ES2236183T3 - Reduccion de las recaidas en el uso de las drogas. - Google Patents
Reduccion de las recaidas en el uso de las drogas.Info
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Abstract
Uso de un agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos, una sal aceptable fisiológicamente del mismo o un pro-fármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención o reducción de la recaída relacionada con el estrés en la búsqueda de nicotina o alcohol.
Description
Reducción de las recaídas en el uso de las
drogas.
Esta invención se refiere a tratamientos
farmacéuticos para prevenir o reducir la recaída en el uso drogas
adictivas bajo estrés.
Cuando un mamífero se vuelve adicto a un material
adictivo, el mamífero puede abstenerse de más uso debido a la no
disponibilidad del material adictivo, debido a tratamiento mental o
físico, o simplemente mediante fuerza de voluntad. En la mayoría de
las circunstancias el adicto abstinente recaerá, y retomará el uso
del material adictivo, debido al deseo por la sustancia, o debido a
la presión social o del grupo.
En humanos, la evidencia experimental muestra que
el estrés psicológico puede provocar el deseo por la cocaína en
adictos a la cocaína. En la búsqueda de modelos animales de
recaídas en drogas adictivas inducidas por el estrés, el estrés en
forma de descarga eléctrica en el pie ha demostrado inducir la
recaída de las ratas adictas a la heroína, cocaína, nicotina y
alcohol. (Esto se menciona a veces como "restitución" del uso
de drogas).
Se ha propuesto previamente que la clonidina y la
lofexidina se pueden usar para aliviar los síntomas del síndrome de
abstinencia en pacientes que se están tratando por la adicción a
opiáceos. Por ejemplo el uso de algunos agonistas de los receptores
\alpha-2 adrenérgicos en el tratamiento de los
efectos secundarios a corto plazo del síndrome de abstinencia a
drogas se conoce del documento US-4800209. Euro. J.
Neurosci., vol. 12, páginas 292-302, 2000,
proporciona datos que indican que la clonidina también es efectiva
en la reducción de recaídas en la búsqueda de heroína inducidas por
descarga en el pie de ratas adictas a la heroína.
Basándose en datos de descargas en el pie
adicionales, la presente invención propone regímenes de tratamiento
para la adicción al etanol y la nicotina (es decir no opiáceos)
basados en la administración de agonistas de los receptores
\alpha-2 adrenérgicos para prevenir recaídas bajo
estrés después de la extinción del deseo por la sustancia.
Para el tratamiento de los adictos al etanol o la
nicotina, las terapias existentes dependen principalmente de
programas de abstinencia con apoyo del grupo. Después de estos
programas, la recaída bajo estrés se puede aliviar de acuerdo con
la presente invención, mediante la administración de agonistas de
los receptores \alpha-2 adrenérgicos.
Por lo tanto los presentes inventores han ideado
un procedimiento para prevenir o reducir las recaídas inducidas por
el estrés que comprenden el tratamiento de un mamífero adicto al
etanol o la nicotina después de la extinción del deseo por la
sustancia mediante la administración de una cantidad efectiva de un
agonista de los receptores \alpha-2
adrenérgicos.
En este procedimiento se espera que el adicto se
abstenga del uso del material adictivo durante el tratamiento y por
lo tanto sólo se administrará al adicto el agonista de los
receptores \alpha-2 adrenérgicos.
De acuerdo con la invención se proporciona el uso
de un agonista de los receptores \alpha-2
adrenérgicos en la fabricación de un medicamento para usar en los
regímenes de tratamiento indicados anteriormente.
El uso del agonista de los receptores
\alpha-2 adrenérgicos se puede combinar con un
programa de tratamiento con un agonista para la sustancia adictiva,
o un compuesto que produce un efecto desagradable, como náuseas, si
hay uso indebido de la sustancia adictiva.
Se ha encontrado que el uso de un agonista de los
receptores \alpha-2 adrenérgicos de acuerdo con
esta invención es efectivo frente a la recaída (restitución) de
múltiples drogas de abuso.
En esta invención, puede incluso ser necesario
tratar inicialmente los síntomas agudos del síndrome de abstinencia
con, por ejemplo, clonidina o lofexidina, o con otro medicamento
distinto del agonista de los receptores \alpha-2
adrenérgicos, como el nonapéptido descrito en el documento
US-41496545.
Mientras que el tratamiento de los síntomas del
síndrome de abstinencia con agonistas de los receptores
\alpha-2 adrenérgicos requiere la administración
de estos compuestos durante periodos de varios días, el tratamiento
para reducir el riesgo de recaída de acuerdo con la presente
invención requerirá normalmente la administración de los compuestos
durante varios meses.
Los ejemplos de agonistas de los receptores
\alpha-2 adrenérgicos adecuados incluyen
guanabenzo, lofexidina y clonidina. Se prefiere la lofexidina.
Los compuestos como agonistas o sustitutivos de
la sustancia adictiva se administran de acuerdo con sus regímenes
normales.
Los expertos en la materia serán capaces de idear
medios adecuados para la administración de los agonistas de los
receptores \alpha-2 adrenérgicos, que pueden
estar en forma de sal o en forma de pro-fármaco. El
procedimiento preciso adoptado dependerá del material seleccionado.
Ejemplos de posibles vías de administración pueden ser oral, nasal,
transdérmica, parenteral e intravenosa.
El compuesto activo se empleará normalmente en
forma de composición farmacéutica en asociación con un vehículo,
diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la
composición dependerá naturalmente del modo de administración. La
administración mediante parches transdérmicos es ventajosa
psicológicamente para proporcionar a los adictos un recuerdo visible
y palpable de que la medicación se está administrando. Estos
parches se preparan de forma convencional normalmente como una
formulación en gel que contiene una sustancia que mejora la
penetración.
Las composiciones se pueden preparar mediante
mezclas y se adaptan para la administración oral, parenteral o
tópica, y así pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas,
preparaciones líquidas orales, polvos, granulados, pastillas,
polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones para inyección o
infusión, supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren
las composiciones administrables de forma oral, en particular las
composiciones orales con forma, ya que son más convenientes para el
uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para la
administración oral se presentan normalmente en dosis única, y
contienen excipientes convencionales como agentes de unión,
rellenos, diluyentes, agentes para la formación de comprimidos,
lubricantes, desintegrantes, colorantes, aromas, y agentes
humedecedores. Los comprimidos se pueden cubrir de acuerdo con
procedimientos conocidos en la materia. Los rellenos adecuados para
el uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes
similares. Los desintegrantes adecuados incluyen almidón,
polivinilpirrolidona y derivados del almidón como glicolato de
almidón sódico. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo,
estearato magnésico. Los agentes humedecedores aceptables
farmacéuticamente adecuados incluyen sulfato de laurilo sódico.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar mediante procedimientos convencionales de mezcla, relleno,
formación de comprimidos o similares. Las operaciones de mezcla
repetidas se pueden usar para distribuir el agente activo en las
composiciones que emplean grandes cantidades de rellenos. Estas
operaciones son, por supuesto, convencionales en la materia.
Las preparaciones orales pueden estar en forma
de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones,
emulsiones, jarabes, o elixires, o se pueden presentar como un
producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado
antes de usar. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales como agentes para suspensión, por ejemplo sorbitol,
jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas
comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo
lecitina, monooleato de sorbitano, o acacia; vehículos no acuosos
(que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de
almendra, aceite de cacahuete fraccionado, ésteres oleosos como
ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol de etilo;
conservantes, por ejemplo metil o propil
p-hidroxibenzoato o ácido sórbico, y si se desea
aromas o agentes colorantes.
Para la administración parenteral, se preparan
formas de dosis única que contienen un compuesto de la presente
invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del
vehículo y de la concentración, puede estar tanto suspendido como
disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente
mediante la disolución del compuesto activo en un vehículo y la
esterilización por filtro antes de rellenar un vial o ampolla
adecuados y sellarlos. Ventajosamente, adyuvantes como los
anestésicos locales, conservantes y agentes tampón se disuelven
también en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición
se puede congelar después de rellenar el vial y retirar el agua bajo
vacío. Las preparaciones parenterales se preparan sustancialmente
de la misma manera excepto que el compuesto activo está suspendido
en el vehículo en vez de estar disuelto y esterilizado mediante la
exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo
estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente
humedecedor en la composición para facilitar la distribución
uniforme del compuesto activo.
Las composiciones usadas en esta invención se
pueden formular mediante medios convencionales de liberación
controlada o retardada.
Más específicamente, la clonidina y la lofexidina
pueden administrarse adecuadamente en formulaciones previamente
usadas en los regímenes existentes para tratar los síntomas del
síndrome de abstinencia.
Como es práctica habitual, las composiciones se
acompañarán normalmente de instrucciones de uso escritas o impresas
del tratamiento médico en cuestión. La composición se presenta
preferentemente como composición de dosis única.
Los expertos en la materia serán capaces de
determinar mediante experimentos de rutina los niveles de dosis
adecuados que dependerán del material activo y de la vía de
administración. Se prevé que las dosis para usar frente a las
recaídas serán inferiores a las usadas en el tratamiento de los
síntomas del síndrome de abstinencia, por ejemplo, en la región de
los 0,6 a 3,2 mg en el caso de la lofexidina.
La lofexidina, clonidina y guanabenzo son
compuestos disponibles comercialmente. No se prevén efectos tóxicos
del uso de estos compuestos de acuerdo con esta invención.
Aunque los solicitantes no desean limitarse a
esta teoría, se piensa que la intervención entre el sistema
cerebral noradrenérgico (NE) y los agonistas de los receptores
alfa-2 adrenérgicos proporciona un aumento de los
efectos beneficiosos de esta invención.
Ejemplos no limitantes de la invención y los
experimentos de control se describirán ahora en relación a las
figuras de los dibujos acompañantes de los cuales:
Figura
1
Efectos del pre-tratamiento con
salino, 0,05 ó 0,1 mg/kg de lofexidina sobre la autoadministración
de alcohol mostrada como cantidad de alcohol autoadministrado en
g/kg durante 1 hora de sesión operativa (panel de la izquierda) o
número de refuerzos de alcohol obtenidos (panel de la derecha). Los
valores presentados son las medias de dos sesiones consecutivas.
N=9-10 animales por grupo. *P<0,05 comparado con
el control de salino.
Figura
2
Efectos del pre-tratamiento con
salino y lofexidina sobre la extinción de la autoadministración de
alcohol medida mediante el numero de respuestas en la palanca
activa en ocho sesiones operativas. N=9-10 animales
por grupo. *P<0,05 comparado con el tratamiento de salino.
Figura
3
Efectos del pre-tratamiento con
salino, 0,05, 0,1 y 0,2 mg/kg de lofexidina sobre la restitución de
la búsqueda de alcohol medida mediante respuestas en la palanca
activa inducidas mediante la exposición a 10 minutos de descargas en
el pie intermitentes. N=10-12 animales por grupo. #
P<0,05 comparado con la situación basal o de la droga. *P<0,5
comparado con la situación de descarga en los tratados con
salino.
Figura
4
Efectos del pre-tratamiento con
salino, 0,05, 0,1 y 0,2 mg/kg de lofexidina en las respuestas de la
palanca activa inducidas mediante la exposición a 10 minutos de
descargas en el pie intermitentes. N=10-12 ratas por
grupo.
Animales: ratas macho Wistar (Charles River,
Montreal; que pesan aproximadamente 150-200 g al
inicio de los experimentos) se alojaron individualmente. La comida
y el agua estaban libremente disponibles en las jaulas durante 23
horas al día. La comida no estaba disponible durante la sesión
diaria de 30 a 60 minutos (ver a continuación). La temperatura se
mantuvo a 21\pm1ºC y las luces estuvieron encendidas de 7 a.m. a
7 p.m. Las ratas fueron entrenadas inicialmente para consumir
alcohol en un procedimiento de acceso limitado (Linseman, 1987). Se
proporcionó acceso a las ratas a una solución de alcohol y agua en
tubos de Richter modificados durante 30 minutos al día en jaulas
para beber. Las soluciones de alcohol se proporcionaron en
concentraciones escalonadas: 3% en peso del volumen durante los
primeros 5 días, 6% durante los siguientes 8 días y 12% durante los
últimos 10-12 días. Las ratas que consumieron menos
de 0,4 g/kg por sesión durante los últimos 10-12
días se excluyeron. Todos los procedimientos se realizaron de
acuerdo con las guías del Consejo Canadiense para el Cuidado de los
Animales y el "principio de cuidado de los animales de
laboratorio" (publicación NIH nº 85-23, revisado
en 1985), y fueron aprobados por el Comité de Cuidado de los
Animales
local.
local.
Aparatos: el sistema de autoadministración
de alcohol se construyó localmente. Cada cámara operativa se equipó
con dos cámaras, centradas simétricamente en el panel lateral. La
respuesta sobre una palanca (la palanca activa) activaba la bomba
de infusión (Razel Sci. Stamford, Conn., EEUU). Las presiones sobre
la otra palanca (palanca inactiva) se grabaron, pero no activaban
la bomba. La activación de la bomba dio como resultado la liberación
de 0,19 mL de una solución de alcohol al 12% en peso del volumen en
un receptáculo para líquidos ubicado entre las dos palancas por un
periodo de 5 segundos. Durante la infusión, se encendió un estímulo
luminoso sobre la palanca activa durante 6 segundos. Las presiones
de la palanca durante este periodo "fuera de tiempo" se
contabilizaron, pero no llevaron a infusiones adicionales. El suelo
de rejilla de las cámaras operativas se conectó a unos generadores
de descargas eléctricas (Med Associates, Georgia, Vt., EEUU).
Entrenamiento y extinción de la
autoadministración de alcohol: la autoadministración de alcohol
operativa se inició sobre una tabla de refuerzo de ración
fijada-1 (FR-1, cada presión en la
palanca se refuerza) durante 60 minutos al día durante
5-7 días a la semana. La respuesta sobre la tabla de
FR-1 se mantuvo durante 10-14
sesiones. Los requerimientos para la liberación de alcohol se
incrementaron luego a FR-2 durante cinco sesiones.
Por consiguiente, el requerimiento de la tabla se incrementó a una
tabla FR-3 durante 8-12 días hasta
que las ratas obtuvieron tres días de ingesta de droga estable
(variabilidad de menos del 20% de la media).
Durante las sesiones de extinción, las presiones
sobre la palanca previamente activa no tenían consecuencias
programables. La prueba para la restitución (recaída) comenzó
después de cinco a ocho sesiones de extinción, cuando las ratas
alcanzaron el criterio de extinción de menos de 12 presiones en la
palanca activa en 60 minutos.
Prueba para la restitución: las pruebas se
dirigieron bajo situaciones de extinción. Se administraron
descargas en el pie intermitentes (0,8 mA; 0,5 s ON; un período OFF
medio de 40 s; un intervalo de 10-70 s) durante un
período de 10 minutos justo antes de las sesiones de la prueba. Las
descargas en el pie se liberaron a través de un circuito al suelo
de rejilla de acero inoxidable de las cámaras operativas.
Drogas: se proporcionó lofexidina por
Britannia Pharmaceuticals Ltd. El fármaco se disolvió en salino y
se inyectó parenteralmente en un volumen de 1 mL por kg. El
pre-tratamiento con lofexidina se administró una
hora antes del inicio de las sesiones operativas.
Experimento
1
Este experimento se diseñó para evaluar el efecto
de las diferentes dosis de lofexidina sobre la autoadministración
de alcohol y la extinción del comportamiento de autoadministración
de alcohol. Se usaron tres grupos de ratas entrenadas para
conseguir un nivel de autoadministración de alcohol estable y alto.
Un grupo de ratas recibió tratamiento con salino mientras que las
ratas de los otros dos grupos recibieron 0,1 y 0,05 mg/kg de
tratamiento con lofexidina una hora antes de la sesión operativa.
El efecto de la lofexidina sobre la autoadministración de alcohol
se evaluó en dos sesiones consecutivas. Los animales recibieron una
inyección parenteral de salino 1 hora antes de la sesión operativa
durante tres sesiones antes de probar a habituar al animal con el
procedimiento de inyección.
Todas las ratas recibieron entonces una inyección
diaria con salino 60 minutos antes de las sesiones operativas
durante 4 días. Para evaluar el efecto de la lofexidina sobre la
extinción del comportamiento de autoadministración de etanol, las
ratas recibieron tratamiento diario con lofexidina (0,05 ó 0,1
mg/kg) o salino una hora antes de su sesión operativa diaria.
Durante esta fase, la respuesta sobre la palanca activa no dio como
resultado ninguna liberación de alcohol.
Experimento
2
Se usaron tres grupos de ratas (cada uno n=10)
que consiguieron una autoadministración de alcohol estable. Cuando
los animales alcanzaron el criterio de extinción, se determinó el
efecto del pre-tratamiento con lofexidina sobre la
restitución (recaída) de la búsqueda de alcohol inducida por el
estrés de descargas en el pie como se describió anteriormente. Las
ratas del grupo 1 recibieron salino mientras que las ratas del
grupo 2 y 3 recibieron tratamiento con 0,05 ó 0,1 mg/kg de
lofexidina 1 hora antes de la exposición al estrés de la descarga
en el pie.
Se empleó el análisis de la varianza con o sin
medidas repetidas para analizar los datos. Si era apropiado, se
usaban los tests de la t de Newman Keuls post-hoc.
En el primer experimento, se usaron las cantidades medias de
autoadministración de alcohol en un período de dos días para
cuantificar los efectos del tratamiento con lofexidina sobre la
autoadministración de alcohol. Estos datos se expresan en términos
de g/kg de alcohol consumido por los animales durante la sesión de
1 hora. Este dato se desprende de la multiplicación de la cantidad
de alcohol liberada por refuerzo (23,8 mg de alcohol) por el número
de refuerzos obtenidos y dividirlo por el peso corporal del
animal.
El número de respuestas sobre la palanca activa
se usa para calcular la velocidad de extinción y los efectos de la
lofexidina sobre la velocidad de extinción. Este parámetro también
se usa para calcular los efectos del estrés de la descarga en el
pie sobre la restitución (recaída) de la búsqueda de alcohol.
Experimento 1: la figura 1 muestra la
autoadministración media de alcohol en varios grupos experimentales
en dos días de tratamiento con lofexidina o salino. Como se ve en
esta figura, las ratas se autoadministraron una media de
aproximadamente 1,4 g/kg durante su sesión de 1 hora diaria. El
análisis de la varianza revela un efecto del tratamiento
significativo (F=9,05, df=2,28) que indica que el tratamiento con
lofexidina afecta a la autadministración de alcohol. Los tests de
Newman-Keuls post-hoc muestran que
la autoadminstración de alcohol en las ratas tratadas con 0,1mg/kg
de lofexidina fue significativamente inferior (p<0,05) que en
las del grupo tratado con salino o 0,05 mg/kg de lofexidina.
Pruebas similares no muestran diferencias significativas en la
cantidad de autoadministración de alcohol entre el grupo del salino
y el de 0,05 mg/kg de lofexidina. Estos resultados indican que el
pre-tratamiento con 0,1 mg/kg de lofexidina pero no
con 0,05 mg/kg redujo significativamente la autoadministración de
alcohol.
El efecto del pre-tratamiento con
lofexidina sobre la velocidad de extinción del comportamiento de
autoadministración de etanol medido como número de respuestas sobre
la palanca activa se muestra en la figura 2. Un análisis global de
la varianza comparando las respuestas sobre la palanca activa de
varios grupos en la última sesión antes de la extinción y las 7
sesiones de extinción revela una interacción significativa grupo x
día (F=2,35, df=14, 184, p<0,01) que indica que las velocidades
de cambio en la respuesta sobre la palanca activa en diferentes
sesiones variaron con el tratamiento. Ya que la reducción en las
respuestas sobre la palanca activa era máxima en la segunda sesión
de extinción, se llevó a cabo un análisis de la varianza para
evaluar las respuestas en la última sesión antes de la extinción y
en las dos primeras sesiones de extinción. Los tests de
Newman-Keuls post-hoc no muestran
diferencias significativas en el número de respuestas sobre la
palanca activa entre el grupo tratado con 0,05 mg/kg de lofexidina
y el tratado con 0,1 mg/kg en la última sesión antes de la
extinción. La respuesta en ambos grupos tratados con lofexidina en
esta sesión, sin embargo, fue significativamente superior que en el
grupo tratado con salino. En el primer día de la extinción, la
respuesta sobre la palanca activa en el grupo tratado con 0,1 mg/kg
fue significativamente inferior que la de los grupos tratados con
0,05 mg/kg y salino. No hubo diferencias significativas en las
respuestas sobre la palanca activa entre los tres grupos al segundo
día de extinción. Estos resultados indican que el tratamiento con
0,1 mg/kg de lofexidina podría facilitar la extinción del
comportamiento de autoadministración de alcohol.
Experimento 2: los efectos del
pre-tratamiento con salino y varias dosis de
lofexidina sobre las respuestas inducidas por el estrés de la
descarga en el pie sobre las palancas activa e inactiva se muestran
en la figura 3 y figura 4 respectivamente. La exposición a
descargas en el pie reinicia eficazmente la búsqueda de alcohol en
el grupo tratado con salino indicada como un incremento en la
respuesta sobre la palanca activa. El
pre-tratamiento como 0,05, 0,1 ó 0,2 mg/kg de
lofexidina suprimió significativamente la restitución (recaída) de
la búsqueda de alcohol. Un análisis de la varianza comparando las
respuestas de varios grupos sobre la barra activa mostró un efecto
significativo del tratamiento (F=3,53, df=3,38, p<0,02). Los
tests post-hoc muestran que las respuestas sobre la
palanca activa de todos los grupos tratados con lofexidina
siguiendo a la exposición a descargas en el pie no eran distintas
unas de otras. Están, sin embargo, significativamente por debajo
del grupo tratado con salino (p<0,05). Estos resultados
indicaron que todas las dosis de lofexidina suprimieron la
restitución (recaída) de la búsqueda de alcohol.
Esta exposición al estrés de descargas en el pie
no incrementó la respuesta sobre la palanca activa en los grupos
tratados con salino y varias dosis de lofexidina comparada con sus
respuestas basales (F=2,3, df=3,38, p=0,09). Estos resultados
indican que el incremento en la respuesta a la palanca activa
inducido por el estrés de la descarga en el pie no se debió a un
incremento generalizado de la actividad.
Los resultados de estos estudios confirman y
amplían las observaciones anteriores sobre que con la exposición a
la bebida de alcohol en un paradigma de acceso limitado las ratas
se autoadministrarán inmediatamente alcohol en un paradigma
operativo. Las ratas se autoadministran una media de
1,2-1,3 g/kg durante una sesión operativa de 1
hora. La cantidad de alcohol autoadministrado excedió la capacidad
metabólica y produjo niveles de alcohol en sangre significativos
(media de 55 mg%, con un intervalo). El presente estudio demostró
que el tratamiento con el agonista de los receptores
alfa-adrenérgicos, lofexidina puede reducir la
autoadministración de alcohol; tendió a facilitar la extinción del
comportamiento de autoadministración de alcohol y también atenuó el
comportamiento de recaída en la búsqueda de alcohol inducida por el
estrés.
El pre-tratamiento con lofexidina
a dosis de 0,1 mg/kg suprime significativamente la
autoadministración de alcohol medida en dos días consecutivos de
tratamiento. También se observó una reducción en la
autoadministración de alcohol con la dosis inferior de lofexidina.
Estos efectos, sin embargo, no alcanzaron significación
estadística. Nuestros hallazgos son coherentes con comunicaciones
de una reducción en el consumo de alcohol mediante el
pre-tratamiento con varios agonistas de los
receptores \alpha-2 adrenérgicos como la
clonidina, guanafacina y tiamidina. Es posible que el descenso en
la actividad noradrenérgica central inducida por la lofexidina o la
clonidina explicara su acción en la reducción de la
autoadministración de alcohol. Los estudios que evaluaban los
efectos de la lesión de los sistemas noradrenérgicos centrales
sobre el consumo de alcohol, han producido algunos resultados
conflictivos. Por ejemplo, se ha demostrado que la depleción de
noradrenalina cerebral incrementa o disminuye el consumo de alcohol
en ratas. También se ha sugerido que es necesario un sistema
noradrenérgico intacto para mantener el consumo de alcohol. Los
presentes hallazgos con lofexidina, un fármaco que produce un
mínimo efecto hipotensor, sobre la autoadministración operativa de
alcohol sugieren que los sistemas noradrenérgicos cerebrales
podrían desempeñar un papel en los efectos gratificantes del
alcohol.
Aunque todas las ratas recibieron un
pre-tratamiento similar con salino el último día de
la autoadministración de alcohol, la respuesta sobre la palanca
activa del grupo tratado con salino fue significativamente inferior
que la de los animales que recibieron tratamiento de 0,05 y 0,1
mg/kg. No tenemos ninguna explicación para esta diferencia. Sin
embargo, las respuestas sobre la palanca activa fueron
esencialmente las mismas en ambos grupos de 0,05 y 0,1 mg/kg. Hubo
un descenso significativo en el número de presiones en la palanca
activa en las ratas tratadas con 0,1 mg/kg de lofexidina comparadas
con el control de salino o el grupo tratado con 0,05 mg/kg el día 1
de la extinción. Esto sugiere que la lofexidina a dosis de 0,1
mg/kg facilita la extinción del comportamiento de
autoadministración de alcohol. Esta facilitación de la extinción del
comportamiento de autoadministración de alcohol sugiere que la
lofexidina reduce la búsqueda de alcohol o reduce el deseo de
alcohol. Esta interpretación sería coherente con la observación de
una reducción en la autoadministración de alcohol mencionada
anteriormente. Por otro lado, ya que los sistemas noradrenérgicos
cerebrales se han implicado en el aprendizaje, se podría sugerir
que la facilitación de la extinción de la autoadministración de
alcohol podría deberse a un efecto de la lofexidina sobre el
aprendizaje es decir la extinción de un comportamiento aprendido.
Sin embargo, es improbable que este factor de aprendizaje desempeñe
algún papel significativo sobre el efecto observado de la
lofexidina como efecto de extinción máxima observado el primer día
del tratamiento con lofexidina.
De acuerdo con nuestros hallazgos previos, la
exposición al estrés de descargas en el pie intermitentes reinicia
eficazmente la búsqueda de alcohol después de que el comportamiento
de autoadministración de alcohol se haya extinguido. El
pre-tratamiento con lofexidina en dosis que oscilan
de 0,05 a 0,2 mg/kg suprimieron completamente la restitución de la
búsqueda de alcohol. De este modo, parece que la restitución
(recaída) de la búsqueda de alcohol inducida por el estrés es más
sensible a la lofexidina que la autoadministración de alcohol y la
extinción de esta autoadministración.
Un posible factor que podría confundir la
interpretación del presente trabajo es que la lofexidina podría
reducir la autoadministración de alcohol, facilitar su extinción y
bloquear la restitución (recaída) de la búsqueda de alcohol inducida
por el estrés mediante la limitación motora. Es improbable que la
lofexidina afecte a varios comportamientos relacionados con el
alcohol mediante la producción de déficits motores. Anteriormente
se muestra que las dosis de lofexidina que oscilan de 0,08 mg a 0,2
mg/kg no afectaron a la respuesta a una solución de sacarosa al
30%.
Se ha demostrado que la lofexidina, en las dosis
empleadas en el presente estudio bloquea la liberación de NE
inducida por el estrés en la corteza prefrontal así como en la
amígdala. Es tentador sugerir que los efectos observados de la
lofexidina sobre varios comportamientos relacionados con el alcohol
evaluados en el presente estudio se deben a su acción sobre los
receptores \alpha-adrenérgicos. Sin embargo, no
podemos descartar la posibilidad de que la lofexidina también
podría mediar su acción a través de receptores de imidazolina tipo
I (I2) ya que también tiene alta afinidad por estos receptores.
Independientemente de su mecanismo de acción, los resultados del
presente estudio apuntan a que la lofexidina podría tener
importantes aplicaciones terapéuticas para el tratamiento del abuso
del alcohol. Su supresión de la autoadministración de alcohol así
como su atenuación de la búsqueda de alcohol inducida por el estrés
observadas en el presente estudio sugieren firmemente
investigaciones adicionales para su uso en la prevención de las
recaídas en el alcohol.
Parece improbable que la restitución (recaída en
la búsqueda de alcohol) inducida por descargas en el pie esté
mediada por los efectos analgésicos del alcohol a las dosis usadas.
Las observaciones realizadas durante las sesiones de descargas en
el pie revelaron que los animales pre-tratados tanto
con el vehículo como con el fármaco reaccionaban de forma similar a
las descargas en el pie de todo el período de descarga. Estas
observaciones son coherentes con el hallazgo de que la clonidina,
en un intervalo de dosis similar al usado en el presente estudio,
no altera el umbral de sensibilidad a las descargas en el pie.
Además, los hallazgos presentados aquí indican la
utilidad de los agonistas de los receptores
\alpha-2-adrenérgicos, en
particular la lofexidina y la clonidina, en programas de
tratamiento para la prevención de la recaída en el uso de nicotina
y alcohol. El uso actual de estos fármacos en el tratamiento a
corto plazo del síndrome de abstinencia a opioides agudo, aunque
útil, no previene la recaída en el uso de la droga tras su
terminación. De acuerdo con la invención un período de tratamiento
más prolongado es eficaz.
Por lo tanto la invención proporciona una base
para el uso de agonistas de los receptores
\alpha-2-adrenérgicos en programas
de tratamiento para la prevención de la recaída en el uso de
etanol. Actualmente, estos fármacos se están usando con cierto
éxito en tratamientos a corto plazo del síndrome de abstinencia a
opioides. Los presentes hallazgos indican sorprendentemente la
utilidad en el tratamiento de los usuarios de etanol si se
administran durante un período más prolongado. También los
presentes experimentos demuestran sorprendentemente una eficacia
similar de la clonidina y la lofexidina en la prevención de las
recaídas inducidas por descargas en el pie. Este hallazgo es de
potencial significación clínica ya que se ha comunicado que la
lofexidina en humanos se asocia con menos efectos secundarios que
la clonidina, en particular menos efectos hipotensores.
Claims (5)
1. Uso de un agonista de los receptores
\alpha-2 adrenérgicos, una sal aceptable
fisiológicamente del mismo o un pro-fármaco del
mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención o
reducción de la recaída relacionada con el estrés en la búsqueda de
nicotina o alcohol.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que el
agonista de los receptores \alpha-2 adrenérgicos
es lofexidina, clonidina o guanabenzo.
3. Uso según la reivindicación 1 en el que se usa
lofexidina o una sal aceptable fisiológicamente o un
pro-fármaco de la misma en la fabricación de un
medicamento.
4. Uso según las reivindicaciones 2 ó 3 en el que
la lofexidina se proporciona como hidrocloruro de lofexidina.
5. Uso de lofexidina, una sal aceptable
fisiológicamente de la misma o un pro-fármaco de la
misma en la fabricación de un medicamento para prevenir o reducir
la recaída inducida por estrés en la búsqueda de etanol en un
mamífero adicto al etanol pero en el que hay una extinción del
deseo del uso del mismo.
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