ES2235883T3 - 4-oxo-quinolino-3-carboxamidas sustituidas: ligandos de receptores cerebrales gaba. - Google Patents

4-oxo-quinolino-3-carboxamidas sustituidas: ligandos de receptores cerebrales gaba.

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ES2235883T3 ES00930341T ES00930341T ES2235883T3 ES 2235883 T3 ES2235883 T3 ES 2235883T3 ES 00930341 T ES00930341 T ES 00930341T ES 00930341 T ES00930341 T ES 00930341T ES 2235883 T3 ES2235883 T3 ES 2235883T3
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Abstract

Un compuesto, que es: N-[2-(2-Hidroxietoxi)etil]-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolino- 3-carboxamida; N-bencil-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; N-(2-Fluorobencil)-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolino-3- carboxamida; N-(3-Fluorobencil)-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolino-3- carboxamida; N-(4-Fluorobencil)-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolino-3- carboxamida; N-[(2-Furanil)metil]-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolino-3- carboxamida). N-(4-Metoxibencil)]-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolino-3- carboxamida); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

4-oxo-quinolino-3-carboxamidas sustituidas: ligandos de receptores cerebrales GABA.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a 4-oxo-quinolino-3-carboxamidas y, más específicamente, a estos compuestos que se unen con una selectividad elevada y afinidad elevada al sitio de benzodiazepina de receptores GABA_{A}. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en el tratamiento de ciertas enfermedades del sistema nervioso central (CNS). Esta invención se refiere también al uso de estos compuestos de imidazolisoquinolina en combinación con uno o más de otros agentes para el CNS para potenciar los efectos de otros agentes para el CNS. Adicionalmente, esta invención se refiere al uso de estos compuestos como sondas para la localización de receptores GABA_{A} en secciones de tejidos.
Descripción de la técnica relacionada
La superfamilia de receptores GABA_{A} representa una de las clases de receptores a través de los cuales actúa el neurotransmisor inhibidor principal, ácido \gamma-aminobutírico, o GABA. De forma amplia, aunque desigual, distribuido a través del cerebro de los mamíferos, el GABA media muchas de sus acciones a través de un complejo de proteínas denominado el receptor GABA_{A}, que provoca la alteración en la conducción de cloruros y la polarización de membranas.
Ha sido caracterizado un cierto número de cDNAs para subunidades de receptores GABA_{A}.Hasta la fecha, han sido identificadas al menos las subunidades 6\alpha, 3\beta, 3\gamma, 1\varepsilon, 1\delta y 2\rho. Generalmente es aceptado que los receptores GABA_{A} nativos están compuestos normalmente por subunidades 2\alpha, 2\beta y 1\gamma (Pritchett & Seeburg Science 1989; 245:1389-1392 y Knight et. al., Recept. Channels 1998; 6: 1-18). La evidencia como la distribución de mensajes, localización de genoma y estudios bioquímicos sugieren que las combinaciones de receptores principales que se producen de forma natural son \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2}, \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2}, \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} y \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} (Mohler et. al. Neuroch. Res. 1995; 20 (5): 631-636).
Las benzodiazepinas ejercen sus acciones farmacológicas interaccionando con los sitios de unión de benzodiazepinas asociados con el receptor GABA_{A}. Además del sitio de benzodiazepina, el receptor GABA_{A} contiene sitios de interacción para otras diversas sales de fármacos. Estos incluyen un sitio de unión de esteroides, un sitio de picrotoxina y el sitio de barbiturato. El sitio de benzodiazepina del receptor GABA_{A} es un sitio distinto del complejo receptor que no se solapa con el sitio de interacción para GABA o para otras clases de fármacos que se unen al receptor (véase, por ejemplo, Cooper, y col., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6ª ed., 1991, pag. 145-148, Oxford University Press, New York). Estudios electrofisiológicos tempranos indicaron que una acción principal de las benzodiazepinas era el aumento de la inhibición GABAérgica. Los compuestos que se unen selectivamente al sitio de benzodiazepina y aumentan la capacidad de GABA para abrir los canales de receptores GABA_{A} son agonistas de los receptores GABA. Otros compuestos que interaccionan con el mismo sitio, pero que modulan negativamente la acción de GABA, son denominados agonistas inversos. Los compuestos pertenecientes a una tercera clase se unen selectivamente al sitio de benzodiazepina y, sin embargo, tienen poco o ningún efecto sobre la actividad GABA, pero pueden bloquear la acción de los agonistas de receptores GABA_{A} o agonistas inversos que actúan en este sitio. Estos compuestos son denominados antagonistas.
Los efectos moduladores alostéricos importantes de los fármacos que actúan en el sitio de benzodiazepinas fueron reconocidos tempranamente, y la distribución de las actividades en diferentes subtipos de receptores ha sido un sector de intensos descubrimientos farmacológicos. Los agonistas que actúan en el sitio de benzodiazepinas se conoce que exhiben efectos ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, mientras que los compuestos que actúan como agonistas inversos en este sitio provocan efectos ansiogénicos, de aumento de la cognición y pro-convulsivos. Aunque las benzodiazepinas tienen una larga historia de uso farmacéutico como ansiolíticos, estos compuestos exhiben a menudo un cierto número de efectos secundarios indeseados. Estos pueden incluir dificultad cognitiva, sedación, ataxia, potenciación de los efectos del etanol y una tendencia a la tolerancia y dependencia de fármacos.
Los ligandos selectivos de GABA_{A} pueden actuar también para potenciar los efectos de otros ciertos compuestos activos del CNS. Por ejemplo, hay una evidencia de que los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs) pueden mostrar una actividad antidepresiva mayor cuando son usados en combinación con ligandos selectivos de GABA_{A} que cuando son usados solos.
Sumario de la invención
Se describen compuestos, particularmente 4-oxo-naftiridin-3-carboxamidas, que se unen a receptores de superficies celulares. Los compuestos de la invención se unen a receptores GABA, en particular estos compuestos poseen una afinidad por el sitio de benzodiazepina de receptores GABA_{A}, incluidos receptores GABA_{A} humanos. Son preferidos los compuestos que exhiben una elevada selectividad por el sitio de benzodiazepina del receptor GABA_{A}. Por lo tanto, estos compuestos se considera que pueden ser usados en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades o trastornos en pacientes que se caracterizan por la modulación de receptores GABA_{A}.
Estas enfermedades o trastornos incluyen, pero sin limitación, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, falta de atención, psicosis, obesidad, dolor, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de movimiento, síndrome de Down y sobredosis de benzodiazepinas.
Por tanto, la invención proporciona compuestos como se detallan en la reivindicación 1 y sus composiciones farmacéuticas.
La invención comprende adicionalmente el uso de los compuestos del primer aspecto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con un agonismo patógeno, agonismo inverso o antagonismo del receptor GABA_{A}. La enfermedad o trastorno puede ser ansiedad, depresión, un trastorno del sueño o dificultad cognitiva.
La invención proporciona también, en un tercer aspecto, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal del primer aspecto anterior combinado con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona también una composición farmacéutica envasada del tercer aspecto anterior en un recipiente e instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que padece un trastorno responsable del agonismo, agonismo inverso o antagonismo del receptor GABA_{A}.
Los compuestos de la invención pueden existir como tautómeros en solución. Cuando se proporcionan estructuras y nombres para una forma tautómera, las demás formas tautómeras están también incluidas en la invención.
En ciertas situaciones, los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de forma que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisómeras. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. En estas situaciones, los enantiómeros únicos, es decir, las formas ópticamente activas, pueden ser obtenidas por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede ser realizada, por ejemplo, por métodos convencionales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía usando, por ejemplo, una columna de HPLC
quiral.
Si el compuesto de la invención es obtenido como una sal por adición de ácidos, la base libre puede ser obtenida basificando una solución de la sal ácida. Inversamente, si el producto es una base libre, una sal por adición, particularmente una sal por adición farmacéuticamente aceptable, puede ser producida disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales por adición de ácidos a partir de compuestos básicos.
Las sales farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de ácidos como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico como acético, HOO-(CH_{2})_{n}-AcOOH en el que n es 0-4 y similares. Las sales por adición de bases farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de bases como sodio, potasio, calcio, amonio y similares. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia diversidad de sales por adición no tóxicas y farmacéuticamente acepta-
bles.
La presente invención abarca también los profármacos acilados de los compuestos. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías de síntesis que pueden ser empleadas para preparar sales por adición no tóxicas y farmacéuticamente aceptables y profármacos acilados de los compuestos.
En la Tabla 1 a continuación se muestran compuestos representativos de la invención.
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Las 4-oxo-quinolino-3-carboxamidas sustituidas de la invención interaccionan con un sitio de unión GABA, el receptor de benzodiazepina (BDZ), como se describe en los ejemplos.
Los compuestos de la presente invención son adecuados para la diagnosis y tratamiento de la ansiedad, depresión, pérdida de memoria, demencia de Alzheimer, síndrome de Down, trastornos del sueño, cognitivos y ataques, y sobredosis de fármacos de benzodiazepinas y para mejorar la atención, tanto en seres humanos como en animales no humanos incluidos animales de compañía, por ejemplo, mascotas domésticas, especialmente perros y gatos y animales de ganado, por ejemplo, ovejas, cerdos y ganado.
Las enfermedades y/o trastornos que pueden ser tratados usando compuestos y composiciones según la invención incluyen:
Depresión
depresión, depresión atípica, trastorno bipolar, fase deprimida del trastorno bipolar.
Ansiedad
trastorno de ansiedad general (GAD), agorafobia, trastorno de pánico +/- agorafobia, fobia social, fobia específica, trastorno de estrés post-traumático, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), distimia, trastornos de ajuste con perturbación del estado de ánimo y ansiedad, trastorno de ansiedad de separación, trastorno de estrés agudo de ansiedad anticipatoria, trastornos de ajuste o cicloptimia.
Trastornos del sueño
trastornos del sueño que incluyen insomnio primario, trastorno del sueño del ritmo circadiano, disomnia NOS, parasomnias, incluido trastorno de pesadillas, trastorno de terror en el sueño, trastornos del sueño secundarios respecto a depresión y/o ansiedad u otros trastornos mentales, incluido trastorno del sueño inducido por sustancias.
Dificultad de cognición
Dificultad de cognición, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, dificultad cognitiva leve (MCI), declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD), apoplejía, herida cerebral traumática, demencia asociada con el SIDA, demencia asociada con depresión, ansiedad o psicosis.
Esta invención proporciona compuestos que se unen con afinidad elevada al sitio de benzodiazepinas de receptores GABA_{A}, incluidos receptores GABA_{A} humanos. Esta invención proporciona también compuestos que se unen con elevada selectividad al sitio de benzodiazepinas de receptores GABA_{A}, incluidos receptores GABA_{A} humanos.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención.
La invención comprende adicionalmente usos de los compuestos en la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de pacientes que necesitan este tratamiento, con una cantidad de compuesto de la invención suficiente para alterar los síntomas de un trastorno del CNS. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas en los subtipos de receptores _{2}\beta_{3}\gamma_{2} y _{3}\beta_{3}\gamma_{2} son útiles para tratar trastornos de ansiedad como trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de ansiedad generalizado; trastornos de estrés que incluyen trastornos de estrés post-traumático y estrés agudo. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas en los subtipos de receptores _{2}\beta_{3}\gamma_{2} y _{3}\beta_{3}\gamma_{2} son útiles también para tratar trastornos depresivos y bipolares y para tratar trastornos del sueño. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas inversos en el subtipo de receptor _{5}\beta_{3}\gamma_{2} o los subtipos de receptores _{1}\beta_{2}\gamma_{2} y _{5}\beta_{3}\gamma_{2} son útiles para tratar trastornos cognitivos que incluyen los que resultan del síndrome de Down, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson y demencia relacionada con apoplejía. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas en el subtipo de receptor _{1}\beta_{2}\gamma_{2} son útiles para tratar trastornos convulsivos como epilepsia. Los compuestos que actúan como antagonistas en el sitio de benzodiazepina son útiles para invertir el efecto de una sobredosis de benzodiazepinas y para tratar la adicción a fármacos y el alcohol.
Las acciones de otros compuestos activos sobre el CNS, pueden ser potenciadas administrando una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en combinación con otro compuesto activo sobre el CNS. Estos compuestos activos sobre el CNS incluyen, pero sin limitación, los siguientes: para la ansiedad, agonistas y antagonistas de receptores de serotonina (por ejemplo, 5-HT_{1A}); para la ansiedad y la depresión, antagonistas de receptores de neuroquinina o antagonistas de receptores del factor de liberación de corticotropina (CRF_{1}); para trastornos del sueño, agonistas de receptores de melatonina; y para trastornos neurodegenerativos, como demencia de Alzheimer, agonistas nicotínicos, agentes muscarínicos, inhibidores de acetilcolinesterasa y agonistas de receptores de dopamina. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para potenciar la actividad antidepresiva de los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs) administrando una cantidad eficaz de un compuesto agonista de GABA de la invención en combinación con un SSRI.
La administración de combinación se puede llevar a cabo de una forma análoga a la descrita por Da-Rocha, y col., J. Psychopharmacology (1997) 11 (3) 211-218; Smith, y col., Am. J. Psychiatry (1998) 155 (10) 1339-45; o Le, y col., Alcohol and Alcoholism (1996) 31 Supl. 127-132. Véase también la exposición del uso del ligando de receptores de GABA_{A} 3-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)-metiloxi-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazina en combinación con agonistas nicotínicos, agonistas muscarínicos e inhibidores de acetilcolinesterasa, en las publicaciones internacionales PCT nº WO 99/47142, WO 99/47171 y WO 99/47131, respectivamente. Véase también a este respecto la publicación internacional PCT nº WO 99/37303 para su exposición del uso de una clase de ligandos de receptores GABA_{A}, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinas, en combinación con SSRIs.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en métodos de inhibición de la unión de compuestos de benzodiazepinas, como Ro15-1788, a los receptores de GABA_{A}, métodos que incluyen poner en contacto un compuesto de la invención con células que expresan receptores GABA_{A}, en que el compuesto está presente a una concentración suficiente para inhibir la unión de benzodiazepinas a recetores GABA_{A} in vitro. Este método incluye inhibir la unión de compuestos de benzodiazepinas a receptores GABA_{A} in vivo, por ejemplo, en un paciente al que se proporciona una cantidad de un compuesto de la presente invención que sería suficiente para inhibir la unión de compuestos de benzodiazepinas a receptores GABA_{A} in vitro. En una realización, estos métodos son útiles para tratar sobredosis de fármacos de benzodiazepinas. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para inhibir la unión de un compuesto de benzodiazepina al receptor GABA_{A} puede ser fácilmente determinada a través de un ensayo de unión de receptores GABA_{A}, como el ensayo descrito en el Ejemplo 7. Los receptores GABA_{A} usados para determinar la unión in vitro pueden ser obtenidos a partir de una diversidad de fuentes, por ejemplo, a partir de preparaciones de corteza de rata o a partir de células que expresan receptores GABA_{A} humanos clonados.
Los compuestos de la presente invención pueden referirse también a métodos para alterar la actividad de transducción de señales, particularmente la conductancia de iones cloruro de receptores GABA_{A}, comprendiendo dicho método exponer células que expresan estos receptores a una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Este método incluye alterar la actividad de transducción de señales de receptores GABA_{A} in vivo, por ejemplo, en un paciente al que se le proporciona una cantidad de un compuesto de Fórmula I que sería suficiente para alterar la actividad de transducción de señales de receptores GABA_{A} in vitro. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para alterar la actividad de transducción de señales de receptores GABA_{A} puede ser determinada a través de un ensayo de transducción de señales de receptores GABA_{A}, como el ensayo descrito en el Ejemplo 8.
Los ligandos de receptores GABA_{A} proporcionados por esta invención y sus derivados marcados son también útiles como patrones y reactivos para la determinación de la capacidad de un producto farmacéutico potencial para unirse al receptor GABA_{A}.
Los derivados marcados del receptor GABA_{A} proporcionados por esta invención son útiles también como radiotrazadores para tomografía formación de imágenes mediante emisión de positrones (PET) o para tomografía por ordenador de emisión de fotones únicos (SPECT).
Las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales con ácidos inorgánicos como hidrocloruro, sulfato, fosfato, difosfato, hidrobromuro y nitrato o sales con un ácido orgánico como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, salicilato y estearato. Análogamente, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. La presente invención abarca también los profármacos de los compuestos. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden ser empleadas para preparar profármacos no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia diversidad de disolventes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados para preparar solvatos de los compuestos de la invención, como agua, etanol, aceite mineral, aceite vegetal y dimetilsulfóxido.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización o por vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contienen excipientes convencionales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables, y vehículos. La administración oral en la forma de una píldora, cápsula, elixir, jarabe, pastilla, sello o similar es particularmente preferida. El término "parenteral", como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intradermal, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular, espinal, intratecal o una inyección similar o técnicas de infusión. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende los compuestos del primer aspecto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes uno o más compuestos de la presente invención en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para un uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, sellos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas a un uso oral pueden ser preparadas según cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes para proporcionar sabores, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente presentables y digeribles. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden estar revestidos mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionar así una acción sostenida durante un período de tiempo más largo. Por ejemplo, puede ser empleado un material de prolongación del tiempo como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para un uso oral pueden ser presentadas también en forma de cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo es mezclado con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes suspensores, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que se produzca de forma natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grados, por ejemplo, poli(estearato de oxietileno) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetiloxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácido grasos y un hexitol como polioxietileno-monooleato de sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, molietileno-monooleato de sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes para dar sabores y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas poniendo en suspensión los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuetes, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden ser añadidos agentes edulcorantes como los anteriormente expuestos, y agentes para dar sabor, para proporcionar preparaciones orales digeribles. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores están ilustrados con ejemplos como los ya mencionados con anterioridad. Pueden estar presentes también excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, para dar sabores y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se producen de forma natural, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos que se producen de forma natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grados y hexitol, anhídridos, por ejemplo, monoleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, polioxietileno-monoleato de sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y para dar sabores.
Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones pueden contener también un emoliente, o conservante y agentes para dar sabores y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable esterilizada. Esta suspensión puede ser formulada según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores que fueron mencionados con anterioridad. La preparación inyectable esterilizada puede ser también una solución o suspensión inyectable esterilizada en un diluyente o disolvente no tóxico y aceptable por vía parenteral, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden ser empleados están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos esterilizados son convencionalmente empleados como un disolvente o medio suspensor. Para estos fines, puede ser empleado cualquier aceite fijo suave que incluya mono- y di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico pueden ser usados en la preparación de formulaciones inyectables.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados también en la forma de supositorios, por ejemplo, para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se fundan en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por vía parenteral en un medio esterilizado. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede ser puesto en suspensión o bien disuelto en el vehículo. Ventajosamente, pueden ser disueltos en el vehículo adyuvantes como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes.
Son útiles niveles de dosificación de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día en el tratamiento de los estados anteriormente indicados (aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 g por paciente por día). La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinado con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del hospedante tratado y del modo particular de administración. Las formas de dosificación unitaria contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo.
La frecuencia de la dosificación puede variar también dependiendo del compuesto usado y de la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, es preferido un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. Para el tratamiento de la ansiedad, depresión o dificultad cognitiva, es particularmente preferido un régimen de dosificación de 1 ó 2 veces al día. Para el tratamiento de trastornos del sueño, es deseable una dosis única que alcance rápidamente concentraciones eficaces.
Sin embargo, debe entenderse que el nivel de la dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración y ritmo de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que esté sometida a la terapia.
Para una administración a animales no humanos, el fármaco o una composición farmacéutica que contenga el fármaco puede ser añadido también a los alimentos o agua de beber para los animales. Será conveniente formular productos a los alimentos y agua para beber de los animales con una dosis predeterminada del fármaco, de forma que el animal ingiera una cantidad apropiada del fármaco junto con su dieta. Será conveniente también añadir una mezcla previa que contenga el fármaco a los alimentos o agua para beber de forma aproximadamente inmediata antes del consumo por el animal.
Los compuestos preferidos de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Estas propiedades incluyen, pero sin limitación, biodisponibilidad oral, baja toxicidad, baja unión a proteína en suero y semi-vidas deseables in vitro e in vivo. La penetración de la barrera de sangre del cerebro para los compuestos usados para tratar trastornos del CNS es necesaria, aunque a menudo son preferidos bajos niveles en el cerebro de los compuestos usados para tratar trastornos periféricos.
Pueden ser usados ensayos para predecir estas propiedades farmacológicas deseables. Los ensayos usados para predecir la biodisponibilidad incluyen transporte a través de las monocapas intestinales humanas, incluidas monocapas de células Caco-2. La toxicidad para los hepatocitos cultivados puede ser usada para predecir la toxicidad del compuesto. La penetración de la barrera de sangre del cerebro de un compuesto en seres humanos puede ser predicha a partir de los niveles en el cerebro el compuesto en animales de laboratorio a los que se proporciona el compuesto por vía intravenosa.
La unión de las proteínas de suero puede ser predicha a partir de ensayo de unión de albúmina. Estos ensayos son descritos en una revista por Oravcová y col. (Journal of Chromatography B (1996) volumen 677, páginas 1-27).
La semi-vida del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosificación de un compuesto. Las semi-vidas in vitro de los compuestos pueden ser predichas a partir de ensayos de la semi-vida microsomal como se describe por Kuhnz y Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26, páginas 1120-1127).
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas envasadas para tratar trastornos que responden a la modulación de receptores GABA_{A}, por ejemplo, el tratamiento de ansiedad, depresión, trastornos del sueño o dificultad cognitiva mediante la modulación de receptores GABA_{A}. Las composiciones farmacéuticas envasadas incluyen un recipiente que alberga una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un modulador de receptores GABA_{A} como se describe en la presente memoria descriptiva e instruccionesm (por ejemplo, etiquetado) que indican que el ligando de receptores GABA_{1} contenido va a ser usado para tratar un trastorno que responde a la modulación de receptores GABA_{A} en el paciente.
Una ilustración de la preparación de compuestos de la presente invención se proporciona en el Esquema I.
Esquema I
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En el Esquema I, los sustituyentes R_{1} y W se corresponden con las definiciones anteriormente expuestas para la Fórmula I.
Como se muestra en el Esquema I, una anilina apropiada es calentada en presencia de etoximetilenomalonato de dietilo para suministrar el aminometileno-malonato de dietilo deseado, que es posteriormente calentado a temperaturas por encima de 200ºC en un disolvente de punto de ebullición elevado como, por ejemplo, fenil-éter, para producir el correspondiente 4-oxi-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxilato de etilo. El éster etílico es seguidamente saponificado en una base acuosa como NaOH 1 N, y el ácido resultante es seguidamente acoplado a una amina apropiada bajo condiciones estándar de acoplamiento de péptidos. Por ejemplo, el ácido puede ser convertido en un éster activado con cloroformiato de etilo en presencia de una base.
Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluidas las patentes, son incorporados como referencia a la presente memoria descriptiva.
La invención se ilustra más en detalle por medio de los siguientes ejemplos, que no están concebidos como limitación de la invención en el alcance de los procedimientos específicos descritos en los mismos. Los expertos en la técnica reconocerán que los materiales de partida, disolventes y condiciones de la reacción se pueden hacer variar y que se pueden emplear etapas adicionales para producir compuestos abarcados por la presente invención, como se demostrará en los siguientes ejemplos. Salvo que se establezca otra cosa, el material de partida y los reactivos empleados en esta síntesis son de calidad comercial estándar. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de ciertas funcionalidades reactivas para conseguir algunas de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de grupos protectores, así como las condiciones necesarias para unir y separar estos grupos, será evidente para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
Los materiales de partida y los diversos intermedios pueden ser obtenidos a partir de fuentes comerciales, preparados a partir de fuentes orgánicas y/o inorgánicas disponibles en el comercio o preparados usando métodos sintéticos bien conocidos.
Se exponen a continuación ejemplos representativos de métodos para preparar compuestos de la invención.
Ejemplo 1 Preparaciones de materiales de partida e intermedios
Se exponen a continuación ejemplos representativos de métodos para preparar intermedios de la invención.
1. (4-Metoxifenilaminometileno)malonato de dietilo
Se calienta a 130ºC durante 2 h una mezcla de p-anisidina (2,20 g, 17,9 mmol) y etoximetilenomalonato de dietilo (3,6 ml,17,9 mmol). Mientras está caliente, se aplica un vacío a la mezcla y seguidamente se enfría para proporcionar 5,18 g de (4-metoxifenilaminometileno)malonato de dietilo en forma de un aceite.
2. 6-Metoxi-4-oxi-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxilato de etilo
Se añade (4-metoxifenilaminometileno)malonato de dietilo (5,18 g, 17,9 mmol) a fenil-éter (22 ml) previamente calentado a 250ºC. Se continúa el calentamiento durante 70 minutos. La mezcla de reacción se deja enfriar, se añade dietil-éter y el precipitado se recoge, se aclara con dietil-éter y se seca para suministrar 1,98 g de 6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxilato de etilo.
3. Ácido 6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico
Una mezcla de 6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxilato de etilo (1,22 g, 4,96 mmol), NaOH 1 N (25 ml) y etanol (5 ml) se calienta a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfría en un baño con hielo, se acidifica con HCl acuoso y el precipitado se recoge, se aclara con agua y se seca para proporcionar 0,95 g de ácido 6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico.
Ejemplo 2 N-Tetrahidrofurfuril-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida
A una solución de ácido 4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxílico (95 mg, 0,5 mmol) en una mezcla 4:1 de THF:DMF (2,5 ml) y trietilamina (146 \mul, 1,05 mmol) a 0ºC se añade cloroformiato de etilo (98 \mul, 1,03 mmol). La mezcla de reacción se deja agitar durante 1 h antes de añadir tetrahidrofurfurilamina (155 \mul, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 3/4 h y seguidamente se deja calentar a temperatura ambiente durante 20 h. Posteriormente la mezcla se vierte en cloruro de amonio acuoso, el THF se separa a vacío y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El residuo se trata con NaOH 1 N (2 ml) y etanol (0,5 ml) a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con cloruro de amonio acuoso y se extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran para proporcionar 65 mg de N-tetrahidrofurfuril-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxamida (compuesto 1) en forma de un sólido color crema; p.f. 205-209ºC.
Ejemplo 3 N-{4-[(N-metil-2-fenetilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxamida
Una mezcla de N-[4-clorometil)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida (68 mg, 0,183 mmol); N-metilfenetilamina (67 \mul, 0,46 mmol), DMF (1 ml) y agua (0,2 ml) se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentra y el residuo se trata con agua (5 ml) y se tritura con metanol. El sólido se recoge y se aclara con una pequeña cantidad de metanol y éter para proporcionar 38 mg de N-{4-[(N-metil-2-fenetilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-carboxamida (compuesto 2).
Ejemplo 4
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-2:
(a) N-[2-(2-Hidroxietoxi)etil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida (compuesto 3).
(b) N-bencil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 173ºC (compuesto 5).
(c) N-(2-Fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 138-242ºC (compuesto 6).
(e) N-(3-Fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 7).
(f) N-(4-Fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 213-215ºC (compuesto 8).
(g) N-[(2-Furanil)metil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 193-195ºC (compuesto 9).
(h) N-(4-Metoxibencil)]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 104-106ºC (compuesto 10).
(i) N-piperonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 207ºC (compuesto 11).
(j) N-(3,4-Dimetoxibencil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 211-212ºC (compuesto 12).
(k) N-[(2-Tienil)metil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 235-240ºC (compuesto 13).
(l) N-[6-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxinil)metil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f.>350ºC (com-
puesto 14).
(m) N-[(2-Fluoro-4-etoxi)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 179-181ºC (compuesto 15).
(n) N-(4-Etoxibencil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 203-205ºC (compuesto 16).
(o) N-(3-Etoxipropil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 141-142ºC (compuesto 17).
(p) N-[(2-Fluoro-4-isopropoxi)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 108-110ºC (compuesto 18).
(q) Hidrocloruro de N-[4-(metilaminometil)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 19).
(r) Hidrocloruro de N-[3-(1-Imidazolil)propil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 20);
(s) Hidrocloruro de N-[4-(1-metilaminoetil)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 21);
(t) N-(4-(Etilaminometil)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 252ºC (d) (compuesto 22).
(u) N-(4-(1-Imidazolilmetil)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 215-218ºC (compuesto 23).
(v) N-[4-(metilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 215-218ºC (compuesto 24).
(w) N-[4-(Etilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 25).
(x) Hidrocloruro de N-[4-(Dimetilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; 198ºC (d) (compuesto 26).
(y) Hidrocloruro de N-[3-(dimetilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f.
178ºC (d) (compuesto 27).
(z) N-(3-(Etilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 148ºC (d) (compues-
to 28).
(aa) N-[4-(1-Imidazolilmetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 29).
(bb) N-[3-(1-Imidazolilmetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 30).
(cc) N-Bencil-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f 195-196ºC (compuesto 31).
(dd) N-[(2-Tienil)metil]-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 225-226ºC (compuesto 32).
(ee) N-[(3-Etoxi)propil]-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 95-97ºC (compuesto 33).
(gg) N-[4-(Metilaminometil)bencil]-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 249(d)ºC
(compuesto 35).
(hh) N-[3-(Metilaminometil)bencil]-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 17(d)ºC
(compuesto 36).
(jj) N-[(2-Tienil)metil]-6-(1-morfolino)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 268-269ºC (compuesto 38).
(kk) N-Bencil-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 209-211ºC (compuesto 39).
(ll) N-(4-Etoxi)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 201-204ºC (compuesto 40).
(mm) N-[(2-Tienil)metil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 223-224ºC (compuesto 41).
(nn) N-[(3-Etoxi)propil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 179-181ºC (compuesto 42).
(oo) N-[(3-Isopropoxi)propil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 163-164ºC (compuesto
43).
(pp) N-[(2-Tetrahidrofuranil)metil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 181-182ºC (com-
puesto 44).
(ss) N-Piperonil-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 226-228ºC (compuesto 47).
(tt) N-[(3-Metoxi)propil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 175-177ºC (compuesto 48).
(uu) N-(2-Fluorobencil)-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 237-238ºC (compuesto 49).
(vv) N-(3-Fluorobencil)-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 210-212ºC (compuesto 50).
(ww) N-[(2-Piridil)metil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 221-222ºC (compuesto 51).
(xx) N-[(3-Piridil)metil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 222-224ºC (compuesto 52).
(eee) N-[(3-Tienil)metil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 203-205ºC (compuesto 59).
(fff) Hidrocloruro de N-[4-(metilaminometil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 295(d)ºC (compuesto 60).
(ggg) Hidrocloruro de N-[4-(Etilaminometil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 301(d)ºC (compuesto 61).
(hhh) Hidrocloruro de N-{4-[(1-metil)aminoetil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 271(d)ºC (compuesto 62).
(iii) Hidrocloruro de N-[3-(metilaminometil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 217(d)ºC (compuesto 63).
(jjj) Hidrocloruro de N-{3-[(1-metil)aminoetil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 193(d)ºC (compuesto 64).
(kkk) N-[3-[(1-Imidazolil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 65).
(lll) N-[4-[(1-Imidazolil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 161-165ºC (compuesto 66).
(mmm) N-Bencil-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 67).
(nnn) Hidrocloruro de N-[4-(Metilaminometil)bencil]-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
(compuesto 68).
(ooo) Hidrocloruro de N-[4-(dimetilaminometil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 222-225(d)ºC (compuesto 69).
(ppp) Hidrocloruro de N-[4-(metilaminometil)bencil]-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 70).
(qqq) Hidrocloruro de N-bencil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 235-237ºC (compuesto 71).
(sss) N-4-Fluorobencil-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 273-276ºC (compuesto 73).
(ttt) N-{[4-[2-(1-Ciclohexil)etoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 171-
173ºC (compuesto 74).
(uuu) N-{4-[1-(2-Piridil)metoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 125-
127ºC (compuesto 75).
(vvv) N-{4-[1-[4-(2-Quinolinilmetil)piperazinil]-metil]}bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxa-
mida; (compuesto 76).
(www) N-{4-[1-[4-(4-Clorobenzohidril)piperazinil]-metil)bencil-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 126-129ºC (compuesto 77).
(xxx) N-{4-[1-4-(4-Acetilfenil)piperazinil]metil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 213-215ºC (compuesto 78).
(yyy) N-{[4-[1-(4-Piridil)metoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; cera (compu-
esto 79).
(zzz) N-{4-[1-[4-(4-Bifenilmetil)piperazinil]metil}-bencil-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
p.f. 207-210ºC (compuesto 80).
(aaaa) N-{4-[1-(4-Oxopiperidinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 81).
(bbbb) N-[4-(Dibencilaminometil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 162-164ºC
(compuesto 82).
(cccc) N-{4-[[2-(4-Morfolinil)etil]aminometil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f.
123-127ºC (compuesto 83).
(dddd) N-{4-[[3-(4-Morfolinil)propil]aminometil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
cera (compuesto 84).
(eeee) N-{4-[[2-(Diisopropilamino)etoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; cera (compuesto 85).
(ffff) N-{4-[[2-(4-Morfolinil)etoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; cera (compuesto 86);
(gggg) N-{4-[[2-(1-Piperidinil)etoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; cera
(compuesto 87).
(hhhh) N-{4-[[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; cera
(compuesto 88).
(iiii) N-{4-[(4-Morfolinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 168-170ºC (compuesto 89).
(jjjj) N-{(4-[[1-[4-(2-Metoxifenil)piperazinil]metil]-bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 214-216ºC (compuesto 90).
(kkkk) N-{4-[[1-[4-(2-Piridinil)piperazinil]metil]-bencil)-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
p.f. 202-204ºC (compuesto 91).
(llll) N-{4-[1-[4-(2-Pirimidinil)piperazinil]metil}-bencil-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 198-201ºC (compuesto 92).
(mmmm) N-{4-[1-[4-(4-Clorofenil)piperazinil]metil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 260-263ºC (compuesto 93).
(nnnn) N-{4-[1-[4-(4-Fluorofenil)piperazinil]metil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 218-220ºC (compuesto 94).
(oooo) N-{4-[1-(4-Acetilpiperazinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; cera
(compuesto 95).
(pppp) N-{4-[1-(4-Bencilpiperazinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 183-185ºC (compuesto 96).
(qqqq) N-{4-[(N-Bencil-N-etilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 129-132ºC (compuesto 97).
(rrrr) N-{4-[(N-Bencil-N-metilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 129-131ºC (compuesto 98).
(ssss) N-{4-[(N-metil-N-fenetilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 137-139ºC (compuesto 99).
(tttt) N-{4-[[1-(4-Metil)piperazinil]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 174-
177ºC (compuesto 100).
(uuuu) N-{4-[[1-(4-Piperonil)piperazinil]metil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 193-195ºC (compuesto 101).
(vvvv) N-{4-[(1-Piperidinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 172-174ºC
(compuesto 102).
(wwww) N-{4-[(1-Pirrolidinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 168-171ºC (compuesto 103).
(xxxx) N-{4-[1-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolinil)-metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 167-169ºC (compuesto 104).
(yyyy) N-{3-[(4-Morfolinil)metil]bencil}-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 151-
153ºC (compuesto 105).
(zzzz) N-{3-[1-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazinil]-metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 216-218ºC (compuesto 106).
(aaaaa) N-{3-[[1-(4-Bencil)piperazinil]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f.
161-164ºC (compuesto 107).
(bbbbb) N-{3-[(N-Bencil-N-metilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f.
144-146ºC (compuesto 108).
(ccccc) N-{3-[[1-(4-Metil)piperazinil]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 208-210ºC (compuesto 109).
(ddddd) N-{3-[[1-(4-Fenil)piperazinil]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 221-223ºC (compuesto 110).
(eeeee) N-{[3-[1-(Pirrolidinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 184-186ºC (compuesto 111).
(fffff) N-{4-[4-(1,2,3,4-4H-Pirazino[1,2-a]bencimidazolil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-
carboxamida; p.f. 271-273ºC (compuesto 112).
(ggggg) N-{4-[4-(1,2,3,4,5,6H-1,4-Diazepino[1,2-a]bencimidazolil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 252-254ºC (compuesto 113).
(hhhhh) Hidrocloruro de N-[3-(1-Metilaminoetil)-bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 184ºC (desc.) (compuesto 114).
(iiiii) N-[4-(4-Morfolinilmetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 115).
(jjjjj) N-{4-[1-(4-Metilpiperazinil)metil]bencil}-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 162-
166ºC (compuesto 116).
(kkkkk) N-[3-(4-Morfolinilmetil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 173-177ºC
(compuesto 117).
(lllll) Hidrocloruro de N-[3-(4-morfolinilmetil)-bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 203-
208ºC (compuesto 118).
(mmmmm) Hidrocloruro de N-[4-(4-Morfolinilmetil)-bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f.
177-180ºC (compuesto 119).
(nnnnn) Hidrocloruro de N-{4-[1-(4-metilpiperazinil)metil]bencil}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 262-266ºC (compuesto 120).
(ooooo) N-[3-(4-Morfolinilmetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 121).
(ppppp) N-[3-(1-Pirrolidinilmetil)bencil]-4-oxo-6-cloro-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 153-160ºC
(compuesto 122).
(qqqqq) [4-(2,2,2-Trifluoroetilaminometil)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 140-141ºC
(compuesto 123).
(rrrrr) N-[4-(1-Piperidinilmetil)bencil]-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 203-205ºC
(compuesto 124).
(sssss) Hidrocloruro de N-[4-(1-piperidinilmetil)bencil]-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
p.f > 115ºC (compuesto 125).
(ttttt) Hidrocloruro de N-{4-[1-(2-metilimidazolil)-metil]bencil}-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 120-122ºC (compuesto 126).
(uuuuu) N-[3-(4-Morfolinilmetil)bencil]-6-metil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 140-144ºC
(compuesto 127).
(vvvvv) Hidrocloruro de N-[4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 192-194ºC (compuesto 128).
(wwwww) Hidrocloruro de N-[4-(4-morfolinilmetil)-bencil]-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 150-152ºC (compuesto 129).
(xxxxx) N-[3-(N-bencil-N-metilaminometil)bencil]-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f.
186-188ºC (compuesto 130).
(yyyyy) N-{3-[1-(4-Metilpiperazinil)metil]bencil}-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f.
179-181ºC (compuesto 131).
(zzzzz) [4-(2,2,2-Trifluoroetilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 171-
172ºC (compuesto 132).
(aaaaaa) N-{3-[4-(2-Pirimidinil)piperazinilmetil]-bencil}-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
p.f. 193-195ºC (compuesto 133).
(bbbbbb) N-{3-[1-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolinil)-metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; p.f. 145-147ºC (compuesto 134).
(cccccc) N-[3-(4-Morfolinilmetil)bencil]-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto 135).
(dddddd) N-{4-[2-(Etoxietoxi)metil]bencil}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; cera (compuesto 136).
(eeeeee) N-{4-[2-(Ciclohexoxietoxi)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; cera
(compuesto 137).
(ffffff) N-{4-[2-(Fenoxietoxi)metil]bencil}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; cera (compuesto 138).
(gggggg) N-(R)-[3-(1-Metilaminoetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto
139).
(hhhhhh) N-(S)-[3-(1-Metilaminoetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida; (compuesto
140).
Ejemplo 5 Preparación de compuestos de sondas radiomarcadas de la invención
Los compuestos de la invención son preparados como sondas radiomarcadas llevando a cabo sus síntesis usando precursores que comprenden al menos un átomo que es un radioisótopo. El radioisótopo es seleccionado preferentemente entre al unos uno de carbono (preferentemente C^{14}), hidrógeno (preferentemente H^{1}), azufre (preferentemente S^{35}) o yodo (preferentemente I^{125}). Estas sondas radiomarcadas son convenientemente sintetizadas por un proveedor de radioisótopos que se especializa en síntesis a petición del cliente de compuestos de sondas radiomarcadas. Estos proveedores incluyen Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; and Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
Los compuestos de sondas marcadas con tritio son también convenientemente preparados de forma catalítica a través de intercambio catalizado con platino en ácido acético tritiado, intercambio catalizado con ácidos en ácido trifluoroacético tritiado, o intercambio de catálisis heterogénea con gas de tritio. Estas preparaciones se llevan a cabo también convenientemente en forma de un radiomarcado a petición del cliente por cualquiera de los proveedores citados en el párrafo anterior usando el compuesto de la invención como sustrato. Además, ciertos precursores pueden ser sometidos a intercambio de tritio-halógeno con gas de tritio, reducción con gas de tritio de enlaces insaturados o reducción usando tritiuro de boro, en la medida apropiada.
Ejemplo 6 Auto-radiografía de receptores
La auto-radiografía de receptores (formación de mapas de receptores) se lleva a cabo in vitro como se describe por Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de la publicación Current Protocols en Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, usando compuestos radiomarcados de la invención preparados como se describe en el ejemplo anterior.
Ejemplo 7 Ensayo de unión
El siguiente ensayo es un ensayo estándar de unión de receptores GABA_{A}. La elevada afinidad y la selectividad elevada de los compuestos de esta invención por el sitio de benzodiazepinas del receptor GABA_{A} se muestra usando el ensayo de unión descrito por Thomas y Tallman (J. Bio. Chem. 1981; 156: 9838-9842, y J. Neurosci. 1983; 3: 433-440).
El tejido cortical de ratas es diseccionado y homogeneizado en 25 volúmenes (p/v) de Tampón A (tampón de Tris-HCl, pH 7,4 a 4ºC). El homogenato de tejido es centrifugado en frío (4ºC) a 20.000 x g durante 20 minutos. La materia sobrenadante se separa por decantación, el sedimento se vuelve a homogeneizar en el mismo volumen de tampón y se centrifuga nuevamente a 20.000 x g. La materia sobrenadante de esta etapa de centrifugación se separa por decantación y el sedimento se almacena a -20ºC durante una noche. El sediento es nuevamente descongelado y se vuelve a poner en suspensión en 25 volúmenes de Tampón A (peso/volumen original), se centrifuga a 20.000 x g y la materia sobrenadante se separa por decantación. Esta etapa de lavado se repite una vez más. El sedimento se vuelve a poner finalmente en suspensión en 50 volúmenes de Tampón A.
Las incubaciones contienen 100 \mul de homogenato de tejido, 100 \mu de radioligando, (H^{3}-Ro15-1788 0,5 nM [H^{3}-Flumazenilo], actividad específica 80 Ci/mmol), y compuesto del ensayo o testigo (véase más adelante), y se llevan hasta un volumen total de 500 \mul con Tampón A. Las incubaciones se llevan a cabo durante 30 minutos a 4ºC y seguidamente se filtran rápidamente a través de filtros Whatman GFB para separar ligando libre y unido. Los filtros se lavan dos veces con Tampón A de nueva aportación y se cuentan en un contador de centelleo líquido. La unión no específica (testigo) se determina por desplazamiento de H^{3}-Ro15-1788 con Diazepam 10 \muM (Research Biochemicals International, Natick, MA). Los datos fueron recogidos por triplicado, se halló la media y se calculó la inhibición porcentual de unión específica total (unión específica total = total - no específica) para cada compuesto.
Se obtiene una curva de unión de competición con hasta 11 puntos que extienden el intervalo de concentraciones de compuesto desde 10^{-12} M hasta 10^{-5} M obtenidos por curva mediante el método anteriormente descrito para determinar la inhibición porcentual. Los valores de K_{i} se calculan según la ecuación de Cheng-Prussof. Cuando se someten a prueba en este ensayo, los compuestos de la invención exhiben valores de K_{i} menores que 1 \muM, y los compuestos preferidos de la invención tienen valores de K_{i} de menos de 500 nM y los compuestos más preferidos de la invención tienen valores de K_{i} de menos de 100 nM.
Ejemplo 8 Electrofisiología
El siguiente ensayo se usa para determinar si un compuesto de la invención no actúa como un agonista, un antagonista o un agonista inverso en el sitio de benzodiazepina del receptor GABA_{A}.
Se llevan a cabo ensayos como se describe por White y Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316,1995) y White, Gurley, Hartnett, Stirling y Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5,1995) con modificaciones. Los registros electrofisiológicos se llevan a cabo usando la técnica de voltaje-sujeción de dos electrodos a un potencial de mantenimiento de membrana de -70 mV. Oocitos Xenopus Laevis son enzimáticamente aislados e inyectados con cRMN no poliadenilado en una relación de 4:1:4 para subunidades \alpha, \beta y \gamma descritas en las publicaciones de White y col, y las combinaciones preferidas son \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2}, \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2}, \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} y \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2}. Preferentemente, la totalidad o parte de los cRNAs de las subunidades en cada combinación son clones humanos o la totalidad son clones de ratas. La secuencia de cada una de estas subunidades clonadas está disponible en la entidad GENBANK, por ejemplo, \alpha_{1} humana, nº de acceso GENBANK X14766, \alpha_{2} humana, nº de acceso GENBANK A28100; \alpha_{3} humana, nº de acceso GENBANK A28102; \alpha_{5} humana, nº de acceso GENBANK A28104; \beta_{2} humana, nº de acceso GENBANK M82919; \beta_{3} humana, nº de acceso GENBANK Z20136; \beta_{2} humana, nº de acceso GENBAN KX15376; \alpha_{1} de rata, nº de acceso GENBANK L08490; \alpha_{2} de rata, nº de acceso GENBANK L08491; \alpha_{3} de rata, nº de acceso GENBANK L08492; \alpha_{5} de rata, nº de acceso GENBANK L08494; \beta_{2} de rata, nº de acceso GENBANK X15467; \beta_{3} de rata, nº de acceso GENBANK X15468 y \gamma_{2} de rata, nº de acceso GENBANK L08497. Para cada combinación de subunidades, se inyecta suficiente mensaje para cada subunidad constituyente para proporcionar amplitudes de corriente de > 10 nA cuando es aplicado GABA 1 \muM.
Los compuestos son evaluados frente a una concentración de GABA que registra < 10% de la corriente de GABA máxima registrable (por ejemplo, 1 \muM - 9 \muM). Cada oocito es expuesto a concentraciones crecientes de compuesto con el fin de evaluar una relación de concentración/efecto. La eficacia del compuesto es calculada como un cambio de porcentaje en la amplitud de la corriente: 100 x ((Ic/I)-1), en la que Ic es la amplitud de corriente GABA registrada en presencia de compuesto del ensayo e I es la amplitud de corriente GABA registrada observada en ausencia del compuesto del ensayo.
La especifidad de un compuesto por el sitio de benzodiazepina se determina a continuación de completar una curva de concentración/efecto. Después de lavar el oocito suficientemente para separar compuesto previamente aplicado, el oocito es expuesto a GABA + RO15-1788 1 \muM, seguido de exposicion a GABA + RO15-1788 1 \muM + compuesto del ensayo. El cambio porcentual debido a la adición de compuesto se calcula como se describió anteriormente. Cualquier cambio porcentual observado en presencia de RO15-1788 es sustraído de los cambios porcentuales en la amplitud de corriente observada en ausencia de RO15-1788 1 \muM. Estos valores netos son usados para el cálculo de la eficacia media y los valores de EC_{50} por métodos estándar. Para evaluar la eficacia media y los valores de EC_{50}, los datos de concentración/efecto son promediados entre las células y se ajustan a la ecuación logística.
La invención y la manera y procedimiento de prepararla y usarla se describen seguidamente en términos completos, claros, concisos y exactos para hacer posible que cualquier persona experta en la técnica a la que se refiere, la prepare y use. Debe entenderse que lo que antecede describe realizaciones preferidas de la presente invención y que pueden hacerse modificaciones en la misma sin apartarse del alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones. Para señalar y reivindicar distintivamente la materia objeto considerada en la invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta memoria descriptiva.

Claims (6)

1. Un compuesto, que es:
N-[2-(2-Hidroxietoxi)etil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-bencil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(2-Fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(3-Fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(4-Fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(2-Furanil)metil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida).
N-(4-Metoxibencil)]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida).
N-piperonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(3,4-Dimetoxibencil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(2-Tienil)metil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[6-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxinil)metil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(2-Fluoro-4-etoxi)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(4-Etoxibencil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(3-Etoxipropil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(2-Fluoro-4-isopropoxibencil)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[4-(metilaminometil)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[3-(1-Imidazolil)propil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[4-(1-metilaminoetil)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N- [4-(Etilaminometil)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(4-(1-Imidazolilmetil)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[4-(metilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[4-(Etilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[4-(Dimetilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[3-(dimetilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(3-(Etilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[4-(1-Imidazolilmetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[3-(1-Imidazolilmetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-Bencil-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(2-Tienil)metil]-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(3-Etoxi)propil]-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[4-(Metilaminometil)bencil]-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[3-(Metilaminometil)bencil]-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(2-Tienil)metil]-6-(1-morfolino)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-Bencil-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(4-Etoxibencil)-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(2-Tienil)metil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(3-Etoxipropil)-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[3-(Isopropoxi)propil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(2-Tetrahidrofuranil)metil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-Piperonil-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(3-Metoxi)propil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(2-Fluorobencil)-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(3-Fluorobencil)-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(2-Piridil)metil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(3-Piridil)metil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[(3-Tienil)metil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[4-(metilaminometil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[4-(Etilaminometil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-{4-[(1-metilaminoetil)-bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[3-(metilaminometil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-{3-[(1-metil)aminoetil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[3-[(1-Imidazolil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[4-[(1-Imidazolil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-Bencil-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[4-(Metilaminometil)bencil]-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[4-(dimetilaminometil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-[4-(metilaminometil)bencil]-7-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de N-bencil-8-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-4-Fluorobencil-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{[4-[2-(1-Ciclohexil)etoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-(2-Piridil)metoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-[4-(2-Quinolinilmetil)piperazinil]-metil]}bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-[4-(4-Clorobenzohidril)piperazinil]-metil)bencil-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-4-(4-Acetilfenil)piperazinil]metil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{[4-[1-(4-Piridil)metoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-[4-(4-Bifenilmetil)piperazinil]metil}-bencil-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-(4-Oxopiperidinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[4-(Dibencilaminometil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[[2-(4-Morfolinil)etil]aminometil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[[3-(4-Morfolinil)propil]aminometil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[[2-(Diisopropilamino)etoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[[2-(4-Morfolinil)etoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[[2-(1-Piperidinil)etoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[(4-Morfolinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{(4-[[1-[4-(2-Metoxifenil)piperazinil]metil]-bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[[1-[4-(2-Piridinil)piperazinil]metil]-bencil)-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-[4-(2-Pirimidinil)piperazinil]metil}-bencil-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-[4-(4-Clorofenil)piperazinil]metil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-[4-(4-Fluorofenil)piperazinil]metil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-(4-Acetilpiperazinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-(4-Bencilpiperazinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[(N-Bencil-N-etilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[(N-Bencil-N-metilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[(N-metil-N-fenetilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[[1-(4-Metil)piperazinil]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[[1-(4-Piperonil)piperazinil]metil]-bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[(1-Piperidinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[(1-Pirrolidinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolinil)-metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{3-[(4-Morfolinil)metil]bencil}-6-metoximetil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{3-[1-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazinil]-metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{3-[[1-(4-Bencil)piperazinil]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{3-[(N-Bencil-N-metilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{3-[[1-(4-Metil)piperazinil]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{3-[[1-(4-Fenil)piperazinil]metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{[3-[1-(Pirrolidinil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[4-(1,2,3,4-4H-Pirazino[1,2-a]-bencimidazolil)-metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[4-(1,2,3,4,5,6H-1,4-Diazepino[1,2-a]bencimidazolil)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-
carboxamida;
N-[3-(1-Metilaminoetil)-bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[4-(4-Morfolinilmetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-(4-Metilpiperazinil)metil]bencil}-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[3-(4-Morfolinilmetil)bencil]-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[3-(4-Morfolinilmetil)-bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[4-(4-Morfolinilmetil)-bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-(4-metilpiperazinil)metil]-bencil}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[3-(4-Morfolinilmetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[3-(1-Pirrolidinilmetil)bencil]-4-oxo-6-cloro-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
[4-(2,2,2-Trifluoroetilaminometil)bencil]-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[4-(1-Piperidinilmetil)bencil]-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[4-(1-piperidinilmetil)bencil]-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[1-(2-metilimidazolil)-metil]bencil}-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[3-(4-Morfolinilmetil)bencil]-6-metil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[4-(1-pirrolidinilmetil)-bencil]-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[4-(4-morfolinilmetil)-bencil]-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[3-(N-bencil-N-metilaminometil)bencil]-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{3-[1-(4-Metilpiperazinil)metil]bencil}-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
[4-(2,2,2-Trifluoroetilaminometil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{3-[4-(2-Pirimidinil)piperazinilmetil]-bencil}-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{3-[1-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolino)-metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-[3-(4-Morfolinilmetil)bencil]-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[2-(Etoxietoxi)metil]bencil}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[2-(Ciclohexoxietoxi)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[2-(Fenoxietoxi)metil]bencil}-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(R)-[3-(1-Metilaminoetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-(S)-[3-(1-Metilaminoetil)bencil]-6-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida:
N-Tetrahidrofurfuril-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
N-{4-[(N-metil-2-fenetilamino)metil]bencil}-6-etoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolino-3-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con un agonismo patógeno, agonismo inverso o antagonismo del receptor GABA_{A}.
3. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la enfermedad o trastorno es ansiedad, depresión, un trastorno del sueño o dificultad cognitiva.
4. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o sal según la reivindicación 1, combinado con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica envasada, que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 4 en un recipiente e instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que padece un trastorno que responde al agonismo, agonismo inverso o antagonismo del receptor GABA_{A}.
6. La composición farmacéutica envasada según la reivindicación 5, en la que dicho paciente padece ansiedad, depresión, un trastorno del sueño o dificultad cognitiva.
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