ES2236908T3 - Procedimiento para la produccion de formas medicamentosas solidas, administrables por via peroral, con liberacion controlada de las sustancias activas. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de formas medicamentosas solidas, administrables por via peroral, con liberacion controlada de las sustancias activas.

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ES2236908T3 ES98928152T ES98928152T ES2236908T3 ES 2236908 T3 ES2236908 T3 ES 2236908T3 ES 98928152 T ES98928152 T ES 98928152T ES 98928152 T ES98928152 T ES 98928152T ES 2236908 T3 ES2236908 T3 ES 2236908T3
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Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para producir productos farmacéuticos sólidos de administración oral con liberación controlada del principio activo. De acuerdo con la invención, es posible modificar la elección y el número de al menos tres de los cuatro comprimidos que contienen un principio activo o una combinación de principios activos. Posteriormente, dichos comprimidos se procesan en formas farmacéuticas sólidas mediante procedimientos conocidos que no requieren mucho tiempo y técnicamente sencillos. Por lo tanto, el procedimiento de la invención proporciona un medio para producir productos farmacéuticos sólidos de administración oral que pueden satisfacer diversos requisitos farmacéuticos en términos de la liberación de principios activos o la combinación de principios activos, por ejemplo la liberación retardada, constante o a intervalos (pulsátil).

Description

Procedimiento para la producción de formas medicamentosas sólidas, administrables por vía peroral, con liberación controlada de las sustancias activas.
El invento se refiere a un procedimiento para la producción de formas medicamentosas sólidas, administrables por vía peroral, con entrega controlada de las sustancias activas, realizándose que por lo menos tres de cuatro comprimidos, que contienen una sustancia activa o una combinación de sustancias activas, se pueden hacer variar en su elección y su número y se elaboran para dar formas medicamentosas sólidas de acuerdo con procedimientos conocidos, gobernables con pequeño gasto en aparatos y pequeña dedicación de tiempo. Mediante este procedimiento se producen formas medicamentosas sólidas perorales, que realizan los más diferentes perfiles, necesarios farmacéuticamente, de liberación de sustancias activas o combinaciones de sustancias activas, tales como por ejemplo una liberación retardada, una liberación prolongada uniformemente o una liberación (pulsante) adaptada a ritmos especiales. Como perfil de liberación se ha de entender en lo sucesivo la liberación (entrega) de la sustancia activa o la combinación de sustancias activas a partir de la forma medicamentosa en función del tiempo.
Una meta en la tecnología farmacéutica es la de encontrar procedimientos para la transformación de una sustancia activa farmacéutica en una forma medicamentosa, que garantice, entre otras cosas, una liberación, adaptada a la terapia, de las sustancias activas, después de la aplicación.
En tal caso, en el sitio donde se desarrolla el efecto debe conseguirse una evolución de las concentraciones que sea óptima para la terapia.
Son ideales, pero aplicables solamente en los casos más raros, unos mecanismos, en los cuales la liberación de sustancias activas se regula directamente por la concentración de sustancias activas que realmente se presenta en el sitio donde se desarrolla el efecto o por una magnitud bioquímica que caracteriza al estado morboso.
Por lo tanto, se necesita una entrega controlada de las sustancias activas.
Los procedimientos y las técnicas, que se conocen para la producción de formas medicamentosas sólidas administrables por vía peroral con una entrega controlada de las sustancias activas, tienen como meta una liberación retardada de las sustancias activas o una liberación prolongada uniformemente o una liberación (pulsante), adaptada a ritmos especiales, de las sustancias activas.
Se podría concebir también una liberación prolongada uniformemente a continuación de una liberación rápida de una dosis inicial de las sustancias activas.
Un fabricante de tales formas medicamentosas debe aplicar por lo tanto múltiples de tales procedimientos y técnicas, mantener disponibles los equipamientos para esto, adquirir y analizar varias sustancias coadyuvantes en su mayor parte especiales, que se necesitan para los procedimientos individuales.
A partir de la bibliografía especializada y de patentes se conocen procedimientos y técnicas para la producción de formas medicamentosas sólidas que son administrables por vía peroral con entrega controlada de las sustancias activas, que deben realizar sobre la base de un principio de control varios de los mencionados perfiles de liberación.
Sin embargo, plantea problemas en el caso de formas medicamentosas sólidas perorales (forma de "single-unit" es decir "de una sola unidad") con un período de permanencia más largo que aproximadamente 1 h en el tracto gastrointestinal, según MUTSCHLER, E. y colaboradores, "Arzneimittelwirkungen" [efectos de medicamentos], Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie [Libro de texto de farmacología y toxicología], 7ª edición, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1996, página 12, el hecho de que la forma medicamentosa, a causa del tamaño o de la consistencia, no puede pasar por determinados sitios. Una tableta grande, revestida de un modo resistente a los jugos gástricos, corre peligro por ejemplo de no poder salir del estómago.
De acuerdo con BAUER, K.H. y colaboradores, Pharmazeutische Technologie [Tecnología farmacéutica], 4ª edición, editorial Georg Thieme Stuttgart, Nueva York, 1993, página 357, las formas retardadas "de una sola unidad" tienen sin embargo la ventaja de una matriz homogénea.
En el caso de la forma de "multiple-unit" ("de unidades múltiples") la forma medicamentosa se desintegra en la mayor parte de los casos en el estómago en varias subunidades, granos de granulados o gránulos.
Una desventaja en la producción de formas "de unidades múltiples" consiste en que:
Los gránulos y granulados se envasan, de un modo dosificado en el volumen, dentro de una cápsula. El error del envasado es por consiguiente por lo menos de un gránulo o un grano de granulado.
Junto a esto se utilizan minitabletas como relleno en cápsulas. Las minitabletas exigen herramientas especiales de prensado y plantean muy altos requisitos en cuanto a la receta.
También NÜRNBERG, E. y SURMANN, P. (coordinadores de edición) mencionan en la obra HAGERS HANDBUCH [Manual de Hager], tomo 2, - MÉTODOS, 5ª edición totalmente revisada, editorial Springer Berlín, Heidelberg, Nueva York, 1991, página 1.123, en lo que se refiere al tiempo de paso por el estómago - condicionado por la respectiva forma medicamentosa - las claras diferencias que existen entre las formas "de una sola unidad" monolíticas y las formas "de unidades múltiples".
Los tamaños que controlan la entrega de sustancias activas se basan en la mayor parte de los casos en procesos osmóticos, en un proceso de difusión y/o en un proceso de erosión.
De acuerdo con OURIEMCHI, E.M. y colaboradores, "Oral Dosage Forms with a Core and Shell with the Same Polymer Containing Different Drug Concentrations" [Formas de dosificación orales con un núcleo y una envoltura con el mismo polímero, que contienen diferentes concentraciones del fármaco], Int. J. Pharm., 102 (1994), páginas 47-54, en las formas medicamentosas con una entrega controlada de las sustancias activas actúan en común varios de los principios mencionados, de un modo influenciado por ejemplo por una matriz monolítica, una matriz de hidrogel hinchable o revestimientos.
DILUCCIO, R.C. y colaboradores, "Sustained-Release Oral Delivery of Theophylline by Use of Polyvinyl Alcohol and Polyvinyl Alcohol-Methyl Acrylate Polymers" [Suministro de teofilina por vía oral con liberación prolongada por uso de polímeros de poli(alcohol vinílico) y de poli(alcohol vinílico) y acrilato de metilo], J. Pharm. Scien., 83 (1994) páginas 104-106, describen la entrega controlada de sustancias activas a partir de formas medicamentosas, en forma de una liberación retardada de la sustancia activa teofilina mediante utilización de una mezcla de un poli(alcohol vinílico) (PVA) y de un copolímero de poli(alcohol vinílico) y acrilato de metilo (PVA-MA) con una cristalinidad más baja.
Mientras que el PVA por sí sólo conduce a tabletas que liberan demasiado rápidamente, el PVA-MA, según sea la proporción, hace posible una liberación retardada de las sustancias activas. Se encontró que una mezcla de PVA : PVA-MA de 1:9:10 da lugar a la deseada liberación retardada de las sustancias activas, de manera tal que las tabletas alcanzaron en un ensayo con un perro una biodisponiblidad de casi 80%.
También MESHALI, M.M. y colaboradores, "Preparation and evaluation of theophylline sustained-release tablets" [Preparación y evaluación de tabletas de liberación prolongada de teofilina], Drug Develop. Ind. Pharm. 22 (1996), páginas 373-376, muestran la liberación retardada de teofilina, basándose en la combinación de diferentes poliacrilatos, que disponen una barrera mixta (mixed barrier) en torno a la forma medicamentosa y conducen a una liberación de las sustancias activas, que está controlada por difusión desde la matriz.
Las formas medicamentosas contienen 50% de teofilina, Carbopol® 974P como aditivo retardador, lactosa secada por atomización y 0,5% de un agente de deslizamiento. Con este principio se pudieron realizar solamente dos de los usuales perfiles de liberación, una liberación de orden 0 - en que la entrega de sustancia activa discurre de un modo ampliamente lineal, es decir que en el mismo intervalo de tiempo se entregan iguales cantidades de sustancias activas - y una liberación proporcional a la raíz cuadrada del tiempo.
JUNGINGER, H.E., "Oral Aplications of Pulsatile Drug Delivery" [Aplicaciones orales de suministro pulsante de fármacos] describe en la cita de: Gurny, R., Junginger, H.E., Peppas, N.A. (coordinadores de edición), Pulsatile Drug Delivery [Entrega pulsante de fármacos], edición 1, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, páginas 113-134, varios sistemas para la consecución de perfiles pulsantes de liberación de la entrega de sustancias activas, tales como tabletas revestidas, gránulos o microesferas, OROS®, PULSINCAP®; sistemas de explosión controlada en el tiempo y tabletas estratificadas especiales.
La producción de estas formas medicamentosas es fundamentalmente costosa y la función irreprochable de los sistemas depende en la mayor parte de los casos de una manera decisiva del respeto exacto de determinados parámetros de producción, tal como del grosor de capa del revestimiento, de la precisión de la abertura de liberación y/o del revestimiento, de la consistencia del hidrogel, del dimensionamiento exacto y eventualmente del envejecimiento del gel, de la adaptación exacta entre el material osmótico del núcleo y el revestimiento externo, y de la precisión del prensado y de la exactitud del grosor de capa que se produce. Estos procedimientos implican todos ellos, por consiguiente, la considerable desventaja de que se necesitan especiales instalaciones de fabricación, así como costosos dispositivos o una fabricación de precisión con grandes costos.
En el documento de patente alemana DE 44 43 175 A1 se muestra una forma medicamentosa pulsante, cuya liberación de sustancia activa está adaptada a los desplazamientos de la enfermedad o del dolor.
El documento de solicitud de patente europea EP 0 719 555 A2 describe la utilización de melatonina para la producción de formas medicamentosas pulsantes perorales.
La forma medicamentosa pulsante, propuesta en tal caso, es una cápsula. Ésta contiene las sustancias activas embebida en diferentes sustancias de soporte. Sin embargo, no se definen de modo especial comprimidos de ningún tipo, que pongan en libertad las sustancias activas en unas proporciones específicas. Además, esta forma medicamentosa pulsante no se reivindica para combinaciones de sustancias activas.
A partir de los ejemplos relativos al documento DE 44 43 175 A2 puede observarse que la sustancia activa melatonina había sido empotrada en esferitas de colágeno. Estas esferitas de colágeno eran dispersadas con una cantidad adicional de melatonina en aceite de cacahuete. El envasado de tal sistema oleoso multidisperso exige conocimientos técnicos (know-how) especiales y unas premisas en cuanto a los aparatos, que no son accesibles a la mayor parte de los fabricantes farmacéuticos.
En el documento de solicitud de patente internacional WO 92 101 73 A se describe una formulación peroral de partículas múltiples de agentes antagonistas de HZ, de modo preferido cimetidina. En los ejemplos expuestos se utilizan mezclas de gránulos en diferentes cantidades. Los comprimidos en cápsulas pueden constituir por el contrario, a causa de su tamaño, solamente unas relaciones de 1:1:1(:1).
En el documento WO 98/29095 se resuelve un problema de aplicación de la sustancia activa cisaprida. Para esto, se envasan mezclas de minitabletas en cápsulas. Tales mezclas de formas de dosificación de unidades múltiples (preferiblemente gránulos, minitabletas, granulados) constituyen un principio conocido para el ajuste de perfiles de liberación.
El invento se basa en la misión de proporcionar un procedimiento para la producción de formas medicamentosas sólidas administrables por vía peroral, con una entrega controlada de las sustancias activas, pudiendo realizarse cualquier perfil de liberación que sea necesario farmacéuticamente, y efectuándose la producción de las formas medicamentosas con un pequeño gasto en aparatos y una pequeña dedicación de tiempo.
El problema planteado por esta misión se resuelve conforme al invento mediante el recurso de que se propone un procedimiento para la producción de formas medicamentosas sólidas, administrables por vía peroral, que como una sustancia activa o una combinación de sustancias activas, contienen sustancias activas hormonales con una entrega controlada de las sustancias activas, caracterizado porque
a)
se combinan por lo menos tres de los cuatro comprimidos expuestos en el párrafo b) que contienen la sustancia activa o la combinación de sustancias activas, produciéndose éstos de acuerdo con procedimientos conocidos mediante mezclamiento de sustancias activas con sustancias coadyuvantes y/o sustancias de vehículo farmacéuticamente compatibles, granulación, prensado de tabletas y/o revestimiento,
b)
de este modo se produce el perfil de liberación de la sustancia activa o la combinación de sustancias activas, que es necesario farmacéuticamente, realizándose que
- un comprimido A de los cuatro comprimidos libera por lo menos un 75% de su contenido de sustancias activas en el transcurso de 45 min,
- otro comprimido B pone en libertad un 100% de su contenido de sustancias activas como muy temprano después de 3 h de acuerdo con un perfil de liberación de orden aproximadamente 0, que es obtenible con tabletas de matriz lipófilas e hidrófilas o revestimientos de barnices controlados por difusión,
- un tercer comprimido C pone en libertad a un valor del pH de 6-7,5 por lo menos un 75% de su contenido de sustancias activas en el transcurso de 45 min, que es obtenible de manera análoga a un comprimido A con un revestimiento resistente a los jugos gástricos,
- un comprimido D pone en libertad a un valor del pH de 6-7,5 un 100% de su contenido de sustancias activas como muy temprano después de 3 h de acuerdo con un perfil de liberación de orden 0, que es obtenible con tabletas de matriz resistentes a los jugos gástricos o combinaciones de tabletas resistentes a los jugos gástricos con revestimientos de barnices controlados por difusión,
siendo determinado el perfil de liberación de la siguiente manera:
1 
\hskip0,3cm
(USP = Farmacopea de los EE.UU.)
Un perfeccionamiento ventajoso del invento se muestra en la reivindicación 2.
La cápsula producida de acuerdo con este procedimiento presenta las ventajas de una forma "de unidades múltiples".
La Figura 1 muestra el perfil de liberación de las sustancias activas con ayuda de los comprimidos A hasta D como forma de modelo. Se representa la dependencia de la liberación porcentual de sustancia activa con respecto del tiempo.
Por variación de los comprimidos en cuanto a su selección y número se pueden realizar todos los deseados perfiles de liberación.
Con el invento se hace posible de una manera extraordinariamente buena la aplicación de hormonas propias del cuerpo y sus sustancias afines.
Una parte de las hormonas propias del cuerpo se distinguen, condicionado por su metabolismo, por una corta duración de permanencia en el cuerpo. Ejemplos de tales hormonas son: progesterona, testosterona, deshidro-epiandrosterona, estriol y estradiol. El nivel de otras hormonas propias del cuerpo sigue un ritmo circadiano pronunciado, es decir que su concentración en la sangre varía en el transcurso de 24 h. Ejemplos de estas hormonas son: prednisona, prednisolona, cortexona, corticoesterona, cortisol y aldosterona. La melatonina es segregada por ejemplo de manera predominante durante las horas nocturnas.
Con el fin de garantizar un nivel constante de sustancias activas, que corresponda a la misión terapéutica planteada, se debería reponer posteriormente de manera dosificada con frecuencia en todos estos casos.
Las sustancias activas hormonales se pueden administrar también en combinaciones. En tal caso puede ser necesario aplicar cada una de las sustancias activas hormonales o bien con un propio perfil de liberación o en común en un perfil de liberación. Ejemplos de tales combinaciones de sustancias activas hormonales pueden ser: las de progesterona y estradiol, de testosterona y progesterona, de progesterona y estriol, de progesterona y estrona, y de cortisol y aldoesterona.
Con el procedimiento conforme al invento se producen formas medicamentosas sólidas administrables por vía peroral, que realizan todos los perfiles concebibles de liberación, que resultan necesarios farmacéuticamente, de sustancias activas o combinaciones de sustancias activas, y cuya producción es posible con pocos procesos tecnológicos bien controlables y un pequeño gasto en aparatos y una pequeña dedicación de tiempo.
El invento se explica con mayor detalle mediante los siguientes Ejemplos.
Liberación de sustancias activas
La liberación de una sustancia activa o la liberación de la combinación de sustancias activas se investiga in vitro, de la siguiente manera:
2 
\newpage
Ejemplo 1
Progesterona 50 mg, estradiol 1,6 mg,
Misión planteada acerca del perfil de liberación - Liberación pulsante
la progesterona - se entrega rápidamente en una dosis inicial de 10 mg
- después de ello de un modo uniformemente prolongado, y
el estradiol - se entrega rápidamente
3
Producción
La progesterona, el estradiol, la lactosa, el almidón de maíz y la hidroxipropilmetilcelusa se mezclan y se granulan con una solución del PVP en etanol al 96%. El granulado se seca, se mezcla con el talco y el estearato de magnesio y se prensa para formar una tableta con el diámetro indicado y la masa indicada.
El revestimiento se aplica sobre las tabletas en un aparato apropiado mediante una dispersión de Eudragit, talco y citrato de trietilo, y se seca.
Los comprimidos así producidos se incorporan en una cápsula.
TABLA 1
4 
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 2, en unión con la Tabla 1, muestran el perfil de liberación de las sustancias activas progesterona y estradiol, como función de su liberación cuantitativa con respecto del tiempo.
Pasan a utilizarse tres comprimidos, cada uno en una forma de realización:
Comprimido A - 10 mg de progesterona,
1,6 mg de estradiol
Comprimido C - 10 mg de progesterona
Comprimido D - 30 mg de progesterona.
Cada uno de los componentes de sustancias activas se aplica con un perfil propio de liberación.
Mediante el comprimido A se efectúa una entrega rápida de las sustancias activas - 10 mg de progesterona y 1,6 mg de estradiol después de 0,25 h -, mediante el comprimido C se efectúa una entrega retardada de las sustancias activas - 10 mg de progesterona después de 2,5 h - y mediante el comprimido D se efectúa una entrega de las sustancias activas, que combina los momentos retardadores con momentos prolongadores uniformemente - 30 mg de progesterona después de 6 h.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo 2
Melatonina 10 mg
Misión establecida acerca del perfil de liberación Liberación acumulada de melatonina
5
Producción
La melatonina, la lactosa, el almidón de maíz y la hidroxipropilmetilcelulosa se mezclan y se granulan con una solución del PVP en etanol al 96%. El granulado se seca, se mezcla con el talco y el estearato de magnesio y se prensa para formar una tableta con el diámetro indicado y la masa indicada.
El revestimiento se aplica sobre las tabletas en un aparato apropiado mediante una dispersión de Eudragit, talco, triacetato de glicerol y una emulsión antiespumante, y se seca.
Los comprimidos así producidos se incorporan en una cápsula.
TABLA 2
6 
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La Figura 3, en unión con la Tabla 2, muestran el perfil de liberación de la sustancia activa melatonina como función de la liberación cuantitativa con respecto del tiempo.
Pasan a utilizarse tres comprimidos, cada uno en una forma de realización:
Comprimido A - 2,5 mg de melatonina
Comprimido B - 2,5 mg de melatonina
Comprimido D - 5 mg de melatonina
Mediante el comprimido A se efectúa una rápida entrega de las sustancias activas - 2,5 mg de melatonina después de 0,17 h -, mediante el comprimido B se efectúa una entrega prolongada uniformemente de sustancias activas - 2,5 mg de melatonina después de 4 h - y mediante el comprimido D se efectúa una liberación de sustancias activas que combina los momentos retardadores con momentos prolongadores uniformemente - 5 mg de melatonina después de 6 h.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo 3
Hidrocortisona 10 mg
Misión establecida acerca del perfil de liberación Liberación prolongada uniformemente con prolongación del período de tiempo de liberación
7
Producción
La hidrocortisona, la lactosa, el almidón de maíz y la hidroxipropilmetilcelusa se mezclan y se granulan con una solución del PVP en etanol al 96%. El granulado se seca, se mezcla con el talco y el estearato de magnesio y se prensa para formar una tableta con el diámetro indicado y la masa indicada.
El revestimiento se aplica sobre las tabletas en un aparato apropiado mediante una dispersión de Eudragit, talco, triacetato de glicerol y una emulsión antiespumante, y se seca.
Los comprimidos así producidos se incorporan en una cápsula.
TABLA 3
8
La Figura 4, en unión con la Tabla 3, muestran el perfil de liberación de la sustancia activa hidrocortisona como función de la liberación acumulada cuantitativa con respecto del tiempo.
Pasan a utilizarse tres comprimidos, en cada caso en una forma de realización:
Comprimido A - 1 mg de hidrocortisona
Comprimido B - 3 mg de hidrocortisona
Comprimido D - 6 mg de hidrocrtisona
Mediante el comprimido A se efectúa una rápida entrega de sustancia activa - 1 mg de hidrocortisona después de 0,25 h -, mediante el comprimido B se efectúa una entrega prolongada uniformemente de sustancia activa - 3 mg de hidrocortisona después de 4 h - y mediante el comprimido D se efectúa una entrega de sustancia activa, que combina los momentos retardadores con momentos prolongadores uniformemente - 6 mg de hidrocortisona después de 6 h.

Claims (2)

1. Procedimiento para la producción de formas medicamentosas sólidas, administrables por vía peroral, que contienen sustancias activas hormonales como una sustancia activa o una combinación de sustancias activas, con una entrega controlada de las sustancias activas, caracterizado porque
a)
se combinan por lo menos tres de los cuatro comprimidos expuestos en el párrafo b) que contienen la sustancia activa o la combinación de sustancias activas, produciéndose éstos de acuerdo con procedimientos conocidos mediante mezclamiento de sustancias activas con sustancias coadyuvantes y/o sustancias de vehículo farmacéuticamente compatibles, granulación, prensado de tabletas y/o revestimiento,
b)
de este modo se produce el perfil de liberación de la sustancia activa o la combinación de sustancias activas, que es necesario farmacéuticamente, realizándose que
- un comprimido A de los cuatro comprimidos libera por lo menos un 75% de su contenido de sustancias activas en el transcurso de 45 min,
- otro comprimido B pone en libertad un 100% de su contenido de sustancias activas como muy temprano después de 3 h de acuerdo con un perfil de liberación de orden aproximadamente 0, que es obtenible con tabletas de matriz lipófilas e hidrófilas o revestimientos de barnices controlados por difusión,
- un tercer comprimido C pone en libertad a un valor del pH de 6-7,5 por lo menos un 75% de su contenido de sustancias activas en el transcurso de 45 min, que es obtenible de manera análoga a un comprimido A con un revestimiento resistente a los jugos gástricos,
- el cuarto comprimido D pone en libertad a un valor del pH de 6-7,5 un 100% de su contenido de sustancias activas como muy temprano después de 3 h de acuerdo con un perfil de liberación de orden 0, que es obtenible con tabletas de matriz resistentes a los jugos gástricos o combinaciones de tabletas resistentes a los jugos gástricos con revestimientos de barnices controlados por difusión,
siendo determinado el perfil de liberación de la siguiente manera:
9
2. Procedimiento para la producción de formas medicamentosas sólidas administrables por vía peroral con una entrega controlada de las sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma medicamentosa sólida peroral es una cápsula.
ES98928152T 1997-04-29 1998-04-07 Procedimiento para la produccion de formas medicamentosas solidas, administrables por via peroral, con liberacion controlada de las sustancias activas. Expired - Lifetime ES2236908T3 (es)

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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2775599B1 (fr) * 1998-03-09 2001-08-17 Besins Iscovesco Lab Composition pharmaceutique a base de progesterone naturelle de synthese et d'oestradiol et son procede de preparation
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6544553B1 (en) * 1999-12-28 2003-04-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone
US7025989B2 (en) * 2000-02-24 2006-04-11 Advancis Pharmaceutical Corp. Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof
AU3984101A (en) * 2000-02-24 2001-09-03 Advanced Pharma Inc Antibiotic and antifungal compositions
AU3986901A (en) * 2000-02-24 2001-09-03 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6991807B2 (en) * 2000-02-24 2006-01-31 Advancis Pharmaceutical, Corp. Antibiotic composition
CA2400784C (en) * 2000-02-24 2009-05-19 Advanced Pharma, Inc. Therapeutic product, use and formulation thereof
GB0007419D0 (en) † 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Gmbh Composition
CA2725833A1 (en) 2001-01-12 2002-07-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Spaced drug delivery system
RU2351317C2 (ru) * 2001-01-12 2009-04-10 Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед Система раздельной доставки лекарственных средств
US20040156900A1 (en) * 2001-04-10 2004-08-12 Shanghvi Dilip Shantilal Time pulsed release composition
AU2007202779B2 (en) * 2001-08-15 2008-08-07 University Of Sheffield Delayed and sustained drug release
GB0119848D0 (en) * 2001-08-15 2001-10-10 Univ Sheffield Delayed and sustained drug release
US20030083286A1 (en) * 2001-08-22 2003-05-01 Ching-Leou Teng Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
US20030124196A1 (en) * 2001-08-22 2003-07-03 Susan Weinbach Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
JP2005526059A (ja) * 2002-03-07 2005-09-02 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質組成物
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
EP1648415A4 (en) * 2003-07-21 2011-11-16 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
EP1648418A4 (en) * 2003-07-21 2011-11-16 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
CA2533292C (en) * 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2535398C (en) * 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1658034A4 (en) * 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
WO2005027877A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
SE0401031D0 (sv) 2004-04-22 2004-04-22 Duocort Ab A new glucocorticoid replacement therapy
NZ551336A (en) 2004-04-22 2010-04-30 Acucort Ab Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy
US20080014257A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Par Pharmaceutical, Inc. Oral dosage forms
GB0817120D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Diurnal Ltd Treatment of adrenal insufficiency
US20120183610A1 (en) * 2009-04-07 2012-07-19 Lennernaes Hans glucocorticoid therapy
US9375437B2 (en) 2010-06-18 2016-06-28 Lipocine Inc. Progesterone containing oral dosage forms and kits
US20110312927A1 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Satish Kumar Nachaegari Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods
US20110312928A1 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Lipocine Inc. Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods
CN105213316A (zh) * 2010-10-27 2016-01-06 上海宣泰医药科技有限公司 一种含番茄红素、白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
RS62297B1 (sr) 2011-11-23 2021-09-30 Therapeuticsmd Inc Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije
GB201202433D0 (en) 2012-02-13 2012-03-28 Diurnal Ltd Controlled drug release
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
US10570169B2 (en) 2014-05-22 2020-02-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
CA2936741C (en) 2014-10-31 2018-11-06 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
ES3005883T3 (en) 2015-06-22 2025-03-17 Lipocine Inc 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2403080A1 (fr) * 1977-09-15 1979-04-13 Heyden Chem Fab Preparation de nitrofurantoine a effet retard pour administration orale et son procede de fabrication
DE2749749A1 (de) * 1977-11-07 1979-05-10 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur herstellung von 5-carboxy-2-acetylthiophen
DE2836355A1 (de) * 1978-08-19 1980-02-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue mexiletin-retardform
IT1101649B (it) * 1978-12-15 1985-10-07 Lehner Ag Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari
US4728512A (en) * 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
IT1243341B (it) * 1990-07-13 1994-06-10 Farcon Ag Composizione farmaceutica per uso orale a rilascio modificato di antiinfiammatori non steroidei
ZA919510B (en) * 1990-12-05 1992-10-28 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical compositions
IT1252198B (it) * 1991-12-12 1995-06-05 Bayer Italia Spa Sistema farmaceutico per la somministrazione a rilascio controllato dididropiridine terapeuticamente attive e metodo di preparazione
DE4443175A1 (de) * 1994-12-05 1996-06-13 Jenapharm Gmbh Neue pulsatile Arzneiform
EP0722732A1 (en) * 1995-01-24 1996-07-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives
DE19651551C2 (de) * 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
CA2275604A1 (en) * 1997-01-03 1998-07-09 Kenneth Iain Cumming Sustained release cisapride mini-tablet formulation

Also Published As

Publication number Publication date
SK147999A3 (en) 2000-07-11
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HUP0003121A3 (en) 2001-03-28
HU226670B1 (en) 2009-06-29
EP0979069A1 (de) 2000-02-16
PL191692B1 (pl) 2006-06-30
CA2290017A1 (en) 1998-11-05
AU8009998A (en) 1998-11-24
DE19718012C1 (de) 1998-10-08
HUP0003121A2 (hu) 2001-02-28
WO1998048782A1 (de) 1998-11-05
PT979069E (pt) 2005-05-31
CO5070636A1 (es) 2001-08-28

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