ES2271375T3 - Sales farmaceuticamente aceptables de alendronato en forma amorfa. - Google Patents
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Abstract
Alendronato monosódico en forma amorfa.
Description
Sales farmacéuticamente aceptables de
alendronato en forma amorfa.
Esta invención se refiere a sales
farmacéuticamente aceptables de ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden
bisfosfónico (sales de alendronato) en forma amorfa y a un
procedimiento para preparar las mismas.
El alendronato sódico es un inhibidor de la
reabsorción ósea útil para el tratamiento de enfermedades tales
como la enfermedad de Paget y la osteoporosis.
Los procedimientos usados anteriormente para la
producción de alendronato sódico daban lugar a un producto
cristalino. El documento EP 402.152 describe la preparación de
alendronato monosódico trihidrato que es cristalino. El documento
EP 462.663 describe un procedimiento mejorado para producir
alendronato y sus sales cristalinas, procedimiento que evita el uso
de un medio de hidrólisis fuertemente ácido. Se describe una
composición farmacéutica que comprende la forma cristalina anhidra
de alendronato sódico en el documento WO 96/39.149. El documento WO
00/34.293 describe un procedimiento para preparar pamidronato
disódico amorfo, esencialmente anhidro, usando liofilización.
Con el fin de facilitar la formulación fácil en
composiciones farmacéuticas, es deseable la alta solubilidad de una
sal de alendronato, tal como alendronato sódico. La alta solubilidad
también puede ser una característica deseable en términos de las
propiedades farmacológicas de este compuesto.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que las sales de alendronato farmacéuticamente
aceptables en forma amorfa son no higroscópicas y sorprendentemente
exhiben mejores características de solubilidad comparadas con, por
ejemplo, alendronato sódico trihidrato cristalino. En particular,
una sal de alendronato en forma amorfa de la presente invención se
disuelve en agua a una velocidad mayor que el material
cristalino.
Por lo tanto, se proporciona mediante la
presente invención una sal de alendronato farmacéuticamente
aceptable en forma amorfa. En particular, la presente invención
trata de una sal de alendronato monovalente farmacéuticamente
aceptable en forma amorfa. Más particularmente, la presente
invención proporciona alendronato monosódico en forma amorfa.
El término "amorfo" como se usa en la
presente memoria indica un estado físico que es no cristalino y que
se puede verificar por difracción de rayos X y por otros medios
incluyendo, pero sin limitarse a, observación con un microscopio de
luz polarizada y calorimetría diferencial de barrido.
La presente invención proporciona una sal de
alendronato farmacéuticamente aceptable en forma amorfa, que
contiene preferiblemente menos de 3% y lo más preferiblemente menos
de 1% de agua. En particular, la presente invención trata de una
sal de alendronato monovalente farmacéuticamente aceptable en forma
amorfa, que contiene preferiblemente menos de 3% y lo más
preferiblemente menos de 1% de agua. Más particularmente, la
presente invención proporciona alendronato monosódico en forma
amorfa, que contiene preferiblemente menos de 3% y lo más
preferiblemente menos de 1% de agua.
La presente invención también proporciona
alendronato monosódico amorfo que tiene un diagrama de difracción
de rayos X como se muestra en la Figura que acompaña.
La invención también incluye una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva
de una sal de alendronato farmacéuticamente aceptable en forma
amorfa (en particular alendronato monosódico en forma amorfa),
junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
La invención también proporciona un método para
inhibir la reabsorción ósea en un paciente, método que comprende
administrar a un paciente, que padece de o es susceptible a
reabsorción ósea, una cantidad terapéuticamente efectiva de sal de
alendronato farmacéuticamente aceptable en una forma sustancialmente
amorfa como se describió anteriormente en la presente memoria, en
particular alendronato monosódico en una forma sustancialmente
amorfa como se describió anteriormente en la presente memoria, o
una composición farmacéutica que comprende sustancialmente lo
mismo, como se describió anteriormente en la presente memoria.
La expresión "inhibición de la reabsorción
ósea" como se usa en la presente memoria, se refiere al
tratamiento y prevención de la pérdida ósea, especialmente
inhibiendo la eliminación de hueso existente, por ejemplo por medio
de la alteración directa o indirecta de la formación o actividad
osteoclástica. De ese modo, una sal de alendronato
farmacéuticamente aceptable en una forma amorfa según la presente
invención puede, por ejemplo, evitar la pérdida ósea mediante la
alteración directa o indirecta de la formación o actividad
osteoclástica, lo cual puede aumentar la masa ósea en las
poblaciones de pacientes en tratamiento.
Tales métodos de tratamiento según la presente
invención son útiles para tratar fracturas óseas, defectos y
trastornos que pueden dar lugar a las condiciones patológicas de
osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget,
osteohalistéresis, osteomalacia, pérdida ósea resultante de mieloma
múltiple y otras formas de cáncer relacionado, pérdida ósea
resultante de los efectos secundarios de la falta de uso, otro
tratamiento médico (tal como esteroides), pérdida de masa ósea
relacionada con afección reumatoide y relacionada con la edad y
similares. Los métodos según la presente invención pueden tener
utilidad particular para el tratamiento de pacientes femeninos que
son post menopáusicas.
El término "tratar" o "inhibir" como
se usa en la presente memoria con respecto a los métodos de la
presente invención, se referirá a proporcionar a un paciente una
cantidad de una sal de alendronato farmacéuticamente aceptable en
forma amorfa suficiente para actuar profilácticamente con respecto a
un estado de enfermedad sustancialmente como la descrita
anteriormente en la presente memoria asociada con la reabsorción
ósea en el paciente, y/o proporcionar a un paciente una cantidad de
una sal de alendronato farmacéuticamente aceptable en forma amorfa
suficiente para aliviar o eliminar sustancialmente un estado de
enfermedad sustancialmente como la descrita anteriormente en la
presente memoria asociada con la reabsorción ósea en el
paciente.
En otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para la producción de una sal de alendronato
farmacéuticamente aceptable en forma amorfa (en particular,
alendronato monosódico en forma amorfa), procedimiento que comprende
eliminar el disolvente de una disolución de una sal de alendronato,
con el fin de obtener un producto amorfo según la presente
invención.
En el procedimiento de la invención, se elimina
el disolvente de la disolución que contiene una sal de alendronato
para formar alendronato amorfo según la presente invención. El
disolvente preferido es agua ya que las sales de alendronato
farmacéuticamente aceptables en forma amorfa no son muy solubles en
otros disolventes comunes. Sin embargo, en principio se puede usar
cualquier disolvente.
La disolución de una sal de alendronato debería
estar sustancialmente exenta de cualquier sal cristalina de
alendronato. Sin embargo, la disolución puede contener algo de sal
de alendronato suspendida (no cristalina) de manera que forme una
disolución turbia, aunque esto no es preferido.
Se puede preparar la disolución de una sal de
alendronato de cualquier forma adecuada. Por ejemplo, se puede
preparar disolviendo alendronato sódico, por ejemplo, producto
trihidrato o anhidro, en un disolvente. La mezcla se puede calentar
para ayudar a la disolución: en el caso de una disolución acuosa,
los autores encontraron que podía ser ventajoso calentar a
aproximadamente 50ºC a 60ºC.
Alternativamente, se puede formar in situ
en el disolvente una sal de alendronato. Un ejemplo de esto es
añadir disolución de hidróxido sódico a una suspensión de ácido
alendrónico en agua para formar en agua el alendronato sódico en
disolución. Lo más preferiblemente, el volumen de ácido alendrónico
se suspende en aproximadamente 30 volúmenes de agua y después el pH
se ajusta a aproximadamente 4,3 - 4,4 con hidróxido sódico.
La disolución de una sal de alendronato usada en
el procedimiento de la invención tendrá preferiblemente una
relación de volumen de una sal de alendronato a disolvente de
aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:30 o más, dependiendo de
la solubilidad en el disolvente usado. Para disoluciones acuosas, se
prefiere una relación de aproximadamente 1:10. En general, cuanto
menos disolvente hay presente menos necesita ser eliminado para
formar el producto amorfo, por lo que por esta razón se prefieren
bajas cantidades de disolvente.
La eliminación del disolvente se puede efectuar
por cualquier medio adecuado apropiado para el disolvente en
cuestión, desde evaporación simple a procedimientos más intensivos.
En el caso más habitual de disoluciones acuosas, los autores
prefieren usar secado por pulverización. En el secado por
pulverización de disoluciones acuosas, la temperatura de entrada es
preferiblemente de 120ºC a 250ºC, la temperatura de salida
preferiblemente de 70ºC a 120ºC y la velocidad de alimentación
preferiblemente de 5 a 25 ml/min. Sin embargo, se pueden usar otras
temperaturas y velocidades.
El producto se puede caracterizar por
cristalografía de rayos X de polvo. El alendronato sódico amorfo se
caracteriza por la ausencia de un difractograma bien definido. Se
muestra un difractograma típico en la Figura que acompaña. Cuando
se observa al microscopio, el producto amorfo de la invención se ve
como perlas esféricas mientras que, en contraste, el material
cristalino exhibe estructura rómbica. El contenido en humedad del
alendronato sódico amorfo de la invención preferiblemente no es
superior a aproximadamente 3% en peso, más preferiblemente inferior
a aproximadamente 1%. Con estos contenidos de humedad, el producto
amorfo es estable.
Los siguientes Ejemplos ilustran el
procedimiento de la invención.
Se calentó a 60ºC alendronato sódico trihidrato,
25 g en 250 ml de agua, para obtener una disolución transparente.
Esta disolución se secó por pulverización en un Lab Plant Spray
Drier SD 05 con una temperatura de entrada de 200ºC, temperatura de
salida de 100ºC, velocidad de aire comprimido de 0,3 m^{3}/h y una
velocidad de alimentación de 15 ml/min, para obtener 20 g del
producto.
El producto amorfo se caracterizó por difracción
de rayos X de polvo.
Contenido en humedad: inferior a 1%.
Se calentó a 50ºC alendronato sódico anhidro
cristalino, 25 g en 500 ml de agua, para obtener una disolución
casi transparente. Esta disolución se secó por pulverización en un
Lab Plant Spray Drier SD 05 con una temperatura de entrada de
160ºC, temperatura de salida de 80ºC, velocidad de aire comprimido
de
0,3 m^{3}/h y una velocidad de alimentación de 8 ml/min, para obtener 18 g del producto.
0,3 m^{3}/h y una velocidad de alimentación de 8 ml/min, para obtener 18 g del producto.
El producto amorfo se caracterizó por difracción
de rayos X de polvo.
Se añadió a una suspensión de ácido alendrónico,
25 g en 750 ml de agua, una disolución al 20% de hidróxido sódico y
el pH se ajustó a 4,3 - 4,4 para obtener una disolución
transparente. Esta disolución se secó por pulverización en un Lab
Plant Spray Drier SD 05 con una temperatura de entrada de 180ºC,
temperatura de salida de 90ºC, velocidad de aire comprimido de 0,3
m^{3}/h y una velocidad de alimentación de 10 ml/min, para
obtener 20 g del producto.
El producto amorfo se caracterizó por difracción
de rayos X de polvo.
Según otro aspecto de la invención, el
alendronato sódico amorfo se puede formular en composiciones
farmacéuticas, por ejemplo en forma de comprimidos, (recubiertos o
sin recubrir) o cápsulas para administración oral. Vehículos
adecuados incluyen, por ejemplo, azúcares, almidón y derivados,
celulosa y derivados, gomas y polialcoholes. Las composiciones
también pueden contener ingredientes adicionales tales como agentes
lubricantes, de ayuda a la compresión, aromatizantes, edulcorantes
y conservantes.
Claims (10)
1. Alendronato monosódico en forma
amorfa.
2. Alendronato monosódico en forma
amorfa según la reivindicación 1, que contiene menos de 3% de
agua.
3. Alendronato monosódico en forma
amorfa según la reivindicación 2, que contiene menos de 1% de
agua.
4. Alendronato monosódico en forma
amorfa según la reivindicación 1, que tiene un diagrama de
difracción de rayos X como se muestra en la Figura que
acompaña.
5. Un procedimiento para la producción
de alendronato monosódico en forma amorfa según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, procedimiento que comprende eliminar el
disolvente de una disolución de alendronato monosódico mediante
secado por pulverización, con el fin de obtener alendronato
monosódico en forma amorfa según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4.
6. Un procedimiento según la
reivindicación 5, en el que el disolvente comprende agua.
7. Un procedimiento según la
reivindicación 6, en el que dicha disolución se produce suspendiendo
ácido alendrónico en agua y ajustando el pH usando hidróxido sódico
acuoso.
8. Una composición farmacéutica, que
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de alendronato
monosódico en forma amorfa según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, junto con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de alendronato monosódico en
forma amorfa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una
composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la
fabricación de un medicamento para inhibir la reabsorción ósea.
10. Uso según la reivindicación 9, en el
que el medicamento es para el tratamiento de fracturas, trastornos
que dan lugar a osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget,
osteohalistéresis, osteomalacia, pérdida ósea resultante de mieloma
múltiple y otras formas de cáncer relacionado, pérdida ósea
resultante de efectos secundarios o falta de uso, tratamiento de
esteroides, pérdida de masa ósea relacionada con afección reumatoide
y relacionada con la edad.
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