ES2236736T3 - Metodo de modulacion de la microcirculacion. - Google Patents

Metodo de modulacion de la microcirculacion.

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ES2236736T3 ES96919782T ES96919782T ES2236736T3 ES 2236736 T3 ES2236736 T3 ES 2236736T3 ES 96919782 T ES96919782 T ES 96919782T ES 96919782 T ES96919782 T ES 96919782T ES 2236736 T3 ES2236736 T3 ES 2236736T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA, INTER ALIA, EL USO DE LA L - ARGININA, UN PRECURSOR DE LA L - ARGININA Y/O LAS SALES FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, O DE (I) UN DONANTE DE OXIDO NITRICO Y/O (II) UN SUBSTRATO DE LA SINTETASA DEL OXIDO NITRICO Y/O (III) UN PRECURSOR DE DICHO SUBSTRATO, EN LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO O FORMULACION NUTRICIONAL PARA MEJORAR LA HIPO - PERFUSION MICROCIRCULATORIA Y/O PARA EL TRATAMIENTO O PROFILAXIS DE LA LESION POR HIPOPERFUSION REPERFUSION, EN PACIENTES QUE HAN SIDO SOMETIDOS A CIRUGIA DE ELECCION, CARACTERIZADO PORQUE EL MEDICAMENTO O FORMULACION NUTRICIONAL SE ADMINISTRA AL PACIENTE EN PERIODO PREOPERATORIO.

Description

Método de modulación de la microcirculación.
La presente invención se refiere a un método de modulación de la microcirculación, en particular en pacientes que han experimentado o que han de experimentar cirugía electiva.
La disrupción de la microvasculatura es un factor clave en mecanismos de daños por reperfusión, inter alia, hepáticos, mesentéricos e isquemia cardiaca. Recientes estudios in vitro empleando un modelo de perfusión hepática libre de sangre, con bajo flujo de sangre y con reflujo de sangre, han demostrado que los daños por reperfusión pueden ser reducidos mejorando la microcirculación. Por ejemplo, hígados perfusionados de ratas tratadas previamente con una dieta de aceite de pescado mostraron una notable mejora en la microcirculación y una importante reducción del daño hepático. Además, también se sabe que la adenosina, un vasodilatador conocido y un componente esencial en la solución Caroline Rinse, mejora la supervivencia después del transplante de hígado.
Coughlan et al. (1193), Cadiovascular Research 27: 1444-1448; describen experimentos realizados en segmentos de arteria coronaria diseccionados en perros que previamente habían sido sometidos a oclusión y reperfusión de la arteria coronaria, y revelan que la isquemia y la reperfusión pueden aumentar la sensibilidad de dichos segmentos de arteria coronaria a SIN-1, un donador de NO y vasodilatador conocido.
Richard et al. (1993), Circulation, 88, 4:1254-1261, se refieren a experimentos realizados en ratas que revelan que el grado de vasodilatación de segmentos aislados de la arteria coronaria, en respuesta a la exposición SIN-1 permaneció inalterado incluso después de múltiples episodios isquémicos.
La Patente US 5.385.940 describe que la L-arginina, o cualquier otro donador de NO, cuando se administra en una infusión intravascular rápida, puede mejorar las consecuencias de la isquemia relacionada con apoplejía.
El uso de donadores de óxido nítrico como agentes protectores después de la isquemia y reperfusión miocardíaca ha sido dado a conocer y se describe, por ejemplo, en Lefer (1995), New Horizons, 3, 1:105-112. Se describen medios de administración, tales como infusión sistémica y aplicación intracoronaria.
Siegfried et al. (1991), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 260, 2:668-675, informan que dos donadores de ácido nítrico ejercen efectos beneficiosos en un modelo de isquemia miocardiaca por reperfusión. El donador de NO fue administrado a través de un catéter en la vena yugular una vez iniciada la isquemia.
La presente invención proporciona, inter alia, un medicamento enteral, cuya administración, antes de la operación, a pacientes que han de ser sometidos a cirugía electiva, tiene un efecto profiláctico frente al daño por hipoperfusión-reperfusión en numerosos sistemas microcirculatorios.
De acuerdo con la presente invención se proporciona el uso de L-arginina, un precursor de L-arginina y/o sus sales fisiológicamente aceptables, en la preparación de un medicamento enteral o formulación nutricional para la mejora de la hipoperfusión microcirculatoria y/o para el tratamiento o profilaxis de daños por hipoperfusión-reperfusión, en pacientes que han experimentado cirugía electiva, caracterizado porque el medicamento o la formulación nutricional se administra al paciente antes de someterse éste a la operación quirúrgica.
Precursores preferidos de L-arginina son ornitina o glutamina, prefiriéndose en particular la ornitina.
La L-arginina es el sustrato para óxido nítrico sintetasa (NOS), la enzima responsable de la producción de óxido nítrico, una molécula altamente inestable que, inter alia, media la relajación del músculo liso en tejido vascular. Se sabe que dos formas de esta enzima están presentes in vivo, una forma constitutiva sensible a calmodulina - dependiente de calcio/NADPH localizada en células endoteliales y una forma esencialmente independiente de calcio cuya producción/actividad es inducida en respuesta, por ejemplo, a estrés metabólico mediado por endotoxina/citoquinina. La forma inducible de óxido nítrico sintetasa está localizada en macrófagos y células similares, tales como células de Kupffer y células microgliales en el hígado y sistema nervioso respectivamente.
La producción endógena de óxido nítrico puede aumentar también el flujo sanguíneo al reducir el número de elementos sanguíneos que se adhieren al lumen del vaso. A elevadas dosis, el óxido nítrico puede ser citotóxico y causar daños oxidativos.
De acuerdo con la presente invención se proporciona también el uso de (i) un donador de óxido nítrico y/o (ii) un sustrato de óxido nítrico sintetasa y/o (iii) un precursor de dicho sustrato, en la preparación de un medicamento enteral o formulación nutricional para la mejora de la hipoperfusión microcirculatoria y/o para el tratamiento o profilaxis de daños por hipoperfusión-reperfusión, en pacientes que han experimentado cirugía electiva, caracterizado porque el medicamento o la formulación nutricional se administra al paciente antes de someterse éste a operación quirúrgica.
Es preferible que el tratamiento se inicie al menos un día antes de la operación quirúrgica y que el medicamento o formulación se administre durante un período de 3 a 10 días antes de la operación quirúrgica, con lo que el tratamiento se inicia entre 3 y 10 días (inclusive) antes de la operación quirúrgica.
Como se ha indicado anteriormente, el medicamento o formulación se puede administrar en un forma adecuada para administración enteral, contemplándose en particular la administración oral, la administración nasal y/o la alimentación por tubo. El medicamento o formulación se administra convenientemente en forma de un líquido acuoso. El medicamento o formulación se encuentra preferentemente en forma acuosa o en polvo, en donde el polvo se incorpora convenientemente en agua antes de su uso. Para su empleo en la alimentación por tubo, la cantidad de agua a añadir dependerá, inter alia, de las necesidades de fluido y estado del paciente.
El efecto beneficioso del uso del medicamento o formulación de la presente invención para el tratamiento o profilaxis de daños por hipoperfusión-reperfusión, en pacientes que han experimentado cirugía electiva, se debe a la mejora de la microcirculación en los respectivos órganos.
Las mejoras más pronunciadas en las microcirculaciones están asociadas con las circulaciones mesentérica, intestinal, hepática y cardiaca derivadas del uso del medicamento o formulación de acuerdo con la invención.
La cantidad de medicamento o formulación a administrar depende en gran medida de las necesidades específicas del paciente. En el caso de que el medicamento o formulación comprenda L-arginina (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) o un precursor de L-arginina, tal como ornitina, el paciente deberá ser administrado lo suficiente para aumentar la concentración total de L-arginina en plasma desde niveles basales de alrededor de 70-85 \muM a alrededor de 100-200 \muM, preferentemente a alrededor de 120-150 \muM. La concentración total de L-arginina en plasma no deberá elevarse preferentemente por encima de alrededor de 200 \muM, como consecuencia del uso de acuerdo con la invención. El medicamento o formulación puede ser de este modo formulado para suministrar al paciente alrededor de 1 a 30 g, preferentemente 5 a 18 g, de sustrato de óxido nítrico sintetasa o L-arginina, un precursor de L-arginina y/o sus sales fisiológicamente aceptables, durante 24 horas, o alrededor de 0,1 a 20 g de donador de óxido nítrico durante 24 horas. Sin embargo, ha de apreciarse que, en particular, cuando el medicamento o formulación comprende donadores de óxido nítrico per se, el paciente no deberá ser administrado con una dosis de medicamento o formulación tan elevada que lleguen a ser evidentes los efectos (cito)tóxicos del óxido nítrico.
En particular es preferible que el sustrato de óxido nítrico sintetasa sea L-arginina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma. En un individuo no estresado por endotoxina/citoquinina cabe esperar que el sustrato sea utilizado por la óxido nítrico sintetasa constitutiva sensible a calmodulina/dependiente de calcio y NADPH y, por tanto, la invención contempla esta forma de la sintetasa como la diana para la L-arginina contenida dentro del medicamento o formulación, o bien para la L-arginina que resulta del precursor (tal como ornitina o glutamina contenida dentro del medicamento o formulación) que metabólicamente se convierte a L-arginina tras la ingestión/digestión por el paciente.
El donador de óxido nítrico presente en el medicamento o formulación se puede seleccionar del grupo consistente en trinitrato de glicerol, dinitrato de isosorburo, nitroprusiuro, 8-bromoguanosina-3,5'-monofosfato, espermina-NO, espermidina-NO y SINI.
La angiotensina II es un potente vaso-constrictor espláncnico y se libera en cantidades acentuadas durante la cirugía que está asociada con una alta incidencia de hipoperfusión mucosal del intestino. Además, los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales y los barredores de radicales libres podrían modular el grado de hipoperfusión mucosal del intestino y/o el grado de daños histológicos consecuentes tras la reperfusión. En consecuencia, el medicamento o formulación comprende además convenientemente barredores de radicales libres (superóxido) (tales como vitaminas C y E) y/o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y/o fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, tal como aspirina o ibuprofeno, y/o ácidos grasos omega-3 poliinsaturados (PUFAs) que están protegidos de un modo farmacológicamente aceptable contra la peroxidación.
Los omega-3 PUFAs se pueden emplear en forma del ácido libre, en una forma adecuada para el suministro fisiológico de omega-3 PUFAs, por ejemplo, en forma de triglicéridos, o bien en forma de fuentes naturales farmacológicamente aceptables de PUFAs. Dichas fuentes naturales incluyen aceite de linaza y aceites de pescado, tales como aceite de sábalo, aceite de salmón, aceite de caballa, aceite de atún, aceite de hígado de bacalao y aceite de anchoa. Dichas fuentes naturales, en particular, los aceites de pescado, comprenden cantidades sustanciales de ácidos omega-5 grasos. Cuando los omega-3 PUFAs se emplean en forma de triglicéridos, dichos triglicéridos pueden comprender ésteres con otros ácidos grasos farmacológicamente aceptables.
Los omega-3 PUFAs preferidos incluyen ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), en forma del ácido libre, en forma de triglicéridos o en forma de fuentes naturales que tienen un alto contenido en EPA y/o DHA.
Si bien el medicamento o formulación debe administrarse antes de la operación quirúrgica, no existe razón alguna por la cual su administración no pueda continuarse opcionalmente después de la operación. Dicho uso opcional del medicamento dependerá como es natural de las circunstancias del individuo, pero se supone que el uso podría continuarse convenientemente durante todo el período de hospitalización del paciente (hasta 20 días) y quizá aún más.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona el uso de L-arginina, un precursor de L-arginina y/o sus fisiológicamente aceptables junto con omega-3 PUFAs que opcionalmente están protegidos de un modo farmacológicamente aceptable contra la peroxidación, en la preparación de un medicamento enteral o formulación nutricional para la mejora de la hipoperfusión microcirculatoria y/o para el tratamiento o profilaxis de daños por hipoperfusión-reperfusión, en pacientes que han experimentado cirugía electiva, caracterizado porque el medicamento o la formulación nutricional se administra al paciente antes de someterse éste a la operación quirúrgica.
En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona el uso de (i) un donador de óxido nítrico y/o (ii) un sustrato para óxido nítrico sintetasa y/o (iii) un precursor de dicho sustrato junto con omega-3 PUFAs, en la preparación de un medicamento enteral o formulación nutricional para la mejora de la hipoperfusión microcirculatoria y/o para el tratamiento o profilaxis de daños por hipoperfusión-reperfusión, en pacientes que han experimentado cirugía electiva, caracterizado porque el medicamento o la formulación nutricional se administra al paciente antes de someterse éste a la operación quirúrgica.
En particular, es preferible que el sustrato de óxido nítrico sintetasa sea L-arginina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
El medicamento o formulación que se emplea de acuerdo con la invención puede comprender además (y preferentemente así será) otros compuestos nutricionalmente convenientes tales como vitaminas, minerales, trazas de elementos, fibras (preferentemente fibras solubles), así como fuentes de nitrógeno, fuentes de carbohidratos y otras fuentes de ácidos grasos.
Ejemplos de fuentes de nitrógeno adecuadas incluyen proteínas nutricionalmente aceptables tales como proteínas derivadas de la soja o suero, caseinatos y/o hidrolizados de proteínas. Fuentes de carbohidratos adecuadas incluyen azúcares tales como maltodextrinas. Ejemplos de fuentes adecuadas de ácidos grasos, aportadoras de energía, incluyen triglicéridos, así como di- y monoglicéridos.
Ejemplos de vitaminas adecuadas para incorporarse en el medicamento de la invención incluyen vitamina A, vitamina D, vitamina K, ácido fólico, tiamina, riboflavina, vitamina B_{6}, vitamina B_{12}, niacina, biotina y ácido pantoténico en una forma farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de elementos minerales y trazas de elementos adecuados para incorporarse en el medicamento incluyen sodio, potasio, calcio, magnesio, manganeso, cobre, zinc, hierro, selenio, cromo y molibdeno en una forma farmacéuticamente aceptable.
En particular, el medicamento o formulación comprenderá preferentemente beta-caroteno (vitamina A), vitamina E, vitamina C, tiamina y colina, en una forma farmacéuticamente aceptable.
El término "fibra soluble" tal como aquí se emplea se refiere a fibras que son capaces de experimentar una fermentación sustancial en el colon para producir finalmente ácidos grasos de cadena corta. Ejemplos de fibras solubles adecuadas incluyen pectina, goma guar, goma de algarrobilla, goma de xantano, que pueden estar opcionalmente hidrolizadas. Para adultos, la cantidad total de fibra soluble por día será convenientemente del orden de 3 a 30 g.
El medicamento o formulación está destinado principalmente a utilizarse como un suplemento dietético. En tal caso, la cantidad de energía aportada por el mismo no deberá ser demasiado excesiva, con el fin de no suprimir de forma innecesaria el apetito del paciente. El suplemento deberá comprender convenientemente fuentes energéticas en una cantidad que aporten de 600 a 1500 Kcal/día. La contribución de la fuente de nitrógeno, fuente de carbohidratos y fuente de lípidos a las calorías totales diarias puede variar dentro de amplios intervalos. En formas preferidas del medicamento o formulación, la fuente de carbohidratos proporciona del 40 a 70% del aporte energético total y las fuentes de nitrógeno y de ácidos grasos aportan, cada una de ellas del 15 a 30% del aporte energético total del medica-
mento.
El medicamento o formulación se puede formular de una manera conocida per se, por ejemplo, mezclando simplemente los ingredientes.
La invención podrá entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Se utiliza el modelo de perfusión del hígado con bajo flujo y con reflujo para investigar los efectos de L-arginina sobre el daño por reperfusión en ausencia de posibles complicaciones de elementos sanguíneos. En este modelo, regiones pericéntricas del lóbulo del hígado se hacen anóxicas reduciendo la velocidad de flujo durante un período inicial de la perfusión. Posteriormente, se restablecen velocidades de flujo normales que dan lugar a un daño por reperfusión dependiente de oxígeno en las regiones pericéntricas del lóbulo de hígado.
Ejemplo 1 Perfusión de hígado a bajo flujo y reflujo - modelo animal Animales y dietas
Ratas Sprague-Dawley machos que pesan 100-160 g son enjauladas individualmente y suministradas con dietas en polvo que contienen 5% en peso de aceite de maíz, aceite de pescado encapsulado o aceite de pescado encapsulado con L-arginina adicional en un diseño ciego ad libitum durante 12-19 días o con una dieta en polvo que contiene 5% en peso como L-arginina durante 3 días (Tabla 1). Las dietas se mantienen bajo nitrógeno a 4ºC y diariamente se proporcionan dietas nuevas. La toma de alimentos se evalúa pesando la dieta que queda cada día. Las ratas se dejan en ayunas durante 24 horas antes de la perfusión del hígado.
Perfusión
Las ratas se anestesian con pentobarbital sódico (1 \mul/g) antes de la cirugía y los hígados se retiran quirúrgicamente y son perfusionados, por vía de una cánula insertada en la vena portal, con tampón de bicarbonato Krebs-Henseleit (pH 7,4, 37ºC) saturado con una mezcla de oxígeno-dióxido de carbono (95:5) en un sistema de no recirculación como es conocido en la técnica. Después de la cirugía, los hígados son perfusionados a velocidades de flujo de alrededor de 1 ml/g/min durante 75 minutos (bajo flujo). En estas condiciones, las áreas periportales son normóxicas mientras que las regiones pericentrales adyacentes son anóxicas. A continuación, los hígados son perfusionados a velocidades de flujo normales (4 ml/g/min) durante 40 minutos (reflujo). La concentración de oxígeno en el perfusado efluente es controlada continuamente con un electrodo de oxígeno de tipo Clark, revestido con Teflon. La absorción de oxígeno se calcula a partir de la diferencia de la concentración influente menos la efluente, la velocidad de flujo y el peso en húmedo de los hígados.
Se inserta una llave de tres vías en el tubo junto antes de la cánula que entra en la vena portal. Se coloca un tubo de polietileno (PE 240) en la llave de tres vías perpendicularmente a la cánula que entra en la vena portal. Se controla la presión portal por cambios en la altura de una columna de agua durante la perfusión. El conducto biliar común se canula con tubo de polietileno (PE-10; Clay Adams) y se recogen partes alícuotas de bilis en viales tarados a intervalos de 15 minutos en la perfusión a bajo flujo y a intervalos de 10 minutos durante los períodos de reflujo. Las tasas de producción de bilis se calculan a partir del peso de las bilis, intervalos de tiempo y peso en húmedo del
hígado.
Análisis
Se determina la actividad de lactato dehidrogenasa (LDH) en el perfusado empleando técnicas enzimáticas estándar y se evalúa malondialdehído (MDA) empleando ácido tiobarbitúrico de acuerdo con métodos conocidos. De forma resumida, se mezclan a fondo 3 ml de perfusado con un reactivo que contiene 15% de ácido tricloroacético, 0,735% de ácido tiobarbitúrico y ácido clorhídrico 0,25 N y se calienta durante 15 minutos en un baño de agua hirviendo. Después de enfriar, se determina la absorbancia a 535 nm del sobrenadante. La concentración de MDA en el perfusado se calcula por comparación con referencias de MDA. Las velocidades de liberación de LDH y MDA se expresan como peso en húmedo en gramos del hígado por hora.
Para evaluar la microcirculación en el hígado, se infusiona azul de tripano en el hígado al término de todos los experimentos a una concentración de 0,2 mM. Se anota el tiempo para que la superficie del hígado se vuelva de color azul oscuro uniforme, lo cual es una indicación del estado de la microcirculación del hígado.
Los resultados se someten a análisis estadístico cuando resulte adecuado. Se emplean el ensayo T de Student o ANOVA, considerándose importantes las diferencias al nivel de P<0,05.
Efectos del tratamiento con arginina sobre el daño hepatocelular en un modelo de bajo flujo y reflujo
Los hígados de las ratas son perfusionados a velocidades de flujo de alrededor de 1 ml/g/min durante 75 minutos seguido por reperfusión durante 40 minutos a velocidades de flujo de alrededor de 4 mg/g/min. Se determinan las velocidades de liberación de lactato hidrogenasa, las velocidades de producción de bilis, las velocidades de liberación de malondialdehído y la presión portal durante ambos períodos de bajo flujo y reflujo.
Durante el período de bajo flujo, la liberación de LDH es mínima (alrededor de 3 IU/g/h a los 60 minutos) en hígados de ratas tratadas con aceite de maíz y aceite de pescado encapsulado y en ratas alimentadas con una dieta de aceite de pescado suplementada con L-arginina. Sin embargo, cuando la velocidad de flujo se aumentó a 4 ml/g/min, la liberación de LDH aumentó gradualmente alcanzando un nuevo valor constante en aproximadamente 30 minutos. La liberación máxima de LDH durante el período de reperfusión fue de alrededor de 50 IU/g/h en hígados de ratas de control, pero los valores se redujeron de manera importante mediante el tratamiento con aceite de pescado encapsulado, tratamiento con L-arginina o mediante un tratamiento combinado con L-arginina y aceite de pescado encapsulado, a un valor de alrededor de 20 IU/g/h. Las velocidades de producción de bilis fueron de alrededor de 12 \mu/g/h al término del período de bajo flujo en controles con aceite de maíz y no fueron diferentes de manera importante en el grupo tratado con aceite de pescado encapsulado (opcionalmente suplementado con arginina). La producción máxima de bilis aumentó a 23 \mu/g/g aproximadamente durante el período de reflujo en los controles, pero el valor alcanzó 36 \mu/g/h en hígados de ratas tratadas con aceite de pescado encapsulado. La absorción de oxígeno durante la reperfusión fue de 111, 119 y 93 \mumol/g/h en hígados de las ratas de control, de las ratas tratadas con aceite de pescado encapsulado y de las ratas alimentadas con aceite de pescado encapsulado suplementado con L-arginina, respectivamente (p>0,05, ensayo T de Student). Considerando esto de forma conjunta, el daño por reperfusión, que ocurre cuando se vuelve a introducir oxígeno en el hígado previamente anóxico, se reduce al mínimo al alimentar previamente las ratas con una dieta suplementada con aceite de pescado y arginina.
Efecto de la prealimentación con arginina sobre la producción de molondialdehído
El MDA, un producto final de la peroxidación de lípidos, se libera en el perfusado efluente a velocidades de alrededor de 15 nmol/g/h durante 75 minutos de perfusión a bajo flujo en hígados de ratas alimentadas con aceite de maíz, aceite de pescado encapsulado, L-arginina y aceite de pescado encapsulado más arginina. Cuando las velocidades de flujo se restablecieron a valores normales, la producción de MDA aumentó rápidamente hasta valores pico en aproximadamente 15 minutos y luego descendió ligeramente. La producción máxima de MDA durante el período de reperfusión fue de alrededor de 90 nmol/g/h en ratas de control, 80 nmol/g/h en ratas tratadas con aceite de pescado encapsulado, 45 nmol/g/h en ratas tratadas con L-arginina y 67 nmol/g/h en ratas prealimentadas con aceite de pescado encapsulado suplementado con arginina, respectivamente, no siendo estadísticamente importante las diferencias entre los diversos grupos.
Efecto de la prealimentación con arginina sobre el tiempo de distribución de azul de tripano
El tiempo de distribución del azul de tripano es un indicador de la microcirculación hepática. Se necesitaron 10,7 minutos para que el azul de tripano se distribuyera uniformemente en los hígados de ratas tratadas con aceite de maíz, 6,0 minutos en el caso de ratas prealimentadas con aceites de pescado encapsulados, 3,8 minutos en el caso de ratas prealimentadas con L-arginina y 2,8 minutos para ratas prealimentadas con aceites de pescado encapsulados suplementados con arginina. Estos resultados son extremadamente importantes (p<0,05, ensayo T de Sutdent).
La descripción anterior (cuyos resultados se resumen en la Tabla 2) indica claramente que la prealimentación con una dieta rica en arginina proporciona una microcirculación mejorada en órganos que probablemente serán objeto de daños por hipoperfusión-reperfusión, y que este efecto protector de la arginina es evidente incluso aunque la dieta sea restringida antes de la operación quirúrgica.
Una de las consecuencias de la cirugía electiva (así como de la cirugía por accidentes para el objeto de que se trata) es una interrupción parcial de las microcirculaciones asociadas con el hígado y corazón, pero particularmente con el mesenterio/intestino. Esta "interrupción" facilita los cambios metabólicos asociados con dichas microcirculaciones lo cual da lugar a daños por radicales libres, en particular por aniones superóxido, tras su posterior reperfusión. Dicho daño por radicales libres puede hacer que la microcirculación del intestino deje escapar productos de digestión, en particular componentes de células bacterianas. Dichos componentes pueden entrar en la circulación general e iniciar posteriormente síndromes de shock (endo)tóxico que se manifiestan después de la operación quirúrgica y cuyas consecuencias pueden ser fatales. En el ejemplo anterior, las ratas fueron hipoalimentadas durante 24 horas antes de la perfusión del hígado. Esta "hipoalimentación" simula lo que los pacientes experimentan antes de la cirugía electiva. De este modo, cabe esperar que la prealimentación de seres humanos con un medicamento o formulación nutricional que comprende L-arginina tenga un efecto profiláctico frente al daño por hipoperfusión-reperfusión que de otro modo se pondrá de manifiesto después de la operación quirúrgica. El significado práctico de dicha profilaxis, especialmente en el caso de microcirculaciones mesentérica/intestinal, puede no ser exagerado.
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TABLA 1 Composición de dietas de control (a base de aceite de maíz) y de aceite de pescado encapsulado, conteniendo opcionalmente arginina 
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1 
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El aceite de pescado encapsulado se encuentra en forma del triglicérido, con una relación EPA:DHA de 18:12. El contenido en ácido grasos es como sigue:
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ácidos grasos omega-3 35%
Incluyendo
\hskip0.5cm \bullet EPA 15% de aceite de pescado
\hskip0.5cm \bullet DHA 12% de aceite de pescado
\hskip0.5cm \bullet Ácido docosapentaenoico (DPA) 2% de aceite de pescado
\hskip0.5cm \bullet otros 3% de aceite de pescado
ácidos grasos poliinsaturados distintos de omega-3 11%
ácidos grasos monoinsaturados 28%
ácidos grasos saturados 26%
(% son en peso) 
\newpage
La mezcla de minerales comprende:
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Mineral
Calcio p/p dieta 0,50
Cloruro p/p dieta 0,05
Magnesio p/p dieta 0,04
Fósforo p/p dieta 0,40
Potasio p/p dieta 0,36
Sodio p/p dieta 0,05
Azufre p/p dieta 0,03
Cromo mg/kg dieta 0,30
Cobre mg/kg dieta 3,00
Fluoruro mg/kg dieta 1,00
Yodo mg/kg dieta 0,15
Hierro mg/kg dieta 35,00
Manganeso mg/kg dieta 50,00
Selenio mg/kg dieta 0,10
Zinc mg/kg dieta 12,00 
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La mezcla de vitaminas comprende por kg de dieta:
\vskip1.000000\baselineskip
A^{(1)} 4000,00 IU
D^{(2)} 1000,00 IU
E^{(3)} 30,00 IU
K_{1} 50 \mug
Colina 1000,00 mg
Acido fólico 1,00 mg
Niacina 20,00 mg
Pantotenato (calcio) 8,00 mg
Riboflavina 3,00 mg
Tiamina 4,00 mg
Vitamina B_{6} 6,00 mg
Vitamina B_{12} 50,00 mg
^{(1)} Vitamina A: 1 IU = 0,500 \mug retinol
^{(2)} Vitamina D: 1 IU = 0,025 \mug ergocalciferol
^{(3)} Vitamina E: 1 IU = 1 mg acetato de DL-\alpha-tocoferilo 
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2
Ejemplo 2 Estudio en pacientes
Para evaluar si la administración, antes de la operación quirúrgica, de una fórmula enteral suplementada (véase la Tabla 3) se traduce en una mejora de la microcirculación en pacientes que experimentan una cirugía abdominal importante, se midieron el flujo sanguíneo mesentérico intraoperativo (con Doppler) en la laparotomía y al término de la cirugía y el pHi y la oxigenación (tonometría) de la mucosa intraoperativa en laparotomía y al término de la cirugía. El control de la perfusión mucosal gastrointestinal por tonometría durante la cirugía principal y al principio después del trauma parece ser un método muy sensible para pronosticar el desarrollo de fallo de órganos y pobres resultados. Se ha podido demostrar de forma repetitiva que los pacientes con bajo pHi después del daño tienen un alto riesgo de morbidez y mortalidad.
El estudio incluyó 40 pacientes que fueron sometidos a cirugía radical en relación con cáncer gástrico, pancreático y colorectal. Los pacientes fueron distribuidos al azar en dos grupos: grupo A - que recibió fórmula enteral suplementada pre-operatoria por vía oral durante 7 días antes de la cirugía más nutrición post-operatoria desde el término de la operación durante 7 días; y grupo B - que recibió una dieta enteral de control pre-operatoria por vía oral durante 7 días antes de la cirugía más nutrición post-operatoria desde el término de la operación durante 7 días. La composición de las dietas se indica en la Tabla 3.
Los pacientes bebieron 1 litro de fórmula enteral suplementada o bien de fórmula de control por día (durante 7 días antes de la cirugía), correspondiente a 1000 kcal/día, y se permitió que comieran una dieta estándar de manera contemporánea. Después de la operación quirúrgica, los dos grupos recibieron el mismo aporte de energía (25 kcal/kg/día) y de nitrógeno (0,25 g N/kg/día).
Los niveles de arginina en plasma 1 día antes de la cirugía se encontraban en aproximadamente 65 \pm 20 \mumol/l para el grupo B y en aproximadamente 105 \pm 46 \mumol/l para el grupo A.
TABLA 3 Composición de las dietas (por 100 ml)
3
En la siguiente Tabla 4 se ofrece la medición de la microperfusión intestinal intraoperatoria tal y como es medida mediante Laser-Doppler:
TABLA 4 Medición con láser-Dopper del flujo sanguíneo en unidades de perfusión (PU)
4
El pH de la mucosa yeyunal y la tonometría post-operatoria se ofrecen en la siguiente Tabla 5:
TABLA 5 Tonometría post-operatoria, medición del pHi de metabolismo de oxígeno de la mucosa intestinal
5
Aunque un flujo sanguíneo adecuado no es garantía de buenas características de tensión, suministro y utilización de oxígeno en los tejidos, los datos indicados anteriormente demuestran que cuanto mayor es la microperfusión intestinal, medida directamente por la técnica de flujometría Laser-Doppler, paralelamente es mejor el metabolismo oxidativo mucosal del intestino.
Por ejemplo, la invención proporciona además el uso de L-arginina, un precursor de L-arginina y/o sus sales fisiológicamente aceptables, o bien de un donante de óxido nítrico y/o un sustrato de óxido nítrico sintetasa y/o un precursor de dicho sustrato, en la preparación de un medicamento enteral o formulación nutricional para la prevención y/o reducción de la activación o adherencia de neutrofilos, o para la prevención y/o reducción del daño por radicales libres mediado por el anión superóxido, en pacientes que han experimentado a cirugía electiva, caracterizado porque el medicamento o formulación se administra al paciente antes de la operación quirúrgica.

Claims (13)

1. Uso de L-arginina, un precursor de L-arginina y/o sus sales fisiológicamente aceptables, en la preparación de un medicamento enteral o formulación nutricional para la mejora de la hipoperfusión microcirculatoria y/o para el tratamiento o profilaxis de daños por hipoperfusión-reperfusión, en pacientes que han experimentado cirugía electiva, caracterizado porque el medicamento o la formulación nutricional se administra al paciente antes de someterse éste a la operación quirúrgica.
2. Uso de (i) un donador de óxido nítrico y/o (ii) un sustrato de óxido nítrico sintetasa y/o (iii) un precursor de dicho sustrato, en la preparación de un medicamento enteral o formulación nutricional para la mejora de la hipoperfusión microcirculatoria y/o para el tratamiento o profilaxis de daños por hipoperfusión-reperfusión, en pacientes que han experimentado cirugía electiva, aracterizado porque el medicamento o la formulación nutricional se administra al paciente antes de someterse éste a la operación quirúrgica.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde la administración se inicia al menos un día antes de la cirugía.
4. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde la administración se inicia entre 3 y 10 días (inclusive) antes de la cirugía.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento o formulación se administra por vía oral.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento o formulación se formula al objeto de suministrar al paciente alrededor de 1-30 g de sustrato de óxido nítrico o L-arginina, un precursor de
L-arginina y/o sus sales fisiológicamente aceptables, durante 24 horas, o alrededor de 0,1 a 20 g de donador durante 24 horas.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento o formulación se administra al paciente en una cantidad tal que la concentración total de sustrato de óxido nítrico o L-arginina, precursor de
L-arginina y/o sus sales fisiológicamente aceptables, en el plasma del paciente, es de alrededor de 100 a 200 \muM.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sustrato de óxido nítrico es L-arginina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el precursor es ornitina o glutamina, la cual tras la ingestión/digestión por el paciente es metabolizada a la L-arginina.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el donador se elige del grupo consistente en trinitrato de glicerol, dinitrato de isosorburo, nitroprosiuro, 8-bromoguanosina-3,5'-monofosfato, espermina-NO, espermidina-NO y SIN1.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el medicamento o formulación comprende además al menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en barredores de radicales libres de superóxidos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), compuestos anti-inflamatorios no esteroidales, ácidos grasos omega-3 poliinsaturados que están protegidos de un modo farmacológicamente aceptable contra la peroxidación, vitaminas, elementos minerales, fibra soluble, caseinatos o hidrolizados de proteína y ácidos grasos omega-6 poliinsaturados.
12. Uso de L-arginina, un precursor de L-arginina y/o sus fisiológicamente aceptables, un donador de óxido nítrico y/o un sustrato de óxido nítrico sintetasa y/o un precursor de dicho sustrato, en la preparación de un medicamento enteral o formulación nutricional para la prevención o reducción de la activación y/o adherencia de neutrófilos, o para la prevención o reducción del daño por radicales libres mediado por anión superóxido, en pacientes que han experimentado cirugía electiva, caracterizado porque el medicamento o formulación se administra al paciente antes de la operación quirúrgica.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el medicamento o formulación comprende además ácidos grasos omega-3 poliinsaturados que opcionalmente están protegidos de un modo farmacológicamente aceptable contra la peroxidación.
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