ES2236407T3 - Nuevo procedimiento para la preparacion del trihidrato de la sal magnesica de s-omeprazol. - Google Patents
Nuevo procedimiento para la preparacion del trihidrato de la sal magnesica de s-omeprazol.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de la sal de magnesio de S¿omeprazol trihidratada, que comprende las siguientes etapas: a) mezclar una sal de potasio de S-omeprazol con un disolvente orgánico; b) convertir la sal de potasio de S-omeprazol en una sal de magnesio de S-omeprazol correspondiente, mediante el tratamiento de la citada sal de potasio con una fuente de magnesio; c) precipitar la sal de magnesio de S-omeprazol por adición de un no disolvente; d) aislar la sal de magnesio de S-omeprazol obtenida; e) tratar con agua la sal de magnesio de S-omeprazol obtenida; y f) aislar y secar la sal de magnesio de S-omeprazol trihidratada, así obtenida.
Description
Nuevo procedimiento para la preparación del
trihidrato de la sal magnésica de S-omeprazol.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para preparar una nueva forma del
(-)-enantiómero de
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]-sulfinil]
-1H-bencimidazol, es decir, S-omeprazol. Más
específicamente, se refiere a un nuevo procedimiento para preparar
una nueva forma del trihidrato de las sal magnésica del enantiómero
S de omeprazol, y se refiere igualmente a nuevos intermedios
usados en el procedimiento, y a su preparación.
El compuesto
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]
-1H-bencimidazol, que tiene el nombre genérico omeprazol, y
sus sales terapéuticamente aceptables, se describen en el documento
EP 5129. Las sales alcalinas específicas de omeprazol se describen
en el documento EP 124.495. El omeprazol es un inhibidor de la
bomba de protones, es decir, es eficaz inhibiendo la secreción de
ácido gástrico, y es útil como agente antiúlceroso. En un sentido
más general, el omeprazol puede utilizarse para la prevención y el
tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, en
mamíferos y especialmente en el hombre.
El omeprazol es un sulfóxido y un compuesto
quiral, en el cual el átomo de azufre es el centro estereogénico.
Así, el omeprazol es una mezcla racémica de sus dos enantiómeros
individuales, el enantiómero R y el enantiómero S de
omeprazol, a los que se hace referencia en esta memoria con
R-omeprazol y S-omeprazol. Las configuraciones
absolutas de los enantiómeros de omeprazol se han determinado por
un estudio de rayos X de un derivado alquilado en N del
(+)-enantiómero en forma no salina. Se ha encontrado
que el (+)-enantiómero de la forma no salina y el
(-)-enantiómero de la forma no salina tienen
configuración R y S, respectivamente, y se ha
encontrado también que el (+)-enantiómero de la sal
de magnesio y el (-)-enantiómero de la sal de
magnesio tienen configuración R y S, respectivamente.
Las condiciones para la medida de la rotación óptica para cada uno
de estos enantiómeros se describen en el documento WO 94/27988.
Ciertas sales de enantiómeros individuales de
omeprazol, y su preparación, se describen en el documento WO
94/27988. Estos compuestos tienen propiedades farmacocinéticas y
metabólicas mejoradas, que proporcionan un perfil terapéutico
mejorado, tal como un menor grado de variación interindividual.
El documento WO 96/02535 describe un
procedimiento para la preparación de los enantiómeros individales de
omeprazol y sus sales; y el documento WO 96/01623 describe una
forma adecuada de dosificación en comprimidos de, por ejemplo,
sales de magnesio de R- y S-omeprazol.
La Figura 1 muestra un difractograma en polvo de
rayos X de la sal de magnesio de S-omeprazol trihidratada,
preparada de acuerdo con la presente invención.
La Figura 2 muestra un difractograma en polvo de
rayos X de la sal de potasio de S-omeprazol, preparada y
utilizada en la presente solicitud (véanse Ejemplos 2 y 3).
La Figura 3 muestra un difractograma en polvo de
rayos X de una sal de magnesio de S-omeprazol dihidratada,
preparada y utilizada en la presente solicitud (véase Ejemplo
5).
La Figura 4 muestra un difractograma en polvo de
rayos X de una sal de magnesio de S-omeprazol dihidratada,
que es un polimorfo del dihidrato que se muestra en la Figura 3
(véase Ejemplo 6). Esta sal de magnesio de S-omperazol
dihidratada se ha preparado y puede utilizarse en la preparación de
la sal de magnesio de S-omeprazol trihidratada de acuerdo con
la presente invención.
La Figura 5 muestra un difractograma en polvo de
rayos X de la sal de magnesio de S-omeprazol, preparada de
acuerdo con el Ejemplo A del documento WO 96/01623.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que la sal
de magnesio de S-omeprazol existe en varias formas
estructuralmente diferentes. Es un objeto de la presente invención
proporcionar una sal de magnesio de S-omeprazol trihidratada,
sustancialmente pura, definida también como sal de magnesio de
S-omeprazol trihidratada, a la que se hace referencia en lo
sucesivo en esta memoria como el compuesto de la invención. Este
trihidrato de la sal de magnesio de S-omeprazol se puede
obtener como un compuesto bien definido. La presente invención
proporciona también un procedimiento para obtener y un método para
diferenciar la sal de magnesio de S-omeprazol trihidratada
de otras formas de sales de magnesio de S-omeprazol.
Más específicamente, la presente invención
proporciona procedimientos para la preparación de la sal de
magnesio de S-omeprazol trihidratada, que comprende:
Oxidar
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol
con un agente oxidante y un complejo quiral de titanio,
opcionalmente en presencia de una base. La oxidación se lleva a cabo
en un disolvente adecuado orgánico, por ejemplo tolueno o
diclorometano.
El producto bruto se convierte en la sal de
potasio correspondiente, mediante tratamiento con una fuente de
potasio, tal como hidróxido de potasio metanólico o con metilato de
potasio metanólico, seguido del aislamiento de la sal formada.
La sal de potasio de S-omeprazol
resultante se convierte después de ello en la sal de magnesio
correspondiente por tratamiento con una fuente de magnesio, tal
como sulfato de magnesio en un alcohol inferior, tal como metanol.
La disolución se filtra opcionalmente, y la precipitación se inicia
por adición de una sustancia no disolvente, tal como acetona. El
producto se separa por filtración y se lava opcionalmente con agua,
y después se separa de la suspensión acuosa, por ejemplo mediante
filtración o centrifugación, y después se seca hasta peso constante.
Alternativamente, la sal de potasio se puede tratar con una fuente
de magnesio, tal como sulfato de magnesio en agua, y puede
utilizarse el aislamiento de la sal de magnesio de
S-omeprazol trihidratada, o cualquier otra técnica
convencional, para transformar una sal de potasio en la sal de
magnesio correspondiente, estando ello dentro del alcance de la
presente invención.
El compuesto de la invención es ventajoso debido
a que es más estable que los compuestos de sal de magnesio
correspondientes de la técnica anterior, y es por consiguiente más
fácil de manipular y de almacenar. El compuesto de la invención es
también más fácil de caracterizar, dado que existe en un estado bien
definido. Adicionalmente, el compuesto de la invención es más fácil
de sintetizar de manera reproducible, y por consiguiente es más
fácil de manipular en una producción en gran escala.
La sal de magnesio de S-omeprazol
trihidratada, obtenida de acuerdo con la presente invención, está
sustancialmente exenta de sales de magnesio de R-omeprazol.
La sal de magnesio de S-omeprazol trihidratada, obtenida de
acuerdo con la presente invención, está también sustancialmente
exenta de otras formas de sales de magnesio de S-omeprazol,
tales como los compuestos de sal de magnesio correspondientes
descritos en la técnica anterior, y los dihidratos utilizados en la
preparación del compuesto trihidratado de acuerdo con la presente
invención.
El compuesto de la invención se caracteriza por
las posiciones e intensidades de los picos principales del
difractograma en polvo de rayos X, pero puede caracterizarse
también por espectroscopia FT-IR convencional. Estas
características no son exhibidas por ninguna otra forma de sal de
magnesio de S-omeprazol y, de acuerdo con ello, la sal de
magnesio de S-omeprazol trihidratada es fácilmente
distinguible de cualquier otra forma cristalina de la sal de
magnesio de S-omeprazol descrita en la técnica anterior. El
compuesto de la invención se caracteriza por ser altamente
cristalino, es decir, por tener una cristalinidad mayor que
cualquier otra forma de sal de magnesio de S-omeprazol
descrita en la técnica anterior. Con la expresión "cualquier otra
forma" se entienden anhidratos, hidratos, solvatos, y polimorfos
o formas amorfas de los mismos, descritos en la técnica anterior.
Ejemplos de cualesquiera otras formas de sal de magnesio de
S-omeprazol incluyen, pero sin carácter limitante,
anhidratos, monohidratos, dihidratos, sesquihidratos, trihidratos,
alcoholatos, tales como metanolatos y etanolatos, y polimorfos o
formas amorfas de los mismos.
El compuesto de la invención puede caracterizarse
también por su celda unitaria.
Un aspecto adicional de la presente invención es
proporcionar un intermedio útil en la preparación del compuesto de
la invención, así como un procedimiento para su preparación; véanse
los ejemplos 2 y 3. Se encuentra que la sal de potasio de
S-omeprazol es tal intermedio adecuado (véanse los ejemplos
1, 4, 5 y 7) para la preparación del compuesto de la invención, es
decir, el trihidrato de la sal de magnesio de S-omeprazol.
También se puede usar la sal de potasio de S-omeprazol como
un componente activo de una formulación farmacéutica a usar en el
tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
El compuesto de la invención, es decir, la sal de
magnesio de S-omeprazol trihidratada, preparado de acuerdo
con la presente invención, puede analizarse mediante XRPD, técnica
que es conocida per se.
La cantidad de agua contenida en la sal de
magnesio de S-omeprazol trihidratada se determina mediante
análisis termogravimétrico, técnica que es conocida per
se.
El compuesto de la invención es eficaz como
inhibidor de la secreción de ácido gástrico, y es útil como agente
antiúlceroso. En un sentido más general, el mismo se puede utilizar
para prevención y tratamiento de patologías relacionadas con el
ácido gástrico en mamíferos y especialmente en el hombre, que
incluyen, v.g., esofagitis por reflujo, gastritis,
duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Adicionalmente, el
mismo puede utilizarse para tratamiento de otros trastornos
gastrointestinales en los cuales es deseable un efecto inhibidor
del ácido gástrico, v.g., en pacientes sometidos a terapia de
NSAID, en pacientes con Dispepsia No Ulcerosa, en pacientes con
enfermedad sintomática de reflujo gastro-esofágico,
y en pacientes con gastrinomas. El compuesto de la invención se
puede utilizar también en pacientes que se encuentran en
situaciones de cuidados intensivos, en pacientes con hemorragia
gastrointestinal superior aguda, pre- y
post-operativamente para evitar la aspiración de
ácido gástrico, y para prevenir y tratar la ulceración por estrés.
Adicionalmente, el compuesto de la invención puede ser útil en el
tratamiento de la psoriasis así como en el tratamiento de
infecciones por Helicobacter y enfermedades relacionadas con
éstas. El compuesto de la invención puede utilizarse también para
tratamiento de estados inflamatorios en mamíferos, con inclusión
del hombre.
Cualquier vía de administración adecuada puede
ser empleada para proporcionar al paciente una dosificación eficaz
de la sal de magnesio de S-omeprazol trihidratada, de acuerdo
con la invención. Por ejemplo, se pueden emplear formulaciones
perorales o parenterales, y similares. Las formas de dosificación
incluyen cápsulas, comprimidos, dispersiones, suspensiones, y
similares.
Adicionalmente se proporciona una composición
farmacéutica que comprende la sal de magnesio de S-omeprazol
trihidratada de acuerdo con la invención, como ingrediente activo,
en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes
terapéuticos. Las composiciones que comprenden otros ingredientes
terapéuticos son especialmente de interés en el tratamiento de las
infecciones por Helicobacter. La invención proporciona
también el uso de la sal de magnesio de S-omeprazol
trihidratada de la invención en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de una patología relacionada con el ácido
gástrico y un método de tratamiento de una patología relacionada con
el ácido gástrico, método que comprende administrar, a un individuo
que padece dicha patología, una cantidad terapéuticamente eficaz de
la sal de magnesio de S-omeprazol trihidratada de acuerdo
con la invención.
Las composiciones de la invención incluyen
composiciones adecuadas para administración peroral o parenteral. La
vía más preferida es la vía oral. Las composiciones se pueden
presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria, y
pueden prepararse por cualesquiera métodos conocidos en la técnica
de la farmacia.
En la práctica de la invención, la vía de
administración más adecuada, así como la magnitud de una dosis
terapéutica de la sal de magnesio de S-omeprazol trihidratada
de acuerdo con la invención, en cualquier caso dado, dependerá de
la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar. La dosis, y la
frecuencia de la dosis, pueden variar también de acuerdo con la
edad, el peso corporal, y la respuesta del paciente individual.
Pueden ser necesarios requisitos especiales para pacientes aquejados
del síndrome de Zollinger-Ellison, tales como la
necesidad de dosis mayores que el paciente medio. Los niños y los
pacientes con enfermedades hepáticas se beneficiarán generalmente
de dosis que son algo más bajas que la media. Así, en algunas
patologías puede ser necesario utilizar dosis situadas fuera de los
intervalos indicados a continuación, por ejemplo los tratamientos a
largo plazo pueden requerir una dosificación menor. Tales dosis en
cantidades superiores e inferiores están dentro del alcance de la
presente invención. Las dosis diarias indicadas pueden variar entre
5 mg y 300 mg.
En general, una forma de dosificación oral
adecuada del compuesto de la invención puede cubrir un intervalo de
dosificación de 5 mg a 300 mg de dosis diaria total, administrada
en una sola dosis o en dosis igualmente divididas. Un intervalo de
dosificación preferido es de 10 mg a 80 mg.
El compuesto de la invención puede combinarse
como el componente activo en mezcla íntima con un vehículo
farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales, tales como las
formulaciones orales descritas en los documentos WO 96/01623 y EP
247.983, cuyas descripciones se incorporan por la presente en su
totalidad por referencia.
También pueden utilizarse preparaciones de
combinación que comprenden la sal de magnesio de S-omeprazol
trihidratada y otros ingredientes activos. Los ejemplos de dichos
ingredientes activos incluyen, pero sin carácter limitante,
compuestos antibacterianos, agentes
anti-inflamatorios no esteroideos, agentes
antiácidos, alginatos y agentes procinéticos.
Los ejemplos que siguen ilustrarán adicionalmente
la preparación del compuesto de la invención, de acuerdo con vías
de procedimiento diferentes y con inclusión de nuevos compuestos
intermedios. Estos ejemplos no tienen por objeto limitar el alcance
de la invención como se define anteriormente en esta memoria, o como
se reivindica más adelante.
S-5-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de magnesio trihidratada (preparada usando el compuesto
preparado en el Ejemplo 4, más
abajo)
Se añadió agua (157 kg) a los cristales húmedos
de la sal de magnesio de S-omeprazol, preparada de acuerdo
con el Ejemplo 4 siguiente. La mezcla se calentó hasta 38ºC con
agitación, y se dejó en reposo durante 3 horas. Los cristales se
separaron por filtración, y se secaron a vacío. Rendimiento: 31,6
kg.
El análisis por difracción en polvo de rayos X se
realizó sobre una muestra de los cristales preparados anteriormente
de acuerdo con métodos estándar, que pueden encontrarse en,
v.g., Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and
Molecules, Academic Press, Nueva York; Bunn, C.W. (1948), Chemical
Crystallography, Clarendon Press, Londres; o Klug, H.P. y Alexander,
L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John
Wiley and Sons, Nueva York. El análisis dio el difractograma
representado en la Figura 1. Los picos principales, con sus
posiciones e intensidades relativas, se han extraído del
difractograma de la Figura 1, y se dan a continuación en la Tabla
1. Las intensidades relativas son menos fiables, y, en lugar de
valores numéricos, se utilizan las definiciones siguientes.
| Intensidad Relativa, % | Definición |
| 25-100 | mf (muy fuerte) |
| 10-25 | f (fuerte) |
| 3-10 | m (media) |
| 1-3 | d (débil) |
| <1 | md (muy débil) |
Algunos picos muy débiles adicionales,
encontrados en el difractograma, se han omitido de la Tabla 1.
Una disolución de
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol
(15,4 g, 46,8 mmoles) en tolueno (70 ml) se calentó hasta 50ºC, y
se añadieron agua (0,05 ml, 2,8 mmoles) y
D-(-)-tartrato de dietilo (2,02 g, 9,82 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió
isopropóxido de titanio (IV) (1,34 g, 4,68 mmoles), y la mezcla de
reacción se agitó durante 45 minutos. La mezcla se enfrió hasta
30ºC, y se añadió diisopropiletilamina (0,91 g, 7,01 mmoles)
seguido de hidroperóxido de cumeno (9,52 g, 51,89 mmoles). La
mezcla resultante se agitó a 30ºC durante 3 horas. Se añadió metanol
(40 ml), seguido de hidróxido de potasio (3,05 g, 46,8 mmoles) en
metanol (30 ml). Se añadieron cristales de siembra, y la mezcla de
reacción se agitó a 35ºC durante una noche. El producto precipitado
se separó por filtración, se lavó con metanol y tolueno, y se secó
a vacío. Rendimiento: 9,74 g (54%).
Se añadió agua (157,6 \mul) a una disolución de
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol
en tolueno (370 ml; 211,5 g/l) con un contenido de agua de 0,031%
(p/p), seguido de adición de D-(-)-tartrato de
dietilo (8,55 ml). La disolución se calentó hasta 50ºC, y se agitó a
esta temperatura durante 20 minutos. Se añadió isopropóxido de
titanio (IV) (7,15 ml), y la mezcla de reacción se dejó a 50ºC
durante 45 minutos. La temperatura se redujo hasta 30ºC, y se añadió
diisopropiletilamina (6,2 ml). Se añadió hidroperóxido de cumeno a
una velocidad apropiada para mantener la temperatura entre 28ºC y
34ºC. La temperatura se elevó hasta 35ºC al cabo de 2 horas, y se
añadió hidróxido de potasio (24,55 g) en metanol (222 ml). La
mezcla se filtró al cabo de 14 horas, y los cristales se lavaron
con metanol:tolueno (240 ml; 1:1) y metanol (120 ml), y se secaron.
Rendimiento: 79 g (74%),
ee > 99,9%.
ee > 99,9%.
[\alpha]_{D}^{20} = +28,7º (c = 1%,
agua); Ensayo: 89% es
S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de potasio (11% es metanol).
1H-NMR (200 MHz,
DMSO-d6, \delta ppm): 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
3,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,40 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,58 (dd,
1H), 7,00 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Los productos de los Ejemplos 2 y 3, se
analizaron utilizando difracción en polvo de rayos X como se
describe en el Ejemplo 1, y dieron el difractograma representado en
la Figura 2 y que se muestra más adelante en la Tabla 2. Algunos
picos adicionales muy débiles encontrados en el difractograma se han
omitido de la Tabla 2.
S-5-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de magnesio (preparada a partir de la sal de potasio
correspondiente)
Se añadió metanol (148 kg) a
S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de potasio (71 kg, contenido de metanol = 13%). Se añadió
MgSO_{4} x 7 H_{2}O (40 kg) a la mezcla mientras se agitaba.
Después de 70 minutos, la mezcla se filtró, y el filtrado se lavó
con metanol (46 kg). La disolución se concentró hasta un volumen de
100 litros, se añadió acetona (253 kg), y la mezcla resultante se
dejó en reposo durante 4 horas. El producto precipitado se separó
por filtración y se lavó con acetona y agua. Los cristales húmedos
se utilizaron inmediatamente como se describe en el Ejemplo 1.
S-5-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de magnesio dihidratada (preparada usando el compuesto
procedente del Ejemplo
4)
Se secaron a vacío a 35ºC 5,0 g del producto
húmedo del Ejemplo 4, con un contenido seco aproximado de 74%,
durante una noche, para dar 3,58 g (2,68 mmoles) de
S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de magnesio dihidratada, denominada Forma B.
El producto se analizó utilizando difracción en
polvo de rayos X como se describe en el Ejemplo 1, y el análisis dio
el difractograma representado en la Figura 3 y dado más adelante en
la Tabla 3. Algunos picos adicionales con intensidades bajas
encontrados en el difractograma se han omitido de la Tabla 3.
Este material se procesó subsiguientemente para
dar
S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de magnesio trihidratada, de acuerdo con el procedimiento
descrito para la sustancia húmeda en el Ejemplo 1.
S-5-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de magnesio dihidratada (preparada usando el compuesto del
Ejemplo
4)
Se preparó una disolución metanólica de
S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de magnesio, como se describe en el Ejemplo 4. Dicha disolución
de
S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de magnesio (1,86 g), en 5 ml de metanol, se concentró por
evaporación hasta que quedaron 1,58 ml de metanol. A continuación,
se añadió una mezcla de 1,6 ml de agua y 6,32 ml de acetona. La
disolución se dejó cristalizar durante 26 h a la temperatura
ambiente. Los cristales resultantes se separaron por filtración y
se secaron a 40ºC a presión reducida, dando 1,17 g de
S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de magnesio dihidratada, denominada Forma A.
El producto se analizó utilizando difracción en
polvo de rayos X como se describe en el Ejemplo 1, y dio el
difractograma representado en la Figura 4 y dado más adelante en la
Tabla 4. Algunos picos adicionales con intensidades bajas
encontrados en el difractograma se han omitido de la Tabla 4.
S-5-Metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de magnesio trihidratada (preparada a partir de una sal de
potasio
correspondiente)
Se disolvieron 22,0 g (29,1 mmoles) de
S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de potasio, en 40 ml de agua. La disolución se sembró con 0,11 g
(0,1 mmoles) de
S-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
sal de magnesio trihidratada. Se añadieron 22 ml (69,6 mmoles) de
MgSO_{4} (acuoso) en un periodo de 3 horas. La suspensión se
separó por filtración, y el precipitado se sometió a elutriación en
agua durante aproximadamente 30 minutos, y los cristales se
separaron por filtración y se secaron (35ºC, vacío).
Rendimiento: 9,15 g (11,6 mmoles; 80%). La
sustancia tenía una pureza (HPLC): 99,8% área, contenido de Mg:
3,40% (p/p) y ee: 99,8%.
El producto se analizó utilizando difracción en
polvo de rayos X, y el resultado está de acuerdo con la Figura 1 y
la Tabla 1.
Ejemplo de referencia
A
(El método utilizado está de acuerdo con el
método descrito en el Ejemplo A del documento WO 96/01623).
Se disolvió y se hizo reaccionar magnesio (0,11
g, 4,5 mmoles) con metanol (50 ml) a 40ºC, con una cantidad
catalítica de cloruro de metileno. La reacción se efectuó en
nitrógeno, y se terminó al cabo de cinco horas. Se añadió a la
temperatura ambiente una mezcla de los dos enantiómeros [90% de
(-)-isómero y 10% de (+)-isómero] de
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-1H-bencimidazol
(2,84 g, 8,2 mmoles) a la disolución de metóxido de magnesio. La
mezcla se agitó durante 12 horas, después de lo cual se añadió una
pequeña cantidad de agua (0,1 ml) a fin de precipitar las sales
inorgánicas de magnesio. Después de 30 minutos de agitación, estas
sales inorgánicas se separaron por filtración, y la disolución se
concentró en un evaporador giratorio. El residuo era ahora una
disolución metanólica concentrada de la mezcla de enantiómeros (es
decir, el compuesto del título contaminado con el
(+)-isómero), con una pureza óptica (exceso
enantiomérico, e.e.) de 80%. Esta mezcla se diluyó con
acetona (100 ml) y, después de agitar a la temperatura ambiente
durante 15 minutos, se obtuvo un precipitado blanco. La agitación
adicional durante 15 minutos y la filtración posterior proporcionó
1,3 g (50%) del compuesto del título como cristales blancos. Se
realizaron análisis quirales de los cristales y de las aguas madres
mediante cromatografía, en una columna analítica quiral. Se
encontró que la pureza óptica de los cristales y de las aguas madres
era 98,4 e.e. y 64,4% e.e., respectivamente. Así
pues, la pureza óptica (e.e.) se ha incrementado de 80% a
98,4% simplemente por cristalización de la sal de Mg a partir de una
mezcla de acetona y metanol. El producto era cristalino, como se
demostró por difracción de rayos X en polvo, y el contenido de
magnesio era 3,44%, como se demostró por espectroscopia de absorción
atómica. [\alpha]_{D}^{20} = -131,5º (c = 0,5%,
metanol).
El producto se analizó utilizando difracción en
polvo de rayos X como se describe en el Ejemplo 1, y dio el
difractograma representado en la Figura 5 y dado más adelante en la
Tabla 5. Algunos picos adicionales muy débiles encontrados en los
difractogramas se han omitido de la Tabla 5.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de la sal
de magnesio de S-omeprazol trihidratada, que comprende las
siguientes etapas:
- a)
- mezclar una sal de potasio de S-omeprazol con un disolvente orgánico;
- b)
- convertir la sal de potasio de S-omeprazol en una sal de magnesio de S-omeprazol correspondiente, mediante el tratamiento de la citada sal de potasio con una fuente de magnesio;
- c)
- precipitar la sal de magnesio de S-omeprazol por adición de un no disolvente;
- d)
- aislar la sal de magnesio de S-omeprazol obtenida;
- e)
- tratar con agua la sal de magnesio de S-omeprazol obtenida; y
- f)
- aislar y secar la sal de magnesio de S-omeprazol trihidratada, así obtenida.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho disolvente orgánico, utilizado en la etapa a), es
metanol.
3. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que el citado no
disolvente, usado en la etapa c), es acetona.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que las etapas a) a e) se sustituyen por la etapa
individual:
- i)
- convertir la sal de potasio de S-omeprazol en una sal de magnesio de S-omeprazol correspondiente mediante el tratamiento, en agua, de dicha sal de potasio con una fuente de magnesio.
5. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que la citada fuente de
magnesio, usada en la etapa b) de las reivindicaciones
1-3, o en la etapa i) de la reivindicación 4, es
sulfato de magnesio.
6. Un procedimiento para la preparación de una
sal de potasio de S-omeprazol para ser usada en la etapa a)
en cualquiera de las reivindicaciones 1-5,
procedimiento el cual comprende las siguientes etapas:
- a)
- oxidar 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol a S-omeprazol, en un disolvente orgánico;
- b)
- convertir el S-omeprazol bruto, obtenido en la etapa a), en la sal de potasio de S-omeprazol correspondiente, mediante tratamiento de dicho S-omeprazol con una fuente de potasio;
- c)
- aislar la sal de potasio de S-omeprazol obtenida.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en
el que dicho disolvente orgánico, utilizado en la etapa a), es
tolueno.
8. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6-7, en el que la citada fuente de
potasio, usada en la etapa b), es metóxido de potasio metanólico, o
hidróxido de potasio metanólico.
9. Sal de potasio de S-omeprazol
preparada según la reivindicación 6, caracterizada por los
siguientes picos principales en su difractograma en polvo de rayos
X.
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