ES2236324T3 - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de mucositis, estomatitis y sindrome de behcet. - Google Patents

Abstract

Las composiciones farmacéuticas que contienen como ingredientes activos dosis que van de 0, 01 a 5 % en peso de ácido hialurónico, desde 0, 01 hasta 3 % en peso de ácido glicirretínico y desde 1 a 20 % en peso de polivinilpirrolidona, mezclado con excipientes y adyuvantes adecuados para la administración tópica.

Description

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de mucositis, estomatitis y síndrome de Behcet.

La presente invención está relacionada con las composiciones farmacéuticas que contienen ácido hialurónico, ácido glicirretínico y polivinilpirrolidona para el manejo de condiciones ulcerosas e inflamatorias dolorosas de superficies húmedas, incluyendo la boca, oro faringe, esófago, vagina y recto (incluyendo mucositis, estomatitis, síndrome de Behcet, aunque no limitándose a ellos).

Antecedentes técnicos de la invención

Los términos mucositis y estomatitis se usan a menudo indistintamente pero pueden incluir algunas diferencias generales. Mucositis describe una reacción inflamatoria tóxica que afecta el tracto gastrointestinal, que puede ser el resultado de la exposición a agentes quimioterápicos o a radiación ionizante. La mucositis se manifiesta típicamente como una lesión eritematosa, similar a una quemadura o bien como lesiones ulcerativas, de focales a difusas, aleatorias.

Estomatitis se refiere a una reacción inflamatoria que afecta a la mucosa oral, con o sin ulceración, que puede ser causada o intensificada por tratamientos farmacológicos, particularmente tratamientos quimioterápicos, o por radioterapia. La estomatitis puede variar de leve a severa; el paciente con estomatitis severa es incapaz de tomar nada por boca.

Muchas mujeres tienen ulceraciones orales por aftas en épocas específicas del ciclo menstrual y simultáneamente tienen la misma clase de úlceras en el tracto genital, en particular en la vulva y la vagina. Esto es a veces muy severo y puede causar retención de orina y requiere analgésicos y sedantes fuertes, La forma más severa es conocida por el síndrome de Behcet

En la siguiente descripción el término más general de mucositis será empleado también para indicar estomatitis propiamente dicha. El estudio en la mucositis ejemplifica la acción y da soporte a la reivindicación.

La mucositis eritematosa puede aparecer tan tempranamente como a los tres días después de la exposición a quimioterapia o a radioterapia, pero es más común que aparezca dentro de los cinco a siete días. La progresión hacia la mucositis ulcerativa típicamente se presenta dentro de los siete días luego del inicio de la quimioterapia y puede a veces alcanzar tal severidad como para hacer necesario descontinuar el tratamiento farmacológico. La mucositis puede comprometer la boca y oro faringe así como el tracto gastrointestinal desde la boca al ano. Aquí nosotros limitamos la experiencia a la mucositis que afecta las regiones fácilmente accesibles como la boca, oro faringe, esófago y recto.

Como un alto porcentaje de los pacientes que reciben quimioterapia, (del 30 al 40%) desarrollarán grados variables de mucositis, existe fuerte necesidad de contar con un tratamiento efectivo y conveniente. Hasta la fecha, no existen de hecho tratamientos efectivos y se han hecho intentos para solucionar el problema usando analgésicos, antisépticos y medidas de higiene oral o paliativos de los síntomas.

Además, el problema no está limitado a los pacientes con cáncer, ya que la mucositis ocurre también frecuentemente en pacientes con VIH, particularmente cuando está asociado con el sarcoma de Kaposi, en pacientes afectados con linfoma no-Hodgkin, en pacientes ancianos debilitados y en pacientes que reciben tratamientos de modificación de la respuesta biológica (BRM) como interleuquina-2, factor de necrosis tumoral (FNT), interferones, linfocitos activados con linfoquina y similares.

GB-A-2092442 describe composiciones farmacéuticas solubles en agua que comprenden ácido glicirretínico o un derivado de éste útil para tratar enfermedades de la cavidad oral.

EP-A-0444492 describe el uso del ácido hialurónico y de su sal sódica para la aplicación tópica en la cavidad oral.

Descripción de la invención

Sorpresivamente se ha encontrado ahora que la administración tópica de una formulación farmacéutica que contenga ácido hialurónico, ácido glicirretínico y polivinilpirrolidona provee un tratamiento preventivo y terapéutico efectivo para las mucositis y estomatitis de varios orígenes y severidad y, más generalmente, de las lesiones de la cavidad oro faríngea y el esófago, particularmente aquellas causadas por artefactos dentales o por radioterapia o quimioterapia.

Por lo tanto la presente invención, en un primer aspecto, provee composiciones farmacéuticas que incluyen como ingredientes activos dosis efectivas de ácido hialurónico, ácido glicirretínico y polivinilpirrolidona, mezclados con excipientes y adyuvantes para formar una sustancia viscosa y lubricante que permanece adherida a la superficie epitelial que es adecuada para la administración tópica en las superficies epiteliales, tales como oro faringe y esófago, pero no limitado a estas.

Otro aspecto de la invención está relacionado al uso del ácido hialurónico, ácido glicirretínico y polivinilpirrolidona para la preparación de medicamentos para el tratamiento tópico de los estados inflamatorios de las superficies epiteliales, tales como la mucosa oral, aunque no limitado a ésta, particularmente en mucositis y estomatitis.

Descripción detallada de la invención

Las composiciones de la invención se dan en la forma de un líquido acuoso ligeramente viscoso (gel) que provee un efecto de formación de una película y un recubrimiento en las superficies epiteliales tal como la mucosa oral, aunque no limitadas a la misma.

El ácido hialurónico está presente en porcentajes de peso que van desde 0,01 hasta alrededor del 5%, de preferencia alrededor del 0,1%. El ácido hialurónico puede estar también en forma de sales de sodio, y de preferencia de origen biotecnológico, con un peso molecular que va desde 1,6 a 2,2 x 10^{6} Da.

La polivinilpirrolidona o povidona (PVP), es un agente de suspensión y adhesión ampliamente usado en la técnica farmacéutica. Está presente en las formulaciones de la invención en porcentajes en peso que van desde 1 a 20% en peso, de preferencia entre 5 y 10%.

El ácido glicirretínico puede estar presente en porcentajes en peso que van desde 0,01 a 3% en peso.

Se usa de preferencia povidona de alto peso molecular, por ejemplo povidonas de K-30 hasta K-120, de preferencia povidona K-90 la que tiene un peso molecular promedio de alrededor de 1.000.000.

Las composiciones de las invenciones pueden contener excipientes adecuados para administración tópica tales como:

- agentes que incrementan la viscosidad:

- tensioactivos;

- agentes estabilizantes - conservantes;

- sabores, fragancias, agentes endulzantes;

- bioadhesivos;

- cosolubilizantes.

Ejemplos de dichos excipientes comprenden derivados de la celulosa, polímeros ácidos acrílico o metacrílico o copolímeros, glicoles de etileno o propileno, aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, EDTA, benzoato de sodio, sorbato de potasio o de sodio, dextrinas, sacarina sódica, aspartamo y otros excipientes convencionalmente usados en la formulación de colutorios o fórmulas orales líquidas.

Las composiciones de la invención puede además contener otros ingredientes activos con actividad complementaria o cualquier manera útil tales como antibacterianos/desinfectantes, antifúngicos, analgésicos, antiinflamatorios, emolientes, anestésicos locales y similares. Los antimicrobianos adecuados incluyen sales de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio.

Finalmente, las composiciones de la invención pueden ser presentadas en forma de dosificación unitaria o multidosis, por ejemplo, sobres, viales, ampollas, botellas o similar.

La dosificación dependerá de una cantidad de factores, tales como la severidad, tipo y extensión de la enfermedad a tratar: en principio, sin embargo, serán suficientes para proveer una respuesta terapéutica o preventiva óptima un enjuague o gárgara con 10 a 50 ml de la solución, opcionalmente diluida en agua, durante un tiempo de más o menos hasta dos o tres minutos tres veces o más por día, de preferencia antes de las comidas. El tratamiento puede ser extendido hasta la remisión de los síntomas, usualmente durante 5 a 10 días. No se contraindican tratamientos más prolongados, considerando que los componentes de la formulación de la invención tienen baja o ninguna
toxicidad.

Los resultados terapéuticos favorables obtenidos con el uso de la formulación de acuerdo a la invención se deben tanto a la acción sinérgica entre el ácido hialurónico, el ácido glicirretínico y la polivinilpirrolidona, y la capacidad de la formulación de adherirse a la mucosa oral proveyendo una recubrimiento protector para las terminales nerviosas expuestas, y por ello una reducción del dolor promoviendo la cicatrización y cura de las lesiones. Además, el efecto humectante de las composiciones tiene un efecto beneficioso ya que protege las membranas mucosas de posteriores lesiones irritantes.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.

Ejemplo 1 Composición cuali-cuantitativa, composición porcentual

Hialuronato de sodio	0,1
Ácido glicirretínico	0,06
PVP	9,0
Maltodextrina	6,00
Propilenglicol	2,94
Sorbato de potasio	0,3
Benzoato de sodio	0,3
Hidroxietil celulosa	1,5
Aceite de ricino hidrogenado PEG-40	0,27
EDTA Disódico	0,1
Cloruro de benzalconio	0,5
Perfume (Glycyrrhiza Comp. 2717)	0,16
Sacarina sódica	0,1
Agua depurada	78,44

Para la preparación, se coloca agua en un turboemulsificador, se agrega después una mezcla de sorbato de potasio, benzoato de sodio y EDTA disódico, seguido de ácido hialurónico y maltodextrina. La mezcla se agita luego de cada agregado, hasta la completa disolución de los componentes. Luego de esto, se agrega lentamente PVP con agitación y en vacío (30 mm de Hg) hasta la completa solvatación. Subsecuentemente se agregan después sacarina sódica y la hidroxietilcelulosa, el total obtenido es sujeto a vacío y se deja en agitación hasta su completa solvatación. Luego, se van agregando en el orden en que se enuncian: aceite de ricino hidrogenado 40/OE y perfume, cloruro de benzalconio y una mezcla de propilenglicol y ácido glicirretínico, agitando después de cada agregado hasta la completa disolución de los componentes. Cuando se completan los agregados, la mezcla se agita al vacío durante 30 minutos.

Para la versión concentrada de la invención, se distribuyen 10 ml o 15 ml de la composición referida anteriormente en sobres o viales de monodosis, para ser diluidos en 30-50 ml de agua antes de usar; para la versión de la invención lista para usar, la composición a la que se hace referencia anteriormente se diluye con agua depurada a una concentración de 50% y 200 ml o 300 ml y es distribuida en botellas.

Ejemplo 2 Ensayos clínicos

Treinta pacientes de un intervalo de edad de 30 a 60 años, fueron evaluados, de ellos 10 eran pacientes con SIDA, de una edad de 30 a 40 años, que estaban recibiendo una terapia anti retroviral. Los pacientes estaban afectados con patologías inflamatorias de la cavidad oral de etiologías varias:

12 casos de mucositis orofaríngeas;

4 casos de lesiones aftosas de la cavidad oral;

4 casos de lesiones post traumáticas;

3 casos de Liquen Plano de la cavidad oral;

3 casos de estomatitis producida por radioterapia;

3 casos de efectos colaterales de cirugías de la cavidad bucal;

1 caso de leucoplacia.

Los pacientes fueron tratados con la composición del Ejemplo 1 en sobres de 15 ml, diluidos en agua en una proporción de 1 : 4. La solución ligeramente viscosa fue retenida en la boca durante 2 a 3 minutos durante los cuales el paciente hacía gárgaras y la hacía recorrer toda la boca con el propósito de obtener una distribución homogénea en toda la superficie de la mucosa oral. Luego, esta solución se descartó.

La formulación fue usada tres veces por día 60 minutos antes de la hora de las comidas durante siete días consecutivos.

Al final del tratamiento, se evaluaron los alcances de extensión de la inflamación y las lesiones, la disminución o desaparición de la disfagia para alimentos sólidos y semisólidos y líquidos, y la duración de la actividad del producto.

Con posterioridad de la primera administración ya, más del 80% de los pacientes percibieron una reducción del dolor en el transcurso de pocas horas, de modo que les permitía ingerir alimentos. El efecto duró tres o cuatro horas.

La cura de las lesiones de la mucosa oral ya ocurrió luego de 3 a 4 días de tratamiento en aproximadamente el 60% de los casos tratados. El porcentaje llegó al 90% al final del tratamiento. En los tres casos restantes sólo persistía la condición patológica, pero con un mejoramiento de los síntomas comparados con el comienzo del tratamiento, proveyendo de todos modos una notable mejora en la calidad de vida y restableciendo una dieta normal, diferenciada.

Ejemplo 3

Dos pacientes con dolor de garganta (faringitis) no podían obtener alivio con analgésicos u otros agentes tópicos. Estos pacientes fueron tratados con la composición del ejemplo 1 en sobres de 15 ml diluidos en agua en una proporción 1: 4. La solución se retuvo en la boca durante un minuto en el que el paciente hizo gárgaras para obtener buen contacto con los tejidos de la garganta. Luego, la solución fue descartada. Dentro de los diez minutos los pacientes experimentaron un alivio notable en sus síntomas de dolor de garganta, alivio que persistió durante varias horas.

Claims (7)

1. Las composiciones farmacéuticas que contienen como ingredientes activos dosis que van de 0,01 a 5% en peso de ácido hialurónico, desde 0,01 hasta 3% en peso de ácido glicirretínico y desde 1 a 20% en peso de polivinilpirrolidona, mezclado con excipientes y adyuvantes adecuados para la administración tópica.

2. Las composiciones según la reivindicación 1, comprendiendo además agentes que aumentan la viscosidad, tensioactivos, agentes conservantes, estabilizantes, sabores, fragancias, agentes endulzantes, agentes bioadhesivos, cosolubilizantes.

3. Las composiciones según la reivindicación 2, que además comprenden derivados de la celulosa, polímeros o copolímeros ácidos acrílicos o metaacrílicos, glicoles de etileno o propileno, aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, EDTA, benzoato de sodio, sorbato de sodio o de potasio, dextrinas, sacarina sódica, aspartamo.

4. Las composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprenden además otros ingredientes activos con actividades complementarias o de cualquier manera útiles.

5. Las composiciones según la reivindicación 4, que comprenden antibacterianos/desinfectantes, antifúngicos, analgésicos, antiinflamatorios, emolientes, anestésicos locales.

6. Una composición según la reivindicación 1 que tiene la siguiente composición porcentual:

Hialuronato sódico 0,1 Ácido glicirretínico 0,06 PVP 9,0 Maltodextrina 6,0 Propilenglicol 2,94 Sorbato de potasio 0,3 Benzoato de sodio 0,3 Hidroxietil celulosa 1,5 Aceite de ricino hidrogenado PEG-40 0,27 EDTA disódico 0,1 Cloruro de benzalconio 0,5 Perfume (Glycyrrhiza Comp. 2717) 0,16 Sacarina sódica 0,1 Agua depurada 78,44

7. El uso de ácido hialurónico, ácido glicirretínico y polivinilpirrolidona para la preparación de medicamentos para el tratamiento tópico de las enfermedades inflamatorias de la mucosa oral y del recubrimiento de la orofaringe y del esófago, particularmente mucositis y estomatitis, y de la mucosa de la vagina y el recto, vestibulitis y el síndrome de Behcet.