JPH11506116A - 無水アレンドロネート一ナトリウム塩製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 患者の骨喪失を無水アレンドロネートナトリウムの製剤の投与によって処置及び予防する方法を開示する。４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩である上記無水アレンドロネートナトリウムを医薬に許容可能な賦形剤に加えて調製した薬物投与形態も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 無水アレンドロネート一ナトリウム塩製剤発明の分野 本発明は、以後「無水アレンドロネートナトリウム」もしくは「ＡＡＳ」と呼 称する、アレンドロネートナトリウム即ち４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ ン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウムの無水結晶形態の、ヒトの患者におけ る骨吸収の抑制への使用に係わる。発明の背景 正常な骨は、カルシウムの吸収（ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）及び沈着（ｒｅｄｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）が恒常的に生起し、その結果ミネラルバランスが一定に保た れる生きた組織である。上記の二重過程は通常「骨代謝回転（ｂｏｎｅ ｔｕｒ ｎｏｖｅｒ）」と呼称される。成長途上の正常な骨ではミネラル沈着がミネラル 吸収と平衡するが、或る種の病的状態においては、例えば原発性副甲状腺機能亢 進症が悪性であることに起因して、または骨粗鬆症の症状として骨吸収が骨沈着 （ｂｏｎｅ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）を上回る。別の病的状態ではカルシウム沈 着が望ましくない領域において望ましくない量で生起し、その結果として 例えば異所性石灰化、変形性関節症、腎結石や膀胱結石、アテローム性動脈硬化 症、及び異常に亢進した骨吸収とその後の異常なカルシウム沈着とが共に生起す るページェット病に至る。 Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ Ｇｅｎｔｉｌｉの米国特許第４，６２１，０７７号に、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（４−アミノ −１−ヒドロキシブタン−１，１−ビスホスホン酸とも呼称）並びに該酸とアル カリ金属、有機塩基、または塩基性アミノ酸との塩を用いることによって尿石症 を治療し、また骨吸収を抑制する方法が開示されている。そこには、化合物４− アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸は骨吸収の抑制に おいてジクロロメタン−ビスホスホン酸の１００〜３００倍活性であると述べら れている。 アレンドロネートナトリウムの４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１， １−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物は、骨粗鬆症を含めた骨疾患における 骨吸収を抑制する物質であり、（いずれもＭｅｒｃｋに譲渡された）米国特許第 ４，９２２，００７号及び同第５，０１９，６５１号にはこの塩及び他の医薬に 許容可能な塩の組成物、使 用及び合成方法が開示されている。 しかし、調剤を容易にし得、かつより優れた薬物動態、例えば望ましい晶癖、 優れた流動特性、より高い溶解度、より長い持続時間もしくはより早い作用開始 時期、及び改善されたバイオアベイラヒリティーを有し得る、アレンドロネート ナトリウムの新規な結晶質形態は常に探求されている。特に望まれているのは、 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸の遊離酸形態 での投与に関連する胃の被刺激性を克服する新規な製剤である。このような製剤 は、患者が推奨されるアレンドロネート療法以前に胃腸障害の履歴を有する場合 特に重要である。発明の概要 本発明は、被検者の骨喪失を、患者にアレンドロネートナトリウム即ち４−ア ミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩の無 水物形態を薬物として有効な量で投与することによって処置及び／または予防す る方法を提供する。上記一ナトリウム塩の水溶液のｐＨは約４．４であるので、 この無水一ナトリウム塩のヒト患者への投与に関連する胃の被刺激性はｐＨ約２ ．６の遊離酸の場合より実質的に低い。 本発明は、医薬に許容可能な賦形剤混合物中の、薬物として有効な量の無水ア レンドロネートナトリウム即ち無水４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１ ，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩を含有する医薬組成物も提供する。発明の詳細な説明及び好ましい具体例 本明細書に開示した方法は、ヒト、特に閉経後の女性を骨形成有効量の無水ア レンドロネートナトリウムでの処置が必要な状況下にそのように処置して骨吸収 を抑制するのに用い得る。上記のような処置は、骨折、偽関節、骨欠損等の場合 局所的に必要とされる。該処置はまた、骨粗鬆症、変形性関節症、ページェット 病、骨軟化症、多発性骨髄腫その他の癌形態、ステロイド療法、並びに加齢に関 連する骨量減少における全身性骨疾患でも必要となる。 本明細書中に用いた「骨吸収の抑制」という語は、骨喪失を処置及び予防する こと、特に、存在する骨がミネラル相及び／または有機基質相から除去されるの を破骨細胞の形成または活性を直接または間接に変更することによって抑制する ことを意味する。即ち、本明細書中に用いた「骨吸収抑制因子」という語は、破 骨細胞の形成または活性を直接または間接に変更することによって骨喪失を予防 する 物質であって、患者即ち処置個体群において骨量を増加させる場合も有るものを 意味する。 本明細書中に用いた「骨形成有効量」という語は、成熟骨の代謝回転を実現す る量を意味する。本明細書中、骨形成有効量は「薬物として有効な量」でもある 。 本明細書中に用いた「処置」という語は、（１）衰弱状態及び／または不健康 状態の進行を防止するべく予防的に作用するのに十分な量の無水アレンドロネー トナトリウムを被検者に投与すること、及び／または（２）疾患状態及び／また は疾患状態の諸症状並びに衰弱状態及び／または不健康状態の軽減または除去に 十分な量の無水アレンドロネートナトリウムを被検者に投与することを意味する 。 投与用の無水アレンドロネートナトリウムを含有する本発明の医薬組成物は通 常、骨の成長を促進する骨形成有効量の無水アレンドロネートナトリウムを、医 薬に許容可能な賦形剤と共に含有する。 無水アレンドロネートナトリウムの正確な処置用量は被検者の年齢、体格、性 別及び状態、処置するべき障害の性質及び重篤度等に応じて変化し、即ち正確な 有効量は予め特定できず、処置者によって決定される。しかし、動物モ デルを用いる通常の実験によって下記のような適当量を決定することは可能であ る。通常、無水アレンドロネートナトリウムの有効用量は１日当たり体重１ｋｇ につき約０．０１〜１ｍｇである。特に有用な用量は、無水アレンドロネート一 ナトリウムの形態で１人１日２．７２、５．４４、１０．８８及び４３．５２ｍ ｇ（遊離酸等価物２．５、５．０、１０及び４０ｍｇと等価）である。 本明細書に開示した医薬組成物は、無水アレンドロネート一ナトリウム塩を組 成物１ｇ当たり約０．００５〜１．０ｇの量で含有する。 無水アレンドロネートナトリウムを含有する、本発明による医薬組成物は、経 口投与用のカプセル剤または錠剤の形態で用いるべく、もしくは全身用とするべ く調製し得る。その際組成物を、糖（サッカロース、グルコース、ラクトース） 、澱粉及び誘導体、セルロース及び誘導体、ゴム、脂肪酸とその塩、多価アルコ ール、タルク、芳香族エステル等といった不活性キャリヤを加えて調製すると有 利である。 本発明の組成物は、（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． Ｉｎｃ．に譲渡された）米国 特許第５，３５８，９４１号に開示さ れているように乾燥混合調製物を直接圧縮することによっても調製可能である。 このように調製する組成物に特に有用な稀釈剤は、無水ラクトース及び微晶質セ ルロースである。 無水アレンドロネートナトリウムを含有する医薬組成物（経口用２００ｍｇ錠 剤）の典型例を幾つか次表に示す。 本発明の方法及び組成物は、骨粗鬆症、変形性関節症、ページェット病、骨灰 分喪失、骨軟化症、多発性骨髄腫その他の癌形態に起因する骨喪失、不使用及び 他の医療処置（ステロイド療法など）の副作用に起因する骨喪失、リウマチ様疾 患関連の骨量減少及び加齢関連の骨量減少の病的状態を原因とする骨折、骨欠損 及び骨障害の処置に有用である。 本発明の組成物は、骨粗鬆症に罹患した閉経後の女性が椎骨その他の骨を骨折 する危険を低減するのにも有用である。 本明細書に開示した組成物は歯囲疾患（米国特許第５，２７０，３６５号参照 ）の予防及び処置、整形外科移植装置の緩みの予防または処置、並びに女性骨粗 鬆症患者の椎骨骨折の危険の低減にも有用であり、この組成物は期間３年のプロ トコルで投与し得る。 本発明の組成物をプロスタグランジン（国際特許出願公開第９４／０６７５０ 号参照）、エストロケン（国際特許出願公開第９４／１４４５５号参照）または 成長ホルモン分泌促進物質と組み合わせて用いて骨粗鬆症、及び骨吸収の異常に 関連する先に述べた諸状態を処置することも可能 である。 以下の実施例によって本発明者の企図する本発明の実施を説明するが、これら の実施例を、本明細書に開示した発明の範囲及び思想を限定するものと解釈する べきではない。実施例 ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム 塩無水物の調製 ４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−二ホスホン酸（４．０２ｇ）を１５０ ｍｌの蒸留水中に懸濁させた懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｎ）を攪 拌下に添加し、それによって溶液のｐＨを４．４０とした。攪拌溶液を２００ｍ ｌのエタノール（無水）で粉砕して純白固体の懸濁液を得、これを５℃で一晩冷 却した。得られた固体を真空濾過によって回収し、風乾し、その後真空下に１０ ０℃及び０．２Ｔｏｒｒで１８時間Ｐ₂Ｏ₅で脱水して、収量３．３８ｇ（９１％ ）の標記化合物を得た。試料をＣＨＮ分析に掛けた。 Ｃ₄Ｈ₁₂ＮＯ₇Ｐ₂Ｎａの元素分析： 計算値 Ｃ １７．７２； Ｈ ４．４６； Ｎ ５．１６ 実測値 Ｃ １７．５６； Ｈ ４．６７； Ｎ ５．１６ 固体の融点は２４４〜２４５℃（分解）であった。 得られた標記塩は独得のＸ線回折パターンを示す。 遊離酸の水への溶解度が８ｍｇ／ｍｌであるのに比べて、無水一ナトリウム塩 の水への溶解度は約３００ｍｇ／ｍｌである。しかし、４０ｍｇ／ｍｌを越えて 溶解させると水溶液から三水和物が沈澱する。 遊離酸の８ｍｇ／ｍｌ溶液のｐＨが２．２であるのに比べて、一ナトリウム塩 の４０ｍｇ／ｍｌ溶液のｐＨは４．４である。 比較的低い湿度下での上記無水塩による水の吸着はきわめて緩慢である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オストビツク，ドラゼン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 オバーホルツア，アール・アール，ジユニ ア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 テイース，ジエイ・エリツク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 医薬に許容可能なキャリヤ中の、薬物として有効な量の無水４−アミノ− １−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩を含有する 医薬組成物。 ２． 無水４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一 ナトリウム塩が組成物１ｇ当たり約０．００５〜１．０ｇの量で存在することを 特徴とする請求項１に記載の組成物。 ３． ヒト以外の動物被検者の骨喪失を処置及び／または予防する方法であって 、骨喪失の処置及び／または予防を必要とする前記被検者に請求項１に記載の医 薬組成物を投与することを含む方法。 ４． 骨喪失が骨粗鬆症に関連し、不使用に起因し、加齢に関連し、ステロイド 療法に関連し、リウマチ様疾患に関連し、ページェット病に関連し、または癌に 関連することを特徴とする請求項３に記載の方法。 ５． 処置が予防的処置であることを特徴とする請求項３に記載の方法。 ６． ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナト リウム塩の無水物形態。