ES2237104T3 - Dispositivo portador de productos farmaceuticos adecuado para el aporte de compuestos farmaceuticos a superficies mucosas. - Google Patents

Dispositivo portador de productos farmaceuticos adecuado para el aporte de compuestos farmaceuticos a superficies mucosas.

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ES2237104T3
ES2237104T3 ES99922753T ES99922753T ES2237104T3 ES 2237104 T3 ES2237104 T3 ES 2237104T3 ES 99922753 T ES99922753 T ES 99922753T ES 99922753 T ES99922753 T ES 99922753T ES 2237104 T3 ES2237104 T3 ES 2237104T3
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Abstract

Un dispositivo portador de productos farmacéuticos que comprende una película estratificada que tiene una primera capa adhesiva erosionable con agua que ha de ponerse en contacto con una superficie mucosa, y una segunda capa de soporte no adhesiva erosionable con agua que comprende hidroxietilcelulosa, en donde dicho dispositivo es capaz de tener un producto farmacéutico incorporado dentro de dicha primera capa, dicha segunda capa o ambas capas, en donde dicha primera capa adhesiva erosionable con agua está libre de un agente de reticulación.

Description

Dispositivo portador de productos farmacéuticos adecuado para el aporte de compuestos farmacéuticos a superficies mucosas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a un portador de productos farmacéuticos erosionable con agua que se adhiere a superficies mucosas para el aporte localizado de compuestos farmacéuticos y la protección del sitio de tratamiento.
Antecedentes de la invención
El tratamiento localizado de tejidos corporales, enfermedades y heridas requiere que el componente farmacéutico particular se mantenga en el sitio de tratamiento durante un período de tiempo eficaz. Dada la tendencia de los fluidos corporales naturales a eliminar por lavado componentes farmacéuticos tópicamente aplicados, el tratamiento de tejidos mucosos húmedos ha sido problemático. En la boca, la saliva, el sustituto natural de tejido mucoso, así como los movimientos de comer, beber y hablar son algunos de los problemas que han limitado la eficacia y el tiempo de permanencia de los portadores de productos farmacéuticos.
Los portadores bioadhesivos se conocen en la especialidad e incluyen geles, pastas, tabletas y películas. Sin embargo, estos productos pueden carecer de una o varias de las características preferidas para un dispositivo eficaz y comercialmente aceptable. Algunas características que son preferidas por los usuarios de los portadores bioadhesivos incluyen erosionabilidad con agua; facilidad de manejo y aplicación en el sitio de tratamiento; comodidad; sensación mínima de cuerpo extraño y liberación específica no direccional en el tejido mucoso. Otras características preferidas para un producto eficaz y agradable para el usuario para el tratamiento de superficies mucosas incluyen el uso de componentes o materiales farmacéuticamente aprobados; adhesión instantánea a la superficie mucosa durante la aplicación; tiempo de permanencia incrementado para la protección del tejido afectado o el aporte de componente farmacéutico y facilidad de retirada del dispositivo de aporte del tejido afectado o erosión natural del dispositivo de aporte en el sitio de aporte.
Geles bioadhesivos que se usan para la aplicación a tejidos mucosos y especialmente la cavidad oral son conocidos en la especialidad. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 5.192.802 describe un gel bioadhesivo para la dentición elaborado a partir de una combinación de carboximetilcelulosa sódica y goma de xantano. El gel también puede tener uso potencial en el tratamiento de llagas ulcerosas, calenturas y hemorroides. Sin embargo, el tipo de portador de productos farmacéuticos tiene un tiempo de permanencia muy limitado, dado que fluidos corporales tales como la saliva lo eliminan por lavado rápidamente del sitio de tratamiento. También se describen geles bioadhesivos en las Patentes de EE.UU. Nº 5.314.915, 5.298.252 y 5.642.749. Los geles descritos en esas patentes usan un medio acuoso o aceitoso y diferentes tipos de agentes bioadhesivos y gelificantes.
Las pastas adhesivas para dentaduras postizas son otro tipo de producto bioadhesivo conocido en la especialidad. Sin embargo, estas preparaciones se usan principalmente por sus propiedades adhesivas, para adherir las dentaduras a las encías, en vez de por la protección del tejido o por el aporte tópico de productos farmacéuticos, aunque pueden usarse en la pasta fármacos tales como anestésicos locales para el alivio de encías ulceradas. Las Patentes de EE.UU. Nº 4.894.232 y 4.518.721 describen pastas adhesivas para dentaduras postizas. La Patente '721 describe una combinación de carboximetilcelulosa sódica y poli(óxido de etileno) en polietilenglicol.
También se han usado pastas como protectores peliculares y como sistemas de aporte de fármacos. Uno de tales ejemplos que tiene propiedades peliculígenas y adhesivas es el producto comercializado bajo el nombre Orabase®-B, que es un gel o una pasta espesa para el alivio de llagas bucales. Los ingredientes incluyen goma guar, carboximetilcelulosa sódica, goma de tragacanto y pectina. Aunque proporciona insensibilidad al área de aplicación, el comportamiento peliculígeno y la bioadhesión no duran. Así, este producto tiene un tiempo de permanencia limitado.
Se describen tabletas bioadhesivas en la Patente de EE.UU. Nº 4.915.948. El material bioadhesivo soluble en agua usado en este dispositivo es una goma de xantano o una pectina combinada con un material mejorador de la adhesión tal como un poliol. Aunque el tiempo de permanencia se mejora con el uso de tabletas bioadhesivas, no son agradables para el usuario, especialmente cuando se usan en la cavidad oral, dada la sensación desagradable asociada con su solidez, volumen y tiempo de erosión prolongado.
También se describen tabletas bioadhesivas en las Patentes de EE.UU. Nº 4.226.848, 4.292.299 y 4.250.163, y son dispositivos de una sola capa o de bicapa que tienen un grosor medio de 0,2 a 2,5 mm. Las tabletas bioadhesivas descritas en estas patentes utilizan un componente no adhesivo tal como éter celulósico, un componente bioadhesivo tal como poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa sódica o polivinilpirrolidona, y un aglutinante con propósitos de formación de tabletas. Los derivados de celulosa pueden o no ser erosionables con agua.
El uso de vendajes o películas estratificadas bioadhesivas, que son más delgados y flexibles y por lo tanto tienen una sensación de cuerpo extraño disminuida, se describe en las Patentes de EE.UU. Nº 3.996.934 y 4.286.592. Estos productos se usan para aportar fármacos a través de la piel o la mucosa. Las películas estratificadas incluyen habitualmente una capa adhesiva, una capa de reserva y una capa de soporte. Los dispositivos bioadhesivos diseñados para liberar fármaco a través de la piel a una velocidad dada y durante un período de tiempo habitualmente no son solubles en agua, y así no son disueltos o eliminados por lavado por los fluidos corporales.
Además de sistemas peliculares para el aporte de fármaco a través de la piel, también se conocen sistemas de aporte peliculares para usar sobre superficies mucosas. Estos tipos de sistemas, que son insolubles en agua y habitualmente están en la forma de películas estratificadas extruidas o de material compuesto, se describen en las Patentes de EE.UU. 4.517.173; 4.572.832; 4.716.243; 4.900.554 y 5.137.729. La Patente '173 describe y reivindica una película que se adhiere a una membrana, que consiste en al menos tres capas, incluyendo una capa de producto farmacéutico, una capa escasamente soluble en agua y una capa intermedia. La capa de producto farmacéutico incluye el fármaco y un derivado de celulosa seleccionado de hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. La capa escasamente soluble en agua está formada por una combinación de uno o más derivados de celulosa con un ácido graso escasamente soluble en agua y la capa intermedia está formada por derivados de celulosa. La Patente '832 se refiere a una película blanda para aporte bucal, elaborada mediante el uso combinado de una proteína soluble en agua, un poliol y un alcohol polihidroxilado tal como celulosa y polisacáridos, y también muestra el uso de agentes colorantes o saboreantes. La Patente '243 describe una película delgada bioadhesiva de una sola capa o de múltiples capas elaborada a partir de 40-95% de hidroxipropilcelulosa soluble en agua, 5-60% de óxido de etileno insoluble en agua, 0-10% de etilcelulosa, propilcelulosa, polietileno o polipropileno insoluble en agua y un medicamento. Las películas son estratificados de tres capas e incluyen una capa bioadhesiva, una capa de reserva y una capa protectora externa no soluble en agua. La Patente '729 muestra una película adhesiva blanda aplicable a la mucosa oral, que contiene un fármaco sistémico y que comprende una mezcla de un homopolímero no soluble en agua de acetato de vinilo, un polímero de ácido acrílico y un derivado de celulosa. Finalmente, la Patente '554 describe un dispositivo para usar en la cavidad oral que tiene una capa bioadhesiva que incluye una mezcla de un polímero de ácido acrílico, un derivado de celulosa insoluble en agua y una preparación farmacéutica, y una capa de soporte insoluble o poco soluble en agua. La capa adhesiva contiene el producto farmacéutico y, durante la aplicación a la superficie mucosa, aporta el fármaco. La Patente '554 también indica que "es imposible alcanzar un dispositivo adhesivo para la aplicación al tejido corporal sin los tres componentes, esto es, el polímero de ácido acrílico, el derivado de celulosa insoluble en agua y una capa de soporte insoluble o poco soluble en agua".
JP 56-100714 describe una preparación que comprende una capa de revestimiento y una capa de ingrediente activo. La capa de revestimiento se adhiere a la membrana mucosa y está comprendida por un éter celulósico o un polímero o una sal de ácido acrílico. La capa de ingrediente activo comprende una base de pomada comprendida por sustancias insolubles en agua tales como grasas y aceites, ceras, hidrocarburos, ácidos grasos superiores, alcoholes superiores, alcoholes polihidroxilados o ésteres glicerólicos. Un tensioactivo y un ingrediente activo también están presentes en la capa de ingrediente activo. Así, el ingrediente activo está mezclado con una sustancia esencialmente no erosionable con agua. Los ejemplos previos de las películas delgadas que han de aplicarse a la cavidad oral mediante adhesión sobre los tejidos mucosos utilizan todos polímeros que son por naturaleza insolubles en agua o que se hacen insolubles en agua mediante reticulación, y reivindican un largo tiempo de permanencia. Por lo tanto, desgraciadamente, los ejemplos anteriores de películas delgadas no proporcionan un dispositivo erosionable con agua con buenas propiedades adhesivas. Por lo tanto, durante la liberación de la cantidad deseada de fármaco, las películas delgadas de polímeros insolubles en agua deben despegarse del sitio de aplicación. Tal despegue a menudo retira tejido del tejido mucoso y es doloroso para el paciente. Lo que se necesita en la especialidad es un dispositivo de aporte de productos farmacéuticos erosionable con agua que proporcione buena adhesión y aporte localizado de un producto farmacéutico con una incomodidad mínima para el paciente.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo dispositivo portador de productos farmacéuticos erosionable con agua para aplicación a superficies mucosas para proporcionar la protección del, y el aporte localizado de producto farmacéutico al, sitio de aplicación, tejidos circundantes y otros fluidos corporales tales como sangre o linfa, que tiene un tiempo de permanencia eficaz, con incomodidad mínima y facilidad de uso. En una realización, el dispositivo de aporte de producto farmacéutico incluye un disco pelicular estratificado que es erosionable con agua. El dispositivo comprende un disco pelicular estratificado que tiene una capa adhesiva y una capa de soporte, ambas erosionables con agua, que tiene el producto farmacéutico en una o más de las capas.
En otra realización, el dispositivo de aporte de producto farmacéutico comprende además una tercera capa entre la primera capa adhesiva y la segunda capa de soporte. La tercera capa es una capa adhesiva erosionable con agua que tiene un área de superficie suficiente para abarcar dicha primera capa adhesiva y entrar en contacto con la superficie mucosa. De esta manera, el aporte localizado de un producto farmacéutico puede efectuarse de manera unidireccional hacia la capa mucosa.
La capa o las capas adhesivas comprenden un polímero peliculígeno tal como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, poli(óxido de etileno), copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno, colágeno y derivados, gelatina, albúmina, poliaminoácidos y derivados, polifosfacenos, polisacáridos y derivados, quitina o quitosano, solos o en combinación, y un polímero bioadhesivo tal como poli(ácido acrílico), polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sódica, solos o en combina-
ción.
La capa o las capas de soporte no adhesivas comprenden hidroxietilcelulosa y opcionalmente también hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, poli(óxido de etileno) o copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno, solos o en combinación.
En otra realización de la invención, una o más de las capas del dispositivo comprenden además un componente que actúa para ajustar la cinética de erosionabilidad y proporcionar una manera cómoda de alterar la liberación del producto farmacéutico y la duración del dispositivo. Un componente que actúa para ajustar la cinética de erosionabilidad es una emulsión basada en agua de un poliláctido, poliglicólido, copolímeros de láctido-glicólido, poli-caprolactona y derivados, poliortoésteres y derivados, polianhídridos y derivados, etilcelulosa, acetato de vinilo, acetato de celulosa y poliisobutileno, solos o en combinación. Otro componente que actúa para ajustar la cinética de erosionabilidad es alquilglicol, propilenglicol, polietilenglicol, oleato, sebazato, estearato o ésteres de glicerol, o ftalato, solos o en combinación.
En otra realización de la invención, el número de capas del dispositivo puede variarse además para ajustar la cinética de erosionabilidad y proporcionar una manera cómoda de alterar la liberación del producto farmacéutico y la duración del dispositivo.
En una realización preferida, la capa de soporte comprende dos o más capas con diferentes cinéticas de erosionabilidad.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un disco pelicular de tres capas en el que las capas 2 y 3 son capas bioadhesivas y la capa 1 es una capa de soporte.
La Figura 2 es un disco pelicular de tres capas en el que dos de las capas son capas bioadhesivas y la otra capa es una capa de soporte. La capa bioadhesiva, capa 3, que se adherirá al tejido mucoso, es de un área de superficie menor y está abarcada por la segunda capa bioadhesiva, capa 2, para proporcionar aporte unidireccional. La capa 1 es una capa de soporte.
Descripción detallada de la invención
Según se usa aquí, el término "erosionable con agua" significa que el componente, el dispositivo, la capa, etc., se erosiona en medios basados en agua tales como saliva, a lo largo del tiempo. Tal erosión en agua puede deberse a factores tales como disolución, dispersión, fricción, gravedad, etc.
Según se usa aquí, el término "cinética de erosionabilidad" o "cinética de erosión" se refiere al ritmo de la liberación de producto farmacéutico desde el dispositivo portador (perfil de liberación) así como al ritmo de la erosión del propio dispositivo a lo largo del tiempo (vida o tiempo de permanencia del dispositivo). Según se describe aquí, la cinética de erosionabilidad se basa en factores tales como el tipo y la cantidad de los componentes del dispositivo, el grosor y el número de capas del dispositivo y los aditivos o excipientes del dispositivo. En un caso en el que todos los componentes del dispositivo son muy solubles en agua, la cinética de erosionabilidad será muy estrechamente paralela a la cinética de solubilidad.
En la presente invención, se proporciona un nuevo dispositivo farmacéutico erosionable con agua que se adhiere a superficies mucosas. La presente invención encuentra uso particular en el tratamiento localizado de tejidos corporales, enfermedades o heridas que pueden tener superficies húmedas y que son sensibles a fluidos corporales, tales como la boca, la vagina y otros tipos de superficies mucosas. El dispositivo tiene un producto farmacéutico y, durante la aplicación y la adherencia a la superficie mucosa, ofrece una capa de protección y aporta el producto farmacéutico al sitio de tratamiento, los tejidos circundantes y otros fluidos corporales. El dispositivo proporciona un tiempo de permanencia apropiado para el aporte de fármaco eficaz en el sitio de tratamiento, dado el control de la erosión en solución acuosa o fluidos corporales tales como saliva, y la erosión natural lenta de la película concomitante o subsiguiente al aporte. En una realización, el dispositivo de aporte de producto farmacéutico comprende un disco pelicular estratificado que tiene una capa adhesiva y una capa de soporte, ambas erosionables con agua, que tiene el producto farmacéutico en cualquiera o ambas capas.
A diferencia de los geles y las pastas bioadhesivos conocidos en la especialidad, que tienen un tiempo de permanencia muy limitado, dada la tendencia de fluidos corporales tales como saliva a eliminar por lavado el gel del sitio de tratamiento, la presente invención ofrece un tiempo de permanencia incrementado debido a su consistencia pelicular y componentes. Un tiempo de permanencia típico para un gel o pasta acuoso, tal como Orajel®, Orabase® o Kanka®, es unos pocos minutos. Este tiempo de permanencia corto es una consecuencia de una adhesión limitada o escasa. En un gel acuoso típico, los componentes mucoadhesivos están en solución, dispersión o hinchados. Sin embrago, una vez aplicado a la superficie mucosa, el gel basado en agua no penetra instantáneamente en la superficie mucosa lipófila. La composición y la afinidad hacia el agua de estos geles da como resultado una tendencia a mezclarse rápidamente con la saliva, extrayendo rápidamente los diferentes componentes del gel y limitando el tiempo de permanencia. La misma tendencia se espera con las pastas, el incremento en la viscosidad retardando sólo ligeramente el ritmo. La presente invención, mediante su forma sólida y su adhesión instantánea a la superficie mucosa, permite un contacto prolongado, una consecuencia del enmarañamiento de las cadenas de polímero y las glicoproteínas del tejido mucoso que asegura la adhesión. La cinética de erosión en la saliva y otros medios acuosos está influida por el estado físico del dispositivo. Mientras que un gel o una solución se mezclarán fácilmente con saliva y/u otros fluidos corporales, una forma sólida de la misma composición o una similar, tal como la película de la presente invención, se disuelve/erosiona más lentamente.
Además, a diferencia de las tabletas bioadhesivas que son conocidas en la especialidad, el dispositivo farmacéutico de la presente invención minimiza la incomodidad asociada con la aplicación de una sustancia extraña durante un período de tiempo suficiente para proporcionar un aporte de fármaco eficaz al sitio de tratamiento. A menudo, los usuarios de las tabletas bioadhesivas de la especialidad anterior experimentan sensaciones desagradables debido a su solidez, volumen y tiempo de disolución prolongado si son erosionables, especialmente cuando se usan en la cavidad oral. Por otra parte, el grosor típico de las tabletas bioadhesivas, que pueden ser o no solubles en agua, es de un par de milímetros, y debido a su grosor, el sitio de aplicación preferido es sobre el área gingival superior. Este sitio es habitualmente insatisfactorio para el aporte local ya que el tipo de compuestos que ha de aportarse, su biodisponibilidad y su farmacocinética son limitados. En contraste con las tabletas, el dispositivo de la presente invención ofrece las ventajas de un tiempo de permanencia eficaz con incomodidad mínima y facilidad de uso, y es un vehículo apropiado para el aporte local, así como sistémico, de un producto farmacéutico, dada su forma flexible más delgada.
Finalmente, a diferencia de los sistemas peliculares conocidos en la especialidad que se usan para aportar un producto farmacéutico a través de la piel o la mucosa, el dispositivo de la presente invención está hecho de componentes erosionables con agua y es así bioerosionable. El uso de componentes erosionables con agua permite que el dispositivo se erosione a lo largo de un período de tiempo, disolviendo lentamente o erosionando el portador los fluidos corporales naturales, mientras que el producto farmacéutico permanece en el sitio de aplicación. A diferencia de los vendajes y otros sistemas peliculares no erosionables con agua, el usuario de la presente invención no tiene que retirar el dispositivo después del tratamiento. Tampoco el usuario experimenta la sensación de la presencia de un objeto extraño en la superficie mucosa o dentro de la cavidad bucal, dado que durante la aplicación, la absorción de agua reblandece el dispositivo y, a lo largo del tiempo, el dispositivo se elimina por disolución o erosión lentamente.
El tiempo de permanencia en el dispositivo de la presente invención depende de la velocidad de erosión de los polímeros erosionables con agua usados en la formulación y sus concentraciones respectivas. La velocidad de erosión puede ajustarse, por ejemplo, al mezclar entre sí componentes con diferentes características de solubilidad o polímeros químicamente diferentes, tales como hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; al usar calidades de peso molecular diferente del mismo polímero, tal como mezclar hidroxietilcelulosa de peso molecular bajo y medio; al usar excipientes o plastificantes de diversos índices lipófilos o características de solubilidad en agua (incluyendo componentes esencialmente insolubles); al usar sales orgánicas e inorgánicas solubles en agua; al usar agentes de reticulación tales como glioxal con polímeros tales como hidroxietilcelulosa para la reticulación parcial; o mediante irradiación o curado posteriores al tratamiento, que pueden alterar el estado físico de la película, incluyendo su cristalinidad o transición de fases, una vez obtenida. Estas estrategias podrían emplearse solas o en combinación para modificar la cinética de erosión del dispositivo.
Durante la aplicación, el dispositivo de aporte de producto farmacéutico se adhiere a la superficie mucosa y se mantiene en su lugar. La absorción de agua reblandece el dispositivo, disminuyendo de ese modo la sensación de cuerpo extraño. A medida que el dispositivo permanece sobre la superficie mucosa, se produce el aporte del fármaco. Los tiempos de permanencia pueden ajustarse a lo largo de un amplio intervalo dependiendo del ritmo deseado del aporte del producto farmacéutico elegido y la vida deseada del portador. Generalmente, sin embargo, el tiempo de permanencia se modula entre aproximadamente unos pocos segundos y aproximadamente unos pocos días. Preferiblemente, el tiempo de permanencia para la mayoría de los productos farmacéuticos se ajusta de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Más preferiblemente, el tiempo de permanencia se ajusta de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas. Además de proporcionar aporte de fármaco, una vez que el dispositivo se adhiere a la superficie mucosa, también proporciona protección al sitio de tratamiento, actuando como un vendaje erosionable.
En una realización, la presente invención comprende un disco pelicular que tiene una capa adhesiva y una capa de soporte no adhesiva que pueden estar comprendidas por componentes que tienen una hidrofilia similar o diferente. El componente farmacéutico puede incluirse en cualquier capa, aunque, preferiblemente, se incluye en la capa adhesiva, que está más cerca del sitio de tratamiento y que tendrá un tiempo de erosión más lento, dado que la capa de soporte protege la capa adhesiva interior y típicamente se erosionará en primer lugar.
La capa adhesiva puede comprender al menos un polímero peliculígeno erosionable con agua (el "polímero peliculígeno") y al menos un polímero farmacológicamente aceptable conocido por sus capacidades bioadhesivas (el "polímero bioadhesivo"). El polímero peliculígeno puede comprender hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, poli(óxido de etileno), copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno, colágeno y derivados, gelatina, albúmina, poliaminoácidos y derivados, polifosfacenos, polisacáridos y derivados, quitina y quitosano, solos o en combinación. Preferiblemente, el polímero peliculígeno comprende hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Preferiblemente, en el caso de la hidroxietilcelulosa, el peso molecular medio (Pm estimado a partir de medidas de la viscosidad intrínseca) está en el intervalo 10^{2} a 10^{6} y más preferiblemente en el intervalo 10^{3} a 10^{5}, mientras que en el caso de la hidroxipropilcelulosa, el peso molecular medio (Pm obtenido a partir de medidas de cromatografía de exclusión por tamaño) está en el intervalo 50 x 10^{3} a 1,5 x 10^{6}, y más preferiblemente entre 80 x 10^{3} y 5 x 10^{5}.
El polímero bioadhesivo de la capa adhesiva puede comprender poli(ácido acrílico) (PAA), carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) y polivinilpirrolidona (PVP), o sus combinaciones. Estos polímeros bioadhesivos se prefieren debido a que tienen propiedades mucoadhesivas buenas e instantáneas en estado pelicular seco. En el caso de la carboximetilcelulosa sódica, pesos moleculares medios típicos comprenden 50.000 a 700.000 y preferiblemente 60.000 a 500.000, con un grado de sustitución de 0,7. El intervalo de sustitución varía entre 0,5 y 1,5 y preferiblemente entre 0,6 y 0,9. La polivinilpirrolidona puede caracterizarse de acuerdo con su peso molecular medio y comprende entre 5.000 y 150.000, preferiblemente entre 10.000 y 100.000. El uso simultáneo de PAA con algunas calidades de PVP puede dar como resultado la precipitación de uno o ambos componentes. Esta precipitación puede no ser ideal para obtener una capa homogénea y puede alterar ligeramente las propiedades adhesivas globales del dispositivo.
Sin querer limitarse a una teoría particular, se cree que las propiedades de adhesión de la presente invención son el resultado del enmarañamiento de cadenas de polímero e interacciones con glicoproteínas de la superficie mucosa. La naturaleza química de los polímeros bioadhesivos, incluyendo la cadena y los grupos laterales, genera interacciones entre los constituyentes mucosos y el polímero o los polímeros, tales como enmarañamiento físico, interacciones de Van der Waals y unión con enlaces de hidrógeno. Dado que la composición de los tejidos mucosos difiere de un individuo a otro y cambia naturalmente a lo largo del tiempo, se prefiere el uso de una combinación de polímeros bioadhesivos o el uso de una combinación de calidades diferentes del mismo polímero. El uso de una combinación de al menos dos polímeros bioadhesivos maximiza las capacidades de adhesión del dispositivo, aunque el uso de un solo polímero bioadhesivo también es eficaz.
La relación del polímero bioadhesivo al polímero peliculígeno en la capa adhesiva puede variar, dependiendo del tipo de producto farmacéutico y la cantidad de producto farmacéutico que se use. Sin embargo, el contenido de componentes combinados en la capa adhesiva está habitualmente entre 5 y 95% en peso, preferiblemente entre 10 y 80% en peso. En términos de porcentaje en peso de los diferentes polímeros bioadhesivos, PAA, NaCMC y PVP, se proporcionan a continuación algunos ejemplos y usando los ejemplos un experto en la especialidad podrá ajustar fácilmente los porcentajes para obtener un dispositivo farmacéutico que tenga características deseadas para una aplicación dada. Combinaciones preferidas incluyen PAA y NaCMC, NaCMC y PVP o PAA y PVP, y también incluyen el uso de diferentes calidades del mismo polímero.
La capa de soporte no adhesiva comprende un polímero peliculígeno farmacéuticamente aceptable erosionable con agua que es hidroxietilcelulosa. También puede comprender opcionalmente hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, poli(óxido de etileno), copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno, colágeno y derivados, gelatina, albúmina, poliaminoácidos y derivados, polifosfacenos, polisacáridos y derivados, quitina y quitosano, solos o en combinación. El componente de la capa de soporte puede o no reticularse dependiendo de la cinética de erosión deseada. Preferiblemente, en el caso de la hidroxietilcelulosa, el peso molecular medio (Pm estimado a partir de medidas de la viscosidad intrínseca) está en el intervalo 10^{2} a 10^{6}, y más preferiblemente en el intervalo 10^{3} a 10^{5}, aunque en el caso de la hidroxipropilcelulosa, el peso molecular medio (Pm obtenido a partir de medidas de cromatografía de exclusión por tamaño) está en el intervalo de 50 x 10^{3} a 1,5 x 10^{6} y más preferiblemente de 80 x 10^{3} a 5 x 10^{5}.
Según se describe anteriormente, la cinética de erosión de una o más de las capas (capa adhesiva, capa de soporte o ambas) puede alterarse de muchos modos diferentes para modificar el tiempo de permanencia y el perfil de liberación de un fármaco. Un modo es al reticular o plastificar el polímero peliculígeno. Agentes de reticulación conocidos en la especialidad son apropiados para usar en la invención y pueden incluir glioxal, propilenglicol, glicerol, dihidroxipolietilenglicol de diferentes tamaños, butilenglicol y sus combinaciones. La cantidad de agente de reticulación usado puede variar, dependiendo de los polímeros y el agente de reticulación particulares, pero habitualmente no debe superar 5% de equivalentes molares del material polímero, y preferiblemente comprende 0 a 3% de equivalentes molares del material polímero.
Otro modo de alterar el tiempo de permanencia y el perfil de liberación es al emplear un componente en una o más de las capas que actúa para ajustar la cinética de erosionabilidad de la capa. Aunque estos componentes variarán ampliamente dependiendo del dispositivo de aporte de producto farmacéutico particular empleado, componentes preferidos incluyen emulsiones basadas en agua de poliláctido, poliglicólido, copolímeros de láctido-glicólido, poli-\varepsilon-caprolactona y derivados, poliortoésteres y derivados, polianhídridos y derivados, etilcelulosa, acetato de vinilo, acetato de celulosa, silicona, poliisobutileno y derivados, solos o en combinación.
También es posible ajustar la cinética de erosionabilidad de los dispositivos al añadir excipientes que son muy solubles en agua tales como sales orgánicas o inorgánicas solubles en agua. Adecuadamente, tales excipientes pueden incluir las sales sódicas y potásicas de cloruro, carbonato, bicarbonato, citrato, trifluoroacetato, benzoato, fosfato, fluoruro, sulfato o tartrato. La cantidad añadida variará dependiendo de cuánto halla de alterarse la cinética de erosión así como de la cantidad y la naturaleza de los otros componentes del dispositivo.
Emulsionantes típicamente usados en las emulsiones basadas en agua descritas anteriormente se obtienen preferiblemente in situ si se seleccionan de los ácidos linoleico, palmítico, miristoleico, láurico, esteárico, cetoleico u oleico o hidróxido sódico o potásico, o se seleccionan de los ésteres de laurato, palmitato, estearato u oleato de sorbitol y anhídridos de sorbitol, derivados de polioxietileno incluyendo monooleato, monoestearato, monopalmitato, monolaurato, alcoholes grasos, alquilfenoles, éteres alílicos, alquil-aril-éteres, monoestearato de sorbitán, monooleato de sorbitán y monopalmitato de sorbitán.
Por otra parte, en el caso de los materiales polímeros insolubles en agua tales como la familia alifática de poliésteres (copolímeros de láctido-glicólido, caprolactona, etc.), el peso molecular medio (Pm) está en el intervalo 10^{2} a 10^{5} y, más preferiblemente, 10^{3} a 10^{4}, mientras que en el caso de la familia celulósica (etilcelulosa, acetato de celulosa, etc.), el peso molecular medio (Pm estimado a partir de medidas de la viscosidad intrínseca) está en el intervalo 10^{2} a 10^{6} y más preferiblemente en el intervalo 10^{3} a 10^{5}.
Otra manera más de modificar la cinética de erosión de cualquier capa es al emplear excipientes que plastifican la película concomitantemente. El excipiente o plastificante a menudo mejora las propiedades mecánicas del dispositivo y/o modifica el perfil de liberación de fármaco o el tiempo de desintegración. Excipientes o plastificantes adecuados que modifican el comportamiento de erosión de la capa o las capas pueden incluir alquilglicoles tales como propilenglicol, polietilenglicoles, oleato, sebazato, estearato o ésteres de glicerol, ftalato y otros. Otros plastificantes adecuados incluyen ésteres tales como citrato de acetilo, oleato de amilo, acetato de miristilo, oleato y estearato de butilo, sebazato de dibutilo, ésteres de ftalato tales como ftalato de dietilo, dibutilo y dietoxietilo y similares, ácidos grasos tales como ácido oleico y esteárico, alcoholes grasos, tales como alcohol cetílico, miristílico y estearílico. Por otra parte, en algunos casos, un polímero, un producto farmacéutico o un residuo de disolvente puede actuar como un plastificante.
También es posible modificar la cinética de erosión del dispositivo de la presente invención al ajustar el grosor y el número de capas. Típicamente, cuanto más gruesas son las capas, más lenta es la liberación de producto farmacéutico y más prolongado es el perfil de liberación. De forma correspondiente, cuantas más capas existen, más lenta es la liberación de producto farmacéutico y más prolongado el perfil de liberación. En una realización preferida, la capa de soporte comprende dos o más capas con diferentes cinéticas de erosión.
Por otra parte, pueden usarse combinaciones de diferentes polímeros o polímeros similares con características de peso molecular definidas para alcanzar capacidades peliculígenas, propiedades mecánicas y cinéticas de disolución en cualquier capa preferidas. Algunas combinaciones para usar en la invención se proporcionan en los ejemplos posteriores y pueden incluir 3/4 de hidroxietilcelulosa y 1/4 de hidroxipropilcelulosa; 4/5 de hidroxietilcelulosa de bajo peso molecular y 1/5 de hidroxietilcelulosa de peso molecular medio; y 8/9 de hidroxietilcelulosa de bajo peso molecular y 1/9 de hidroxietilcelulosa de alto peso molecular. Según se menciona previamente, pueden emplearse combinaciones de polímeros erosionables con agua para modificar la cinética de erosión del dispositivo. Una combinación particularmente preferida incluye 1/2 de hidroxietilcelulosa, 1/6 de hidroxipropilcelulosa y 2/6 de un pseudolátex, es decir, una emulsión de polímero, de copolímero de láctido-glicólido.
El componente farmacéutico de la presente invención puede comprender un solo producto farmacéutico o una combinación de productos farmacéuticos, que pueden incorporarse en la capa adhesiva, la capa de soporte o ambas. Productos farmacéuticos que pueden usarse, solos o en combinación, incluyen agentes analgésicos antiinflamatorios, agentes antiinflamatorios esteroideos, antihistaminas, anestésicos locales, bactericidas y desinfectantes, vasoconstrictores, hemostáticos, fármacos quimioterapéuticos, antibióticos, queratolíticos, agentes cauterizantes, fármacos antivirales, antirreumáticos, antihipertensivos, broncodilatadores, anticolinérgicos, compuestos antimenímicos, hormonas y macromoléculas, péptidos, proteínas y vacunas.
Ejemplos de agentes analgésicos antiinflamatorios incluyen acetaminofeno, salicilato de metilo, salicilato de monoglicol, aspirina, ácido mefenámico, ácido flufenámico, indometacina, diclofenac, aclofenac, diclofenac sódico, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, pranoprofeno, fenoprofeno, sulindac, fenclofenac, clidanac, flubiprofeno, fentiazac, bufexamac, piroxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, clofezona, pentazocina, mepirizol, hidrocloruro de tiaramida, etc. Ejemplos de agentes antiinflamatorios esteroideos incluyen hidrocortisona, prednisolona, dexametasona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, acetato de hidrocortisona, acetato de prednisolona, metilprednisolona, acetato de dexametasona, betametasona, valerato de betametasona, flumetasona, fluorometolona, dipropionato de beclometasona, fluocinonida, etc.
Ejemplos de antihistaminas incluyen hidrocloruro de difenilhidramina, salicilato de difenilhidramina, difenilhidramina, hidrocloruro de clorfeniramina, maleato de clorfeniramina, hidrocloruro de isotipendilo, hidrocloruro de tripelenamina, hidrocloruro de prometacina, hidrocloruro de metdilazina, etc. Ejemplos de anestésicos locales incluyen hidrocloruro de dibucaína, dibucaína, hidrocloruro de lidocaína, lidocaína, benzocaína, hidrocloruro de éster de 2-(die-etilamino)etílico de ácido p-butilaminobenzoico, hidrocloruro de procaína, tetracaína, hidrocloruro de tetracaína, hidrocloruro de cloroprocaína, hidrocloruro de oxiprocaína, mepivacaína, hidrocloruro de cocaína, hidrocloruro de piperocaína, diclonina, hidrocloruro de diclonina, etc.
Ejemplos de bactericidas y desinfectantes incluyen timerosal, fenol, timol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorhexidina, povidona-yodo, cloruro de acetilpiridinio, eugenol, bromuro de trimetilamonio, etc. Ejemplos de vasoconstrictores incluyen nitrato de nafazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de tramazolina, etc. Ejemplos de hemostáticos incluyen trombina, fitanodiona, sulfato de protamina, ácido aminocaproico, ácido tranexámico, carbazocromo, carbaxocromo, sulfanato sódico, rutina, hesperidina, etc.
Ejemplos de fármacos quimioterapéuticos incluyen sulfamina, sulfatiazol, sulfadiazina, homosulfamina, sulfisoxazol, sulfisomidina, sulfametizol, nitrofurazona, etc. Ejemplos de antibióticos incluyen penicilina, meticilina, oxacilina, cefalotina, cefalordina, eritromicina, lincomicina, tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, cloranfenicol, kanamicina, estreptomicina, gentamicina, bacitracina, cicloserina, etc.
Ejemplos de queratolíticos incluyen ácido salicílico, resina de podophyllum, podolifox y cantaridina. Ejemplos de agentes cauterizantes incluyen los ácidos cloroacéticos y nitrato de plata. Ejemplos de fármacos antivirales incluyen inhibidores de proteasa, inhibidores de timidina quinasa, inhibidores de la síntesis de azúcares o glicoproteínas, inhibidores de la síntesis de proteínas estructurales, inhibidores de la unión y la adsorción y análogos de nucleósidos tales como aciclovir, fenciclovir, valaciclovir y ganciclovir.
Ejemplos de proteínas, péptidos, vacunas, genes y similares incluyen heparina, insulina, LHRH, TRH, interferones, oligonúclidos, calcitonina y octreótido.
Otros productos farmacéuticos que pueden emplearse incluyen omeprazona, fluoxetina, etinilestradiol, amiodipina, paroxetina, enalapril, lisinopril, leuprolida, prevastatina, lovastatina, noretindrona, risperidona, olanzapina, albuterol, hidroclorotiazida, pseudoefridrina, warfarina, terazosina, cisaprida, ipratropio, buspriona, fenidato de metilo, levotiroxina, zolpidem, levonogestrel, gliburida, benazepril, medroxiprogesterona, clonazepam, ondansetrona, losartán, quinapril, nitroglicerina, midazolam Versed, cetirizina, doxazosina, glipizida, vacuna de la hepatitis B, salmeterol, sumatriptán, acetónico de triamcinolona, goserelina, beclometasona, granisterona, desogestrel, alprazolam, estradiol, nicotina, interferón beta 1A, cromolina, fosinopril, digoxina, fluticasona, bisoprolol, calcitril, captorpril, butorfanol, clonidina, premarina, testosterona, sumatriptán, clotrimazol, bisacodil, dextrometorfano, nitroglicerina In D, nafarelina, dinoprostona, nicotina, bisacodil, goserelina y granisetrón.
La cantidad de producto o productos farmacéuticos activos que ha de usarse depende de la intensidad de tratamiento deseada y la composición de las capas, aunque, preferiblemente, el componente farmacéutico comprende aproximadamente 0,01 a aproximadamente 99, más preferiblemente de aproximadamente 0,003 a aproximadamente 30, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 20% en peso del dispositivo.
Plastificantes, agentes saboreantes y conservantes también pueden incluirse en el dispositivo de aporte de producto farmacéutico de la presente invención en la capa adhesiva, la capa de soporte o ambas. Las cantidades de cada uno pueden variar dependiendo del fármaco y otros componentes, pero típicamente estos componentes comprenden no más de 50, preferiblemente no más de 30, lo más preferiblemente no más de 15% en peso total del dispositi-
vo.
Puede añadirse al dispositivo un mejorador de la penetración para mejorar al absorción del fármaco. Típicamente, tal mejorador de la penetración se añade a la capa en la que ha de estar contenido el producto farmacéutico. Mejoradores de la penetración adecuados incluyen sales biliares naturales o sintéticas, tales como fusidato, glicocolato o desoxicolato sódico; ácidos grasos y derivados tales como laurato sódico, ácido oleico, alcohol oleílico, monooleína y palmitoilcarnitina; queladores tales como EDTA disódico, citrato sódico y laurilsulfato sódico, azona, colato sódico, 5-metoxisalicilato sódico, laurato de sorbitán, monolaurato de glicerilo, octoxinonil-9, laureth-9, polisorbatos, etc.
El grosor del dispositivo puede variar, dependiendo del grosor de cada una de las capas y el número de capas. Según se indica previamente, tanto el grosor como la cantidad de las capas pueden ajustarse para variar la cinética de erosión. Preferiblemente, si el dispositivo tiene sólo dos capas, el grosor varía de 0,05 mm a 3 mm, preferiblemente de 0,1 a 1 mm y más preferiblemente de 0,1 a 0,5 mm. El grosor de cada capa puede variar de 10 a 90% del grosor global del dispositivo estratificado y preferiblemente varía de 30 a 60%. Así, el grosor preferido de cada capa puede variar de 0,01 mm a 0,9 mm, y más preferiblemente de 0,03 a 0,6 mm.
Aunque el dispositivo de la invención sólo requiere dos capas, es decir una capa adhesiva y una capa de soporte, a menudo es preferible tener capas adicionales. Un caso en el que esto podría ser ventajoso es cuando se requiere el flujo unidireccional específico de un producto farmacéutico a través de una capa mucosa. El dispositivo estratificado descrito anteriormente proporciona alguna liberación direccional, es decir, la liberación será principalmente hacia la mucosa y no, por ejemplo, hacia dentro de la cavidad oral o vaginal. Sin embargo, debido a las características de hinchamiento de la película delgada, una pequeña cantidad de producto farmacéutico también puede liberarse a través de los lados del dispositivo y la capa de soporte si todas las capas son aproximadamente de la misma área de superficie y esencialmente están una sobre otra. Aunque es aceptable, e incluso deseable, una liberación preferente, pero no específica, para muchos productos farmacéuticos, otros productos farmacéuticos pueden requerir la liberación específica unidireccional hacia el tejido mucoso.
Un ejemplo de cuándo puede ser deseable la liberación unidireccional es cuando el producto farmacéutico que ha de aportarse tiene una ventana terapéutica específica o tiene efectos secundarios no deseables si se absorbe en el tracto gastrointestinal. Por otra parte, algunos productos farmacéutico son degradados enzimáticamente. Por lo tanto, tendría ventajas un sistema mucoadhesivo bioerosionable que permitiera un aporte unidireccional transmucosa y proteger el fármaco que se aporta de enzimas presentes, por ejemplo en las cavidades oral o vaginal.
En tales casos en los que se desea una liberación unidireccional, una capa adicional puede situarse en la primera capa adhesiva y en la segunda capa de soporte. La tercera capa es una capa adhesiva erosionable con agua que tiene un área de superficie suficiente para abarcar dicha primera capa adhesiva y entrar en contacto con la superficie mucosa. La tercera capa puede estar comprendida por cualquiera de los componentes descritos anteriormente para la primera capa adhesiva y así puede ser igual o diferente que la primera capa adhesiva. La Figura 2 ilustra un disco que tiene una tercera capa que abarca la primera capa adhesiva.
Si una capa bioadhesiva ha de ser de un área de superficie menor que las otras capas, entonces es habitualmente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50, preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30% menor que las otras capas.
De la manera mencionada anteriormente, el aporte localizado de un producto farmacéutico puede efectuarse de una manera unidireccional. Por ejemplo, si el producto farmacéutico está presente en la primera capa adhesiva, entonces se evita que se libere a través de los lados y la parte posterior del dispositivo. Si el producto farmacéutico está presente en la capa de soporte, entonces se evita que entre en la capa mucosa a la que está adherido el dispositivo. Asimismo, si está presente un producto farmacéutico en la primera capa adhesiva y la capa de soporte, se evita que se mezcle.
El dispositivo de aporte de producto farmacéutico de la presente invención puede prepararse mediante numerosos métodos conocidos en la especialidad. En una realización, los componentes se disuelven en un disolvente biocompatible, preferiblemente un medio acuoso o una combinación de agua y alcanoles inferiores, para preparar una solución, un gel o una suspensión que puede usarse para revestimiento. Disolventes para usar en la presente invención pueden comprender agua, metanol, etanol, propanol o alcoholes alquílicos inferiores tales como alcohol isopropílico, o acetona. Otros disolventes adecuados pueden comprender dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, etoxidiglicol, propilenglicol, polietilenglicol. El contenido de disolvente final o el contenido de disolvente residual en la película puede ser el resultado de cualquiera o ambas capas. Típicamente, tal contenido de disolvente final es al menos aproximadamente 10, preferiblemente al menos aproximadamente 5, más preferiblemente al menos aproximadamente 1% en peso del dispositivo total. De forma similar, el contenido de disolvente final no es mayor que aproximadamente 20, preferiblemente no mayor que aproximadamente 15, lo más preferiblemente no mayor que aproximadamente 10% en peso del dispositivo total. El disolvente también puede usarse como un plastificante o un agente que modifica la velocidad de erosión.
Cada solución se reviste a continuación sobre un sustrato. Eventualmente, uno de los componentes podría estar en suspensión. Cada solución se cuela y se procesa como una película delgada mediante técnicas conocidas en la especialidad, tales como inmersión de película, revestimiento de película, colada de película, revestimiento giratorio o revestimiento por pulverización usando el sustrato apropiado. La película delgada se deja secar a continuación. Si se desea, la etapa de secado puede efectuarse en cualquier tipo de horno para facilitar el procedimiento. Sin embargo, como apreciará un experto en la especialidad, el residuo de disolvente, que puede afectar a la cinética de erosión, depende del procedimiento de secado. Las capas peliculares pueden formarse como películas independientemente y a continuación estratificarse o pueden formarse como películas una sobre otra.
La película adquirida después de que dos capas se hayan estratificado entre sí o revestido una sobre otra puede cortarse, si se desea, en cualquier tipo de conformación que sea adecuada para la aplicación al tejido mucoso. Conformaciones adecuadas pueden incluir discos, elipses, cuadrados, rectángulos, paralepípedos, así como películas trituradas, en forma de malla o porosas, dependiendo del propósito y la localización donde ha de emplearse el dispositivo. Asimismo, el área de superficie del dispositivo de la presente invención variará necesariamente dependiendo de muchos factores, siendo el factor principal dónde ha de emplearse el dispositivo. Típicamente, el área de superficie puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30, preferiblemente de 0,5 a aproximadamente 20 centímetros cuadrados.
Se describen métodos para tratar superficies mucosas, tejidos circundantes y fluidos corporales para el aporte de fármacos localizado y sistémico. El método puede comprender aplicar una película adherente de la invención al sitio de tratamiento para proporcionar protección al sitio de tratamiento y aporte de fármaco. La película adherente puede comprender cualquiera de los dispositivos estratificados proporcionados aquí. Preferiblemente, el método comprende la aplicación de un dispositivo portador de productos farmacéuticos estratificado que tiene una primera capa adhesiva y una segunda capa de soporte no adhesiva según se describe anteriormente, teniendo cada capa un grosor de 0,01 mm a 0,9 mm. El producto farmacéutico o la combinación de productos farmacéuticos puede estar presente en la capa adhesiva, la capa de soporte no adhesiva o ambas capas.
Como apreciará un experto en la especialidad, cuando se desea aporte sistémico, por ejemplo aporte transmucosa o transdérmico, el sitio de tratamiento puede incluir cualquier área en la que la película adherente de la invención sea capaz de mantener un nivel deseado de producto farmacéutico en el cuerpo, la linfa u otro fluido corporal. Típicamente, tales sitios de tratamiento incluyen el tejido mucoso oral, anal, nasal y vaginal, así como la piel. Si la piel ha de emplearse como sitio de tratamiento, entonces se prefieren habitualmente áreas mayores de la piel en las que el movimiento no impedirá la adhesión del dispositivo, tales como el brazo o el muslo.
Aunque el portador de productos farmacéuticos descrito en esta solicitud se adhiere fácilmente a tejidos mucosos, que son tejidos húmedos por naturaleza, también puede usarse sobre otras superficies tales como piel o heridas. La película soluble en agua de la presente invención se adherirá a la piel si antes de la aplicación la piel se humedece con un fluido basado en agua, tal como agua, saliva o sudor. La película se adherirá típicamente a la piel hasta que se erosiona debido al contacto con agua mediante, por ejemplo, ducha, baño o lavado. La película también puede retirarse fácilmente despegando sin daño significativo al tejido.
Mientras está en contacto con la piel, la película puede actuar como un vendaje erosionable lavable para proteger el área donde se ha aplicado. También es posible emplear la película como un sistema de aporte de fármacos transdérmico para facilitar el proceso de curación y mantener la herida o quemadura libre de gérmenes y residuos. Una ventaja significativa de la presente invención sobre alternativas convencionales es que no sólo la película es lavable, sino que además el sudor ayuda a la adhesión del dispositivo en lugar de impedirla o reducirla como con los parches transdérmicos convencionales.
El portador de productos farmacéuticos de la presente invención también puede usarse como una cobertura para heridas. Al ofrecer una barrera física flexible, permeable al oxígeno y la humedad, que puede eliminarse por lavado, la película no solo puede proteger una herida sino también aportar un producto farmacéutico para promover la curación, la asepsia, la cicatrización, para mejorar el dolor o para mejorar globalmente el estado del lesionado. Algunos de los ejemplos dados posteriormente son muy adecuados para una aplicación a la piel o una herida. Como apreciará un experto en la especialidad, la formulación podría requerir incorporar un excipiente hidrófilo/higroscópico específico que ayudaría a mantener una buena adhesión sobre piel seca a lo largo de un período de tiempo prolongado. Otra ventaja de la presente invención cuando se utiliza de esta manera es que si no se quiere que la película pueda apreciarse sobre la piel, entonces no necesitan usarse tintes o sustancias coloreadas. Si, por otra parte se requiere que la película pueda apreciarse, puede emplearse un tinte o una sustancia coloreada.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar dispositivos portadores de productos farmacéuticos, así como métodos para elaborar y usar dispositivos portadores de productos farmacéuticos de la presente invención
Ejemplo 1
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa de soporte no adhesiva usando 87,98% en peso de agua USP, 0,02% en peso de colorante rojo 40 FD&C y 12% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 0 x 10^{4}). Usando un Werner Mathis Labcoater, el sustrato (Mylar 1000D u otras películas de poliéster tales como ScothPak 1022 de 3M) se endureció. 90 ml de la solución de la capa de soporte se situaron frente a un dispositivo de cuchilla sobre rodillo con una abertura de 1,5 mm. La solución se coló a continuación y la película se secó durante 8-9 minutos a 60ºC. Después de la etapa de secado, el resultado era una película rojiza de 0,14 mm de grosor.
Usando este procedimiento, la película puede despegarse fácilmente del sustrato después del secado, o puede dejarse sobre el sustrato y enrollarse, para estratificarse más tarde, o para usar como un sustrato para la capa adhesi-
va.
Ejemplo 2
(no de la invención)
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa de soporte no adhesiva usando 94,98% en peso de agua USP, 0,02% en peso de colorante rojo 40 FD&C, 5% en peso de hidroxipropilcelulosa. Se usó el procedimiento del Ejemplo 1, dando como resultado una película de 0,16 mm de grosor.
Ejemplo 3
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa de soporte no adhesiva usando 84,98% en peso de agua USP, 0,02% en peso de colorante rojo 40 FD&C, 12% en peso de hidroxietilcelulosa y 3% en peso de hidroxipropilcelulosa. Aquí, el material polímero en conjunto estaba a una concentración de 15% en solución. La mezcla de dos tipos diferentes de materiales polímeros modificaba las propiedades mecánicas globales y las características de cinética de erosión de la película de soporte. La solución se coló a continuación sobre un sustrato de poliéster y se secó durante la noche a 90ºC. La abertura de la cuchilla se fijó a 3 mm, dando como resultado una película de 0,3 mm de grosor.
Ejemplo 4
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa de soporte no adhesiva usando 87,98% en peso de agua USP, 0,02% en peso de colorante rojo 40 FD&C, 10% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}) y 2% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 7 x 10^{5}). Aquí, la mezcla de dos tipos diferentes de hidroxietilcelulosa modificaba las propiedades del material y la cinética de erosión de la película de soporte. La solución se coló a continuación sobre un sustrato de poliéster y se secó durante 12 minutos a 135ºC. La abertura de la cuchilla se fijó a 3 mm, dando como resultado una película de 0,27 mm de grosor.
Ejemplo 5
Se elaboró una solución de 100 ml de la capa de soporte no adhesiva usando 87,98% en peso de agua USP, 0,02% en peso de colorante rojo 40 FD&C, 11,65% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}) y 0,25% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 1,3 x 10^{6}). Se usó el procedimiento del Ejemplo 1, dando como resultado una película de 0,14 mm de grosor.
Aquí, la mezcla de dos calidades diferentes de hidroxietilcelulosa modificaba las propiedades mecánicas y la cinética de erosión de la película de soporte. La relación puede usarse para ajustar el patrón de erosión y el tiempo de permanencia del disco bioadhesivo. En comparación con la capa de soporte del Ejemplo 1, que estaba formada por 12% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}) y que tenía un tiempo de erosión de aproximadamente 21 minutos (véase la Tabla 2), la capa de soporte de este ejemplo, elaborada a partir de una combinación de dos calidades de hidroxietilcelulosa, tenía un tiempo de erosión de aproximadamente 69 minutos (véase la Tabla 2).
Ejemplo 6
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa de soporte no adhesiva usando 87,98% de agua USP, 0,02% en peso de colorante rojo 40 FD&C, 11,95% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}) y 0,05% en peso de solución acuosa de glioxal al 40%. Se usó el procedimiento del Ejemplo 1, dando como resultado una película de 0,13 mm.
Aquí, el glioxal actuaba como un agente de reticulación, induciendo una frenada lenta en la cinética de erosión de la película de soporte. En comparación con la película de soporte del Ejemplo 1, que no tenía glioxal y que tenía un tiempo de erosión de aproximadamente 21 minutos (véase la Tabla 2), la capa de soporte de este ejemplo, que incorporaba glioxal, tenía un tiempo de erosión de aproximadamente 57 minutos (véase la Tabla 2).
Ejemplo 7
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa de soporte no adhesiva usando 87,98% en peso de agua USP, 0,02% en peso de colorante rojo 40 FD&C, 11,8% en peso de hidroxietilcelulosa, 0,1% en peso de solución acuosa de glioxal al 40% y 0,1% en peso de sabor de hierbabuena dulce. Aquí, como en el Ejemplo 6, el glioxal actuaba como un agente de reticulación, induciendo una frenada lenta en la cinética de erosión de la película de soporte, en comparación con una capa de soporte sin glioxal. La hierbabuena dulce se añadió como un agente saboreante.
Ejemplo 8
Según se describe en el Ejemplo 1, las soluciones de los Ejemplos 5, 6 y 7 se colaron cada una sobre un sustrato de poliéster. En lugar de usar una cuchilla, se usó una barra de Meier para revestir el sustrato. Las películas se secaron durante la noche a 90ºC. Las películas secadas eran más gruesas, teniendo un grosor de aproximadamente 0,17 mm.
Ejemplo 9
La solución del Ejemplo 1 se preparó en un vaso de precipitados. Un portaobjetos de microscopio se sumergió a continuación rápidamente en la solución hasta que estaba completamente sumergido, se retiró de la solución y se dejó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. El portaobjetos de microscopio se secó a continuación durante la noche a 90ºC. La película resultante era heterogénea y tenía un grosor medio de aproximadamente 0,2 mm.
Ejemplo 10
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa de soporte no adhesiva usando 84% en peso de agua USP, 0,02% en peso de colorante rojo 40 FD&C, 11% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}), 1% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 7 x 10^{5}), 0,1% en peso de una solución acuosa de glioxal al 40%, 3% en peso de glioxal y 1% en peso de mentol. Aquí, el glioxal actuaba como un agente de reticulación, induciendo una frenada lenta en la cinética de erosión de la película de soporte. Además, la mezcla de dos calidades diferentes de hidroxietilcelulosa se usó para alcanzar una liberación lenta del mentol. La película se revistió sobre una película de poliéster como se describe previamente.
Ejemplo 11
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa adhesiva usando 88,6% en peso de agua USP, 1,8% en peso hidroxietilcelulosa, Natrosol® 99-250 L NF (Aqualon), 2,6% en peso de poli(ácido acrílico), Noveon® AA1 USP (BF Goodrich), 4,5% de carboximetilcelulosa sódica, goma de celulosa 7 LF PH (Aqualon) y 2,5% en peso de diclonina HCl. Durante la mezcladura, se formaba una suspensión.
Aquí, el diclonina HCl puede sustituirse fácilmente por cualquier otro componente farmacéutico activo. Sin embargo, características químicas del producto farmacéutico activo, tales como solubilidad, iones conjugados y puntos de fusión, podrían requerir pequeñas modificaciones del procedimiento global, tales como disolución en un disolvente particular, cambiar la temperatura de la solución, etc. El siguiente ejemplo ilustra una ligera modificación.
Ejemplo 12
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa adhesiva usando 74,6% en peso de agua USP, 1,8% en peso hidroxietilcelulosa, 2,6% en peso de poli(ácido acrílico), 4,5% de carboximetilcelulosa sódica, 2,5% en peso de benzocaína y 14% en peso de alcohol etílico. El uso de benzocaína como el producto farmacéutico activo requería que se disolviera en primer lugar en alcohol etílico, dado que la benzocaína es más soluble en alcohol que el agua.
En la solución final, la benzocaína tiende a precipitar en la forma de un polvo muy fino. Sin embargo, las características de la película y las propiedades bioadhesivas permanecen intactas.
Ejemplo 13
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa adhesiva usando 91% en peso de agua USP, 2% en peso hidroxietilcelulosa, 2,5% en peso de poli(ácido acrílico) y 4,5% de carboximetilcelulosa sódica. La composición de la capa adhesiva puede modificarse y puede variar de acuerdo con los intervalos descritos en la Tabla 1 posteriormente.
TABLA 1
1
La parte relativa de cada componente depende de la compatibilidad química de los componentes y el tiempo de permanencia que ha de obtenerse.
Ejemplo 14
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa bioadhesiva usando 90% en peso de agua USP, 1% en peso de sulfato de butacaína, 2% en peso de hidroxietilcelulosa, 2,5% en peso de polivinilpirrolidona y 4,5% en peso de carboximetilcelulosa sódica. La solución se revistió usando un dispositivo de cuchilla sobre rodillo sobre un sustrato de Mylar.
Ejemplo 15
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa adhesiva. La composición total de la solución era 48,6% de agua, 40% de alcohol etílico, 1,8% de hidroxietilcelulosa, 2,6% de poli(ácido acrílico), 4,5% de carboximetilcelulosa sódica y 2,5% de diclonina HCl. Aquí, sin embargo, el diclonina HCl se solubilizó en primer lugar en 40 ml de alcohol etílico y a continuación se añadieron 48,6 ml de agua a la solución de diclonina HCl/alcohol etílico, seguido por la adición de los otros componentes.
El uso de alcohol etílico como un disolvente adicional daba como resultado una suspensión que era ligeramente más viscosa que la del Ejemplo 11, que usaba agua como el único disolvente.
Ejemplo 16
Siguiendo el procedimiento el Ejemplo 12, se preparó una solución de 100 ml para la capa adhesiva. La solución se revistió a continuación siguiendo el procedimiento usado en el Ejemplo 1. La película resultante tenía 0,12 mm de grosor.
Ejemplo 17
Siguiendo el procedimiento el Ejemplo 12, se preparó una solución de 100 ml para la capa adhesiva. La solución se revistió en la parte superior de una película de soporte preparada de acuerdo con el Ejemplo 1. La abertura de la cuchilla se ajustó, teniendo en cuenta el grosor de la película de soporte. Después del revestimiento, la película estratificada se secó a 130ºC durante 15 minutos. Se formaba una película estratificada de 0,27 mm de dos capas.
Ejemplo 18
Siguiendo el procedimiento el Ejemplo 14, se preparó una película bioadhesiva, excepto que la película no se secó completamente. Se preparó una película de soporte de acuerdo con el Ejemplo 1. La película de soporte se despegó de su sustrato y se estratificó sobre la película bioadhesiva mientras todavía estaba húmeda, y se aplicó presión para sellar las dos películas entre sí. La presión aplicada sobre las películas daba como resultado una buena adhesión interfacial. Se formaba una película estratificada de 0,38 mm de dos capas.
Ejemplo 19
Siguiendo el procedimiento el Ejemplo 1, se prepararon varias soluciones para películas de soporte de acuerdo con las composiciones de la Tabla 2 posterior. Después de la formación de la película, se cortaron con troquel discos de 1,27 cm y se fijaron sobre una cinta de doble cara. La cinta se colocó a continuación sobre un portaobjetos de microscopio. La cinética de erosión se evaluó en agua: el portaobjetos se hundió en un vaso de precipitados de 100 ml de agua agitada a una velocidad constante de 50 rpm. El tiempo para la erosión se midió desde el momento en el que el disco estaba completamente sumergido en el vaso de precipitados de agua. Los porcentajes (%) se refieren a la concentración en solución.
TABLA 2
2
Los resultados demuestran que el tiempo de erosión varía, dependiendo de los componentes de la formulación, suponiendo un estado superficial similar para cada muestra. Aunque el agua no imita la composición exacta de la saliva, y este experimento no puede replicar precisamente tiempos de permanencia in vivo, el experimento proporciona una comparación in vitro de tiempos de erosión de diversas composiciones para usar al poner en práctica la presente invención.
Ejemplo 20
Discos de 1,27 cm de diámetro que tenían un grosor de entre 0,19 y 0,21 mm se administraron a seis voluntarios sanos. La capa de soporte se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 y la capa adhesiva se preparó de acuerdo con el Ejemplo 15, conteniendo algunas diclonina HCl como el componente farmacéutico activo y conteniendo otras benzocaína como un sustituto. La capa adhesiva se revistió sobre la capa de soporte, formando un disco estratificado. El disco estratificado se fijó en la boca y el tiempo para la erosión se midió desde el momento en el que el disco se fijaba en su lugar.
Se solicitó a los participantes que evaluaran el manejo y el efecto insensibilizador del disco sobre una escala de 0 a 3, siendo 3 muy bueno, 2 bueno, 1 aceptable y 0 pobre. Los participantes también evaluaron el tiempo necesario para la adhesión; el tiempo de permanencia; la sensación de cuerpo extraño, si existe, y su duración; y la erosión del disco. Finalmente, se solicitó a los participantes que evaluaran la eficacia global del disco y su impresión global, así como qué componente farmacéutico, diclonina HCl (D) o benzocaína (B), preferían. Los resultados se describen en la Tabla 3 posterior.
TABLA 3
3
Los resultados demuestran que aunque el manejo del disco puede ser difícil para los usuarios la primera vez, la adhesión es instantánea, solo existe una pequeña sensación de cuerpo extraño que desaparece después de un par de minutos durante el hinchamiento del disco y la insensibilización es eficaz.
Ejemplo 21
Se elaboró una preparación de 1 kg de una capa de soporte usando 43,49% en peso de agua, 43,49% en peso de alcohol etílico, 0,02% de colorante rojo 40 FD&C, 12% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}) y 1% en peso de solución acuosa de glioxal al 40%. A continuación, se preparó otra partida de 1 kg de la solución de soporte descrita en el Ejemplo 1. Usando un Werner Mathis Labcoater, se fijó el sustrato (Mylar 1000D u otras películas de poliéster tales como ScothPak 1022 de 3M). 90 ml de la solución de capa de soporte preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 se fijaron frente a un dispositivo de cuchilla sobre rodillo con una abertura de 0,7 mm. La solución se coló a continuación sobre el sustrato y la película se secó durante 8-9 min. a 130ºC. Después de la etapa de secado, el resultado era una película rojiza de 0,09 mm de grosor. A continuación, la solución de soporte descrita en primer lugar en este ejemplo se coló directamente sobre la primera capa con la técnica del dispositivo de cuchilla sobre rodillo usando una abertura de 0,8 mm. La película de soporte de bicapa resultante tenía 0,15 mm de grosor.
Ejemplo 22
Una preparación de una capa de soporte obtenida como se describe en el Ejemplo 5 se coló usando un dispositivo de cuchilla sobre rodillo y se secó durante 8-9 min. a 130ºC. A continuación, una preparación de una capa de soporte elaborada usando 43,49% en peso de agua, 43,49% en peso de alcohol etílico, 0,02% de colorante rojo FD&C 40, 12% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}) y 1% en peso de solución acuosa de glioxal al 40% se revistió directamente sobre la película seca previa (la primera capa tenía un grosor de 0,05 mm). La película de soporte de bicapa resultante tenía un grosor de 0,12 mm.
Ejemplo 23
Cuando se incorpora un agente de reticulación a la formulación, el curado térmico permite reticular adicionalmente el material antes o después de que la capa o las capas bioadhesivas se hayan colado. El curado térmico de las películas se realiza al exponer las películas a un ciclo de tiempo-temperatura. Por ejemplo, la película obtenida al final del Ejemplo 22 podría exponerse a 150ºC durante 5 minutos, 120ºC durante 10 minutos o cualquier temperatura/tiempo que se ajustara a los requisitos de estabilidad de los componentes de la película.
Ejemplo 24
Una preparación de una capa de soporte obtenida según se describe en el Ejemplo 5 se coló usando un dispositivo de cuchilla sobre rodillo y se secó durante 8-9 minutos a 130ºC. A continuación, una preparación de una capa de soporte que usaba 43,49% en peso de agua, 43,49% en peso de alcohol etílico, 0,02% de colorante rojo 40 FD&C, 11% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}), 2% en peso de polietilenglicol 6000 y 2% en peso de propilenglicol se revistió directamente sobre la película seca previa (la primera capa tenía 0,06 mm de grosor). La película de soporte de bicapa resultante tenía 0,11 mm de grosor.
Ejemplo 25
Una preparación de una capa de soporte que usaba 42,49% en peso de agua, 42,49% en peso de alcohol etílico, 0,02% de colorante rojo 40 FD&C, 10% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}), 4% en peso de hidroxipropilcelulosa (Pm 5 x 10^{5}) se revistió usando una técnica de dispositivo de cuchilla sobre rodillo. A continuación, directamente sobre la película seca previa (la primera capa tenía 0,07 mm de grosor), una preparación de soporte elaborada a partir de 42,49% en peso de agua, 42,49% en peso de alcohol etílico, 0,02% de colorante rojo 40 FD&C, 12% en peso de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}) y 3% en peso de ácido oleico se coló y se secó. La película de soporte de bicapa resultante tenía 0,15 mm de grosor.
Ejemplo 26
Se elaboró una preparación para la capa adhesiva usando 45,6% en peso de agua USP, 45% en peso de alcohol etílico, 2% en peso de hidroxietilcelulosa, Natrosol® 99-250 L NF (Aqualon), 2,9% en peso de poli(ácido acrílico), Noveon® AA1 USP (BF Goodrich) y 4,5% de carboximetilcelulosa sódica, goma de celulosa 7 LF PH (Aqualon). Esta preparación es una preparación bioadhesiva pero no contiene ningún producto farmacéutico.
Ejemplo 27
Se elaboró una solución de 100 ml para la capa adhesiva usando 45,1% en peso de agua USP, 45% en peso de alcohol etílico, 1,8% en peso de hidroxietilcelulosa, Natrosol® 99-250 L NF (Aqualon), 2,6% en peso de poli(ácido acrílico) Noveon® AA1 USP (BF Goodrich), 4,5% de carboximetilcelulosa sódica, goma de celulosa 7 LF PH (Aqualon) y 1% en peso de sulfato de terbutalina.
Ejemplo 28
La película obtenida siguiendo el Ejemplo 25 se usa como sustrato para la película de múltiples capas final de este ejemplo. La preparación bioadhesiva del Ejemplo 26 se cuela directamente sobre la película del Ejemplo 25 y se seca. A continuación, la preparación del Ejemplo 27 se cuela encima con un sistema de cuchilla sobre rodillo. La película de cuatro capas final tiene 0,240 mm. La composición de esta película limita la liberación de terbutalina en la cavidad oral pero no completamente ya que el producto farmacéutico todavía puede difundirse a través de los lados. Para evitar esta difusión lateral, se ha cambiado ligeramente el diseño que se ha mencionado previamente.
Ejemplo 29
La película obtenida siguiente el Ejemplo 25 se usa como sustrato para la película de múltiples capas final de este ejemplo. La preparación bioadhesiva del Ejemplo 26 se cuela directamente sobre la película del Ejemplo 25 y se seca. Se obtiene así una película de tres capas, siendo la última capa bioadhesiva pero no conteniendo fármaco. A continuación, la preparación del Ejemplo 27 se reviste usando un estarcido y se seca (el estarcido es una película de poliéster de 0,500 mm en la que se han cortado con troquel elipsoides depositados sobre el estratificado de tres capas). Esta etapa puede repetirse si es necesario. El estarcido se desestratifica a continuación. La película resultante es una película de 3/4 capas compuesta por una capa de soporte de estratificado y una capa bioadhesiva de estratificado en la que el componente final incluye el producto farmacéutico y es de una superficie menor que la mostrada en la figura. Con este sistema, la difusión por los lados o la parte posterior se limita y permite una liberación unidireccional del fármaco hacia los tejidos mucosos.
Ejemplo 30
Siguiendo el ejemplo previo pero con fluocinonida en lugar de pilocarpina HCl, se construye el mismo tipo de película usando una técnica de revestimiento por serigrafía en lugar de usar un estarcido. Otras técnicas, tales como deposición de, pulverización de la solución o corte con troquel de la última capa, revestimiento con ranura o revestimiento por huecograbado, son satisfactorias.
Los Ejemplos 31 a 36 no son de la invención
Ejemplo 31
Se elaboró una solución de soporte (o colodión de soporte) de 200 gramos (g) para revestir la capa de soporte al usar 84,865% en peso de alcohol etílico 190F, 0,01% en peso de colorante rojo 40 FD&C, 12,75% en peso de hidroxipropilcelulosa, 1,25% en peso de etilcelulosa y 0,125% en peso de ftalato de dietilo. Esta solución se preparó a temperatura ambiente al añadir la etilcelulosa a la solución de alcohol etílico, el colorante y el ftalato de dietilo. La hidroxipropilcelulosa se añadió a continuación y el colodión se agitó durante 2 horas.
Se obtuvo subsiguientemente una película de dos capas usando una revestidora/secadora de laboratorio. Sobre un sustrato Rexam 8024, se pusieron 50 ml de la solución anterior frente a un dispositivo de revestimiento de cuchilla sobre rodillo. La película húmeda se secó a continuación durante 6 minutos a 60ºC. Una secunda capa se revistió directamente encima y la película húmeda se secó durante 6 minutos adicionales a 60ºC. Se midió que el grosor de la película final era 130 \mum.
Ejemplo 32
Una solución de soporte (o colodión de soporte) de 200 g para revestir la capa de soporte se preparó como en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 84,74% en peso de alcohol etílico 190F, 0,01% en peso de colorante rojo 40 FD&C, 12,5% en peso de hidroxipropilcelulosa, 2,5% en peso de etilcelulosa y 0,25% en peso de ftalato de dietilo.
Se obtuvo una película como en el Ejemplo 31, excepto que el grosor de la película era 135 \mum.
Ejemplo 33
Se elaboró una película de 120 \mum de grosor de una manera similar a la del Ejemplo 32, excepto que se empleó una calidad de etilcelulosa de peso molecular superior.
Ejemplo 34
Una solución de soporte (o colodión de soporte) de 200 g para revestir la capa de soporte se preparó como en el Ejemplo 1, excepto que se usaron 84,74% en peso de alcohol etílico 190F, 0,01% en peso de colorante rojo 40 FD&C, 10% en peso de hidroxipropilcelulosa, 5% en peso de etilcelulosa y 0,5% en peso de ftalato de dietilo.
Se obtuvo una película como en el Ejemplo 31, excepto que el grosor de la película era 115 \mum.
Ejemplo 35
Una solución de soporte (o colodión de soporte) de 200 g para revestir la capa de soporte se preparó como en el Ejemplo 31, excepto que se usaron 81,99% en peso de alcohol etílico 190F, 0,01% en peso de colorante rojo 40 FD&C y 18% en peso de hidroxipropilcelulosa. Se obtuvo una película como en el Ejemplo 31, excepto que el grosor de la película era 170 \mum.
Ejemplo 36
El tiempo de desintegración en agua para las películas de los Ejemplos 31 a 35 se midió poniendo las películas en un baño de agua a 37\pm2ºC. Como muestran los resultados de la Tabla 4, el tiempo de desintegración varía con la relación de hidroxipropilcelulosa a etilcelulosa.
TABLA 4
4
Ejemplo 37
Se preparó un gel para las capas de soporte que contenía 79,75% de agua, 0,01% de colorante rojo 40 FD&C, 0,05% de benzoato sódico, 2,5% de sabor de hierbabuena, 13,5% de hidroxietilcelulosa y 4,5% de hidroxipropilcelulosa, en peso. El gel se formó a continuación como una película de soporte flexible de dos capas de 0,17 mm de grosor al revestir en primer lugar una capa de 0,8 mm de grosor de la formulación sobre un sustrato y a continuación secarla a 80ºC durante 8 minutos. Una segunda capa de 0,8 mm de grosor se revistió a continuación directamente sobre la primera capa y se secó a 80ºC durante 8 minutos. Se encontró que una muestra de la película de dos capas se desintegraba en agua en 10 minutos. Sin querer limitarse por una teoría, se cree que la sal hidrófila modificaba el tiempo de desintegración y la hidroxipropilcelulosa mejoraba la resistencia a la tracción de la película.
Se preparó un gel para las capas bioadhesivas que contenía 45,2% de agua USP, 45,3% de alcohol etílico, 1,6% de hidroxietilcelulosa, 0,6% de hidroxipropilcelulosa, 2,8% de poli(ácido acrílico) Noveon® AA1 USP, 2,5% de carboximetilcelulosa sódica, 0,1% de dióxido de titanio y 1,9% de sulfato de albuterol, en peso. Usando el gel, una primera capa bioadhesiva de 0,5 mm se revistió directamente sobre la película de soporte flexible de dos capas y se secó a 60ºC durante 8 minutos. Una segunda capa bioadhesiva de 0,7 mm se revistió a continuación directamente sobre la primera capa bioadhesiva y se secó a 60ºC durante 20 minutos. La película final tenía 0,330 mm de grosor, contenía 5,92% en peso de agua, se desintegraba en agua en 15\pm3 minutos y contenía 1,46 mg/cm^{2} de sulfato de albuterol. La película final también exhibía una excelente resistencia a la tracción.
Ejemplo 38
Se preparó un gel para las capas de soporte que contenía 42,49% de agua, 42,49% de alcohol etílico, 0,02% de colorante rojo 40 FD&C, 14% de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}) y 1% de hierbabuena dulce, en peso. Usando el gel, una primera capa de soporte de 0,7 mm se revistió sobre un sustrato usando una técnica de dispositivo de cuchilla sobre rodillo. La capa se secó a 60ºC durante 8 minutos. Una segunda capa de soporte de 0,8 mm se revistió a continuación directamente sobre la primera capa de soporte y se secó a 60ºC durante 8 minutos. El soporte de película de dos capas final tenía 0,20 mm de grosor.
Se preparó un gel para las capas bioadhesivas que contenía 45,95% de agua USP, 45,95% de alcohol etílico, 1,6% de hidroxietilcelulosa Natrosol® 99-250 L NF (Aqualon), 2,2% en peso de poli(ácido acrílico) Noveon® AA1 USP (BF Goodrich), 3,4% de carboximetilcelulosa sódica, goma de celulosa 7 LF PH (Aqualon) y 0,9% de sulfato de terbutalina, en peso. Usando el gel, una primera capa bioadhesiva de 0,5 mm se revistió sobre las dos capas de soporte y se secó a 60ºC durante 10 minutos. Una segunda capa bioadhesiva de 0,8 mm se revistió sobre la primera capa bioadhesiva y se secó a 60ºC durante 20 minutos. La película final tenía 0,260 mm de grosor, se desintegraba en agua en 20\pm5 minutos, contenía 5,6% en peso de agua y aproximadamente 0,71 mg/cm^{2} de sulfato de albuterol.
Ejemplo 39
Se preparó un gel para las capas de soporte que contenía 42,49% de agua, 42,49% de alcohol etílico, 0,02% de colorante rojo 40 FD&C, 14% de hidroxietilcelulosa (Pm 9 x 10^{4}) y 1% de hierbabuena dulce, en peso. Usando el gel, una primera capa de soporte de 0,7 mm se revistió sobre un sustrato usando una técnica de dispositivo de cuchilla sobre rodillo. La capa se secó a 60ºC durante 8 minutos. Una segunda capa de soporte de 0,8 mm se revistió a continuación directamente sobre la primera capa de soporte y se secó a 60ºC durante 8 minutos. El soporte de película de dos capas final tenía 0,20 mm de grosor.
Se preparó una suspensión para las capas bioadhesivas que contenía 45,95% de agua USP, 45,95% de alcohol etílico, 1,6% de hidroxietilcelulosa Natrosol® 99-250 L NF (Aqualon), 2,2% en peso de poli(ácido acrílico) Noveon® AA1 USP (BF Goodrich), 3,4% de carboximetilcelulosa sódica, goma de celulosa 7 LF PH (Aqualon) y 0,9% de testosterona, en peso. La testosterona es insoluble en la formulación y se añade como un polvo micronizado que permanece en suspensión. La viscosidad de la formulación se disminuyó para facilitar la etapa de revestimiento al añadir 10% en peso de alcohol:agua en una relación 1:1. Usando la suspensión, una primera capa bioadhesiva de 0,5 mm se revistió sobre las dos capas de soporte y se secó a 60ºC durante 10 minutos. Una segunda capa bioadhesiva de 0,9 mm se revistió sobre la primera capa bioadhesiva y se secó a 60ºC durante 20 minutos. La película final tenía 0,310 mm de grosor, se desintegraba en agua en 20\pm5 minutos, contenía 5,3% en peso de agua y aproximadamente 0,64 mg/cm^{2} de testosterona.
Ejemplo 40
Las películas obtenidas a través de los Ejemplos 38 y 39 e cortan con troquel en discos de 1,27 cm de diámetro que han de caracterizarse y han de usarse para un estudio de disponibilidad sistémica en tres perros (sabuesos criados hembra ovariectomizados de 20-25 kg). Un disco de la película que ha de evaluarse se aplica al interior de la boca sobre la mucosa bucal. Se aplica una ligera presión durante 10 segundos. A continuación, la cavidad oral se examina para asegurar la adherencia de la película a la mucosa y durante el transcurso del estudio, para controlar la erosión de los discos. Usando un catéter tubular interno, se recogen muestras de sangre a intervalos específicos. El suero se caracteriza mediante un ensayo de ELISA en el caso del sulfato de albuterol y mediante un método de RIA para el estudio de testosterona. Los tejidos mucosos al final de los estudios no mostraban ningún signo de irritación.
Después de la aplicación de discos de 1,27 cm de diámetro, los niveles plasmáticos sistémicos obtenidos a diferentes intervalos se dan en nanogramos por mililitro para la media de los tres perros. Las cargas de fármaco son 0,9 mg de sulfato de albuterol por disco y 0,8 mg de testosterona por disco. Los resultados se muestran en la Tabla 5 para el sulfato de albuterol y en la Tabla 6 para la testosterona.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 5 Sulfato de albuterol
6 
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TABLA 6 Testosterona
7
Estos resultados ilustran que puede alcanzarse aporte sistémico con los dispositivos portadores de productos farmacéuticos de la invención. Por otra parte, los dispositivos portadores de productos farmacéuticos de la invención dan un rápido comienzo de actividad, excelente biodisponibilidad y aporte sostenido.

Claims (14)

1. Un dispositivo portador de productos farmacéuticos que comprende una película estratificada que tiene una primera capa adhesiva erosionable con agua que ha de ponerse en contacto con una superficie mucosa, y una segunda capa de soporte no adhesiva erosionable con agua que comprende hidroxietilcelulosa, en donde dicho dispositivo es capaz de tener un producto farmacéutico incorporado dentro de dicha primera capa, dicha segunda capa o ambas capas, en donde dicha primera capa adhesiva erosionable con agua está libre de un agente de reticulación.
2. Un dispositivo portador de productos farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos una de dichas capas contiene un excipiente no plastificante soluble en agua que altera la cinética de erosión de al menos una de dichas capas.
3. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el excipiente es una sal soluble en agua.
4. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la sal es la sal sódica o potásica de cloruro, carbonato, bicarbonato, citrato, trifluoroacetato, benzoato, fosfato, fluoruro, sulfato o tartrato.
5. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la sal es benzoato sódico.
6. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que la capa de soporte contiene dicho excipiente.
7. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la capa de soporte contiene una cantidad que altera la cinética de erosión de un excipiente no plastificante soluble en agua.
8. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el excipiente es una sal soluble en agua.
9. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el excipiente es benzoato sódico.
10. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha primera capa adhesiva erosionable con agua comprende una alquilcelulosa o hidroxialquilcelulosa y una capa bioadhesiva.
11. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha primera capa adhesiva erosionable con agua comprende un polímero peliculígeno seleccionado de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, poli(óxido de etileno), copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno, colágeno y derivados, gelatina, albúmina, poliaminoácidos y derivados, polifosfacenos, polisacáridos y derivados, o quitina y quitosano, solos o en combinación, y un polímero bioadhesivo seleccionado de poli(ácido acrílico), polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sódica, solos o en combinación.
12. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha película estratificada tiene dos capas y un grosor total de 0,1 mm a 1 mm.
13. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además una tercera capa entre dichas primera capa adhesiva y segunda capa de soporte y en donde dicha tercera capa es una capa adhesiva erosionable con agua que tiene un área de superficie suficiente para abarcar dicha primera capa adhesiva y entrar en contacto con la superficie mucosa.
14. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho producto farmacéutico capaz de incorporarse dentro de dicha primera capa, dicha segunda capa o ambas capas comprende un agente analgésico antiinflamatorio, un agente antiinflamatorio esteroideo, una antihistamina, un anestésico local, un bactericida, un desinfectante, un vasoconstrictor, un hemostático, un fármaco quimioterapéutico, un antibiótico, un queratolítico, un agente cauterizante, un antiviral, un antirreumático, un antihipertensivo, un broncodilatador, un anticolinérgico, un compuesto antimenímico, una hormona, una macromolécula, un péptido, una proteína o un vacuna, solos o en combinación.
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