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p};
o
R^{20} y R^{40}, conjuntamente con los átomos de carbono a los que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino protegible que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{50} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R^{30} y R^{50} forman conjuntamente un enlace simple; o
R^{40} y R^{50} forman conjuntamente un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p}; o
R^{40} y R^{50}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino protegible que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
A^{1} quiere decir un grupo hidrocarburo alifático bivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
A^{2} quiere decir un grupo hidrocarburo alifático trivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
B^{p} quiere decir un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que tiene un grupo sustitutivo seleccionado del grupo que consta de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} y un grupo arilo; o, combinado con P^{1} significa un grupo protector del grupo amino;
m y n son lo mismos o diferentes, y denotan 0 ó 1; y
P^{1} significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo amino o de un grupo imino, o, combinado con B^{p} significa un grupo protector del grupo amino;
con la condición que:
(a) R^{20} y R^{40} no signifiquen un átomo de hidrógeno al mismo tiempo;
(b) cuando uno de R^{20} y R^{40} sea un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p}, entonces el otro es un átomo de hidrógeno;
(c) cuando R^{20} y R^{30} formen conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-N(P^{1})-B^{p}; o cuando R^{20} y R^{30}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino protegible que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, entonces R^{40} es un átomo de hidrógeno; y
(d) cuando R^{40} y R^{50} formen conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-N(P^{1})-B^{p}; o cuando R^{40} y R^{50}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino protegible que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, entonces R^{20} es un átomo de hidrógeno] o una de sus sales, para separar un grupo protector de un grupo amino o imino; después, cuando se requiera, (a) una aminación reductora con un aldehído o una cetona representada mediante la fórmula general [V]
[V]O = B^{10}
[en la que B^{10} significa un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo sustitutivo seleccionado de un grupo que consta de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} y un grupo arilo], o (b) separación de cualquier grupo protector de un grupo amino o imino involucrado en la reacción mientras se protege un grupo hidroxilo u oxo no involucrado en la reacción, llevando a cabo la reacción con un compuesto representado por la fórmula general [V'] en presencia de una base
[V']L - B
[en la que L significa un grupo saliente, y B significa lo mismo que el precedente], y eliminado a continuación, cuando se requiera, cualquier grupo protector de un grupo amino, imino, hidroxilo u oxo.
En este procedimiento de fabricación, el compuesto representado por la fórmula general [III] se hace reaccionar en presencia del compuesto representado por la fórmula general [IV], o una de sus sales, y un agente de condensación adecuado, con el resultado de un compuesto de condensación representado por la siguiente fórmula general [VII]
5
[en la que Ar, n, R^{1}, R^{20}, R^{30}, R^{40}, R^{50} y X significan respectivamente lo mismo que los precedentes].
Los agentes de condensación preferibles para usar en la reacción anteriormente mencionada incluyen los usualmente empleados en el campo de la química orgánica sintética para reacciones de condensación entre un grupo carboxilo y un grupo hidroxilo o amino, tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, difenilfosforilazida y dipiridildisulfuro-trifenilfosfina, de los cuales es particularmente preferible la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Aunque no está estrictamente limitada, la cantidad de cualquiera de estos agentes de condensación puede usualmente ser de 1 a 5 equivalentes, más particularmente dentro del intervalo de 1 a 2 equivalentes, a 1 unidad del compuesto representado por la fórmula [III].
Asimismo, la reacción de condensación anteriormente mencionada se puede llevar a cabo, si se requiere, en presencia de una base, y las bases utilizables incluyen aminas terciarias alifáticas tales como trietilamina y diisopropiletilamina, y aminas aromáticas tales como piridina, 4-dimetilaminopiridina y quinolina, de las cuales las particularmente preferibles incluyen 4-dimetilaminopiridina.
La reacción de condensación se debe llevar preferiblemente a cabo en un disolvente inactivo, y ejemplos de tales disolventes orgánicos inactivos incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dioxano, benceno, tolueno, clorobenceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano y tricloroetileno, o sus mezclas, de los cuales los particularmente preferibles incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y dioxano.
Usualmente, la temperatura de reacción puede ser de -70ºC hasta el punto de ebullición del disolvente usado en la reacción, preferiblemente dentro del intervalo de -20ºC a 100ºC, y en estas condiciones usualmente la reacción puede finalizar en 5 minutos a 7 días, preferiblemente en 10 minutos a 24 horas.
Aunque la relación de cualquier compuesto de fórmula [IV], o de una de sus sales, a usarse respecto a cualquier compuesto de fórmula [III] no está estrictamente limitada, se puede variar con el tipo de estos compuestos y/o las condiciones de reacción usadas. Un compuesto de fórmula [IV], o una de sus sales, puede usarse en 1 a 5 moles, preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 2 moles, por mol de compuesto de la fórmula [III].
Además, el compuesto de condensación anteriormente mencionado de fórmula [IV] se puede también obtener condensando un derivado reactivo, en el que se ha convertido un compuesto de fórmula [III], con un compuesto de fórmula [IV] o de una de sus sales.
Ejemplos de derivados reactivos de un compuesto de fórmula [III] incluyen los que son comúnmente usados en el campo de la química orgánica sintética para la activación de un grupo carboxilo en reacciones de esterificación o amidación, tales como los anhídridos mixtos de ácidos, los ésteres activados y las amidas activadas.
Se puede obtener un anhídrido mixto de ácidos de un compuesto de fórmula [III] haciendo reaccionar el compuesto de fórmula [III] mediante un método convencional con, por ejemplo, un cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de etilo o un cloruro de alcanoilo tal como cloruro de acetilo o cloruro de pivaloilo; se puede obtener un éster activado haciendo reaccionar el compuesto de fórmula [III] mediante un método convencional con, por ejemplo, un N-hidroxicompuesto tal como N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida o 1-hidroxibenzotriazol, o un compuesto fenólico tal como 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, 2,4,5-triclorofenol o pentaclorofenol, en presencia de un agente de condensación tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, difenilfosforilazida y dipiridildisulfuro-trifenilfosfina; y se puede obtener una amida activada haciendo reaccionar el compuesto de fórmula [III] mediante un método convencional con, por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol ó 1,1'-carbonilbis(2-metolimidazol).
La reacción de condensación entre un derivado reactivo de un compuesto de fórmula [III] y compuesto de fórmula [IV] o una de sus sales, se debe llevar preferiblemente a cabo en un disolvente inactivo, y ejemplos de tales disolventes orgánicos inactivos incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dioxano, benceno, tolueno, clorobenceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano y tricloroetileno o sus mezclas, de los cuales los particularmente preferibles incluyen éter dietílico, cloroformo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y dioxano.
Usualmente, la temperatura de reacción puede ser de -70ºC hasta el punto de ebullición del disolvente usado en la reacción, preferiblemente dentro del intervalo de -20ºC a 100ºC.
Aunque la relación de cualquier compuesto de fórmula [IV], o de una de sus sales, a usarse respecto a cualquier derivado reactivo de un compuesto de fórmula [III] no está estrictamente limitada, se puede variar con el tipo de estos compuestos y semejantes. Un compuesto de fórmula [IV], o una de sus sales, puede usarse en 1 a 5 moles, preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 2 moles, por mol de derivado reactivo de un compuesto de la fórmula [III].
La reacción de aminación reductora con una cetona o un aldehído en la etapa (a) se lleva usualmente a cabo en un disolvente inactivo, que no tuviera ningún efecto adverso sobre la reacción.
Tales disolventes inactivos incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; y éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno o sus mezclas, de los cuales los más preferibles incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano y tolueno.
Usualmente, la temperatura de reacción puede ser de aproximadamente -30ºC hasta aproximadamente 200ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, y en estas condiciones usualmente la reacción puede finalizar en 10 minutos a 7 días, preferiblemente en 10 minutos a 24 horas.
La aminación reductora anteriormente mencionada se puede llevar a cabo usando un complejo de un hidruro metálico tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, o por reducción catalítica usando un catalizador de paladio-carbono o de níquel Raney.
Cuando se usa un complejo de un hidruro metálico como agente reductor, la dosis de agente reductor puede usualmente ser de 1 mol a moles en exceso, preferiblemente de 1 a 10 moles por mol de compuesto de partida, es decir, el compuesto de fórmula [VII] sin ningún grupo protector.
Usualmente, la reacción con un compuesto representado por la fórmula general [V'] en la etapa (b) se lleva a cabo en un disolvente inactivo, que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción, en presencia de una base.
Ejemplos de la base incluyen hidrógenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrógenocarbonato de sodio e hidrógenocarbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; aminas alifáticas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N,N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN); y aminas aromáticas tales como piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, quinolina e isoquinolina, de las cuales las preferibles incluyen N,N-diisopropiletilamina y carbonato de potasio.
Usualmente, la cantidad de la base puede ser de 1 mol a moles en exceso, preferiblemente de 1 a 10 moles por mol de compuesto de partida, es decir, el compuesto de fórmula [VII] eliminado del mismo cualquier grupo protector.
Tales disolventes inactivos incluyen éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, clorobenceno y xileno, y disolventes polares no próticos tales como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo y la triamida del ácido hexametilfosfórico, o sus mezclas.
Usualmente, la temperatura de reacción es de aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 48 horas, pero cuando se requiera se pueden usar condiciones por encima o por debajo de éstas.
En este procedimiento de fabricación, la introducción o eliminación de grupos protectores de los grupos amino, imino, hidroxilo y oxo se puede lograr mediante un método conocido en sí mismo, por ejemplo el método descrito en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1981), o un método similar al mismo.
Los métodos aplicables para eliminar dichos grupos protectores incluyen, por ejemplo, solvolisis usando un ácido o un álcali, reducción química usando un complejo de un hidruro metálico o semejantes, o reducción catalítica usando un catalizador de paladio-carbono o de níquel Raney.
La solvolisis con un ácido usualmente se logra usando un ácido tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un disolvente tal como cloruro de metileno, anisol, tetrahidrofurano, dioxano, metanol o etanol, o una de sus mezclas con agua, o en ausencia de cualquier disolvente por tratamiento durante 10 minutos a 24 horas, preferiblemente en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.
La solvolisis con una base usualmente se logra mediante un hidróxido de un metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o un carbonato de un metal alcalino tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, que actúe en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano o dioxano, o una de sus mezclas con agua, durante 10 minutos a 24 horas, preferiblemente en un intervalo de temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 80ºC.
La reducción catalítica usualmente se logra mediante el uso de un catalizador tal como paladio-carbono, hidróxido de paladio, níquel Raney u óxido de platino, en un disolvente tal como metanol, etanol, agua o ácido acético, o una de sus mezclas, preferiblemente a una presión de hidrógeno de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 kg/cm^{2}, durante 10 minutos a 24 horas, preferiblemente en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC.
Procedimiento de fabricación 2
Se puede producir un compuesto representado por la fórmula general [I-1]
6
[en la que R^{22} significa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B; o, conjuntamente con R^{32}, forma un grupo denotado por =A^{2}-NH-B, o, conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al que está enlazados, significa un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; R^{32} significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o, conjuntamente con R^{52}, forma un enlace simple, o, conjuntamente con R^{22}, significa lo mismo que el precedente; R^{42}, significa un significa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B; o, conjuntamente con R^{52}, forma un grupo denotado por =A^{2}-NH-B, o, conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al que están enlazados, significa un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; R^{52} significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; o, conjuntamente con R^{32} o R^{42}, significa, respectivamente, lo mismo que el precedente; y Ar, R^{1}, A^{1}, A^{2}, B, m, n y X significan respectivamente lo mismo que los precedentes (siempre que: (a) R^{22} y R^{42} no signifiquen un átomo de hidrógeno al mismo tiempo; (b) cuando R^{22} o R^{42} sea un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, el otro significa un átomo de hidrógeno; (c) cuando R^{22} y R^{32} combinados signifiquen lo mismo que los precedentes, R^{42} signifique un átomo de hidrógeno; y (d) cuando R^{42} y R^{52} combinados signifiquen lo mismo que los precedentes, R^{22} significa un átomo de hidrógeno)] haciendo reaccionar un compuesto, o uno de sus derivados reactivos, representado por la fórmula general [III] anteriormente citada, con un compuesto representado por la fórmula general [VI]
7
[en la que R^{21} significa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1a})_{m}-Q; o, conjuntamente con R^{31}, forma un grupo oxo o un grupo denotado por =A^{2a}-Q, o, o conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al que están enlazados, forma un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1a})_{m}-Q que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; R^{31} significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o, conjuntamente con R^{51}, forma un enlace simple, o, conjuntamente con R^{21} significa lo mismo que los precedentes; R^{41} significa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1a})_{m}-Q; o, conjuntamente con R^{51}, forma un grupo oxo o un grupo denotado por =A^{2a}_{m}-Q, o, o conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al que están enlazados, forma un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1a})_{m}-Q que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; R^{51} significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o, conjuntamente con R^{11} o R^{41} significa respectivamente lo mismo que los precedentes; A^{1a} significa un grupo hidrocarburo alifático bivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; A^{2a} significa un grupo hidrocarburo alifático trivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; Q quiere decir un grupo azida, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo o un átomo de halógeno; y m y n significan lo mismo que los precedentes (siempre que: (a) R^{21} y R^{41} no signifiquen un átomo de hidrógeno al mismo tiempo, (b) cuando R^{21} o R^{41} sea un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-Q, el otro significa un átomo de hidrógeno, (c) cuando R^{21} y R^{31} combinados signifiquen lo mismo que los precedentes, R^{41} signifique un átomo de hidrógeno; y (d) cuando R^{41} y R^{51} combinados signifiquen lo mismo que los procedentes, R^{21} signifique un átomo de hidrógeno] o una de sus sales, y a continuación, cuando se requiera, proteger un grupo hidroxilo u oxo no involucrado en la reacción; someter el producto de reacción a una reacción para alargar la cadena de átomos de carbono, reducción de cualquier enlace múltiple, isomerización o escisión oxidativa, y reacción para añadir al, o eliminar del, enlace múltiple, agua, amoníaco, un haluro de hidrógeno, un grupo carbonilo, cianuro de hidrógeno o azida de hidrógeno en R^{21}, R^{31}, R^{41} y R^{51}; convertir a continuación el grupo azida, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo o el átomo de halógeno del compuesto en grupos amino; después, cuando se requiera, (a) aminación reductora con un aldehído o una cetona representada por la fórmula general [V] anteriormente citada o (b) eliminar cualquier grupo amino o imino involucrado en la reacción mientras se protege cualquier grupo hidroxilo u oxo no involucrado en la reacción; llevar a cabo una reacción con un compuesto representado por la fórmula general [V'] anteriormente citada en presencia de una base; y a continuación eliminar, cuando se requiera, cualquier grupo protector de un grupo amino, imino, hidroxilo u oxo.
La reacción entre un compuesto de fórmula general [III] o uno de sus derivados reactivos con un compuesto de fórmula general [VI] se puede llevar a cabo de la misma manera que la reacción entre un compuesto de fórmula general [III] o uno de sus derivados reactivos con un compuesto de fórmula general [IV] del procedimiento de fabricación 1 anteriormente descrito. Por lo tanto, también se pueden aplicar condiciones de reacción similares.
Además, cuando hay algún enlace múltiple en el grupo hidrocarburo de un compuesto de fórmula general [VI], es posible introducir un grupo correspondiente a Q añadiendo agua, amoníaco, un haluro de hidrógeno, un grupo carbonilo, cianuro de hidrógeno o azida de hidrógeno, al enlace múltiple de ese compuesto, después de hacer reaccionar el compuesto cuyo grupo Q es un átomo de hidrógeno, que es un compuesto que no tiene ningún grupo azida, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo o un átomo de halógeno, con un compuesto de fórmula general [III].
La reacción para alagar la cadena de átomos de carbono se puede conseguir mediante una reacción de formación de enlaces carbono-carbono, una técnica bien conocida en el campo de la química orgánica, y esta reacción de formación de enlaces carbono-carbono incluye, por ejemplo, las reacciones de sustitución o de adición llevadas a cabo en presencia de una base; las reacciones de adición usando un reactivo organometálico; la adición del tipo Michael, reacción con una sal de fosfonio o un fosfonato en presencia de una base; una reacción como la de Wittig usando un reactivo tipo Tebbe, un reactivo tipo Nozaki-Lombardo, un complejo metal-alquilidenocarbeno o semejantes; reacciones de adición a través de la generación de semillas de aniones realizando un intercambio halógeno-metal o semejante después de la conversión en un haluro, o usando una base de un metal alcalino o semejante, tal como n-butil-litio después de la conversión en una tosilhidrazona, y la reacción de Simmons-Smith.
La reducción de un enlace múltiple se puede usualmente lograr mediante un método bien conocido en el campo de la química orgánica, por ejemplo por reducción catalítica usando un catalizador metálico tal como un catalizador de paladio-carbono o por reducción usando un complejo de un hidruro metálico.
La isomerización de un enlace múltiple se puede usualmente lograr mediante un método bien conocido en el campo de la química orgánica, por ejemplo usando una base o un ácido con calentamiento, o a baja o alta temperatura, o usando un catalizador organometálico en el que el metal es un metal de transición.
La escisión oxidativa de un enlace múltiple se puede usualmente lograr mediante un método bien conocido en el campo de la química orgánica, por ejemplo usando peryodato de sodio o tetraóxido de osmio, o peryodato de sodio y permanganato de potasio, o por ozonolisis, se puede convertir un doble enlace carbono-carbono en dos grupos carbonilo.
La adición de agua, amoníaco, un haluro de hidrógeno, un grupo carbonilo, cianuro de hidrógeno o azida de hidrógeno a un enlace múltiple se puede usualmente lograr mediante un método bien conocido en el campo de la química orgánica.
La adición de agua a un enlace múltiple se puede conseguir, por ejemplo, por hidroboración, oximercuración o semejantes.
La adición de amoníaco a un enlace múltiple se puede llevar a cabo, por ejemplo, por hidroaminación o reacción semejante en presencia de un catalizador organometálico.
La adición de un haluro de hidrógeno a un enlace múltiple se puede conseguir, por ejemplo, usando directamente un haluro de hidrógeno o por reacción con moléculas de halógenos después de una reacción de hidroboración.
La adición de un grupo carbonilo a un enlace múltiple se puede llevar a cabo, por ejemplo, por hidroformilación o una reacción semejante en presencia de un catalizador organometálico.
La adición de cianuro de hidrógeno a un enlace múltiple se puede conseguir, por ejemplo, por hidrocianación en presencia de un catalizador organometálico.
La adición de ácido hidrazoico a un enlace múltiple se puede se puede realizar, por ejemplo, por azidomercuración o una reacción semejante.
Una eliminación se puede usualmente conseguir mediante un método bien conocido en el campo de la química orgánica, por ejemplo, tratando un sulfonato o un haluro con una base.
La conversión de un grupo azida, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo o de un átomo de halógeno, en un grupo amino se puede usualmente conseguir mediante un método bien conocido en el campo de la química orgánica.
La conversión de un grupo azida o de un grupo nitro en un grupo amino se puede llevar a cabo, por ejemplo, por reducción catalítica usando un catalizador metálico tal como un catalizador de paladio-carbono, reducción con una fosfina, reducción usando un complejo de un hidruro metálico, o de cualquier otra manera.
La conversión de un átomo de halógeno en un grupo amino se puede conseguir, por ejemplo, por sustitución con un grupo amino, o aplicando el método anteriormente descrito después de la conversión en un grupo azida.
La conversión de un grupo ciano en un grupo amino se puede llevar a cabo, por ejemplo, por reducción usando un complejo de un hidruro metálico, o de cualquier otra manera.
La conversión de un grupo hidroxilo en un grupo amino se puede realizar, por ejemplo, vía un átomo de halógeno, un grupo azida o semejantes.
La conversión de un grupo oxo en un grupo amino se puede conseguir, por ejemplo, por aminación reductora, por sustitución vía un grupo hidroxilo después de reducir, o de cualquier otra manera.
La conversión de un grupo alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo en un grupo amino se puede llevar a cabo, por ejemplo, por la llamada dislocación de Curtius, Schmidt o Hofmann, es decir, la conversión en una azida ácida después de hidrólisis, cuando se requiera, en un ácido carboxílico, seguido por reagrupación e hidrólisis, o usando el método anteriormente especificado vía un grupo hidroxilo o un grupo oxo.
Las reacciones de las etapas (a) y (b), que se realizan cuando se requiera, se pueden llevar a cabo de las mismas maneras que en las etapas (a) y (b) del procedimiento de fabricación 1. Por consiguiente, se pueden aplicar las mismas condiciones de reacción.
La introducción o eliminación de un grupo protector de un grupo amino, imino, hidroxilo u oxo se puede llevar a cabo de la misma manera que el método especificado en el procedimiento de fabricación 1.
Cualquier compuesto de fórmula [I] o [I-1] obtenido por uno u otro de los procedimientos de fabricación hasta ahora descritos se puede purificar y aislar por un método conocido en sí mismo, incluyendo los métodos de separación convencionalmente usados, tales como la cromatografía en columna, usando gel de sílice o una resina adsorbente, cromatografía de líquidos, cromatografía de capa fina, extracción con un disolvente o recristalización y retrituración.
Visto que, cualquier compuesto según la invención o cualquiera de sus productos intermedios, dependiendo de la forma de sus sustituyentes, puede tener estereoisómeros, que incluyen isómeros ópticos, diastereómeros y regioisómeros, los compuestos según la invención incluyen sustancias en cualquier forma estereoisómeramente pura o sus mezclas.
La resolución óptica de cualquier compuesto según la invención, o de cualquiera de sus compuestos intermedios, que sea un compuesto racémico se puede lograr mediante las maneras usuales, incluyendo cromatografía de líquidos de ala resolución usando un soporte quiral, o cristalización fraccionada de una sal diastereómera.
Estos compuestos se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables mediante métodos usuales, e, inversamente, también se puede conseguir la conversión de sales en aminas libres mediante un método usual.
Los compuestos representados por las fórmulas generales [III], [IV], [V], [V'] o [VI], para usar en la invención, pueden obtenerse en el mercado o producirse por métodos conocidos, métodos descritos en la bibliografía [véase Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 25, p. 1103 (1982), o la publicación internacional dejada abierta WO 96/33973], métodos sustancialmente conformes a los mismos, los métodos siguientes, o métodos especificados en la descripción de las realizaciones y ejemplos de referencia.
Cualquier compuesto representado por la fórmula general [III] se puede fabricar sometiendo, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula general [VIII]
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8
[en la que R^{p} y R^{pp} significan, respectivamente, un grupo protector del grupo carboxilo y un grupo protector del grupo hidroxilo, y R^{p} y R^{pp} se pueden asimismo combinar para constituir un acetal o un cetal; y Ar significa lo mismo que los precedentes], y un compuesto representado por la fórmula general [IX]
[IX]R^{10} = O
[en la que R^{10} significa un grupo hidrocarburo alifático de C_{3}-C_{20} saturado o insaturado, que es sustituible con un grupo saliente o un grupo hidroxilo u oxo] a una reacción de sustitución o de adición conjugada en presencia de una base, para dar un compuesto representado por la fórmula general [X]
9
[en la que R^{11} significa un grupo hidrocarburo alifático de C_{3}-C_{20} saturado o insaturado, que es sustituible con un grupo hidroxilo u oxo protegido o no; y Ar, R^{p} y R^{pp}, significan, respectivamente, lo mismo que los precedentes], que se somete, cuando se requiere, a una reacción Retro-Deals Alder, reducción de cualquier enlace múltiple, desprotección de un grupo hidroxilo u oxo en R^{11}, reducción de un grupo oxo, o desoxigenación de un grupo hidroxilo u oxo, y además someter, cuando se requiera, a conversión de un grupo hidroxilo u oxo protegido o no protegido en un átomo de flúor, seguido por desprotección de R^{p} y R^{pp}.
Como ejemplos de R^{p} y R^{pp} se pueden citar los grupos protectores anteriormente mencionados, y se pueden combinar para constituir un acetal o un cetal, tal como un t-butilideno-acetal o un isopropilideno-cetal.
Como ejemplos de compuestos representados por la fórmula general [IX] se pueden citar, por ejemplo, 2-ciclopenten-1-ona, 3-cloro-2-ciclopenten-1-ona, 3-bromo-2-ciclopenten-1-ona, 3-metoxi-2-ciclopenten-1-ona, 3-etoxi-2-ciclopenten-1-ona, 3-acetoxi-2-ciclopenten-1-ona y triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4,8-dien-3-ona.
La sustitución o adición conjugada entre cualquier compuesto representado por la fórmula general [VIII] y cualquier compuesto representado por la fórmula general [IX] se puede conseguir por un método bien conocido en el campo de la química orgánica, y usualmente se lleva a cabo usando una base, tal como hidruro de sodio o diisopropilamida de litio, en un disolvente inactivo tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dioxano, benceno, tolueno, clorobenceno o cloruro de metileno.
La reacción de Retro-Deals Alder, reducción de cualquier enlace múltiple, desprotección de cualquier grupo hidroxilo u oxo en R^{11}, reducción de cualquier grupo oxo o desoxigenación de cualquier grupo hidroxilo u oxo, se pueden usualmente conseguir mediante un método bien conocido en el campo de la química orgánica.
La reacción de Retro-Deals Alder se puede llevar a cabo, por ejemplo, por calentamiento directo, o tratamiento en presencia, cuando se requiera, de un ácido de Lewis, en un disolvente inactivo, tal como tolueno o diclorobenceno, o en ausencia de cualquier disolvente.
La desprotección de cualquier grupo hidroxilo u oxo en R^{11} se puede lograr por el método descrito en la referencia mencionada en el procedimiento de fabricación 1 precedente.
La reducción de cualquier grupo oxo se puede realizar usando, por ejemplo, un complejo de un hidruro metálico tal como borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio.
La conversión de cualquier grupo hidroxilo u oxo protegido o no protegido en un átomo de flúor se puede lograr por el método descrito en el Journal of the (Japanese) Society of Organic Synthetic Chemistry, vol. 51, p. 22 (1993): por ejemplo, el compuesto se somete directamente, o después de la conversión de su grupo hidroxilo u oxo en un ditioacetal, oxima, hidrazona o semejante, a reacción durante 10 minutos a 72 horas en un intervalo de temperatura de preferiblemente -80ºC a 180ºC, en un disolvente inactivo que no tenga ningún efecto adverso en la reacción, tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, metanol, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o piridina, o en ausencia de cualquier disolvente, usando de 1 a un exceso de equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes, de agente fluorante, tal como tetrafluoruro de azufre, trifluoruro de dietilaminoazufre, fluorosulfuro de cesio, fluoruro de tetrabutilamonio, difluorotrimetilsilicato de (dimetilamino)sulfonio, fluoruro de hidrógeno o fluoruro de tosilo.
Para añadir, los compuestos representados por la fórmula general [VIII] o [IX] están comercialmente disponibles o se pueden producir combinando apropiadamente, cuando se requiera, métodos conocidos o métodos similares a los mismos.
Cualquier compuesto representado por la fórmula general [IV] se puede producir, por ejemplo, sometiendo un compuesto representado por la fórmula general [XI]
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[en la que P^{2} significa un grupo protector del grupo imino; y R^{21}, R^{31}, R^{41}, R^{51} y n, significan, respectivamente, lo mismo que los precedentes (aunque R^{21} y R^{41} pueden significar aquí un grupo representado por -(A^{1a})_{m}-Q al mismo tiempo)] a, cuando se requiera, protección de un grupo hidroxilo u oxo no involucrado en la reacción, una reacción para alargar la cadena de átomos de carbono, reducción de cualquier enlace múltiple, isomerización o escisión oxidativa, y reacción para añadir al, o eliminar del, enlace múltiple agua, amoníaco, un haluro de hidrógeno, un grupo carbonilo, cianuro de hidrógeno o azida de hidrógeno en R^{21}, R^{31}, R^{41} y R^{51}; convertir a continuación el grupo azida, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo o el átomo de halógeno del compuesto en grupos amino; después, cuando se requiera, (a) aminación reductora con un aldehído o una cetona representada por la fórmula general [V] anteriormente citada o (b) llevar a cabo una reacción con un compuesto representado por la fórmula general [V'] anteriormente citada en presencia de una base; proteger cualquier grupo amino o imino; y finalmente eliminar el grupo P^{2} protector del grupo imino.
Especialmente, en la etapa para convertir un grupo azida, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo o un átomo de halógeno en un grupo amino del procedimiento de fabricación anteriormente descrito, si en el compuesto hay dos grupos a convertir en grupos amino, se producirá una reacción intramolecular que formará un anillo entre el grupo amino generado por esa etapa y un átomo de carbono, el cual está unido al otro grupo amino o a un grupo antes de la conversión en el grupo amino, haciendo de este modo posible formar, junto con el átomo de carbono adyacente o dos de los átomos de carbono adyacentes del anillo, en el compuesto un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino, que es sustituible con un grupo alquilo inferior.
La reacción de alargamiento de la cadena de átomos de carbono, la reducción de cualquier enlace múltiple, la isomerización o la escisión oxidativa, y la reacción de adición o eliminación al múltiple enlace de agua, amoníaco, un haluro de hidrógeno, un grupo carbonilo, cianuro de hidrógeno o azida de hidrógeno, se pueden conseguir de las mismas maneras que se describieron anteriormente en el método de fabricación 2.
La conversión de un grupo azida, nitro, ciano, hidroxilo, oxo, alcoxicarbonilo inferior o aralquiloxicarbonilo o de un átomo de halógeno, en grupo aminos se puede usualmente conseguir de la misma manera que se describió anteriormente en el método de fabricación 2.
La aminación reductora con un aldehído o una cetona representados por la fórmula general [V] y la reacción con cualquier compuesto representado por la fórmula general [V'] se pueden realizar de la misma manera que se describió anteriormente en el método de fabricación 1.
La introducción o eliminación de cualquier grupo protector de un grupo amino, imino, hidroxilo u oxo, se pueden llevar a cabo de la misma manera que se describió anteriormente en el método de fabricación 1.
Cualquier compuesto representado por la fórmula general [VI] se puede producir, por ejemplo, eliminado el grupo P^{2} protector del grupo imino de un compuesto representado por la fórmula general [XI], o de un compuesto obtenido sometiendo el compuesto de fórmula [XI] a una reacción de alargamiento de la cadena de átomos de carbono, reducción de cualquier enlace múltiple, isomerización o escisión oxidativa, y reacción de adición o eliminación al enlace múltiple de agua, amoníaco, un haluro de hidrógeno, un grupo carbonilo, cianuro de hidrógeno o azida de hidrógeno.
Para añadir, los compuestos representados por la fórmula general [XI] están comercialmente disponibles o se pueden producir combinando apropiadamente, cuando se requiera, métodos conocidos o métodos similares a los mismos.
Cualquier compuesto representado por la fórmula general [IV-a]
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[en la que P^{2a} significa un grupo protector de un grupo imino; y R^{0} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior] es un compuesto intermedio esencial para fabricar compuestos representados por la fórmula general [I], y es un compuesto nuevo al que no se ha hecho ninguna referencia en la bibliografía.
La presente invención también se refiere a cualquier compuesto representado por la fórmula general [IV-a].
En la fórmula general [IV-a], P^{2a} significa un grupo protector del grupo imino, un ejemplo del cual es el grupo protector del grupo imino anteriormente mencionado.
Preferiblemente, el grupo protector del grupo imino debe permitir la reducción catalítica o la desprotección en condiciones ácidas, y sus ejemplos específicos más preferidos incluyen un grupo aralquilo, tal como los grupos bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo o tritilo; un grupo alcoxicarbonilo inferior, tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo tal como un grupo 2-propeniloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo o un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, y un grupo alquilo inferior-sililo, tal como un grupo trimetilsililo o t-butildimetilsililo, de los cuales los más preferibles incluyen los grupos bencilo, t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
R^{0} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y cuando R^{0} es un grupo alquilo inferior, el grupo alquilo inferior puede estar sustituido en cualquier posición sustituible del anillo de perhidroazepina.
Ejemplos preferibles de grupo alquilo inferior para R^{0} incluyen un grupo metilo.
Ejemplos preferibles de R^{0} incluyen un átomo de hidrógeno.
Ejemplos preferibles de compuesto representado por la fórmula general [IV-a] incluyen compuestos que tienen una configuración representada por la fórmula general [IV-a']
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[en la que P^{2a} y R^{0} significan lo mismo que los precedentes].
Los compuestos representados por la fórmula general [IV-a] están incluidos en los compuestos representados por la fórmula general [IV] anteriormente citada. Por lo tanto, cualquier compuesto deseado representado por la fórmula general [I] se puede producir haciendo reaccionar uno de los compuestos representados por la fórmula general [IV-a] con un compuesto representado por la fórmula general [III], o uno de sus derivados reactivos, mediante el procedimiento de fabricación 1 anteriormente descrito.
Además, aunque los compuestos representados por la fórmula general [IV-a] se pueden producir mediante el procedimiento de fabricación de los compuestos representados por la fórmula general [IV] anteriormente especificada, el procedimiento de fabricación de estos compuestos se describe más adelante con más detalle.
Convirtiendo los grupos hidroxilo de un compuesto representado por la fórmula general [XI-a]
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[en la que P^{2b} significa un grupo protector del grupo imino, y R^{0} significa lo mismo que los precedentes] en grupos salientes, haciendo reaccionar el compuesto resultante con un compuesto representado por la fórmula general [XII]
[XII]H_{2}N - P^{2ap}
[en la que P^{2ap} significa un átomo de hidrógeno o un grupo que, aparte del grupo protector del grupo imino, no obstruye el progreso de esta reacción] para dar un compuesto representado por la fórmula general [XIII]
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[en la que P^{2ap}, P^{2b} y R^{0} significan, respectivamente, lo mismo que los precedentes] y, después de la conversión, cuando P^{2ap} del compuesto es un átomo de hidrógeno, del átomo de hidrógeno en un grupo protector del grupo imino representado por P^{2a}, eliminar un grupo protector del grupo imino representado por P^{2b}, se puede producir un compuesto representado por la fórmula general [IV-a].
La etapa de convertir grupos hidroxilo en grupos salientes en la reacción precedente, se puede usualmente conseguir usando de 2 a un exceso de moles, más preferiblemente 2 a 5 moles, de un agente sulfonante, tal como el cloruro de metanosulfonilo, y una base, tal como trietilamina, o de 2 a un exceso de moles, más preferiblemente 2 a 5 moles, de un agente halogenante, tal como cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo, por 1 mol de un compuesto representado por la fórmula general [XI-a] en un disolvente inactivo tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tetrahidrofurano o acetato de etilo.
La temperatura de reacción es usualmente de -70ºC al punto de ebullición del disolvente usado en la reacción, más preferiblemente -20ºC a 80ºC, y el tiempo de reacción es usualmente 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente 30 minutos a 24 horas.
La etapa en la reacción de un compuesto representado por la fórmula general [XII] con el compuesto después de la introducción de grupos salientes, obtenido mediante la reacción precedente, se puede usualmente conseguir usando de 1 a un exceso de moles, más preferiblemente de 1 a 50 moles, del compuesto [XII] por mol del compuesto de partida que tiene grupos salientes, en un disolvente inactivo tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, éter dietílico o tetrahidrofurano.
Además, cuando se requiera, esta reacción se puede también llevar a cabo en presencia de alguna otra base que la usada para los compuestos representados por la fórmula general [XII].
Ejemplos de tal base alternativa incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidrógenocarbonato de sodio, y bases orgánicas tales como trietilamina, N-etildiisopropilamina, piridina y N,N-dimetilanilina.
La cantidad de la base puede usualmente ser de 2 moles a un exceso de moles, preferiblemente de 2 a 5 moles por mol de compuesto de partida.
La temperatura de reacción es usualmente -50ºC a 150ºC, más preferiblemente -20ºC a 100ºC, y la duración de la reacción es usualmente de 5 minutos a 7 días, más preferiblemente de 10 minutos a 24 horas.
Cuando P^{2ap} es un átomo de hidrógeno, la etapa de convertir el átomo de hidrógeno en un grupo protector del grupo imino representado por P^{2a} se puede conseguir de la misma manera que la introducción del grupo protector del grupo imino descrita antes en el procedimiento de fabricación 1.
La eliminación de cualquier grupo protector del grupo imino representado por P^{2b} se debe usualmente conseguir selectivamente, para distinguirlo de cualquier grupo protector del grupo imino representado por P^{2a}. Por lo tanto, por una parte, cuando se tiene que eliminar un grupo protector del grupo imino representado por P^{2b} mediante reducción catalítica, lo que está representado por P^{2b} debe ser preferiblemente un grupo protector del grupo imino que se pueda eliminar fácilmente por reducción catalítica, tal como un grupo aralquilo o aralquiloxicarbonilo, como se mencionó anteriormente, y, por otra parte, P^{2a} debe ser preferiblemente un grupo protector del grupo imino que se pueda eliminar fácilmente en condiciones ácidas, tal como un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alqueniloxicarbonilo o un grupo alquilo inferior-sililo, como se mencionó anteriormente. Por el contrario, cuando se tiene que eliminar un grupo protector del grupo imino representado por P^{2b} en condiciones ácidas, lo que está representado por P^{2b} debe ser preferiblemente un grupo protector del grupo imino que se pueda eliminar fácilmente en condiciones ácidas, tal como un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alqueniloxicarbonilo o un grupo alquilo inferior-sililo, como se mencionó anteriormente y, por otra parte, P^{2a} debe ser preferiblemente un grupo protector del grupo imino que se pueda eliminar fácilmente por reducción catalítica, tal como un grupo aralquilo o aralquiloxicarbonilo, como se mencionó anteriormente.
Para añadir, los compuestos representados por las fórmulas generales [XI-a] y [XII] están comercialmente disponibles o se pueden producir combinando apropiadamente, cuando se requiera, métodos conocidos o métodos similares a los mismos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención se demuestra mediante ensayos de inhibición del enlace a los receptores muscarínicos y de antagonismos a varios receptores muscarínicos.
Ensayos de inhibición del enlace a los receptores muscarínicos
Estos ensayos se realizaron según una modificación del método de Hargreaves et al. (Br. J. Pharmacol. 107: pp. 494-501, 1992). Así, se incubaron células CHO que expresaban receptores muscarínicos M_{2} y M_{3} de la acetilcolina (Receptor Biology Inc.) con 0,2 nM de [^{3}H]-N-metilescopolamina (84 Ci/mmol, New England Nuclear Inc.) y cada compuesto de la presente invención se ensayó en 0,5 ml de tris-HCl 50 mM - MgCl_{2} 10 mM - EDTA 1 mM (pH 7,4) durante 120 minutos a temperatura ambiente (aproximadamente 20 a 25ºC), seguido por filtración por succión con un filtro de vidrio (plato Uni-Filter GF/C; Packard Instruments Co., Ind.) y se lavó cuatro veces con 1 ml de disolución amortiguadora del pH Tris-HCl enfriada en hielo. Después de que el filtro se secara durante 1 hora a 50ºC se añadió un agente de centello (Miroscinti 0; Packard Instruments Co., Inc.), y se contó la radioactividad de la [^{3}H]-N-metilescopolamina adsorbida por el filtro mediante un contador de centelleo líquido (TopCount^{TM}; Packard Instruments Co., Ind.). El enlace no específico de la [^{3}H]-N-metilescopolamina se midió en presencia de 1 \muM de [^{3}H]-N-metilescopolamina, que se añadió. Según el método de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22: pp. 3099-3108, 1973), la afinidad del enlace (valor K_{i}) del compuesto de la presente invención por los receptores muscarínicos se calculó a partir de la concentración (IC_{50}) del compuesto de ensayo que logró una inhibición del 50% del enlace del ligando marcado con [^{3}H]-N-metilescopolamina.
TABLA 1 Efectos inhibidores del enlace a los receptores muscarínicos M_{2} y M_{3}
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Como está claro a partir de los resultados mostrados en la tabla 1 anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron una actividad inhibidora del enlace al receptor M_{3} mucho mayor que al receptor M_{2}.
Ensayos de antagonismo a los receptores muscarínicos (in vitro) 1) Ensayos de antagonismo al receptor M_{2} en una aurícula derecha de rata aislada
Estos ensayos se realizaron según un método convencional. Se mató por exsanguinación una rata macho de la cepa SD (que pesaba 300-500 g) y se aisló la aurícula derecha. Esta preparación se suspendió isométricamente en un baño de órganos lleno con 20 ml de disolución de Krebs-Hanseleit (gaseada con O_{2} 95% - CO_{2} 5% y mantenida a 32ºC) con una tensión inicial de 0,5 g. Se registró el ritmo cardíaco con un contador del ritmo cardíaco. Después que se hubo equilibrado la preparación durante 30 minutos, se administró acumulativamente carbacol (10^{-9} a 10^{-6} M) en dosis crecientes en cantidades triples. Así, se midió el descenso del ritmo cardíaco para obtener una curva dosis-respuesta del experimento testigo. Después que se hubo lavado la preparación con una disolución reciente para restaurar el ritmo cardíaco, se administró a la misma un compuesto de ensayo. Diez minutos después se administró de nuevo acumulativamente carbacol. Las respuestas al carbacol se expresaron como porcentajes basados en el ritmo cardíaco antes de la administración de carbacol como 100%. La potencia antagonista (valor K_{B}) del compuesto de ensayo se determinó a partir del grado de desplazamiento de la curva dosis-respuesta obtenida por tratamiento con un compuesto de ensayo individual de la presente invención.
2) Ensayos de antagonismo al receptor M_{3} de las vías respiratorias en una tráquea aislada de rata
Estos ensayos se realizaron según un método convencional. Se mató por exsanguinación una rata macho de la cepa SD (que pesaba 300-500 g) y se aisló la tráquea. Se separaron por corte segmentos anulares (2 mm de ancho) de la tráquea y se cortaron transversalmente en la parte del cartílago anterior para hacer una preparación de anillos abiertos. La preparación se suspendió en un tubo Magnus lleno con 5 ml de disolución de Krebs-Hanseleit (gaseada con O_{2} 95% -CO_{2} 5% y mantenida 32ºC) con una tensión inicial de 1,0 g y una tensión en reposo de 0,6 g. La tensión de la preparación se registró isométricamente. Después que se hubo equilibrado la preparación durante una hora, se provocó que la preparación se contrajera dos veces con carbacol 10^{-4} M, y la segunda contracción inducida por el carbacol se usó como la contracción de referencia. Después que se hubo lavado la preparación con una disolución reciente para restaurar la línea base, se administró a la misma un compuesto de ensayo (o no se dio ningún tratamiento). Diez minutos después se administró acumulativamente carbacol (10^{-8} a 10^{-3}M) en dosis crecientes en cantidades triples para obtener una curva dosis-respuesta. La curva dosis-respuesta se representó expresando las respuestas como porcentajes basados en la contracción de referencia de la preparación como 100%. La potencia antagonista (valor K_{B}) del compuesto de ensayo se determinó a partir del grado de desplazamiento de la curva dosis-respuesta obtenida por tratamiento con el compuesto de ensayo.
TABLA 2 Antagonismo por los receptores muscarínicos (in vitro)
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Como está evidente a partir de los resultados mostrados en la tabla 2 anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron un antagonismo mucho más fuerte al receptor M_{3} que al receptor M_{2} de la aurícula derecha.
Ensayos de antagonismo frente al receptor muscarínico M_{3} (in vivo) Ensayos de broncodilatación en perros (administración oral)
Se anestesiaron con pentobarbital (30 mg/kg, i.v.) sabuesos pequeños macho de 12 a 24 meses de edad, de 10 a 15 kg de peso, y se intubó la tráquea de cada perro.
La sensibilidad de las vías respiratorias (valor umbral de la reacción con metacolina) se midió al menos dos veces en intervalos de dos semanas mediante un ensayo de provocación con metacolina, y se seleccionaron los perros que manifestaron un valor umbral^{1)} reproducible de la reacción con metacolina. A los perros cuyo valor umbral de la reacción con metacolina se estableció se administró oralmente el compuesto de ensayo (0,1 mg/kg). Cuatro horas después de la administración se llevó a cabo otra vez un ensayo de provocación con metacolina y se midió el valor umbral^{2)} de la reacción con metacolina después de la administración del compuesto de ensayo. La actividad broncodilatadora del compuesto de ensayo se determinó mediante la siguiente ecuación:
Valor de desplazamiento = (valor umbral^{2)} de reacción con metacolina después de administrar el fármaco)/(valor umbral^{1)} de reacción con metacolina sin administración del fármaco)
El ensayo de provocación con metacolina se llevó a cabo usando un Astograph modelo TCK-6100H (Chest). Como broncoconstrictor se usó cloruro de metacolina, que se diluyó con disolución isotónica de cloruro de sodio en valores de concentración de 10 calidades desde 40.000 \mug/ml a 20.000, 10.000, 5.000, 2.500, 1.250, 625, 312,5, 156 y 78 \mug/ml. Se provocó que los animales de ensayo inhalaran estos aerosoles de metacolina durante 1 minuto de una vez, comenzando desde la concentración más baja hacia arriba, y se registró continuamente la resistencia respiratoria. Se consideró que la concentración de metacolina a la que la resistencia respiratoria alcanzó un valor dos veces su valor inicial era el valor umbral de metacolina.
TABLA 3 Actividad de broncodilatación en perros (administración oral)
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Como se demuestra claramente en la anterior tabla 3, los compuestos de la presente invención exhibieron acciones broncodilatadoras poderosas y altamente durables.
Como se especificó anteriormente, los compuestos de fórmula [I] de la presente invención exhiben una actividad antagonista potente y selectiva contra los receptores muscarínicos M_{3}, y manifiestan una actividad oral, duración de la acción y farmacocinética excelentes. Por lo tanto, se pueden administrar a pacientes oral o parenteralmente como compuestos farmacéuticos seguros que exhiben pocos efectos secundarios, especialmente en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que incluyen enfermedades respiratorias tales como las enfermedades obstructoras pulmonares crónicas, la bronquitis crónica, el asma, la obstrucción pulmonar crónica, la fibrosis pulmonar, el enfisema pulmonar y la rinitis; enfermedades digestivas tales como el síndrome de los intestinos irritables, la colitis convulsiva, las úlceras gástricas y duodenales, la convulsión o hiperquinesia del canal digestivo, la diverticulitis y el dolor que acompaña a la contracción de los músculos lisos del sistema digestivo; enfermedades urinarias que acarrean disuria tales como la incontinencia urinaria, la urgencia urinaria y la polaquiuria en la polaquiuria nerviosa, vejiga neurógena, enuresis nocturna, vejiga inestable, cistoespasmo o cistitis crónica; y enfermedades motoras.
Usando en la práctica los compuestos de la presente invención para el tratamiento o la profilaxis de tales enfermedades, se pueden combinar con compuestos auxiliares farmacéuticamente aceptables de la manera usual para preparar composiciones farmacéuticas adecuadas para administrar. Para este fin, se pueden aplicar una variedad de compuestos auxiliares que son comúnmente usados en las composiciones farmacéuticas. Ejemplos de tales compuestos auxiliares incluyen gelatina, lactosa, sacarosa, óxido de titanio, almidón, celulosa cristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, almidón de maíz, cera microcristalina, vaselina blanca, aluminato y metasilicato de magnesio, fosfato de calcio anhidro, ácido cítrico, citrato trisódico, hidroxipropilcelulosa, sorbitol, ésteres de sorbitán de ácidos grasos, polisorbato, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, poli(óxido de etileno), aceite de ricino endurecido, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco, aceite vegetal, alcohol bencílico, acacia, propilenglicol, polialquilenglicoles, ciclodextrina e hidroxipropilciclodextrina.
Las formas de dosificación de las composiciones farmacéuticas preparadas usando estos compuestos auxiliares incluyen preparaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y supositorios; y preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires e inyecciones. Estas preparaciones se pueden formular según técnicas convencionales bien conocidas en el campo de las composiciones farmacéuticas. Las preparaciones líquidas pueden estar en una forma que esté disuelta o suspendida en agua u otro medio adecuado antes de su uso. En particular, las inyecciones pueden estar en forma de una disolución o suspensión en una disolución fisiológica salina o en una disolución de glucosa, o en una forma en polvo para reconstituir por disolución o suspensión en una disolución fisiológica salina o en una disolución de glucosa antes de su uso. Si se desea, tales inyecciones pueden contener agentes amortiguadores del pH y/o agentes conservantes.
Como preparaciones para la administración oral, además de comprimidos ordinarios, cápsulas, gránulos, polvos y semejantes, se pueden emplear formas de formulación tales como aerosoles o polvos secos para inhalar, elixires que contengan especias o agentes colorantes o suspensiones.
En estas composiciones farmacéuticas, un compuesto según la presente invención puede estar presente en una relación de 1,0 a 100% en peso, preferiblemente de 1,0 a 60% en peso, basada en el peso total de la composición. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener adicionalmente otros compuestos terapéuticamente efectivos.
Cuando los compuestos de la presente invención se usan como fármacos, su programa de dosificación y grado de dosificación puede variar según el sexo, edad y peso corporal del paciente, la gravedad relativa de los síntomas, el tipo e intervalo del efecto terapéutico deseado, y semejantes. Generalmente, para la administración oral, deben preferiblemente administrarse en una dosis diaria de 0,1 a 100 mg/kg para adultos, y esta dosis diaria se puede dar de una sola vez o en varias dosis divididas. Para la administración parenteral, deben preferiblemente administrarse en una dosis diaria de 0,001 a 10 mg/kg para adultos, y esta dosis diaria se puede dar de una sola vez o en varias dosis divididas.
Mejores modos de llevar a cabo la invención
De aquí en adelante, la presente invención se describe más específicamente con referencia a los ejemplos de trabajo, entendiéndose que los ejemplos no son de ninguna forma limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo 1 Monohidrocloruro de 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
Etapa 1
Síntesis de 1-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-piperidina
Se añadieron enfriando con hielo 31,4 g de dicarbonato de di-t-butilo a una disolución de 25 g de 4-amino-1-bencil-piperidina en 150 ml de cloroformo, seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con agua, seguido por secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 36,65 g del compuesto del título por recristalización del residuo resultante en hexano/éter diisopropílico.
Etapa 2
Síntesis de 4-t-butoxicarbonilaminopiperidina
Se añadieron 5 g de catalizador de paladio 10%-carbono a una disolución de 59 g de 1-bencil-4-t-butoxicarbonilaminopiperidina en una mezcla de 550 ml de metanol y 24 ml de ácido acético, seguido por agitación durante 20 en una atmósfera de hidrógeno. Después de separar el catalizador por filtración, el disolvente se concentró a presión reducida, seguido por dilución con cloroformo, lavado con salmuera a la que se añadió hidrógenocarbonato de sodio y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 53,7 g del compuesto del título lavando el residuo resultante con éter diisopropílico.
Etapa 3
Síntesis de 4-t-butoxicarbonilamino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-piperidina
A una disolución de 220 mg de 4-t-butoxicarbonilaminopiperidina y 256 mg de ácido (2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacético en 8 ml de cloroformo se añadieron secuencialmente a temperatura ambiente 203 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 201 mg de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, seguido por agitación durante 3 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y, después del lavado secuencial con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y se obtuvieron 314 mg del compuesto del título purificando el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 2/1).
Etapa 4
Síntesis de 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
Se disolvieron 84 mg de 4-t-butoxicarbonilamino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina en 2 ml de HCl 10%-metanol, y se agitaron durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 60 mg del compuesto del título como un sólido incoloro por recristalización del residuo resultante en acetato de etilo/hexano.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,15-2,10 (12H, m), 2,50-2,70 (1H, m), 2,75-3,00 (1H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,10-3,24 (1H, m), 7,25-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{18}H_{24}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 339.
Ejemplo comparativo 1
Monohidrocloruro de 4-amino-1-((2R)-2-ciclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil)piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo 1 usando ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético, y se obtuvo como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,20-1,60 (10H, m), 1,75-1,93 (2H, m), 2,50-2,67 (1H, m), 2,78-2,95 (3H, m), 3,12-3,25 (2H, m), 7,21-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{18}H_{26}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 303.
Ejemplo 2 4-Amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina
Etapa 1
Síntesis de N-4-t-butoxicarbonilisonipecotato de etilo
El compuesto del título se preparó por un método similar a la etapa 1 del ejemplo 1, usando isonipecotato de etilo.
Etapa 2
Síntesis de N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
A una disolución de 5 g de N-t-butoxicarbonilisonipecotato de etilo en una mezcla de 100 ml de tetrahidrofurano y 7,4 ml de la triamida del ácido hexametilfosfórico, 15,5 ml de diisopropilamida de litio 1,5 M/ciclohexano se añadió gota a gota a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 1 hora, después de que la temperatura se elevó a -40ºC. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y, añadiéndose gota a gota a ella 3,6 ml de yoduro de metilo, se agitó durante 1 hora mientras la temperatura se elevaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y, después del lavado secuencial con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 4,0 g del compuesto del título purificando el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano \sim hexano/acetato de etilo = 17/1).
Etapa 3
Síntesis del ácido N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-carboxílico
A una disolución de 1,5 g de N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo en metanol acuoso al 75% se añadieron 5 ml de una disolución acuosa 6N de hidróxido de potasio, seguido por reflujo con calentamiento durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó su pH a 4 con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con cloroformo, seguido por secado sobre sulfato de magnesio anhidro. La destilación del disolvente a presión reducida dio 1,3 g del compuesto del título.
Etapa 4
Síntesis de 4-benciloxicarbonilamino-1-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina
A una disolución de 700 mg de ácido N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-carboxílico en 14 ml de tolueno se añadieron 0,60 ml de trietilamina y 0,93 ml de difenilfosforilazida, seguido por reflujo con calentamiento durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 0,45 ml de alcohol bencílico, y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 27 horas más. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y, después del lavado secuencial con una disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 1,0 g del compuesto del título bruto purificando el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 10/1 \sim 7/1).
Etapa 5
Síntesis de 4-benciloxicarbonilamino-4-metil-piperidina
Se disolvieron 1,0 g de 4-benciloxicarbonilamino-1-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina en 20 ml de HCl 10%-metanol, seguido por agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante, al que se añadió agua, se lavó con éter dietílico. Después de basificar con hidróxido de sodio 4M, la capa acuosa se extrajo con cloroformo, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 463 mg del compuesto del título.
Etapa 6
Síntesis de 4-benciloxicarbonilamino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 3 del ejemplo 1, usando 4-benciloxicarbonilamino-4-metilpiperidina.
Etapa 7
Síntesis de 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina
A una disolución de 568 mg de 4-benciloxicarbonilamino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina en una mezcla de 10 ml de metanol y 5 ml de acetato de etilo se añadieron 200 mg de paladio 10%-carbono, seguido por agitación durante 18 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de separar el catalizador por filtración, el disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en ácido clorhídrico 1M y se lavó con éter dietílico. Después de basificar con hidróxido de sodio 4N, la capa acuosa se extrajo con cloroformo, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar 320 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,03 (3H, s), 0,89-1,90 (6H, m), 1,95-2,45 (6H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,30-3,59 (2H, m), 7,21-7,42 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{19}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 353.
Método alternativo
Etapa alternativa 1
Síntesis de 1-t-butoxicarbonil-4-piperidona
A una disolución de 25 g de monocloruro de 4-piperidona monohidrato en 500 ml de cloroformo se añadieron secuencialmente con refrigeración con hielo 38,5 ml de trietilamina y 36,2 g de dicarbonato de di-t-butilo, seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y, después de lavar con ácido clorhídrico 0,1N, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 31,4 g del compuesto del título.
Etapa alternativa 2
Síntesis de 1-t-butoxicarbonil-4-metilidenopiperidina
A una disolución de 2,66 g de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 20 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 1,7 ml de n-butil-litio 1,63 M/hexano con refrigeración con hielo, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió gota a gota una disolución de 482 mg de 1-t-butoxicarbonil-4-piperidona en 5 ml de tetrahidrofurano, de nuevo con refrigeración con hielo, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 445 mg del compuesto del título purificando el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano \sim hexano/acetato de etilo = 5/1).
Etapa alternativa 3
Síntesis de 4-azido-1-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina
Se añadieron 150 mg de azida de sodio y 139 mg de 1-t-butoxicarbonil-4-metilideno-piperidina a 10 ml de una disolución de 250 mg de acetato de mercurio en tetrahidrofurano acuoso al 50%, seguido por agitación durante 17 horas calentando a 90ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente te añadieron 0,1 ml de una disolución acuosa de hidróxido de potasio al 15%, y además una suspensión de 20 mg de borohidruro de sodio en 0,1 ml de una disolución acuosa de hidróxido de potasio al 15%, seguido por agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por separación del disolvente por destilación a presión reducida para dar 165 mg del compuesto del título.
Etapa alternativa 4
Síntesis de 4-azido-4-metilpiperidina
Se añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético a una disolución de 19 mg de 4-azido-1-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina en 1 ml de cloroformo, seguido por agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 20 mg del compuesto del título.
Etapa alternativa 5
Síntesis de 4-azido-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 3 del ejemplo 1, usando 4-azido-4-metilpiperidina.
Etapa alternativa 6
Síntesis de 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina
A una disolución de 18 mg de 4-azido-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina en 2 ml de metanol se añadieron 5 mg de catalizador paladio 10%-carbono, seguido por agitación durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de separar el catalizador por filtración, el disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa [Kieselgel^{TM} 60F_{254} Art. 5744 (Merck); cloroformo/metanol = 10/1] para dar 16 mg del compuesto del título.
Ejemplo comparativo 2
4-Amino-1-((2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)-4-metilpiperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo comparativo 1 usando ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,74-1,90 (12H, m), 1,03 (3H, s), 2,81-2,99 (1H, m), 3,20-3,79 (4H, m), 5,20-5,48 (1H, br), 7,10-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{19}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 317.
Ejemplo 3 4-Amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-etilpiperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo 2 usando yoduro de etilo, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,65-1,85 (11H, m), 1,95-2,50 (4H, m), 3,10-3,90 (5H, m), 7,25-7,40 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 367.
Ejemplo comparativo 3
4-Amino-1-((2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)-4-etilpiperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo 3 usando ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,83 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,20-2,00 (14H, m), 2,80-2,95 (1H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 7,20-7,43 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{30}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 331.
Ejemplo 4 4-Aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 5 a 7 del ejemplo 2 usando 1-t-butoxicarbonil-4-azidometilpiperidina, y se obtuvo como una sustancia espumosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,71-0,98 (2H, m), 1,31-1,52 (2H, m), 1,52-1,68 (2H, m), 1,68-1,86 (4H, m), 1,98-2,49 (5H, m), 2,49-2,75 (2H, m), 3,09-3,25 (1H, m), 7,20-7,41 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{19}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 353.
Ejemplo comparativo 4
4-Aminometil-1-((2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil) piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo 4 usando ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,90-0,97 (1H, m), 1,21-2,08 (14H, m), 2,40-2,85 (4H, m), 2,85-3,04 (1H, m), 4,00-4,62 (2H, br), 7,18-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{19}H_{28}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 317.
Ejemplo 5 4-Aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina
Etapa 1
Síntesis de N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-metanol
A una disolución de 527 mg de N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 90 mg de hidruro de litio y aluminio con refrigeración con hielo, seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió sulfato de sodio decahidrato a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante 1 hora y se filtró con Celite. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio el compuesto del
título.
Etapa 2
Síntesis de N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-carbaldehído
A una disolución de 0,4 ml de dimetilsulfóxido en 5 ml de cloroformo se añadió gota a gota cloruro de oxalilo a -60ºC, seguido por agitación durante 5 minutos a la misma temperatura. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción la disolución de N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-metanol obtenido en la etapa 1 en 1 ml de cloroformo y, después de agitar durante 20 minutos a la misma temperatura se añadieron 2 ml de trietilamina, seguido por agitación durante 0,5 horas mientras se calentaba la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar 367 mg del compuesto del título.
Etapa 3
Síntesis de 4-aminometil-1-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina
A una disolución de 367 mg de N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-carbaldehído en 5 ml de metanol se añadieron 1,2 g de acetato de amonio y 130 mg de cianoborohidruro de sodio, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó secuencialmente con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 3N y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para dar el compuesto del título.
\newpage
Etapa 4
Síntesis de 4-benciloxicarbonilaminometil-1-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina
A 6 ml de una disolución en tetrahidrofurano de 4-aminometil-1-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina, obtenida en la etapa 3, se añadieron sucesivamente 1 ml de diisopropiletilamina y 0,3 ml de cloruro de benciloxicarbonilo, seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 324 mg del compuesto del título bruto purificando el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 5/1 \sim 2/1).
Etapa 5
Síntesis de 4-benciloxicarbonilaminometil-4-metilpiperidina
A una disolución de 30 mg de 4-benciloxicarbonilaminometil-1-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina en 2 ml de cloroformo se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 0,5 horas a la misma temperatura. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con una mezcla de cloroformo y tolueno para dar el compuesto del título.
Etapa 6
Síntesis de 4-benciloxicarbonilaminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 3 del ejemplo 1 usando 4-benciloxicarbonilaminometil-4-metilpiperidina.
Etapa 7
Síntesis de 4-aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina
A una disolución de 16 mg de 4-benciloxicarbonilaminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina en 2 ml de metanol se añadieron 4 mg de catalizador paladio 10%-carbono, seguido por agitación durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de separar el catalizador por filtración, el disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en ácido clorhídrico 1M y se lavó con éter dietílico. Después de basificar con hidróxido de sodio 3N, la capa acuosa se extrajo con cloroformo. A continuación, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación a presión reducida para dar 3,5 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,5-1,40 (4H, m), 0,83 (3H, s), 1,65-2,50 (10H, m), 2,90-3,30 (3H, m), 3,50-4,00 (2H, br), 7,15-7,50 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 367.
Ejemplo 6 4-Aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-etilpiperidina
Etapa 1
Síntesis de 1-bencil-4-etilpiperidina-4-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 2 del ejemplo 2 usando 1-bencilpiperina-4-carbonitrilo y yoduro de etilo.
Etapa 2
Síntesis de 1-bencil-4-t-butoxicarbonilaminometil-4-etilpiperidina
A una disolución de 100 mg de 1-bencil-4-etilpiperidina-4-carbonitrilo en 2 ml de tetrahidrofurano se añadieron 38 mg de hidruro de litio y aluminio con refrigeración con hielo, seguido por reflujo durante 1 hora con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, al cual a la cual se añadió sulfato de sodio decahidrato, y se filtró con Celite después de agitar durante 1 hora. El residuo obtenido separando el disolvente por destilación a presión reducida se suspendió en una mezcla de 5 ml de disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 M y 5 ml de dioxano, al cual se añadieron 110 mg de dicarbonato de dibutilo, seguido por agitación durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y, después de lavar con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa [Kieselgel^{TM} 60F_{254}, Art. 5744 (Merck); cloroformo/metanol = 20/1] para dar 34 mg del compuesto del título.
Etapa 3
Síntesis de 4-t-butoxicarbonilaminometil-4-etilpiperidina
A una disolución de 29 mg de 1-bencil-4-t-butoxicarbonilaminometil-4-etilpiperidina en 2 ml de etanol se añadieron 5 mg de catalizador paladio-carbono, seguido por agitación durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de separar el catalizador por filtración, el disolvente se separó por destilación a presión reducida para dar el compuesto del título.
Etapa 4
Síntesis de 4-aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-etilpiperidina
El compuesto del título se preparó por un método similar al de las etapas 3 y 4 del ejemplo 1 usando 4-t-butoxicarbonilaminometil-4-etilpiperidina, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,72 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,80-1,50 (8H, m), 1,50-2,40 (6H, m), 2,56 (2H, s), 2,80-3,80 (5H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 381.
Ejemplo 7 4-(1-Aminometil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
Etapa 1
Síntesis de ácido N-t-butoxicarbonilisonipecótico
Se disolvió 1,0 g de N-t-butoxicarbonilisonipecotato de etilo en 50 ml de disolución acuosa de metanol al 90%, y se añadieron a la misma 2 ml de disolución acuosa de hidróxido de sodio 2N, seguido por reflujo durante 1,5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción, después de enfriarse a temperatura ambiente, se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 873 mg del compuesto del título.
Etapa 2
Síntesis de ácido N-metoxi-N-metil-1-t-butoxicarbonilisonipecotamida
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 6 del ejemplo 3 usando ácido N-t-butoxicarbonilisonipecotínico y N,O-dimetilhidroxilamina.
Etapa 3
Síntesis de ácido N-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il metil cetona
A una disolución de 88 mg de N-metoxi-N-metil-1-t-butoxicarbonilisonipecotamida en 3 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0,7 ml de una disolución de bromuro de metilmagnesio 1M/tetrahidrofurano con refrigeración con hielo, seguido por agitación durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (disolvente de elución: hexano \sim hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar 38 mg del compuesto del título.
Etapa 4
Síntesis de 1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-(1-oxoetil)piperidina
El compuesto del título se preparó por un método similar al de las etapas 5 y 6 del ejemplo 3, usando N-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il metil cetona.
\newpage
Etapa 5
Síntesis de 4-(1-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-(1-oxoetil)piperidina
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 3 del ejemplo 9 usando 1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-(1-oxoetil)piperidina como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,95 (3/2H, d, J = 6,3 Hz), 0,97 (3/2H, d, J = 6,3 Hz), 0,80-1,10 (2H, m), 1,18-1,38 (2H, m), 3,98 (4H, m), 1,98-2,43 (5H, m), 2,43-2,68 (3H, m), 3,08-3,25 (1H, m), 7,22-7,40 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 367.
Ejemplo comparativo 5
4-(1-Aminoetil)-1-((2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo 7 usando ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,85-1,05 (3H, m), 1,10-1,76 (13H, m), 1,76-1,91 (2H, m), 2,35-2,71 (3H, m), 2,81-2,99 (1H, m), 3,98-4,64 (2H, br), 4,95-5,50 (1H, br), 7,15-7,42 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{30}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 331.
Ejemplo 8 4-(2-Aminometil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
Etapa 1
Síntesis de ácido N-t-butoxicarbonil-4-piperidilidenoacetato de etilo
A una disolución de 9,1 g de hidruro de sodio al 60% en un aceite en 200 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 38 ml de dietilfosfonoacetato de etilo con refrigeración con hielo y, después de agitar durante 20 minutos, se añadió gota a gota una disolución de 31,4 g de 1-butoxicarbonil-4-piperidona en 500 ml de tetrahidrofurano, seguido por agitación durante 40 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 33,5 g del compuesto del título por recristalización del residuo resultante en metanol.
Etapa 2
Síntesis de N-t-butoxicarbonilpiperidina-4-acetato de etilo
A una disolución de 355 mg de N-t-butoxicarbonil-4-piperidilidenoacetato de etilo en 10 ml de metanol se añadieron 50 mg de catalizador de paladio 10%-carbono, seguido por agitación durante 13 horas en un atmósfera de hidrógeno de 3 presiones atmosféricas. La separación del disolvente por destilación a presión reducida después de separar el catalizador por filtración dio 334 mg del compuesto del título.
Etapa 3
Síntesis de N-t-butoxicarbonil-4-piperidinaetanol
A una disolución de 263 mg de N-t-butoxicarbonilpiperidina-4-acetato de etilo en 15 ml de tetrahidrofurano se añadieron 100 mg de hidruro de litio y aluminio con refrigeración con hielo, seguido por agitación durante 20 minutos a la misma temperatura. Se añadió sulfato de sodio decahidrato a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante 30 minutos, seguido por filtración con Celite. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 207 mg del compuesto del título.
Etapa 4
Síntesis de metanosulfonato de N-t-butoxicarbonil-4-piperidiletilo
A una disolución de 207 mg de N-t-butoxicarbonil-4-piperidinaetanol en 10 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0,2 ml de trietilamina y 0,1 ml de cloruro de metanosulfonilo, seguido por agitación durante 20 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El compuesto del título se obtuvo separando el disolvente por destilación a presión reducida.
Etapa 5
Síntesis de metanosulfonato 4-(2-azidoetil)-1-t-butoxicarbonilpiperidina
A una disolución de metanosulfonato de N-t-butoxicarbonil-4-piperidiletilo, obtenido en la etapa 4, en 7 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 100 mg de azida de sodio a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 0,5 horas con calentamiento a 90ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 260 mg del compuesto del título.
Etapa 6
Síntesis de 4-(2-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
El compuesto del título se preparó por un método similar al de las etapas 5 a 7 del ejemplo 3 usando ácido 4-(2-azidoetil)-1-t-butoxicarbonilpiperidina, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,09-1,87 (12H, m), 1,94-2,47 (4H, m), 2,47-2,74 (3H, m), 3,08-3,28 (1H, m), 3,99-4,44 (2H, br), 5,00-5,50 (1H, br), 7,11-7,41 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 367.
Ejemplo comparativo 6
4-(2-Aminoetil)-1-((2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)-4-piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo 8 usando ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,83-1,00 (1H, m), 1,23-1,80 (14H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 2,44-2,57 (1H, m), 2,60-2,70 (3H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 7,20-7,42 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{30}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 331.
Ejemplo 7 4-(2-Aminometil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina
Etapa 1
Síntesis de N-t-butoxicarbonil-4-metil-4-vinilpiperidina
A una disolución de 160 mg de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 0,32 ml de n-butil-litio 1,63 M/hexano con refrigeración con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una disolución de 93 mg de N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-carbaldehído en 2 ml de tetrahidrofurano, seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 15 mg del compuesto del título purificando el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 3/1).
Etapa 2
Síntesis de N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-etanol
A una disolución de 14 mg de N-t-butoxicarbonil-4-metil-4-vinilpiperidina en 2 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 0,1 ml de una disolución de complejo borano-sulfuro de dimetilo 2,0 M/tetrahidrofurano con refrigeración con hielo, seguido por calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 8 horas. La mezcla de reacción, a la cual se añadieron 0,5 ml de disolución acuosa de hidróxido de sodio 3N y 0,5 ml de peróxido de hidrógeno al 35%, se agitó durante 11 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 13 mg del compuesto del título purificando el residual resultante por cromatografía de capa fina preparativa [Kieselgel^{TM} 60F_{254}, Art. 5744 (Merck); cloroformo/metanol = 20/1].
\newpage
Etapa 3
Síntesis de 4-(2-aminometil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina
El compuesto del título se preparó por un método similar al de las etapas 4 a 6 del ejemplo 13, usando N-t-butoxicarbonil-4-metilpiperidina-4-etanol y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,65-1,68 (6H, m), 0,85 (3H, s), 1,68-1,84 (2H, m), 1,84-2,43 (4H, m), 2,58 (2H, dd, J = 5,8, 8,4 Hz), 3,02-3,37 (3H, m), 3,44-3,79 (2H, m), 7,20-7,44 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 381.
Ejemplo 10 4-(2-Amino-1-metiletil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 2 del ejemplo 2, y a continuación al de las etapas 3 a 6 del ejemplo 8, usando ácido N-t-butoxicarbonil-4-piperidina-acético, y se obtuvo como un sólido incolo-
ro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,70-0,80 (3H, m), 0,82-0,95 (2H, m), 1,20-1,85 (10H, m), 1,97-2,67 (6H, m), 3,12-3,24 (1H, m), 7,25-7,40 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 380.
Ejemplo comparativo 7
4-(2-Amino-1-metiletil)-1-((2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo 10, usando ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,70-0,80 (3H, m), 0,83-1,15 (2H, m), 1,15-1,80 (12H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 2,38-2,67 (4H, m), 2,85-2,96 (1H, m), 7,23-7,43 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{32}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 345.
Ejemplo 11 4-(1-Aminometilpropil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo 10, usando yoduro de etilo, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,73-0,90 (3H, m), 1,90-1,13 (12H, m), 1,70-1,85 (3H, m), 1,98-2,40 (3H, m), 2,40-2,68 (2H, m), 3,08-3,25 (1H, m), 7,25-7,41 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{22}H_{32}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 395.
Ejemplo 12 4-(2-Aminopropil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo 7, usando N-t-butoxicarbonil-4-piperidina-acetato de etilo, y se obtuvo como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,80-1,80 (10H, m), 1,03 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,95-2,45 (5H, m), 2,49-2,72 (2H, m), 2,80-2,96 (1H, m), 3,10-3,43 (1H, m), 7,20-7,38 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 381.
Ejemplo comparativo 8
4-(2-Aminopropil)-1-((2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo 12, usando ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,80-1,79 (15H, m), 1,00 (3H, d, J = 5,3 Hz), 1,80-1,91 (2H, m), 2,45-2,57 (1H, m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,70-4,60 (2H, br), 5,25-5,60 (1H, br), 7,20-7,42 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{32}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 345.
Ejemplo 13 4-(2-Aminobutil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los del ejemplo 12, usando bromuro de etilmagnesio, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,55-0,99 (5H, m), 0,99-1,92 (11H, m), 1,92-2,81 (8H, m), 3,01-3,39 (1H, m), 3,82-4,69 (2H, br), 7,14 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{22}H_{32}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 395.
Ejemplo 14 4-(2-Aminopentil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de la etapa 7 del ejemplo 12 y a los del ejemplo 12, usando bromuro de alilmagnesio, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,54-1,00 (3H, m), 1,00-1,92 (13H, m), 1,92-2,47 (5H, m), 2,47-2,84 (3H, m), 3,06-3,39 (1H, m), 3,80-4,60 (2H, br), 7,21-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{23}H_{34}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 409.
Ejemplo 15 4-(2-Amino-2-metilpropil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de la etapa 2 del ejemplo 5, etapas 1 a 2 del ejemplo 8, etapa 2 del ejemplo 2 y etapas 2 a 7 del ejemplo 2 sucesivamente, usando N-t-butoxicarbonilpiperidina-4-metanol, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,75-1,40 (6H, m), 1,09 (6H, s), 1,40-1,90 (5H, m), 1,90-2,45 (4H, m), 2,50-2,80 (2H, m), 3,06-3,24 (1H, m), 3,80-4,40 (2H, br), 7,10-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{22}H_{32}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 395.
Ejemplo 16 4-(2-Aminoetilideno)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
Etapa 1
Síntesis de N-t-butoxicarbonilpiperidileno-4-etanol
A una disolución de 330 mg de N-t-butoxicarbonilpiperidileno-4-acetato de etilo en 5 ml de diclorometano se añadieron a -75ºC 3,2 ml de hidruro de diisobutilo y aluminio 0,95 M, seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, que se calentó a temperatura ambiente, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título se obtuvo separando el disolvente por destilación a presión reducida.
Etapa 2
Síntesis de 4-(2-azidoetilideno)-1-t-butoxicarbonilpiperidina
A una disolución de N-t-butoxicarbonilpiperidileno-4-etanol, obtenido en la etapa 1, en 5 ml de tetrahidrofurano, se añadieron sucesivamente con refrigeración con hielo 162 mg de trifenilfosfina, 0,13 ml de azodicarboxilato de diisopropilo y 175 mg de difenilfosforil-azida, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. El compuesto del título se obtuvo separando el disolvente por destilación a presión reducida.
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Etapa 3
Síntesis de 4-(2-azidoetilideno)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 5 y 6 del ejemplo 2, usando 4-(2-azidoetilideno)-1-t-butoxicarbonilpiperidina.
Etapa 4
Síntesis de 4-(2-aminoetilideno)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina
A una disolución de 18 mg de 4-(2-azidoetilideno)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina en 2,2 ml de tetrahidrofurano acuoso al 10% se añadieron 15 mg de trifenilfosfina a temperatura ambiente, seguido por reflujo durante 15 horas con calentamiento. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 15 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora purificando el residuo resultante por cromatografía de capa fina preparativa [Kieselgel^{TM} 60F_{254}, Art. 5744 (Merck); cloroformo/metanol/amoníaco acuoso = 20/1].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,10-2,40 (12H, m), 3,00-3,28 (3H, m), 3,28-3,80 (4H, m), 5,24 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,20-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{36}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 365.
Ejemplo 17 4-(2-Aminometil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Etapa 1
Síntesis de N-t-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-acetato de etilo
A una disolución de 99 mg de N-t-butoxicarbonilpiperidilideno-4-acetato de etilo en 4 ml de tetrahidrofurano se añadieron a -78ºC 0,4 ml de una disolución de diisopropilamida de litio 1,5 M/ciclohexano, y después la mezcla se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura, se añadieron además 0,05 ml de ácido acético, seguidos por agitación durante 1 hora mientras la mezcla se calentaba a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El compuesto del título se obtuvo separando el disolvente por destilación a presión reducida.
Etapa 2
Síntesis de 4-(2-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 3 a 5 del ejemplo 8 y etapas 3 y 4 del ejemplo 16 sucesivamente, usando N-t-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-acetato de etilo, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,20-1,92 (6H, m), 1,92-2,45 (6H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,05-3,24 (1H, m), 3,45-3,64 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,40 (2H, br), 5,45 (1H, br), 7,20-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 365.
Ejemplo 18 8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,8-diazaespiro[4.5]decano
Etapa 1
Síntesis de 4-alil-N-t-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 2 del ejemplo 2 usando bromuro de alilo.
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Etapa 2
Síntesis de 4-alil-N-t-butoxicarbonilpiperidina-4-metanol
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 1 del ejemplo 5 usando 4-alil-N-t-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxilato de etilo.
Etapa 3
Síntesis de 8-t-butoxicarbonil-3-hidroxi-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decano
Se añadieron secuencialmente con refrigeración con hielo 240 mg de peryodato de sodio y 0,1 ml de una disolución acuosa al 4% de tetróxido de osmio a 89 mg de 4-alil-N-t-butoxicarbonilpiperidina-4-metanol en una mezcla de 2 ml de tetrahidrofurano y 4 ml de agua, seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió una disolución acuosa de sulfito de sodio a la mezcla de reacción, la cual, después de agitarse durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo y, después del lavado sucesivo con agua, una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 82 mg del compuesto del título.
Etapa 4
Síntesis de N-t-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil)-4-hidroximetilpiperidina
Se añadieron 40 mg de borohidruro de sodio con refrigeración con hielo a una disolución de 61 mg de 8-t-butoxicarbonil-3-hidroxi-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decano en 2 ml de metanol, seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió acetona a la mezcla de reacción, la cual se diluyó con acetato de etilo y, después del lavado sucesivo con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 53 mg del compuesto del título.
Etapa 5
Síntesis de 8-t-butoxicarbonil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 4 y 5 del ejemplo 8 y al de la etapa 4 del ejemplo 16 usando N-t-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil)-4-hidroximetilpiperidina.
Etapa 6
Síntesis de 2-bencil-8-t-butoxicarbonil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
A una disolución de 10 mg de 8-t-butoxicarbonil-2,8-diazaespiro[4.5]decano en 1 ml de tetrahidrofurano se añadieron sucesivamente a temperatura ambiente 0,01 ml de ácido acético, 0,02 ml de benzaldehído y 30 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por agitación durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y, después del lavado sucesivo con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y se obtuvieron 9 mg del compuesto del título purificando el residuo resultante por cromatografía de capa fina preparativa [Kieselgel^{TM} 60F_{254}, Art. 5744 (Merck); cloroformo/metanol = 15/1].
Etapa 7
Síntesis de 8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,8-diazaespiro[4.5]decano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 5 a 7 del ejemplo 3 usando 2-bencil-8-t-butoxicarbonil-2,8-diazaespiro[4.5]decano, y se obtuvo como una sustancia aceitosa amarilla pálida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,79-1,83 (6H, m), 1,47 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,92-2,55 (4H, m), 2,60 (2H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,08-3,22 (1H, m), 3,22-3,56 (4H, m), 7,69 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
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Ejemplo 19 1-Aminometil-6-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-6-azaespiro[2.5]octano
Etapa 1
Síntesis de 6-t-butoxicarbonil-6-azaespiro-[2.5]oct-1-ilmetanol
A una disolución de 42 mg de N-t-butoxicarbonilpiperidilideno-4-etanol en 3 ml de éter dietílico se añadieron 0,5 ml de una disolución de dietilcinc 1,0 M/hexano con refrigeración con hielo y, después de agitar durante 5 minutos, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción, la cual se calentó a temperatura ambiente, una disolución de 0,05 ml de diyodometano en 2 ml de éter dietílico, seguido por agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y, después del lavado sucesivo con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio el compuesto del título.
Etapa 2
Síntesis de 1-aminometil-6-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-6-azaespiro[2.5]octano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 2 a 4 del ejemplo 16 usando 6-t-butoxicarbonil-6-azaespiro-[2.5]oct-1- ilmetanol, y se obtuvo como una sustancia aceitosa amarilla pálida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,14-0,09 (1H, m), 0,35-0,48 (1H, m), 0,54-1,37 (5H, m), 1,50-2,43 (8H, m), 2,52-2,69 (2H, m), 3,00-3,41 (3H, m), 7,18-7,43 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
Ejemplo 20 2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,8-diazaespiro[4.5]decano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 3 y 4 del ejemplo 1, usando 8-t-butoxicarbonil-2,8-diazaespiro-[4.5]decano, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,81-0,95 (1H, m), 1,02-1,85 (9H, m), 1,95-2,47 (6H, m), 2,64-2,88 (1H, m), 2,88-3,11 (1H, m), 3,13-3,42 (/2H, m), 3,47-3,60 (1H, m), 5,05-5,27 (1H, m), 7,21-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
Ejemplo 21 9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-cis-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano
Etapa 1
Síntesis de cis-N-t-butoxicarbonil-3,4-bis(2-hidroxietil)pirrolidina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de la etapa 1 del ejemplo 1 y las etapas 3 y 4 del ejemplo 18, usando cis-8-azabiciclo[4.3.0]non-3-eno.
Etapa 2
Síntesis de 4-bencil-9-t-butoxicarbonil-cis-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano
A una disolución de 9,7 g de cis-N-t-butoxicarbonil-3,4-bis(2-hidroxietil)pirrolidina en 200 ml de cloroformo se añadieron 21 ml de trietilamina y 7 ml de cloruro de metanosulfonilo con refrigeración con hielo seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en 200 ml de tolueno, y se añadieron al mismo 21 g de carbonato de potasio y 7 ml de bencilamina, seguido por reflujo durante 12 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 5,6 g del compuesto del título purificando el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: cloroformo/metanol = 40/1).
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Etapa 3
Síntesis de 9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-cis-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 5 a 7 del ejemplo 2 usando 4-bencil-9-t-butoxicarbonil-cis-4,9-diazabiciclo[5.3.0]-decano, y se obtuvo como una sustancia espumosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,10-1,98 (8H, m), 1,98-2,70 (8H, m), 2,70-3,60 (5H, m), 3,60-3,86 (1H, brs), 7,20-7,50 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
Ejemplo 22 Monohidrocloruro de 3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 3 y 4 del ejemplo 1, usando 3-t-butoxicarbonil-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano, y se obtuvo como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,75-2,13 (8H, m), 2,77-3,23 (5H, m), 3,40-3,73 (4H, m), 7,26-7,50 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{19}H_{24}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 351.
Ejemplo 23 7-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.5]decano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 5 a 7 del ejemplo 2 usando 2-bencil-7-t-butoxicarbonil-2,7-diazaespiro[4.5]decano, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,10-2,40 (12H, m), 2,97-3,82 (9H, m), 5,05-5,36 (1H, m), 7,20-7,50 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
Ejemplo 24 Monohidrocloruro de 3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,9-diazaespiro[5.5]undecano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 3 y 4 del ejemplo 1 usando 3-t-butoxicarbonil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano, y se obtuvo como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,60-2,40 (14H, m), 2,90-3,70 (9H, m), 4,77 (1H, m), 7,20-7,45 (5H, m), 9,40 (1H, brs).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{22}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 393.
Ejemplo 25 9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,9-diazaespiro[5.5]undecano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 5 a 7 del ejemplo 2 usando 2-bencil-9-t-butoxicarbonil-2,9-diazaespiro[5.5]undecano, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,70-1,69 (7H, m), 1,69-1,94 (2H, m), 1,94-2,49 (6H, m), 2,53 (2H, s), 2,69-2,91 (2H, m), 3,05-3,88 (5H, m), 4,82-5,73 (1H, brs), 7,33-7,46 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{22}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 393.
Ejemplo 26 (5R*)- y (5S*)-2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.4]nonano
Después de llevar a cabo reacciones similares a las de las etapas 3 y 4 del ejemplo 1 usando 2-t-butoxicarbonil-2,7-diazaespiro[4.4]nonano, los diastereómeros se separaron por cromatografía de capa fina preparativa [Kieselgel^{TM}
60F_{254}, Art. 5744 (Merck); cloroformo/metanol/agua amoniacal = 50/10/1]. Se obtuvieron un compuesto del título que se denominó sustancia (5R*) convenientemente como una sustancia de baja polaridad y otro que se denominó sustancia (5S*) convenientemente como una sustancia de alta polaridad, ambos como sustancias aceitosas incolo-
ras.
Sustancia (5R*)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,80-2,45 (12H, m), 2,45-3,70 (8H, m), 7,15-7,50 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 365.
Sustancia (5S*)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,80-2,65 (12H, m), 2,65-3,80 (8H, m), 7,15-7,70 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 365.
Ejemplo 27 3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-eno
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 6 del ejemplo 2, usando dihidrobromuro de 3,7-diazabiciclo-[3.3.0]oct-1(5)-eno, y se obtuvo como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,67-2,50 (6H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 3,35-4,36 (8H, m), 7,29-7,48 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{19}H_{22}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 349.
Ejemplo 28 2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 3 y 4 del ejemplo 1, usando 8-t-butoxicarbonil-4-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,52-2,56 (14H, m), 2,56-3,03 (4H, m), 3,03-3,82 (5H, m), 7,18-7,47 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{22}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 393.
Ejemplo 29 8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 5 a 7 del ejemplo 2, usando 2-bencil-8-t-butoxicarbonil-3-metil-2,8-diazaespiro[4.5]-decano, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,85-1,87 (8H, m), 1,95-2,42 (4H, m), 1,11 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,57 (1H, d, J = 11 Hz), 2,75 (1H, d, J = 11 Hz), 3,05-3,79 (6H, m), 5,12-5,40 (1H, m), 7,20-7,41 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{22}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 393.
Ejemplo 30 8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 5 a 7 del ejemplo 2, usando 2-bencil-8-t-butoxicarbonil-4-metil-2,8-diazaespiro[4.5]-decano, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,56-1,92 (14H, m), 1,92-2,54 (6H, m), 2,54-2,93 (2H, m), 2,93-3,23 (1H, m), 7,10-7,40 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{22}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 393.
Ejemplo 31 Monohidrocloruro de 7-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 3 y 4 del ejemplo 1, usando 2-t-butoxicarbonil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano, y se obtuvo como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,20-2,11 (10H, m), 2,95-3,12 (1H, m), 3,12-4,00 (8H, m), 7,20-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 365.
Ejemplo 32 Monohidrocloruro de (1R*, 6S*)- y (1S*, 6R*)-3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
Después de llevar a cabo una reacción similar a la de la etapa 3 del ejemplo 1 usando 8-t-butoxicarbonil-cis-3,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, los diastereómeros se separaron por cromatografía de capa fina preparativa [Kieselgel^{TM} 60F_{254}, Art. 5744 (Merck); hexano/acetato de etilo = 1/2]. Se obtuvieron un protector t-butoxicarbonilo de un compuesto del título, denominado sustancia (1R*, 6S*) convenientemente como una sustancia de baja polaridad convenientemente como una sustancia de baja polaridad, y un protector t-butoxicarbonilo de otro compuesto del título, denominado sustancia (1S*, 6R*) convenientemente como una sustancia de alta polaridad, seguido por tratamiento de ambos mediante un método similar al de la etapa 4 del ejemplo 1 para preparar los compuestos del título, ambos obtenidos como sustancias aceitosas incoloras.
Sustancia (1R*, 6S*)
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,20-2,43 (12H, m), 2,70-3,68 (6H, m), 4,15-4,35 (1H, m), 7,25-7,55 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 365.
Sustancia (1S*, 6R*)
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 0,80-2,10 (11H, m), 2,30-2,50 (1H, m), 2,70-3,80 (6H, m), 4,05-4,32 (1H, m), 7,27-7,44 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 365.
Ejemplo 33 Monohidrocloruro de (1R*, 6R*)- y (1S*, 6S*)-8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano
Después de llevar a cabo una reacción similar a la de la etapa 6 del ejemplo 2, usando 3-bencil-cis-3,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano, los diastereómeros se separaron por cromatografía de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo). Se obtuvieron un protector bencilo de un compuesto del título, denominado sustancia (1R*, 6R*) convenientemente como una sustancia que eluía antes, y un protector bencilo de otro compuesto del título, denominado sustancia (1S*, 6S*) convenientemente como una sustancia de alta polaridad, seguido por tratamiento de ambos mediante procedimientos similares al de la etapa 7 del ejemplo 2 y la etapa 4 del ejemplo 1 para preparar los compuestos del título, ambos obtenidos como sólidos incoloros.
Sustancia (1R*, 6R*)
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 0,85-1,05 (1H, m), 1,20-1,55 (1H, m), 1,70-2,55 (7H, m), 2,81-2,88 (1H, m), 2,90-3,24 (5H, m), 3,25-3,90 (4H, m), 7,25-7,50 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 365.
Sustancia (1S*, 6S*)
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, \delta ppm): 1,20-2,12 (7H, m), 2,18-2,70 (2H, m), 2,90-3,20 (6H, m), 3,20-3,81 (4H, m), 7,22-7,47 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{20}H_{26}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 365.
Ejemplo 34 (1R*, 7R*)- y (1S*, 7S*)-9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,9-diazabiciclo[5.3.0]decano
Después de llevar a cabo una reacción similar a las de las etapas 5 y 6 del ejemplo 2, usando 3-bencil-9-t-butoxicarbonil-cis-3,9-diazabiciclo[5.3.0]decano, los diastereómeros se separaron por cromatografía de capa fina preparativa [Kieselgel^{TM} 60F_{254}, Art. 5744 (Merck); cloroformo/metanol = 20/1]. Se obtuvieron un protector bencilo de un compuesto del título, denominado sustancia (1R*, 7R*) convenientemente como una sustancia de baja polaridad, y un protector bencilo de otro compuesto del título, denominado sustancia (1S*, 7S*) convenientemente como una sustancia de alta polaridad, seguido por tratamiento de ambos mediante un método similar al de la etapa 7 del ejemplo 2 para preparar los compuestos del título, ambos obtenidos como sustancias aceitosas incoloras.
\newpage
Sustancia (1R*, 7R*)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,20-2,28 (14H, m), 2,40-2,98 (2H, m), 3,10-3,77 (5H, m), 7,26-7,39 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
Sustancia (1S*, 7S*)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,20-1,87 (6H, m), 1,96-2,63 (10H, m), 2,82-3,77 (5H, m), 7,22-7,42 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
Ejemplo 35 (1R*)- y (1S*)-8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
Después de llevar a cabo reacciones similares a las de las etapas 5 y 6 del ejemplo 2, usando 2-benciloxicarbonil-8-t-butoxicarbonil-1-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano, los diastereómeros se separaron por cromatografía de líquidos de alta resolución (Chiralpak AD, disolvente: hexano/2-propanol = 9/1). Se obtuvieron un protector benciloxicarbonilo de un compuesto del título, denominado sustancia (1R*) convenientemente como una sustancia que eluía antes, y un protector benciloxicarbonilo de otro compuesto del título, denominado sustancia (1S*) convenientemente como una sustancia de alta polaridad, seguido por tratamiento de ambos mediante un método similar al de la etapa 7 del ejemplo 2 para preparar los compuestos del título, ambos obtenidos como sustancias aceitosas incoloras.
Sustancia (1R*)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,76-1,88 (3H, m), 1,43-1,83 (10H, m), 1,96-2,43 (4H, m), 2,56 (1H, q, J = 6,9 Hz), 2,64-3,00 (4H, m), 3,12-3,25 (1H, m), 7,25-7,40 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{22}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 393.
Sustancia (1S*)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,19-2,34 (15H, m), 2,45-3,39 (8H, m), 7,25-7,38 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{22}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 393.
Ejemplo 36 2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.5]decano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 3 a 4 del ejemplo 1, usando 7-t-butoxicarbonil-2,7-diazaespiro[4.5]decano, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,72-2,95 (16H, m), 3,14-3,37 (3H, m), 3,42-3,60 (2H, m), 5,04-5,40 (1H, m), 7,00-7,46 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
Ejemplo 37 (1R*, 7R*)- y (1S*, 7S*)-9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano
Después de llevar a cabo reacciones similares a las de las etapas 5 y 6 del ejemplo 2 usando 4-bencil-9-t-butoxicarbonil-trans-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano, los diastereómeros se separaron por cromatografía de capa fina preparativa [Kieselgel^{TM} 60F_{254}, Art. 5744 (Merck); cloroformo/metanol = 20/1]. Se obtuvieron un protector bencilo de un compuesto del título, denominado sustancia (1R*, 7R*) convenientemente como una sustancia de baja polaridad, y un protector bencilo de otro compuesto del título, denominado sustancia (1S*, 7S*) convenientemente como una sustancia de alta polaridad, seguido por tratamiento de ambos mediante un método similar al de la etapa 7 del ejemplo 2 para preparar los compuestos del título, ambos obtenidos como sustancias aceitosas incoloras.
Sustancia (1R*, 7R*)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,18-2,39 (12H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 2,92-3,25 (4H, m), 2,25-3,40 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 3,83-3,98 (1H, m), 5,02 (1H, s), 7,20-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
Sustancia (1S*, 7S*)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,79-2,40 (12H, m), 2,60-2,81 (1H, m), 2,81-3,66 (6H, m), 3,66-3,93 (2H, m), 7,20-7,45 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
Ejemplo 38 8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-etil-2,8-diazaespiro[4.5]decano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 5 a 7 del ejemplo 2 usando 2-bencil-8-t-butoxicarbonil-1-etil-2,8-diazaespiro[4.5]-decano, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,01 (3H, t, J = 3,0 Hz), 1,10-2,40 (16H, m), 2,59-2,79 (3H, m), 3,10-3,30 (3H, m), 7,24-7,40 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{23}H_{32}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 407.
Ejemplo 39 9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3-metil-cis-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 5 a 7 del ejemplo 2 usando 4-bencil-9-t-butoxicarbonil-3-metil-cis-4,9-diazabiciclo-[5.3.0]decano, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,07 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,40-2,40 (13H, m), 2,59-3,80 (7H, m), 7,27-7,40 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{22}H_{30}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 393.
Ejemplo 40 4-Aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 3 a 4 del ejemplo 1, usando 4-t-butoxicarbonilaminometil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, y se obtuvo como una sustancia aceitosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,50-2,80 (9H, m), 3,05-3,30 (4H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,80-3,94 (2H, m), 3,94-4,38 (1H, br), 5,40-5,58 (1H, br), 7,15-7,46 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{19}H_{24}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 351.
Ejemplo 41 (5R*)- y (5S*)-2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.5]decano
Después de llevar a cabo una reacción similar a la de la etapa 3 del ejemplo 1 usando 7-t-butoxicarbonil-2,7-diazaespiro[4.5]decano, los diastereómeros se separaron por cromatografía de capa fina preparativa [Kieselgel^{TM} 60F_{254}, Art. 5744 (Merck); hexano/acetato de etilo = 1/1]. Se obtuvieron un protector t-butoxicarbonilo de un compuesto del título, denominado sustancia (5R*) convenientemente como una sustancia de baja polaridad, y un protector t-butoxicarbonilo de otro compuesto del título, denominado sustancia (5S*) convenientemente como una sustancia de alta polaridad, seguido por tratamiento de ambos mediante un método similar al de la etapa 4 del ejemplo 1 para preparar los compuestos del título, ambos obtenidos como sustancias aceitosas incoloras.
Sustancia (5R*)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,75-1,92 (8H, m), 1,92-2,62 (5H, m), 2,42 (2H, s), 2,62-2,80 (2H, m), 3,13-3,42 (3H, m), 3,42-3,64 (2H, m), 5,10-5,38 (1H, m), 7,18-7,50 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
Sustancia (5S*)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 1,00-1,61 (6H, m), 1,61-1,95 (3H, m), 1,95-2,48 (4H, m), 2,48-3,11 (4H, m), 3,11-3,40 (3H, m), 3,40-3,65 (2H, m), 5,10-5,50 (1H, m), 7,25-7,52 (5H, m).
FAB-MS de baja resolución (m/e, C_{21}H_{28}F_{2}N_{2}O_{2}+H)^{+}: 379.
Ejemplo de referencia 1
Ácido (2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Etapa 1
Síntesis de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1R)-3-oxociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona y (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1S)-3-oxociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una mezcla de 510 mg de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona, sintetizada por el método de D. Seebach et al. [Tetrahedron, vol. 40, pp. 1313-1324 (1984)] en 20 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de la triamida del ácido hexametilfosfórico, se añadieron gota a gota a -78ºC 1,7 ml de una disolución de diisopropilamida de litio 1,5 M en hexano, seguido por agitación durante 30 minutos. A continuación, se añadió una disolución de 285 mg de ciclopentenona en 1,5 ml de tetrahidrofurano, seguido por agitación adicional durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice a media presión (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 15/1 \sim 10/1) para dar 150 mg y 254 mg, respectivamente, de los compuestos del título como un aceite. La configuración de cada uno de los compuestos se determinó por NOE de RMN.
Etapa 2
Síntesis de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una disolución de 2,8 g de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1R)-3-oxociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona en 30 ml de cloroformo se añadieron con refrigeración con hielo 4,89 ml de trifluoruro de dietilaminoazufre, seguido por agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y se obtuvieron 2,4 g del compuesto del título purificando el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 20/1).
Etapa 3
Síntesis de ácido (2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacético
A una disolución de 2,4 g de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona en 30 ml de metanol se añadieron 10 ml de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de separar el metanol por destilación a presión reducida, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con éter dietílico, mientras que la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 1,66 g del compuesto del título.
Ejemplo de referencia 2
Ácido (2R)-2-((1S)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacético
El compuesto del título se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 1, usando (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1S)-3-oxociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona.
Ejemplo de referencia 3
Ácido (2R)-2-((1S)-3-fluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Etapa 1
Síntesis de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1S)-3-hidroxiciclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una disolución de 169 mg de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1S)-3-oxociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona en 2 ml de metanol se añadieron con refrigeración con hielo 71 mg de borohidruro de sodio, seguido por agitación durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 157 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora.
\newpage
Etapa 2
Síntesis de ácido (2R)-2-((1S)-3-fluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacético
El compuesto del título se preparó por procedimientos similares a los de las etapas 2 y 3 del ejemplo de referencia 1, usando (2R,5R)-2-(t-butil)-5-((1S)-3-hidroxiciclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona.
Ejemplo de referencia 4
Ácido (2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Etapa 1
Síntesis de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-((1R,2R,3S,6R,7S)-5-oxotriciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-8-en-3-il)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una disolución de 32 g de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona en 1,1 l de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 150 ml de una disolución de diisopropilamida de litio 1,5 M en hexano y, después de agitar durante 30 minutos, una disolución de 23,4 g de (1S,2R,6R,7R)-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]deca-4,8-dien-3-ona en 300 ml de tetrahidrofurano, seguido por agitación adicional durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación, y se obtuvieron 36,9 g del compuesto del título como un sólido blanco por recristalización del residuo resultante usando hexano-acetato de etilo.
Etapa 2
Síntesis de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1S)-4-oxo-2-ciclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
Una disolución de 25,6 g de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-((1R,2R,3S,6R,7S)-5-oxotriciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-8-en-3-il)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona, obtenida en la etapa 1, en 350 ml de 1,2- diclorobenceno se agitó durante 7 horas con calentamiento a 175ºC en una atmósfera de nitrógeno. El sólido que se depositó se lavó con hexano después de filtrarlo para dar 14 g del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3
Síntesis de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1R)-3-oxociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
Una disolución de 19,1 g de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1S)-4-oxo-2-ciclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona, obtenida en la etapa 2, en 700 ml de acetato de etilo, se añadieron 2,0 g de paladio 10%-carbono, seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de separar el catalizador por filtración, el disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se recristalizó usando hexano-acetato de etilo para dar 14 g del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 4
Síntesis de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-((1R)-3-hidroxi-iminociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una disolución de 46 mg de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-((1R)-3-oxociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona en 1,5 ml de piridina, se añadieron a temperatura ambiente 85 mg de hidrocloruro de hidroxiamina, seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 55 mg del compuesto del título.
Etapa 5
Síntesis de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una suspensión de 20 mg de tetrafluoroborato de nitrosonio en 0,5 ml de fluoruro de hidrógeno 70%-piridina se añadió con refrigeración con hielo una disolución de 34 mg de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-((1R)-3-hidroxi-iminociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona en 0,5 ml de diclorometano, seguido por agitación durante 10 minutos a 0ºC y durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción con refrigeración con hielo, y se llevó a cabo una extracción con acetato de etilo. Después del lavado secuencial con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La separación del disolvente por destilación a presión reducida dio 35 mg del compuesto del título.
\newpage
Etapa 6
Síntesis de ácido (2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacético
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 usando (2R,5R)-2-(t-butil)-5-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona.
Ejemplo de referencia 5
Ácido (2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Etapa 1
Síntesis de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-trimetilsililoxi-2-ciclopenten-1-il)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una disolución de 620 mg de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona en 35 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota a -78ºC 2,2 ml de una disolución de diisopropilamida de litio 1,5 M en hexano, seguido por agitar durante 20 minutos. A continuación, se añadió una disolución de 295 mg de ciclopentenona en 2 ml de tetrahidrofurano, seguido por agitación adicional durante 2 horas mientras la temperatura se elevaba a -60ºC. A la mezcla de reacción se añadieron 0,45 ml de cloruro de trimetilsililo, seguido por agitación adicional durante 40 minutos mientras la temperatura se elevaba a -20ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para dar 1,23 g del compuesto del título como su forma bruta.
Etapa 2
Síntesis de (2R, 5R)-2-(t-butil)-5-(3-oxo-1-ciclopenten-1-il)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una disolución de 800 mg de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-trimetilsililoxi-2-ciclopenten-1-il)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona en 20 ml de acetonitrilo se añadieron sucesivamente a temperatura ambiente 210 mg de p-quinona y 270 mg de acetato de paladio, seguido por agitación durante 18 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se filtró con Celite. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar 410 mg del compuesto del título.
Etapa 3
Síntesis de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-oxociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una disolución de 18 mg de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-oxo-1-ciclopenten-1-il)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona en 2 ml de acetato de etilo, se añadieron 5 mg de catalizador de paladio 10%-carbono, seguido por agitación durante 24 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de separar el catalizador por filtración se obtuvieron 20 mg del compuesto del título separando el disolvente por destilación a presión reducida.
Etapa 4
Síntesis de ácido (2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacético
El compuesto del título se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 1, usando (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-oxociclopentil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona.
Ejemplo de referencia 6
Ácido (2R)-2-(3,3-difluorociclobutil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Etapa 1
Síntesis de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-benciloxi-1-hidroxiciclobutil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
El compuesto del título se preparó por un método similar al de la etapa 1 del ejemplo de referencia 1 usando 3-benciloxiciclobutanona.
Etapa 2
Síntesis de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-benciloxiciclobutil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una disolución de 2,82 g de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-benciloxi-1-hidroxiciclobutil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona, obtenida en la etapa 1, en 80 ml de cloroformo se añadieron 2,6 g de 4-dimetilaminopiridina con refrigeración con hielo, seguido por agitación durante 1 hora a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se añadió 1 ml de cloroglioxilato de metilo, seguido por agitación adicional durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y una mezcla del residuo resultante y hexano/acetato de etilo = 1/1 se filtró por una columna de gel de sílice. El disolvente del filtrado se separó por destilación a presión reducida, y a una disolución del residuo resultante en 80 ml de tolueno se añadieron a temperatura ambiente 56 mg de 2,2'-azobis(isobutironitrilo) y 2,3 ml de hidruro de tri-n-butilo y estaño, seguido por agitación durante 4 horas con calentamiento a 110ºC. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 1,82 g del compuesto del título como una sustancia aceitosa purificando el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 8/1).
Etapa 3
Síntesis de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-oxociclobutil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una disolución de 1,82 g de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-benciloxiciclobutil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona, obtenido mediante la etapa 2, en 40 ml de etanol, se añadieron 430 mg de catalizador de hidróxido de paladio-carbono, seguido por agitación durante 6 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con Celite, el disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se añadió gota a gota a -78ºC una disolución del residuo resultante en 5 ml de diclorometano a una mezcla de reacción resultante de la adición de 0,63 ml de cloruro de oxalilo a una disolución de 1,1 ml de dimetilsulfóxido en 50 ml de diclorometano a -78ºC y agitando durante 5 minutos, seguido por agitación durante 15 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se añadieron 0,5 ml más de trietilamina, seguido por agitación durante 30 minutos con calentamiento hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación y se obtuvieron 1,36 g del compuesto del título como una sustancia aceitosa refinando el residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 8/1).
Etapa 4
Síntesis de ácido (2R)-2-(3,3-difluorociclobutil)-2-hidroxi-2-fenilacético
El compuesto del título se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 1, usando (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-oxociclobutil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona, obtenida en la etapa 3.
Ejemplo de referencia 7
Ácido (2R)-2-(4,4-difluorociclohexil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Etapa 1
Síntesis de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
El compuesto del título se preparó por un método similar a los de las etapas 1 y 2 del ejemplo de referencia 6 usando 8-oxo-1,4-dioxaespiro[4.5]decano.
Etapa 2
Síntesis de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(4-oxociclohexil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona
A una disolución de 83 mg de (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona, obtenida en la etapa 1, en una mezcla de 4 ml de acetona y 0,4 ml de agua, se añadieron a temperatura ambiente 52 mg de ácido p-toluenosulfónico, seguido por agitación durante 13 horas a 50ºC. La acetona se separó por destilación a presión reducida, y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se obtuvieron 70 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa.
Etapa 3
Síntesis de ácido (2R)-2-(4,4-difluorociclohexil)-2-hidroxifenilacético
El compuesto del título se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 1, usando (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(4-oxociclohexil)-5-fenil-1,3-dioxolan-4-ona, obtenida en la etapa 2.
\newpage
Ejemplo de composición farmacéutica 1
18
Después de mezclar con un mezclador tipo V 20,0 g del compuesto del ejemplo 1, 415,2 g de lactosa, 80 g de celulosa cristalina y 80 g de almidón parcialmente alfa, se añadieron además a la mezcla 4,8 g de estearato de magnesio, seguidos por mezclado adicional. El polvo mezclado se transformó en comprimidos por un método convencional, dando lugar a una producción de 3.000 comprimidos, y cada uno midió 7,0 mm de diámetro y pesó 150 mg.
Ejemplo de composición farmacéutica 2
20
Después de disolver 10,8 g de hidroxipropilcelulosa 2910 y 2,1 g de polietilenglicol 6000 en 172,5 g de agua purificada, se dispersaron 2,1 g de dióxido de titanio en la disolución para preparar un líquido de revestimiento. Separadamente, se revistieron 3.000 comprimidos preparados de la composición 1 con este líquido de revestimiento usando un equipo High Coater Mini, y se obtuvieron comprimidos revestidos con una película que pesaba 155 mg cada uno.
Ejemplo de composición farmacéutica 3
Se disolvieron 0,1 g del compuesto del ejemplo 1 en 900 ml de disolución salina fisiológica, y además se añadió disolución salina fisiológica para hacer la cantidad total de disolución 1.000 ml, seguido por filtración estéril con un filtro de membrana de 0,25 \mum de diámetro de poro. Esta disolución se vertió en ampollas esterilizadas a razón de 1 ml por ampolla, para suministrarse como inhalador.
Ejemplo de composición farmacéutica 4
Se mezclaron uniformemente diez g del compuesto del ejemplo 1 y 70 g de lactosa, y se rellenaron inhaladores de polvos especialmente diseñados para el propósito con el polvo mezclado a razón de 100 mg por inhalador, para suministrarse como inhalador de polvos (a inhalar 400 \mug de una vez).
Aplicabilidad industrial
Ya que los compuestos de la presente invención no sólo tienen una actividad antagonista potente y selectiva contra los receptores muscarínicos M_{3}, sino que también exhiben una actividad oral, durabilidad de acción y farmacocinética excelentes, son muy útiles como remedios seguros y efectivos contra enfermedades respiratorias, urinarias y digestivas, con pocos efectos secundarios adversos.

Claims (21)

1. Compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, representados por la fórmula general [I]
21
[en la que
Ar representa un grupo fenilo;
R^{1} representa un grupo ciclopentilo que al menos tiene un átomo de flúor en cualquier posición sustituible;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido por un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-NH-B; o
R^{2} y R^{3}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B;
o
R^{2} y R^{4}, conjuntamente con los átomos de carbono a los que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido por un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R^{3} y R^{5} forman conjuntamente un enlace simple; o
R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-NH-B; o
R^{4} y R^{5}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
A^{1} quiere decir un grupo hidrocarburo alifático bivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
A^{2} quiere decir un grupo hidrocarburo alifático trivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
B quiere decir un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo sustitutivo seleccionado del grupo que consta de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} y un grupo arilo;
m y n son lo mismos o diferentes, y denotan 0 ó 1; y
X quiere decir un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
con la condición de que:
(a) R^{2} y R^{4} no signifiquen un átomo de hidrógeno al mismo tiempo;
(b) cuando uno de R^{2} y R^{4} sea un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B, entonces el otro sea un átomo de hidrógeno;
(c) cuando R^{2} y R^{3} formen conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-NH-B; o cuando R^{2} y R^{3}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, formen un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, entonces R^{4} es un átomo de hidrógeno; y
(d) cuando R^{4} y R^{5} formen conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-NH-B; o cuando R^{4} y R^{5}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, formen un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-NH-B que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, entonces R^{2} es un átomo de hidrógeno].
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R^{1} es un grupo 3,3-difluorociclopentilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R^{2} o R^{4} es un grupo representado por -(A^{1})_{m}-NH-B.
4. Compuestos según la reivindicación 3, en los que m es 1 y A^{1} es un grupo etileno sustituible con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
5. Compuestos según la reivindicación 3, en los que B es un átomo de hidrógeno.
6. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R^{2} y R^{3}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
7. Compuestos según la reivindicación 6, en los que el grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno que contiene un grupo imino consta de un anillo de pirrolidina.
8. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R^{2} y R^{4}, conjuntamente con los átomos de carbono a los que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno que contiene un grupo imino que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}.
9. Compuestos según la reivindicación 8, en los que el grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno que contiene un grupo imino consta de un anillo de perhidroazepina.
10. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es un átomo de oxígeno.
11. Compuestos según la reivindicación 1, que incluyen:
4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina,
4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-etilpiperidina,
4-aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina,
4-aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-etilpiperidina,
4-(1-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metilpiperidina,
4-(2-amino-1-metiletil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(1-aminometilpropil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminopropil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminobutil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminopentil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-amino-2-metilpropil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminoetilideno)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina,
4-(2-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1,2,3,6-tetrahidropiperidina,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
1-aminometil-6-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-6-azaespiro[2.5]octano,
2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-cis-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano,
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,7-diazabiciclo[3.3.0]octano,
7-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.5]decano,
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,9-diazaespiro[5.5]undecano,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,9-diazaespiro[5.5]undecano,
2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.4]nonano,
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-eno,
2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
7-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[3.5]nonano,
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,9-diazabiciclo[5.3.0]decano,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.5]decano,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1-etil-2,8-diazaespiro[4.5]decano,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3-metil-cis-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano,
4-aminometil-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina, y
2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,7-diazaespiro[4.5]decano.
12. Compuestos según la reivindicación 1, que incluyen 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina.
13. Compuestos según la reivindicación 1, que incluyen 4-(2-aminoetil)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}piperidina.
14. Compuestos según la reivindicación 1, que incluyen 8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-2,8-diazaespiro[4.5]decano.
15. Compuestos según la reivindicación 1, que incluyen 9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-cis-4,9-diazabiciclo[5.3.0]decano.
16. Compuestos según la reivindicación 1, que incluyen 3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-3,7-diazabiciclo[3.3.0]oct-1(5)-eno.
17. Compuestos según la reivindicación 1, que incluyen 8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluorociclopentil)-2-hidroxi-2-fenilacetil}-1-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano.
18. Un procedimiento para la preparación de compuestos representados por la fórmula general [I] según la reivindicación 1, que comprende: hacer reaccionar un compuesto, o sus derivados reactivos, representado por la fórmula general [III]
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que Ar, R^{1} y X tienen el mismo significado que en la reivindicación 1] con un compuesto representado por la fórmula general [IV]
\vskip1.000000\baselineskip
23
[en la que
R^{20} representa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p}; y
R^{30} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R^{20} y R^{30} forman conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-N(P^{1})-B^{p}; o
R^{20} y R^{30}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno, que contiene un grupo imino protegible que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{40} representa un átomo de hidrógeno o un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p};
o
R^{20} y R^{40}, conjuntamente con los átomos de carbono a los que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno que contiene un grupo imino protegible que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{50} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}; o
R^{30} y R^{50} forman conjuntamente un enlace simple; o
R^{40} y R^{50} forman conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-N(P^{1})-B^{p}; o
R^{40} y R^{50}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno que contiene un grupo imino protegible que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
A^{1} quiere decir un grupo hidrocarburo alifático bivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
A^{2} quiere decir un grupo hidrocarburo alifático trivalente de C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
B^{p} quiere decir un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que tiene un grupo sustitutivo seleccionado del grupo que consta de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} y un grupo arilo; o, combinado con P^{1} significa un grupo protector del grupo amino;
m y n son lo mismos o diferentes, y denotan 0 ó 1; y
P^{1} significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo amino o de un grupo imino, o, combinado con B^{p} significa un grupo protector del grupo amino;
con la condición que:
(a) R^{20} y R^{40} no signifiquen un átomo de hidrógeno al mismo tiempo;
(b) cuando uno de R^{20} y R^{40} sea un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p}, entonces el otro sea un átomo de hidrógeno;
(c) cuando R^{20} y R^{30} formen conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-N(P^{1})-B^{p}; o cuando R^{20} y R^{30}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, formen un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno que contiene un grupo imino protegible que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, entonces R^{40} es un átomo de hidrógeno; y
(d) cuando R^{40} y R^{50} formen conjuntamente un grupo denotado por =A^{2}-N(P^{1})-B^{p}; o cuando R^{40} y R^{50}, conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados, formen un grupo heterocíclico alifático de C_{2}-C_{8} que contiene nitrógeno que contiene un grupo imino protegible que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, o un grupo carbocíclico alifático de C_{3}-C_{8} que tiene en el anillo un grupo denotado por -(A^{1})_{m}-N(P^{1})-B^{p} que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, entonces R^{20} es un átomo de hidrógeno] o una de sus sales, para separar un grupo protector de un grupo amino o imino; después, cuando se requiera, (a) una aminación reductora con un aldehído o una cetona representados mediante la fórmula general [V]
[V]O = B^{10}
[en la que B^{10} significa un grupo hidrocarburo alifático de C_{1}-C_{6} que puede tener un grupo sustitutivo seleccionado de un grupo que consta de un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} y un grupo arilo], o (b) eliminación de cualquier grupo protector de un grupo amino o imino involucrado en la reacción mientras se protege un grupo hidroxilo u oxo no involucrado en la reacción, llevando a cabo la reacción, en presencia de una base, con un compuesto representado por la fórmula general [V']
[V']L - B
[en la que L significa un grupo saliente, y B significa lo mismo que el precedente], y eliminado a continuación, cuando se requiera, cualquier grupo protector de un grupo amino, imino, hidroxilo u oxo.
19. Una composición farmacéutica, como remedio para enfermedades asociadas con los receptores muscarínicos M_{3}, cuyo ingrediente efectivo está compuesto por cualquier compuesto, o cualquiera de sus sales, representado por la fórmula general [I] según la reivindicación 1.
20. Una composición farmacéutica, como remedio para enfermedades obstructivas pulmonares crónicas, bronquitis crónica, asma, obstrucción respiratoria crónica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis; síndrome de los intestinos irritables, colitis convulsiva, úlceras gástrica y duodenal, convulsión o hiperquinesia del canal digestivo, diverticulitis y dolor que acompaña la contracción de los músculos lisos del sistema digestivo; incontinencia urinaria, urgencia urinaria y polaquiuria en la polaquiuria nerviosa, vejiga neurógena, enuresis nocturna, vejiga inestable, cistoespasmo o cistitis crónica; y enfermedades motoras, cuyo ingrediente efectivo está compuesto por cualquier compuesto, o cualquiera de sus sales, representado por la fórmula general [I] según la reivindicación 1.
21. Compuestos representados por la fórmula general [IV-a]
24
[en la que P^{2a} representa un grupo protector de un grupo imino seleccionado de grupos aralquilo, grupos alcoxi de C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupos alqueniloxi de C_{2}-C_{7}-carbonilo, grupos aralquiloxi de C_{7}-C_{10}-carbonilo y grupos alquilo de C_{1}-C_{6}-sililo, y R^{0} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}].
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