ES2237624T3 - Piran-2-onas y 5,6-dihidropiran-2-onas utiles para tratar la hiperplasia y otras afecciones. - Google Patents

Piran-2-onas y 5,6-dihidropiran-2-onas utiles para tratar la hiperplasia y otras afecciones.

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ES2237624T3
ES2237624T3 ES02002073T ES02002073T ES2237624T3 ES 2237624 T3 ES2237624 T3 ES 2237624T3 ES 02002073 T ES02002073 T ES 02002073T ES 02002073 T ES02002073 T ES 02002073T ES 2237624 T3 ES2237624 T3 ES 2237624T3
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Joseph Walter Strohbach
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Paul Adrian Aristoff
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Paul D. Johnson
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Richard C. Piper
Ruben A. Tommasi
Qingwei Zhang
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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula I para preparar un medicamento para prevenir o tratar la hipertrofia o hiperplasia prostática benigna, cáncer prostático, alopecia, hirsutismo, acné vulgar y seborrea en un mamífero en necesidad de tal prevención o tratamiento; donde R1 es a) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4, b) -CH(aril)-CH[C(O)-O-alquil C1-C6]2, c) -C(cicloalquil C3-C5)-(CH2)n-R4, d) -C(aril)=CH-aril, e) -CH(R5)-S-(CH2)m-R4, o f) -(CH2)p-arilo; donde R2 es a) hidrógeno, b) halo, c) alquilo C1-C6-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-, d) alquil C1-C6, o e) -(CH2)n-CH(R5)-(CH2)m-R4; donde R3 es a) alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con cero (0) a cinco (5) halo, b) alquenilo C2-C10, c) R4-(CH2)m-CH(R6)-(CH2)n-, d) R4-(CH2)p-, e) R4-CH=CH-, f) CH2=CH-(CH2)p-, g) R4(CH2)mx1c(o)(CH2)n-, h) R4(CH2)mC(O)X1(CH2)n-, i) arilo, j) het, k) cicloalquilo C3-C7, l) alquil C1-C6-O-C(O)-(CH2)n-, m) alquil C1-C6-[O-(CH2)2]q-(CH2)n-, n) R4-CH(R6)-CH(R6)-, p) R12-(CH2)m-x2(CH2)n-(R7)HC-, o q) R15-(CH2)m-X2-(CH2)n-(R7)HC, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Piran-2-onas y 5,6-dihidropiran-2-onas útiles para tratar hiperplasia y otras afecciones.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a piran-2-onas y 5,6-dihidropiran-2-onas útiles para tratar hiperplasia y otras enfermedades.
Antecedentes de la invención
En la técnica se sabe bien que ciertas manifestaciones fisiológicas no deseables, tales como acné vulgar, seborrea, hirsutismo femenino, calvicie de distribución masculina e hipertrofia prostática benigna, son el resultado de una estimulación hiperandrogénica causada por una excesiva acumulación de testosterona u hormonas activas relacionadas en el tejido diana; véase el documento US-A-4377584, col. 1, líneas 18-24. Adicionalmente, se ha demostrado que la reducción de los niveles de andrógenos tiene un efecto terapéutico en el cáncer de próstata; véase, por ejemplo, el documento US-A-5017568, col. 2, líneas 4-6.
En la técnica también se sabe que el principal mediador de la actividad androgénica en algunos órganos diana es la 5\alpha-dihidrotestosterona (y andrógenos 5\alpha-reducidos relacionados), y que se forma localmente en el órgano diana por la acción de la esteroide-5\alpha-reductasa. Los inhibidores de la esteroide-5\alpha-reductasa previenen o reducen los síntomas de la estimulación hiperandrogénica. Véase, por ejemplo, el documento US-A-4377584, col. 1, líneas 38-45.
En los documentos US-A-4377584; US-A-4760071; y US-A-5017568 se describen ejemplos de compuestos que son antiandrógenos, debido a su capacidad para inhibir la testosterona-5\alpha-reductasa.
Finasterida [también denominada N-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-4-aza-5\alpha-androst-1-eno, 17\beta-carboxamida] (PROS-
CAR®) es un inhibidor de la 5\alpha-reductasa que se usa para reducir el tamaño de la próstata en hombres. Ha sido aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
Los documentos US-A-4377584 y US-A-4760071 describen que las 4-aza-17\beta-sustituidas-5\alpha-androstan-3-onas, específicamente el compuesto 17\beta-(N-t-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona y sus análogos A-homo están activos como inhibidores de la testosterona-5\alpha-reductasa y de esta forma son útiles tópicamente para el tratamiento del acné, la seborrea y el hirsutismo femenino y sistemáticamente en el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna.
Véase también Journal of Andrology, 10:259-262 (1989); J. Steroid. Biochem. Molec. Biol., Vol. 44, Nº. 2, pág. 121-131 (1993).
El documento US-A-5017568 describe análogos de acrilato sustituidos de compuestos esteroideos sintéticos que tienen actividad inhibidora de 5\alpha-reductasa y que por tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como acné vulgar, seborrea, hirsutismo femenino, enfermedades prostáticas tales como hipertrofia prostática benigna y adenocarcinoma prostático y calvicie de distribución masculina.
Un inhibidor no esteroideo selectivo de la esteroide 5\alpha-reductasahumana de tipo 1 es LY 191704 (8-cloro-4-metil-1,2,3,4,4\alpha,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolin-3(2H)-ona]; Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, Vol. 90:5277-5281 (1993).
El documento FR-A-1276654 describe 4-hidroxi-2-pironas y su uso como agentes antifúngicos y anticoagulantes.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 se usa para preparar un medicamento para prevenir o tratar hipertrofia o hiperplasia prostática benigna, cáncer prostático, alopecia, hirsutismo, acné vulgar o seborrea, en un mamífero en necesidad de tal prevención o tratamiento. Los compuestos preferidos para uso en la invención se definen en las reivindicaciones 2 a 5.
Descripción de la invención
Los compuestos de la presente invención se denominan de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir el prefijo C_{i}-C_{j} indica un resto con átomos de carbono con el número entero de "i" a "j", ambos inclusive. De esta forma, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{3} se refiere a alquilo de uno a tres átomos de carbono, inclusive, o etilo, propilo e isopropilo.
Alquilo de uno a nueve átomos de carbono significa metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y todas las formas isoméricas de los mismos, lineales y ramificadas.
Alquenilo de hasta cinco átomos de carbono significa etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y todas las formas isoméricas de los mismos.
Son ejemplos de "halo" o "halógeno" fluoro, cloro y bromo.
Por "resto aminoácido" se entiende el resto de un aminoácido natural tal como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ácido aspártico o asparagina y derivados sintéticos de los mismos. Estos restos aminoácidos pueden estar en la configuración L- o D- configuración y se conocen y están disponibles fácilmente para los especialistas en la técnica. Estos restos aminoácidos (o sus formas N-terminales protegidas) están conectadas a un grupo amino libre mediante su extremo C.
Los compuestos de fórmula I se preparan como se describe en las Preparaciones y Ejemplos que se proporcionan más adelante o se preparan mediante procedimientos análogos a los mismos, que son conocidos y están disponibles fácilmente para un especialista habitual en la técnica de la síntesis orgánica.
Esquema A
En el Esquema A se muestra la preparación de 6-aril-4-hidroxi-2-pirona (tal como A-4: X es CH) y 6-aril-4-hidroxi-2-pirona 3-alquilada (tal como A-5: X es CH, R es etilo). La desprotonación de acetoacetato de etilo de fórmula A-1, que está disponible en el mercado, con hidruro potásico y n-butil litio en tetrahidrofurano, seguido de adición de benzoato de etilo, que es el compuesto de fórmula A-2 (en la que X es CH) proporciona 5-fenil-3,5-dioxopentanoato de etilo de fórmula A-3 (en la que X es CH). El calentamiento del compuesto de fórmula A-3 a 120ºC a presión reducida (1 mm Hg, puro) proporciona 4-hidroxi-6-fenil-2-pirona, el compuesto de fórmula A-4 (en la que X es CH). La alquilación del compuesto de fórmula A-4 mediante calentamiento con varios bromuros de bencilo sustituidos correspondientes o el tratamiento del compuesto de fórmula A-4 con los alcoholes bencílicos sustituidos correspondientes en presencia de trifluoruro de boro-éter dietílico da lugar al producto deseado de fórmula A-5 (en la que X es CH y R es etilo) que es el compuesto: 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona.
Esquema B
En el Esquema B se muestra la preparación del compuesto de fórmula B-5 (en la que n es 1) que es el compuesto: 6-bencil-3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona y el compuesto de fórmula B-5 (en la que n es 2), que es el compuesto: 3-(alfa-etilbencil)-6-fenetil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona. El dianión de fórmula B-I se genera en las mismas condiciones que se describen en el Esquema A. Después se añade fenilacetato de etilo de fórmula B-2 (en la que n es 1) o dihidrocinnamato de etilo de fórmula B-2 (en la que n es 2) dando 6-fenil-3,5-dioxohexanoato de etilo de fórmula B-3 (en la que n es 1) o 7-fenil-3,5-dioxoheptanoato de etilo de fórmula B-3 (en la que n es 2), respectivamente. La formación del anillo de pirona en el compuesto de fórmula B-4 (en la que n es 1 ó 2) se realiza calentando el compuesto de fórmula B-3 (en la que n es 1 ó 2. respectivamente) a presión reducida. El calentamiento del compuesto de fórmula B-4 (en la que n es 1 ó 2) con (\pm)-1-bromo-1-fenilpropano o el tratamiento con (\pm)1-fenilpropanol en presencia de trifluoruro de boro en dioxano da los productos deseados de fórmula B-5 (en la que n es 1 ó 2, respectivamente).
Esquema C
El producto deseado de fórmula C-4, que es el compuesto: 4-hidroxi-6-fenetil-3-(alfa-propil-p-bromobencil)-2H-piran-2-ona se obtiene calentando la pirona de fórmula C-3 (preparada en el Esquema B como el compuesto de fórmula B-4 (en la que n es 2)) con el compuesto de fórmula C-2 (en la que R es bromuro). El compuesto requisito de fórmula C-2 (en la que R es bromuro) se obtiene por una secuencia de dos etapas partiendo de 4-bromobenzaldehído, el compuesto de fórmula C-1. El tratamiento del compuesto de fórmula C-1 con bromuro de propilmagnesio propporciona 1-(4'-bromofenil)-1-butanol, el compuesto de fórmula C-2 (en la que R es OH). Después, el alcohol resultante, el compuesto de fórmula C-2 (en la que R es OH), se trata con ácido bromhídrico al 48% dando el bromuro deseado de fórmula C-2 (en la que R es bromuro).
Esquema D
La O-alilación de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona, el compuesto de fórmula D-1, con bromuro de cinnamilo se realiza produciendo el compuesto de fórmula D-2. La redisposición Claisen de la pirona resultante de fórmula D-2 se realiza en tolueno a reflujo dando el análogo de vinilo de fórmula D-3. El producto Claisen de fórmula D-3 se somete a hidrogenación catalítica proporcionando el compuesto de fórmula D-4. El tratamiento del compuesto de fórmula D-4 con dos equivalentes de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano seguido de la adición de electrófilo, tal como bromuro de bencilo, da el producto de fórmula D-5, que es el compuesto: 3-(alfa-etilbencil)-6-fenetil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona. Este es el procedimiento preferido para preparar este compuesto.
Esquema E
Pueden prepararse diversos análogos empleando condiciones similares que se usan en la preparación del compuesto de fórmula D-5 del Esquema D. En estas condiciones, se hace reaccionar rápidamente bromuro de 4-bromobencilo, bromuro de 2-fluorobencilo, o bromuro de allilo con el dianión de fórmula E-1 (preparado en el Esquema D como el compuesto de fórmula D-4) produciendo el compuesto de fórmula E-2 (en la que R es 4-bromobencilo, 2-fluorobencilo o 3-propileno), que son los compuestos: 6-(p-bromofenetil-3(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona; 3-(alfa-etilbencil)-6-(o-fluorofenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona; y 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(3-butenil)-2H-piran-2-ona, respectivamente. Sin embargo, la reacción de yodoetano y bromuro de feniletilo con el compuesto de fórmula E-I requerirá agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante unas horas produciendo el compuesto de fórmula E-2 (en la que R es etilo o feniletilo), que son los compuestos: 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-propil-2H-piran-2-ona y 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(3-fenilpropil)-2H-piran-2-ona, respectivamente.
Esquema F
El tratamiento del compuesto de fórmula F-1 (preparado como el compuesto de fórmula D-4 en el Esquema D) con 2 equiv. de diisopropilamida de litio y tetrahidrofurano a -40ºC, seguido de adición de isocianato de fenilo produce el compuesto de fórmula F-2, que es el compuesto: 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-[[(fenilamino)carbonil]metil-2H-piran-2-ona.
Esquema G
La preparación del compuesto de fórmula G-2, que es el compuesto: 4-hidroxi-6-fenetil-3-(alfa-vinilbencil)-2H-piran-2-ona, se realiza mediante la alquilación directa del compuesto de fórmula G-1 (preparado como el compuesto de fórmula D-3 en el Esquema D) con bromuro de bencilo.
Esquema H
La 6-metil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona de fórmula H-1 disponible en el mercado se hace reaccionar con alcohol \alpha-etilbencíclico disponible en el mercado de fórmula H-2 con catalizador ácido dando el compuesto de fórmula H-3.
El tratamiento del compuesto de fórmula H-3 (también puede prepararse como el compuesto de fórmula D-4 en el Esquema D) con tres equivalentes de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano seguido de la adición secuencial de bromuro de bencilo y yoduro de etilo da el compuesto de fórmula H-4 (en la que R_{1} es bencilo y R_{2} es etilo) que es el compuesto: 3-(alfa-etilbencil)-6-(alfaetilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona. En condiciones similares, el compuesto de fórmula H-4 (en la que R_{1} es etilo y R_{2} es etilo) que es el compuesto: 3-(alfa-etilbencil)-1-etilpropil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, se obtiene empleando dos equivalentes de yoduro de etilo como electrófilo.
Esquema I
La alquilación del anión metilacetoacetato de fórmula I-1, que está disponible en el mercado, después del tratamiento con hidruro sódico, con bromuro de \alpha-etilbencilo de fórmula I-2, que está disponible en el mercado, da 2-(\alpha-etilbencil)-acetoacetato de metilo de fórmula 1-3. El dianión correspondiente, que se genera a partir de tratamiento secuencial con hidruro sódico y n-butillitio, se añade a la propiofenona de fórmula 1-4, que está disponible en el mercado, dando 2(\alpha-etilbencil)-5-hidroxi-3-oxo-5-fenil-heptanoato de metilo de fórmula I-5. Después, el éster metílico se hidroliza con hidróxido sódico y después de la acidificación con ácido clorhídrico, se aísla el material deseado, 6-etil-3-(\alpha-etilbencil)-6-fenil-tetrahidropiran-2,4-diona de fórmula I-6.
Esquema J
La alquilación del anión de metilacetoacetato de fórmula J-I (también usado en el Esquema I como compuesto de fórmula I-1), que está disponible en el mercado, después del tratamiento con hidruro sódico, con 1-bromo-3-fenilpropano de fórmula J-2, que está disponible en el mercado, da 2-(3-fenilpropil)-acetoacetato de metilo de fórmula J-3. El dianión correspondiente, que se genera a partir de tratamiento secuencial con hidruro sódico y n-butillitio, se añade a la 3-pentanona de fórmula J-4, que está disponible en el mercado, dando 2-(3-fenilpropil)-5-etil-5-hidroxi-3-oxo-heptanoato de metilo de fórmula J-5. Después, el éster metílico se hidroliza con hidróxido sódico y, después de la acidificación con ácido clorhídrico, se aísla el material deseado, 6,6-dietil-3-(3-fenilpropil)-tetrahidropiran-2,4-diona de fórmula J-6.
Esquema K
El Esquema K ofrece una forma alternativa altamente eficaz para introducir sustituyentes C-3 en el núcleo de 4-hidroxi-\alpha-pirona y 5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona. Los carbonatos alílicos de fórmula K-2 (a, b y c) y las 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas nucleófilas de fórmula K-1 (a, b y c) se tratan con acetato de paladio y trifenilfosfina en tolueno a 50ºC produciendo compuestos de fórmula K-3 (a, b y c). En el Esquema K se proporcionan ejemplos representativos de esta reacción. También es posible emplear carbonatos alílicos que contienen sustituciones en el anillo de fenilo (Esquema K. eq. a, b). En los casos en los que son posibles productos diastereoméricos (Esquema K, eq. a, b). se forman mezclas cromatográficamente inseparables. Los productos finales se obtienen mediante desililación y reducción. En algunos casos, es posible aislar un diastereómero del producto mediante recristalización sucesiva. Las soluciones madre contienen una mezcla enriquecida en el otro diastereómero, pero los intentos por purificarlas mediante recristalizaciones adicionales pueden fallar. Las manipulaciones químicas posteriores en los sustituyentes en la posición 6 del anillo 5,6-dihidropiran-2-ona se realizan por parte de los especialistas en la técnica.
Esquema L
El Esquema L describe un procedimiento genérico para la síntesis de 4-hidroxi-2-pironas o 4-hidroxi-5,6-dihidropiran-2-onas sustituidas \alpha-ramificadas en C-3. La reacción clave implica una alquilación alílica catalizada con paladio del nucleófilo \beta-cetoéster cíclico de fórmula L-1 (en la que R_{11} y R_{3} son como se han definido anteriormente) utilizando un carbonato alílico sustituido con sililo de fórmula L-2. La desililación y reducción posterior del compuesto de fórmula L-3 (en la que R_{11} y R_{3} son como se han definido anteriormente) proporciona los productos finales deseados, tales como compuestos de fórmula L-4 (en la que R_{12} esfenilo y R_{3} es propilo o ciclohexilo; y R_{8} es hidrógeno o hidroxi) que son los compuestos : 4-hidroxi-6-propil-6-fenil-3-(1-fenilpropil)-2H-piran-2-ona; 4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-[1-(2-hidroxifenil)-propil)-2H-piran-2-ona; y 4-hidroxi-6-ciclohexil-6-fenil-3-[1-(3-hidroxifenil)propil)-2H-piran-2-ona. Este procedimiento es especialmente útil para sintetizar 5,6-dihidro-2H-piran-2-onas 6,6-disustituidas, tales como las de los Esquemas K y L.
Esquema M
El dianión de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona de fórmula M-1 disponible en el mercado se genera por desprotonación con dos equivalentes de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano y hexametilfosforamida. La alquilación con bromuro de bencilo da el compuesto de fórmula M-2. Después se trata con dos equivalentes de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano y hexametilfosforamida, seguido de yoduro de etilo dando el compuesto de fórmula M-3. La reacción entre el compuesto de fórmula M-3 y el compuesto de fórmula O-5, preparado como se describe en el Esquema O, en benceno con catalizador de ácido p-toluenosulfónico en presencia de tamices moleculares produce el compuesto de fórmula M-4, que es 3-(\alpha-ciclopropil-meta-(terc-butiloxicarbonilamino)bencil)-6-(\alpha-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-piran 2-ona.
La hidrogenólisis del compuesto de fórmula M-4 en metanol con hidrógeno y paladio sobre carbón da la amina libre de fórmula M-5. La condensación del compuesto de fórmula M-5 con terc-butiloxicarbonil-\beta-alanina en diclorometano usando diisopropilcarbodiimida da el compuesto de fórmula M-6, que es N-(3-ciclopropil-[6-(1-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-oxo-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]-metil)-fenil)(terc-butiloxicarbonilamino)-propionamida. La amina M-5 se hace reaccionar con cloruro de alquil sulfonilo o cloruro de aril sulfonilo en presencia de piridina dando el compuesto de fórmula M-7 donde R_{1} es arilo, por ejemplo, fenilo, 3-(\alpha-ciclopropil-meta-(fenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona.
Esquema N
Al tratamiento de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona de fórmula N-1 disponible en el mercado con tres equivalentes de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano y hexametilfosforamida le sigue bromometilciclopropano proporcionando el compuesto de fórmula N-2. La reacción entre el compuesto de fórmula N-2 y el compuesto de fórmula O-5, preparado como se describe en el Esquema O, en benceno con catalizador de ácido p-toluenosulfónico en presencia de tamices moleculares proporciona el compuesto de fórmula N-3, que es 3-(\alpha-ciclopropil-meta-(terc-butiloxicarbonilamino)bencil)-6-(\alpha-ciclopropilmetil-ciclopropiletil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona.
La hidrogenolisis del compuesto de fórmula N-3 en metanol con hidrógeno y paladio sobre carbón da la amina libre de fórmula N-4. La condensación del compuesto de fórmula N-4 con ácido 3-(1-indolil)-propiónico en diclorometano y dimetilformamida usando diisopropilcarbodiimida da el compuesto de fórmula N-5, que es N-(3-{ciclopropil-[6-(2-ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-2-oxo-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]-metil}-fenil)-3-indol-1-il-
\hbox{propionamida.}
Esquema O
La nitración de ciclopropil fenil cetona de fórmula O-1 disponible en el mercado con ácido nítrico fumante proporciona el compuesto de fórmula O-2. La reducción del compuesto de fórmula O-2 en metanol con hidrógeno catalizada por platino sobre carbón da la amina de fórmula O-3. El compuesto de fórmula O-3 se trata con bencilcloroformiato y diisopropiletilamina en diclorometano dando el compuesto de fórmula O-4. La reducción del compuesto de fórmula O-4 con borohidruro sódico en tetrahidrofurano y etanol da el compuesto de fórmula O-5.
Esquema P
La reacción entre 5-bromo-4-hidroxi-6-metil-piran-2-ona de fórmula P-1 (la preparación de este material se describe en Syn. Comm. 1984, 14, 521) y 1-fenil-1-propanol disponible en el mercado en benceno catalizada con ácido p-toluenosulfónico da el compuesto de fórmula P-2. El tratamiento del compuesto de fórmula P-2 con diisopropilamida de litio y (bromometil)ciclopropano disponible en el mercado proporciona el compuesto de fórmula P-3, que es 5-bromo-6-(2-ciclopropil-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona.
Esquema Q
El tratamiento de 3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-metil-piran-2-ona de fórmula Q-1 del Ejemplo 20 con diisopropilamida de litio, seguido de tosilato de 2-(2-metoxi-etoxi)-etilo, da el compuesto de fórmula Q-2. El tratamiento del compuesto de fórmula Q-2 con diisopropilamida de litio, seguido de yoduro de etilo, da el compuesto de fórmula Q-3, que es 3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5-(2-(2-metoxi-etoxi)-etil)-6-propil-piran-2-ona.
Esquema R
La reacción de 1,3-difenilacetona de fórmula R-1 disponible en el mercado con el anión P,P-dimetilfosfonoacetato de terc-butilo da el compuesto de fórmula R-2, que se hidrogenoliza en acetato de etilo con 50 psi (344,737 kPa) de hidrógeno y platino sobre carbón dando el compuesto de fórmula R-3. El tratamiento del compuesto de fórmula R-3 con diisopropilamida de litio, seguida de la dicetona, proporciona el compuesto de fórmula R-4, que se trata con ácido trifluoroacético y después por anhídrido acético dando el compuesto de fórmula R-5. El tratamiento del compuesto de fórmula R-5 con diisopropilamida de litio, seguido de (bromometil)ciclopropano, da el compuesto de fórmula R-6, que es 3-(1-bencil-2-fenil-etil)-6-(2-ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-piran-2-ona.
Esquema S
El compuesto de fórmula S-1 se prepara mediante el procedimiento de de Y. S. Shabarov, N. A. Donskaya y R. Y. Lovina, Zh. Obshch. Khim., 33:3434 (1963) (CA60:1624c). El compuesto de fórmula S-3 se prepara a partir de los compuestos S-1 y S-2 (M-2) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 que se muestra más adelante. El compuesto final de fórmula S-4, que es 4-hidroxi-3-(1-fenilciclobutil)-6-[1-(fenilmetil)propil]-2H-piran-2-ona. se prepara mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 6.
Esquema T
El compuesto de fórmula T-5, que es 4-hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-1-oxaespiro[5.7]tridec-3-en-2-ona, se prepara a partir de ciclooctanona (compuesto T-1) por procedimientos descritos en las Preparaciones 16A, 16B y 16C. El compuesto de fórmula T-6, que es 4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)-1-oxaespiro[5.7]tridec-3-en-2-ona, se prepara a partir del compuesto T-5 mediante un procedimiento descrito en la Preparación 16D que se proporciona más adelante.
Esquema U
La amida insaturada U-1 (Chemistry Letters (1981, 913-16) se trata con bromuro de etilmagnesio en éter dietílico a -40ºC produciendo U-2. La hidrólisis ácida de U-2 proporciona el intermedio U-3. De forma similar al anterior, el tratamiento de U-4 con bromuro de fenilmagnesio en éter dietílico proporciona U-5 que, después del tratamiento con ácido, proporciona el intermedio U-6. Los compuestos de fórmula U-3 y U-6 donde el fenilo está sustituido con, por ejemplo, halógeno, trifluorometilo, -NHBOC, -NHCBZ. NHSO_{2}Ph, o N-(1,1,4,4-tetrametil-1,4-bisdisiletileno) (por ejemplo, véase la Fórmula BBB-5 en el Esquema BBB), o donde fenilo se reemplaza con heterociclos opcionalmente sustituidos, por ejemplo furanto y tiofeno, se preparan siguiendo el procedimiento anterior.
Esquema V
La amida insaturada V-1 (Hruby, y col., J. Org. Chem. (1993) 58, 766) se trata con bromuro de fenilmagnesio en presencia de un catalizador de cobre en tetrahidrofurano produciendo V-2. La hidrólisis de V-2 produce V-3 (igual que U-6). De forma similar, V-4 se convierte en V-5 y finalmente en V-6 (igual que U-3). Los compuestos de fórmula V-3 y V-6 en los que fenilo se sustituye con, por ejemplo, halógeno, trifluorometilo, -NHBOC o -NHCBZ, o donde fenilo se reemplaza con heterociclos opcionalmente sustituidos, por ejemplo furano y tiofeno, se preparan siguiendo el procedimiento anterior. Comenzando también con compuestos de fórmula V-7 y V-8, los compuestos de fórmula V-3 y V-6 en los que el grupo etilo se reemplaza con un ciclopropilo se preparan mediante el procedimiento de este esquema.
Esquema W
[4S,5R]-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona, que está disponible en el mercado, se disuelve en THF y se enfría a -78ºC. Se añade n-butillitio durante 5 minutos y se sigue agitando durante una hora. Se añade cloruro de butirilo en una porción sencilla produciendo W-1 después de tratamiento acuoso. W1 se trata con diisopropilamida de litio (LDA) y se hace reaccionar con W-2, que está disponible en el mercado (o con otros haluros de bencilo sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alcoxi, -CN, nitro o trifluorometilo, para conseguir los compuestos sustituidos correspondientes a los siguientes) produciendo W-3 en forma de un diastereómero sencillo. El tratamiento de W-3 con hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno en una mezcla de THF/agua proporciona W-4 [R] que después se hace reaccionar con metillitio en éter etílico produciendo la metil cetona W-5. La carboxilación de W-5 produce el \beta-cetoácido W-6 (véase Hogeveen, Menge Tetrahedron Letters (1986) 2767) que se trata con anhídrido acético y ácido en presencia de acetona proporcionando el derivado 1,3-dioxin-4-ona W-7.
W-4 también se trata con cloruro de oxalilo produciendo W-8. W-8 se hace reaccionar con el enolato de litio derivado de t-butilacetato (W-9; enolato formado en THF con diisopropilamida de litio a -78ºC), produciendo el \beta-cetoéster W-10. Después, el tratamiento de W-10 con H_{2}SO_{4}/anhídrido acético/acetona produce W-7(Kaneko, Sato, Sakaki, Abe J. Heterociclic Chem. (1990) 27:25).
Esquema X
[4R,5S]-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona, que está disponible en el mercado, se disuelve en THF y se enfría a -78ºC. Se añade n-butillitio durante 5 minutos y se sigue agitando durante una hora. Se añade cloruro de butirilo en una porción sencilla produciendo X-1 después del tratamiento acuoso. X-1 se trata con diisopropilamida de litio (LDA) y se hace reaccionar con X-2, que está disponible en el mercado, (o con otros haluros de bencilo sustituidos con, por ejemplo, halógeno, alcoxi, -CN, nitro o trifluorometilo, para conseguir los compuestos sustituidos que corresponden a los siguientes) produciendo X-3 en forma de un diastereómero sencillo. El tratamiento de X-3 con hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno en una mezcla de THF/agua proporciona X-4 [S] que después se hace reaccionar con metillitio en éter etílico produciendo la metil cetona X-5. La carboxilación de X-5 produce el \beta-cetoácido X-6 (véase Hogeveen, Menge Tetrahedron Letters (1986) 2767) que se trata con anhídrido acético y ácido en presencia de acetona proporcionando el derivado 1,3-dioxin-4-ona X-7.
X-4 también se trata con cloruro de oxalilo produciendo X-8. X8 se hace reaccionar con el enolato de litio de terc-butilacetato (X-9) como en el ejemplo anterior produciendo X-10. Después, el tratamiento de X-10 con H_{2}SO_{4}/anhídrido acético/acetona produce X-7 (Kaneko, Sato, Sakaki, Abe J. Heterociclic Chem. (1990) 27:25).
Esquema Y
El tratamiento de Y-1, que está disponible en el mercado, con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno proporciona el cloruro de ácido Y-2. El tratamiento de una mezcla de Y-2 y 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (Y-3), que está disponible en el mercado, con trietilamina (TEA) en tolueno a una temperatura elevada proporciona la pirona Y4. El tratamiento de Y-4 con Na_{2}CO_{3} en metanol proporciona la hidroxipirona Y-5 (3-\alpha-metilbencil-4-hidroxi-6-metil-2H-piran-2-ona) y el éster Y-6.
Esquema Z
El tratamiento de Z-1 (que es igual que U-3) con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno proporciona el cloruro de ácido Z-2. El tratamiento de una mezcla de Z-2 y 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (Z-3) disponible en el mercado (que es igual que Y-3) con trietilamina (TEA) en tolueno a una temperatura elevada proporciona la pirona Z-4. El tratamiento de Z-4 con Na_{2}CO_{3} en metanol proporciona la hidroxipirona Z-5 (3[R]-\alpha-etilbencil-4-hidroxi-6-metil-2H-piran-2-ona) y el éster Z-6.
Esquema AA
El tratamiento de AA-1 (que es igual que U-3) con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno proporciona el cloruro de ácido AA-2. El tratamiento de una mezcla de cloruro de (S)-3-fenilvalerilo (AA-2) (que es igual que Z-2) y (R)-2,2-dimetil-6-(\alpha-etilfenetil)-4H-1,3-dioxin-4-ona (AA-3) (que es igual que W-7) con trietilamina (TEA) en tolueno a temperaturas elevadas proporciona la pirona AA-4. La hidrólisis básica de AA-4 en metanol proporciona la hidroxipirona final AA-5 (3-([R]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([R]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona) y el éster AA-6 (que es igual que Z-6).
Esquema BB
El tratamiento de BB-1 (que es igual que U-3) con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno proporciona el cloruro de ácido BB-2. El tratamiento de una mezcla de cloruro de (S)-3-fenilvalerilo (BB-2) (que es igual que Z-2) y (S)-2,2-dimetil-6-(4-\alpha-etilfenetil)-4H-1,3-dioxin-4-ona (BB-3) (que es igual que X-7) con trietilamina (TEA) en tolueno a temperaturas elevadas proporciona la pirona BB-4. La hidrólisis básica de BB-4 en metanol proporciona la hidroxipirona final BB-5 (3-([R]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([S)-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona) y el éster BB-6 (que es igual que Z-6).
Esquema CC
El tratamiento de CC-1 (que es igual que U-6) con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno proporciona el cloruro de ácido CC-2. El tratamiento de una mezcla de cloruro de (R)-3-fenilvalerilo (CC-2) y (R)-2,2-dimetil-6-(\alpha-etilfenetil)4H-1,3-dioxin-4-ona (CC-3) (que es igual que W-7) con una trialquilamina, por ejemplo, trietilamina (TEA) en un disolvente hidrocarburo, por ejemplo, tolueno, a temperaturas elevadas (por ejemplo 100ºC) proporciona la pirona CC-4. La hidrólisis básica de CC-4, usando, por ejemplo, carbonato sódico, en una mezcla de agua/alcohol (por ejemplo, metanol) (aproximadamente 1:9), seguido de tratamiento con un ácido; por ejemplo, ácido clorhídrico 1 N, proporciona la hidroxipirona final CC-5 (3-([S]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([R]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona; y el éster CC-6.
Además, la retirada de clorhidrato de trietilamina por filtración seguida de la adición de un equivalente molar de hidróxido sódico (metanol) a la solución de tolueno de CC-4 produce la sal sódica de CC-5 en forma de un precipitado. La recogida de ese precipitado se realiza por procedimientos convencionales.
Esquema DD
El tratamiento de DD-1 (que es igual que U-6) con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno proporciona el cloruro de ácido DD-2. El tratamiento de una mezcla de cloruro de (R)-3-fenilvalerilo (DD-2) (que es igual que CC-2) y (S)-2,2-dimetil-6-(\alpha-etilfenetil)-4H-1,3-dioxin-4-ona (DD-3) (que es igual que X-7) con trietilamina (TEA) en tolueno a temperaturas elevadas proporciona la pirona DD-4. La hidrólisis básica de DD-4 en metanol proporciona la hidroxipirona final DD-5 (3-([S]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([S]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona) y el éster DD-6 (que es igual que CC-6).
La síntesis de los cuatro diastereómeros de 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona se obtiene preferiblemente siguiendo los procedimientos de los Esquemas AA, BB, CC y DD.
Esquema EE
El ácido (R)-3-fenilvalérico (EE-1) (que es igual que U-3) se convierte en el correspondiente éster metílico con cloruro de tionilo en metanol produciendo EE-2 (que es igual que Z-6). EE-2 se trata con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio seguido de cloruro de trimetilsililo dando EE-3. Una mezcla de EE-3 y EE-4 (W-7) se calienta en un disolvente orgánico tal como tolueno seguido del tratamiento de la mezcla de reacción con ácido produciendo el producto final EE-5 (que es igual que AA-5)\cdot(3-([R]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([R]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona).
Esquema FF
Una mezcla de FF-1 (que es igual que EE-3 y se deriva a partir del ácido (S)-3-fenilvalérico (U-3) y FF-2 (que es igual que X-7 en el Esquema X) se calienta en un disolvente orgánico tal como tolueno seguido del tratamiento de la mezcla de reacción con ácido produciendo FF-3 (que es igual que BB-5) (3-([R]-\alpha-metilbencil)-4-hidroxi-6-([S]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona).
Esquema GG
El ácido (R)-3-fenilvalérico (GG-1) (que es igual que U-6) se convierte en el correspondiente éster metílico con cloruro de tionilo en metanol produciendo GG-2 (que es igual que CC-6). GG-2 se trata con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio seguida de cloruro de trimetilsililo dando GG-3. Una mezcla de GG-3 y GG-4 (W-7) se calienta en un disolvente orgánico tal como tolueno seguido del tratamiento de la mezcla de reacción con ácido produciendo el producto final (GG-5) (que es igual que CC-5) (3-([S]-\alpha-metilbencil)-4-hidroxi-6-([R]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona).
Esquema HH
Una mezcla de HH-1 (que es igual que GG-3 en el Esquema GG) y HH-2 (X-7) se calienta en un disolvente orgánico tal como tolueno seguido del tratamiento de la mezcla de reacción con ácido produciendo el producto final HH-3 (que es igual que DD-5) (3-([S]-\alpha-metilbencil)-4-hidroxi-6-([S]-\alpha-etilfenetil)-2H-pironas-ona).
Esquema II
El alcohol furfurílico (II-1), que está disponible en el mercado, se trata con clorometil metil éter en presencia de diisopropiletilamina en un disolvente orgánico produciendo el alcohol protegido II-2. II-2 se trata con n-butillitio a baja temperatura en un disolvente de éter durante varias horas seguido de la adición de ciclopropil carboxaldehído, que está disponible en el mercado, dando el alcohol II-3. Una mezcla del alcohol II-3 y pirona II-4, que está disponible en el mercado, se trata con una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno produciendo II-5. II-5 se trata con 2,2 equivalentes de LDA seguido de yoduro de etilo produciendo II-6. El tratamiento de II-6 con 2,2 equivalentes de LDA seguido de bromuro de bencilo produce el producto final II-7, que se trata con un ácido suave dando el producto final II-8 (3-(\alpha-ciclopropil((5-hidroximetil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-4-ona). En el procedimiento anterior, se usanotros aldehídos de alquilo en lugar de ciclopropil carboxaldehído para conseguir compuestos alquilo que corresponden a II-3. También se usan otros haluros de alquilo o cicloalquilo en lugar de yoduro de etilo para conseguir compuestos que corresponden a II-6 y se usan otros haluros de bencilo sustituidos con, por ejemplo, halógeno, trifluorometilo, -CN, nitro o alcoxi, en lugar de bromuro de bencilo para conseguir compuestos que corresponden a II-7.
Esquema JJ
El tratamiento de II-8 con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base tal como piridina da el sulfonato JJ-1. El tratamiento de JJ-1 con metóxido sódico en metanol produce el producto final JJ-2. El tratamiento de JJ-1 con azida sódica en un disolvente orgánico proporciona el producto final, la azida JJ-3, que se reduce con hidrógeno (Pd/carbono) dando el producto final JJ-4. JJ-4 se acila con cloruro de acetilo en presencia de trietilamina en un disolvente clorocarbonado o de éter o en piridina sin base adicional, dando el producto final JJ-5 o se hace reaccionar con un haluro de alquilo o arilsulfonilo dando el producto final, el sulfonato JJ-6. JJ-3 se hace reaccionar con propionato de metilo en un disolvente orgánico a temperaturas elevadas produciendo el producto final JJ-7. Se usan otros alcoholes de alquilo en lugar de metanol, que se usa en la preparación de JJ-2 a partir de JJ-1, dando los correspondientes análogos alquilo de JJ-2. Se usan otros cloruros de ácido en lugar de cloruro de acetilo, que se usa en la preparación de JJ-5 a partir de JJ-4, dando los análogos correspondientes de JJ-5. Se usan otros acetilenos, sustituidos con grupos alquilo y arilo, en lugar de propionato de metilo, que se usa en la preparación de JJ-7 a partir de JJ-3, para obtener los correspondientes análogos de JJ-7. Se usan haluros de sulfonilo sustituido con arilo o heterociclo en la preparación de los correspondientes análogos de JJ-6.
Esquema KK
KK-1 (JJ-4) se hace reaccionar con 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (KK-2). que está disponible en el mercado, en un disolvente orgánico dando el producto final KK-3. La reacción de KK-3 con un equivalente de una amina primaria o secundaria da el producto final KK-4. De forma similar, KK-1 (JJ-4) se hace reaccionar con N-cianotioiminocarbonato de dimetilo (KK-5), que está disponible en el mercado, dando el producto final KK-6 que se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria dando el producto final KK-7. Se usan otras aminas, tales como aminas primarias o secundarias, en lugar de isopropilamina para preparar los correspondientes análogos de KK-4 y KK-7.
Esquema LL
LL-1, que está disponible en el mercado, se añade a una solución saturada de NaHCO_{3}. A esa suspensión se le añade cloroformiato de bencilo produciendo LL-2. LL-2 se disuelve en cloruro de metileno y se enfría a 0ºC. Se añade cloruro del ácido ciclopropilcarboxílico, que se prepara a partir de ácido ciclopropanocarboxílico disponible en el mercado usando cloruro de oxalilo, seguido de un exceso de AICI_{3}. La reacción se vierte en agua con hielo produciendo LL-3. La reducción de LL-3 con borohidruro sódico en una mezcla de THF y etanol da LL-4. El tratamiento de una solución de LL4 y pirona LL-5 (que es igual que M-3) en cloruro de metileno con ácido trifluoroacético da el producto final LL-6. La hidrogenación de LL-6 da el producto final LL-7 (3-(\alpha-ciclopropil((5-aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona) (que es igual que JJ-4). Se usan otros cloruros de ácido alquilo en lugar de cloruro de ácido ciclopropilcarboxílico, que se usa en la preparación de LL-3 a partir de LL-2, para conseguir los siguientes análogos correspondientes.
Esquema MM
MM-1, que está disponible en el mercado, se añade a una solución saturada de NaHCO_{3}. A esa suspensión se le añade cloroformiato de bencilo produciendo MM-2. MM-2 se disuelve en cloruro de metileno y se enfría a 0ºC. Se añade cloruro de ácido ciclopropilcarboxílico, preparado a partir del ácido ciclopropanocarboxílico disponible en el mercado usando cloruro de oxalilo seguido de un exceso de AICl_{3}. La reacción se vierte en agua con hielo produciendo MM-3. La reducción de MM-3 con borohidruro sódico en una mezcla de THF y etanol da MM-4. El tratamiento de una solución de MM-4 y pirona MM-5 (que es igual que M-3) en cloruro de metileno con ácido trifluoroacético da el producto final MM-6. La hidrogenación de MM-6 da el producto final MM-7 (3-(\alpha-ciclopropil((5-aminometil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona). El tratamiento de MM-7 con cloruro de fenilsulfonilo da el producto final MM-8. Se usan otros cloruros de ácido alquilo y heterociclos sustituidos en lugar de ácido ciclopropilcarboxílico para conseguir los correspondientes análogos a M-3. Se usan otros haluros de arilsulfonilo sustituido en lugar de cloruro de fenilsulfonilo para conseguir los correspondientes análogos a MM-8.
Esquema NN
Una mezcla de NN-1, que está disponible en el mercado, y cloruro del ácido ciclopropilcarboxílico, que se prepara a partir de ácido ciclopropanocarboxílico disponible en el mercado, se trata con un ácido de Lewis tal como AICl_{3} en cloruro de metileno a 0ºC produciendo NN-2. El tratamiento de NN-2 con borohidruro sódico en un disolvente alcohólico da NN-3. El tratamiento de una mezcla de NN-3 y NN;4 (que es igual que M-3) en cloruro de metileno o tolueno con un ácido anhidro tal como ácido trifluoroacético o ácido p-toluenosulfónico da el producto final NN-5. Después, el tratamiento de NN-5 con azasulfeno (NN-6). S. K. Gupta, Synthesis, pág. 39 (1977) proporciona el producto final NN-7. De forma similar, el tratamiento de NN-5 con ácido clorosulfónico seguido de la adición de anilina también produce NN-7 en un protocolo de dos etapas. La anilina sustituida con uno o más halógeno, alcoxi, trifluorometilo, alquilo, nitro y -CN, también se usa en este procedimiento produciendo análogos sustituidos de NN-7.
Esquema OO
Tiofen-2-il metanol (OO-1), que está disponible en el mercado, se trata con clorometil metil éter en presencia de diisopropiletilamina en un disolvente orgánico produciendo el alcohol protegido OO-2. OO-2 se trata con n-butil litio a baja temperatura en un disolvente de éter durante varias horas seguido de la adición de ciclopropil carboxaldehído dando los alcoholes OO-3 y OO3a. Una mezcla de alcohol OO-3 y pirona OO-4 (que es igual que D-1) se trata con una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno produciendo OO-5. OO-5 se trata con 2,2 equivalentes de LDA seguido de yoduro de etilo produciendo OO-6. El tratamiento de OO-6 con 2,2 equivalentes de LDA seguido de bromuro de bencilo produce el producto final OO-7 que se trata con un ácido suave dando el producto final OO-8 (3-(\alpha-ciclopropil((5-hidroximetil)tiofen-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piron-4-ona). En el procedimiento anterior, se usan otros aldehídos de alquilo en lugar de ciclopropil carboxaldehído para conseguir compuestos alquilo que corresponden a OO-3. También se usan otros haluros de cicloalquilo o alquilo en lugar de yoduro de etilo para conseguir compuestos que corresponden a OO-6 y se usan otros haluros de bencilo sustituidos con, por ejemplo, halógeno, trifluorometilo, -CN, nitro o alcoxi, en lugar de bromuro de bencilo para conseguir compuestos sustituidos que corresponden a OO-7.
Esquema PP
El tratamiento de OO-8 con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina da el sulfonato PP-1. El tratamiento de PP-1 con metóxido sódico en metanol produce el producto final PP-2. El tratamiento de PP-1 con azida sódica en un disolvente orgánico proporciona el producto final, azida PP 3, que se reduce con hidrógeno (Pd/carbono) dando el producto final PP-4. PP-4 se acila con cloruro de acetilo en presencia de trietilamina en un disolvente de clorocarbonado o éster o en piridina sin base adicional, dando el producto final PP-5 o se hace reaccionar con haluro de alquilo o arilsulfonilo dando el producto final, sulfonato PP-6 (N-(5-(1-ciclopropil)-1-(4-hidroxi-6-(a-etilfenetil)-2H-piron-4-ona-3-il))metil)tiofen-2-il fenil sulfonamida). PP-3 se hace reaccionar con propiolato de metilo en un disolvente orgánico a temperaturas elevadas produciendo el producto final PP-7. Se usan otros alcoholes de alquilo en lugar de metanol, que se usa en la preparación de PP-2 a partir de PP-1, dando los correspondientes análogos alquilo de PP-2. Se usan otros cloruros de ácido en lugar de cloruro de acetilo, que se usa en la preparación de PP-5 a partir de PP-4, dando los correspondientes análogos de PP-5. Se usan otros acetilenos, sustituidos con grupos alquilo y arilo, en lugar del propionato de metilo, que se usa en la preparación de PP-7 a partir de PP-3, para conseguir los correspondientes análogos de PP-7. Se usan haluros de sulfonilo sustituidos con arilo o heterociclo en la preparación de los correspondientes análogos de PP-6.
Esquema QQ
Una mezcla de QQ-1 (OO-3a del Esquema OO) y QQ-2 (que es igual que D-1) en cloruro de metileno se trata con una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético que produce QQ-3. QQ-3 se trata con 3,3 equivalentes de diisopropilamida de litio (LDA) en un disolvente de éter por debajo de la temperatura ambiente seguido de la adición de yoduro de etilo produciendo el producto final QQ-4. El tratamiento de QQ-4 con 3,3 equivalentes de LDA en un disolvente de éter seguido de la adición de bromuro de bencilo produce el producto final QQ-5 (que es igual que OO-8).
Esquema RR
RR-1 (PP-4) se hace reaccionar con 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (RR-2), que está disponible en el mercado, en un disolvente orgánico dando el producto final RR-3. La reacción de RR-3 con un equivalente de una amina primaria o secundaria da el producto final RR-4. De forma similar, RR-1 se hace reaccionar con N-cianotioiminocarbonato de dimetilo (RR-5), que está disponible en el mercado, dando el producto final RR-6 que se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria dando el producto final RR-7. Se usan otras aminas, tales como aminas primarias y secundarias, en lugar de isopropilamina para preparar los correspondientes análogos de RR-4 y RR-7.
Esquema SS
Una mezcla de SS-1, que está disponible en el mercado, y cloruro del ácido ciclopropilcarboxílico, que se prepara a partir de ácido ciclopropanocarboxílico disponible en el mercado, se trata con un ácido de Lewis tal como AICl_{3} en cloruro de metileno a 0ºC produciendo SS-2. El tratamiento de SS-2 con borohidruro sódico en un disolvente de alcohol da SS-3. El tratamiento de una mezcla de SS-3 y SS-4 (que es igual que M-3) en cloruro de metileno o tolueno con un ácido anhidro, tal como ácido trifluoroacético o ácido p-toluenosulfónico, da el producto final SS-5. Después, el tratamiento de SS-5 con azasulfeno SS-6, S. K. Gupta, Synthesis, pág. 39 (1977) produce el producto final SS-7. De forma similar, el tratamiento de SS-5 con ácido clorosulfónico seguido de adición de anilina también produce SS-7 en un protocolo de dos etapas. La anilina sustituida con uno o más halógeno, alcoxi, trifluoroaetilo, alquilo, nitro y -CN, también se usa en este procedimiento produciendo análogos sustituidos de SS-7.
Esquema TT
La pirona TT-1 (que es igual que Q-1) se trata con dos equivalentes de diisopropilamida de litio en un disolvente de éter. Se añade un aril aldehído a baja temperatura y la reacción se inactiva añadiendo una solución saturada de NH_{4}Cl. Esto proporciona el producto final TT-2. Adicionalmente, U-1 se trata con 2,2 equivalentes de diisopropilamida de litio (LDA) en un disolvente de éter seguido de la adición de yoduro de etilo dando TT-3. A esa solución se le añade otro equivalente de LDA seguido de benzaldehído produciendo el producto final TT-4.
Esquema UU
Los ácidos carboxílicos UU-1 y UU-7 se preparan mediante la metodología descrita en J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103:2127 y Tetrahedron Letters (1986) 27:897. El grupo \beta-hidroxilo tanto en UU-1 como en UU-7 se protege haciendo reaccionar el ácido hidroxi con cloruro de t-butildimetilsililo en DMF en presencia de imidazol (o 2,6-lutidina, etildiisopropilamina) seguido de tratamiento con base acuosa produciendo el ácido carboxílico libre. El ácido carboxílico se trata con cloruro de oxalilo (o reactivo alternativo) produciendo cloruros de ácido UU-2 y UU-8. Si es necesario, se usa otro grupo protector derivado de sililo, tal como el grupo t-butildifenilsililo o algún otro grupo protector de alcohol adecuado. Tanto UU-2 como UU-8 se hacen reaccionar con el enolato de litio derivado de terc-butilacetato (LDA/THF/-78C) produciendo \beta-cetoésteres UU-3 y UU-9. El tratamiento de UU-3 y UU-9 con H_{2}SO_{4}/anhídrido acético/acetona produce UU-4 y UU-10 [Kaneko, Sato. Sakaki, Abe J. Heterocyclic Chem. (1990) 27:25], los cuales reaccionan con cloruro de ácido UU-5 en tolueno caliente en presencia de trietilamina dando los productos finales UU-6 y UU-11. La oxidación de UU-6 y UU-11 con CrO_{3} o en condiciones Swem produce los productos finales UU-12 y UU-14, los cuales cuando se tratan con borohidruro sódico (u otros reactivos hidruro) dan mezclas de diastereómeros. La reducción de UU-12 produce UU-6 y UU-13 en forma de una mezcla separable de diastereómeros. La reducción de UU-14 produce UU-11 y UU-15 en forma de una mezcla separable de diastereómeros. Los productos diastereoméricos restantes se preparan usando esta misma estrategia pero usando el cloruro de ácido (S) UU-16 en lugar de UU-5.
Esquema VV
El Esquema VV es una versión modificada del Esquema L anterior. Este esquema describe la alquilación alílica catalizada con paladio del nucleófilo \beta-cetoéster de fórmula VV-1 (en la que, por ejemplo, R_{1} es fenilo, fenetilo o fenilmetilo; R_{2} es fenilmetilo o propilo) utilizando un carbonato alílico sustituido con sililo de fórmula VV-2. La desililación da lugar al compuesto de fórmula VV-4 (en la que, por ejemplo, R_{1} es fenilo, fenetilo o fenilmetilo; R_{2} es fenilmetilo o propilo) y la reducción posterior da lugar al compuesto de fórmula VV-5 (en la que, por ejemplo, R_{1} es fenilo, fenetilo o fenilmetilo; R_{2} es fenilmetilo o propilo).
Esquema WW
Este esquema describe un procedimiento genérico para la síntesis de 5,6-dihidropironas \alpha ramificadas en C-3 por alquilación con alcohol 1,3-difenil alilo. De esta forma, La reacción catalizada con etearato de trifluoruro de boro del compuesto de fórmula WW-1 (en la que, por ejemplo, R_{1} es fenilo, fenetilo o fenilmetilo; R_{2} es propilo, fenilmetilo o 2-metilpropilo) con alcohol de 1,3-difenil alilo (WW-2) proporciona compuestos de fórmula WW-3 (en la que, por ejemplo, R_{1} es fenilo, fenetilo o fenilmetilo; R_{2} es propilo, fenilmetilo o 2-metilpropilo). La hidrogenación posterior catalizada con Pd/C proporciona el compuesto de fórmula WW-4 (en la que, por ejemplo, R_{1} es fenilo, fenetilo o fenilmetilo; R_{2} es propilo, fenilmetilo o 2-metilpropilo).
Esquema XX
Este esquema es una variación del Esquema WW. El único cambio es que el óxido de trans-e procedimiento genérico para la síntesis de 5,6-dihidropironas \alpha ramificadas en C-3 por alquilación con óxido de trans-estilbeno. De esta forma, la reacción catalizada con estearato de trifluoruro de boro del compuesto de fórmula XX-1 (en la que, por ejemplo, R_{1} es fenetilo; R_{2} es propilo) con óxido de trans-estilbeno (XX-2) proporciona compuestos de fórmula XX-3 (en la que, por ejemplo, R_{1} es fenetilo; R_{2} es propilo). La hidrogenación posterior catalizada con Pd/C proporciona el compuesto de fórmula XX-4 (en la que, por ejemplo, R_{1} es fenetilo; R_{2} es propilo).
Esquema YY
El ácido 3-fenilpentanoico racémico (YY-4) se prepara por hidrogenación usando Pd/C de YY-2 seguido de la hidrólisis básica del éster YY-3. El éster YY-2 se prepara por una redisposición del ortoéster de Claisen en alcohol cinnamílico YY-1 usando 1,1,1-trietoxietano. El ácido YY-4 se redisuelve fácilmente haciendo reaccionar el ácido YY-4 con cloruro de dietilofosforilo en presencia de trietilamina, produciendo un intermedio acilo activado que después se trata con (S)-\alpha-metilbencilamina produciendo una mezcla de YY-5 y YY-6. YY-5 se obtiene diastereoméricamente pura en forma de un sólido cristalino (el otro diastereómero YY-6 está en las aguas madre). Después, el tratamiento de YY-5 con H_{3}PO_{4} a 150-60ºC produce ácido (R)-3-fenilpentanoico puro YY-7 (que es igual que CC-1). El ácido (S)-3-fenilpentanoico se obtiene siguiendo los procedimientos anteriores si se usa (R)-\alpha-metilbencilamina para formar las amidas diastereoméricas del ácido racémico YY-4.
Esquema ZZ
Se alquila malonato de dietilo (ZZ-1) con yoduro de etilo dando el compuesto de Fórmula ZZ-2, que se alquila adicionalmente con bromuro de bencilo dando el compuesto de fórmula ZZ-3 (Procedures in Organic Synthesis, Coll. VI250). La hidrólisis de ZZ-3 da el ácido racémico ZZ-4. Los ácidos ópticamente activos, ZZ-5 (que es igual que W-4) y ZZ-6 (que es igual que X-4), se obtienen por cristalización fraccionada del ácido racémico ZZ-4 con el isómero R o S de \alpha-metilbencilamina.
Esquema AAA
Este esquema ilustra la reacción de acoplamiento catalizado con ácido de Lewis entre 5,6-dihidro-2H-piran-2-onas 6,6-disustituidas (AAA-1 donde, por ejemplo, R_{1} es 2-metilpropilo, R_{2} es feniletilo) y benzhidrol (AAA-2) proporcionando derivados 3-difenilmetilo (AAA-3 donde, por ejemplo, R_{1} es feniletilo, R_{2} es 2-metilpropilo).
Esquema BBB
Se trata ácido acético (BBB-l) con dos equivalentes de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano. A esa solución se le añade carboxaldehído de ciclopropano (disponible en el mercado). Después del tratamiento acuoso, se aísla BBB-2 racémico. Los isómeros (R)-BBB-2b y (S)-BBB-2a se obtienen a partir de la cristalización fraccionada del ácido racémico con el isómero R o S de \alpha-metilbencil amina, efedrina, brucina, estricnina, quinina, cinconidina, quinidina o cinconina. Como alternativa, la condensación aldol usando la estrategia Evans (J. Amer. Chem. Soc. (1981) 103, 2127) también proporcionará enantiómeros puros BBB-2a y BBB-2b. BBB-2a se trata con trietilortoacetato produciendo BBB-3 (Helv. Chim. Acta. (1987) 70, 1320). Después de la termolisis de BBB-3, se obtiene BBB-4 (Helv. Chim. Acta. (1987) 70, 1320). El tratamiento de BBB-4 con BBB-5 en presencia de yoduro cuproso (Tetrahedron Letters 1253 (1984)) da BBB-6. El tratamiento de BBB-6 con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno durante varias horas produce BBB-7. A una solución en tolueno caliente de BBB-7 se le añade una solución en tolueno de trietilamina y BBB-8. La reacción se calienta durante varias horas y el disolvente se retira por evaporación cuando la cromatografía de capa fina (gel de sílice, acetato de etilo) indica el consumo completo de BBB-8. La reacción bruta se diluye con una mezcla 10/1 de metanol/agua seguido de adición de carbonato sódico. Después, esto proporciona BBB-9. El tratamiento de BBB-9 con una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico y varios equivalentes de metanol en éter produce BBB-10. El tratamiento de una solución en cloruro de metileno de BBB-10 con cloruro de p-cianobencenosulfonilo en presencia de trietilamina proporciona BBB-11.
Como alternativa, el tratamiento de BBB-3 con BBB-5 en presencia de yoduro cuproso (Tetrahedron Letters 1253 (1984)) da BBB-12, que es el enantiómero de BBB-6 y cuando se realizan las etapas análogas a BBB-6 produce BBB-13.
Además, BBB-4 y BBB-3 sustituyen por BBB-14 y BBB-15 para preparar los correspondientes estereoisómeros de etilo.
Esquema CCC
La cetona CCC-1 se trata con (carbetoximetilen)trifenilfosforano produciendo el éster insaturado CCC-2. La reducción (Red-Al/CuBr, DIBAH/MeCu; NaBH_{4}/resina; NaBH_{4}/Cu_{2}Cl_{2}; ref. Reduction by the Aluminium and Borohydrides in Organic Synthesis, J. Seyden-Penne, VCH Publishers. Inc. Lavoisier - Tec & Doc. 1991, p. 156) de CCC-2 seguido de la hidrólisis del éster produce CCC-3. (R) CCC-4a y (S) CCC-4b se obtienen a partir de la cristalización fraccionada del ácido racémico CCC-3 con el isómero R o S de \alpha-metilbencilamina, efedrina, brucina, estricnina, quinina, cinchonidina, quinidina o cinchonina.
Como alternativa, CCC-4a y CCC-4b se obtienen mediante reducción asimétrica (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1989) 28, 60) seguido de hidrólisis básica. Siguiendo el protocolo descrito en el Esquema BBB, se prepara CCC-6.
Esquema DDD
2-Tienilamina DDD-1 (disponible en el mercado) se trata con 2 equivalentes de n-butillitio en éter a -78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos, la temperatura de la reacción se aumenta a 0ºC durante 30 minutos seguido de la adición de azufre (polvo fino). Después del tratamiento acuoso, se aísla DDD-2 (J. Amer. Chem. Soc. (1955) 77, 5357, 5446; Org. Syn. Vol: VI, 979 (1988)). DDD-2 se trata con cloruro de p-fluorofenilsulfonilo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina produciendo DDD-3. DDD-3 también está disponible haciendo reaccionar primero DDD-1 con cloruro de p-fluorobencenosulfonilo seguido de tratamiento de este intermedio con 2 equivalentes de n-butillitio en éter seguido de la adición de azufre. El tratamiento de una mezcla de DDD-3 y DDD-4 en éter con trietilamina proporciona DDD-5 (Patente de Estados Unidos 4968815). Siguiendo el mismo procedimiento del Esquema BBB, DDD-5 se convierte en un cloruro de ácido y se hace reaccionar con (R) 2,2-dimetil-6-(\alpha-etilfenetil)-4H-1,3-dioxin-4-ona produciendo DDD 6.
Como es evidente para los especialistas habituales en la técnica, los compuestos de la presente invención pueden producirse de varias formas diastereoméricas, dependiendo de la configuración al rededor de los átomos de carbono asimétricos. Todas estas formas diastereoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol particular representada en el Esquema de Fórmula que se proporciona más adelante por la fórmula I y la forma ceto de la fórmula II y mezclas de los mismos. (Para las formulas I y II, las líneas discontinuas indican que puede estar presente o ausente un doble enlace). Todas estas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Para los compuestos de la presente invención que son 4-hidroxi-piran-2-onas de fórmula IV en el Esquema de Fórmula que se proporciona más adelante, predomina la forma enol. Para los compuestos de la presente invención que son 5,6-dihidro-4-hidroxi-piran-2-onas de fórmula III en el Esquema de Fórmula que se proporciona más adelante, se espera normalmente una mezcla de formas enol y ceto.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma libre o en la forma protegida en uno o más de los grupos carboxilo, amino, hidroxi u otros grupos reactivos restantes (no protegidos previamente). Los grupos protectores pueden ser cualquiera de los conocidos en la técnica. Se describen ejemplos de grupos protectores de nitrógeno y oxígeno en T.W. Greene, Protecting Groups in OrganicSynthesis, Wiley, Nueva York (1981); J.F.W. McOmie, ed., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) y J. Fuhrhop y G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemie (1983). Entre los grupos protectores de nitrógeno se incluyen terc-butoxicarbonilo (BOC), benciiloxicarbonilo, acetilo, alilo, ftalilo, bencilo, benzoílo, tritilo y similares. Entre los grupos protectores cetona se incluye 1,3-dioxalano.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I o sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacológicamente aceptables se refieren a aquellas sales que son fácilmente evidentes para un químico que fabrica medicamentos que son equivalentes al compuesto parental en propiedades tales como formulación, estabilidad, aceptación por parte del paciente y biodisponibilidad. Los ejemplos de sales de los compuestos de la presente invención incluyen sales de ácidos, tales como sales sódicas y potásicas de los compuestos de fórmula I y sales de bases tales como la sal clorhidrato de los compuestos de fórmula I, en los que los sustituyentes R contienen un resto básico.
Los especialistas en la técnica sabrán cómo formular los compuestos de esta invención, usando vehículos farmacéuticamente aceptables, en formas de dosificación farmacéutica apropiadas,. Los ejemplos de las formas de dosificación incluyen formulaciones orales, tales como comprimidos o cápsulas o formulaciones parenterales, tales como soluciones estériles.
Cuando los compuestos en este invención se administran por vía oral, una cantidad eficaz es de aproximadamente 0,1 mg a 100 mg por kg de peso corporal al día. Pueden prepararse formas de dosificación sólidas o líquidas para la administración oral. Las composiciones sólidas se preparan mezclando los compuestos de esta invención con ingredientes convencionales tales como talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, silicato de magnesio y aluminio, sulfato cálcico, almidón, lactosa, goma arábiga, metilcelulosa o diluyentes y vehículos farmacéuticos funcionalmente similares. Las cápsulas se preparan mezclando los compuestos de esta invención con un diluyente o vehículo farmacéutico inerte y colocando la mezcla en una cápsula de gelatina dura de un tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda se preparan mediante encapsulación con una máquina de una suspensión de los compuestos de esta invención con un aceite inerte aceptable tal como aceite vegetal o vaselina líquida clara. Los jarabes se preparan disolviendo los compuestos de esta invención en un vehículo acuoso y añadiendo azúcar, agentes aromatizantes y conservantes. Los elixires se preparan usando un vehículo hidroalcohólico tal como etanol, edulcorantes adecuados tales como azúcar o sacarina y un agente aromatizante aromático. Las suspensiones se preparan con un vehículo acuoso y un agente de suspensión tal como goma arábiga, tragacanto o metilcelulosa.
Cuando los compuestos de esta invención se administran por vía parenteral, pueden administrarse por inyección o por infusión intravenosa. Una cantidad eficaz es de aproximadamente 0,1 mg a 100 mg por kg de peso corporal al día. Las soluciones parenterales se preparan disolviendo los compuestos de esta invención en vehículo acuoso y esterilizando por filtración la solución antes de colocarla en un vial o ampolla cerrado herméticamente adecuado. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma con la excepción de que se usa un vehículo de suspensión estéril y los compuestos de esta invención se esterilizan con óxido de etileno o un gas adecuado antes de suspenderse en el vehículo.
Los especialistas en la técnica determinarán fácilmente la vía exacta de administración, dosis, o frecuencia de administración y depende de la edad, el peso, el estado físico general, u otros síntomas clínicos específicos del paciente a tratar.
Sorprendente e inesperadamente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención reducen el tamaño y peso de la glándula prostática en mamíferos macho. Esto es particularmente inesperado por el hecho de que estos compuestos son estructuralmente muy distintos a cualquier inhibidor conocido de la testosterona 5\alpha-reductasa. Además, los compuestos de esta invención pueden tener otros usos, como se describe más detalladamente más adelante.
De esta forma, la presente invención proporciona el uso de compuestos, tal como 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, para prevenir y tratar enfermedades dependientes de andrógenos, incluyendo la prevención y tratamiento de lesiones de próstata en seres humanos y animales, tales como hipertrofia e hiperplasia prostática benigna (crecimientos no neoplásicos de la próstata) por ejemplo, manteniendo y reduciendo el tamaño de la glándula prostática y el cáncer prostático en mamíferos macho. Además, la presente invención proporciona el uso de estos compuestos para prevenir y tratar enfermedades de la piel dependientes de andrógenos tales como la alopecia, hirsutismo, particularmente hirsutismo femenino, acné vulgar y seborrea, en mamíferos.
Por "prevenir" se entiende evitar la aparición de una enfermedad.
Por "tratar" se entiende mejorar o evitar los efectos de una enfermedad.
Por "mantener" se entiende conservar en un estado existente.
Por "mamíferos" se entiende cualquier animal vertebrado de sangre caliente de la clase Mammalia que comprende seres humanos y todos los demás animales que alimentan a sus crías con leche secretada por las glándulas mamarias y que normalmente tienen la piel más o menos cubierta con pelo. Se incluyen especialmente seres humanos, perros y ratas.
Por "hipertrofia" se entiende el aumento o sobrecrecimiento de un órgano o parte debido a un aumento en el tamaño de sus células constituyentes.
Por "hiperplasia" se entiende la multiplicación anormal o aumento del número de células normales en la disposición normal en un tejido.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a proporcionar un procedimiento para prevenir o tratar las enfermedades dependientes de andrógenos de alopecia, hirsutismo, acné vulgar y seborrea por administración tópica y a un procedimiento para prevenir o tratar todas las afecciones anteriores así como hipertrofia prostática benigna y cáncer de próstata, mediante administración tópica o parenteral, de los compuestos de la presente invención. De esta forma, la presente invención se refiere a proporcionar formulaciones farmacéuticas tópicas y parenterales adecuadas para usar en nuevos procedimientos de tratamiento de la presente invención.
La diversidad de formas de dosificación farmacéuticas para los diferentes modos de administración y su preparación se incorporan por la presente en este documento como referencia a partir de los siguientes documentos: Patente de Estados Unidos 4.377,584, col. 10, línea 52. hasta col. 11. línea 31: Patente de Estados Unidos 4,760,071. col. 6. línea 62, hasta col. 7, línea 42; y Patente de Estados Unidos 5,017,568, col. 28, líneas 3-39.
La cantidad del compuesto de fórmula I que es eficaz para el tratamiento de las afecciones anteriores varía de 1 a 1000 mg/kg/día, prefiriéndose de 50 a 400 mg/kg/día y prefiriéndose más de 100 a 400 mg/kg/día. Los especialistas en la técnica determinarán fácilmente la forma de dosificación terapéutica exacta, modo y frecuencia de administración y la dosificación y esto depende de la edad, el peso, el estado físico general u otros síntomas clínicos específicos del paciente, ser humano y otros mamíferos, a tratar.
Los siguientes cinco (5) compuestos de la presente invención se ensayaron en un ensayo in vitro del inhibidor de la testosterona 5\alpha reductasa: 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-5H-piran-2-ona; 6-(1-bencil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona; 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona; 3-(\alpha-etilbencil)-6-fenetil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona; 4-hidroxi-3-(1-fenilpropil)-6-[1-[(tetrahidro-2H-piran-3-il)metil]propil]-2H-piran-2-ona. Este ensayo es muy similar a los descritos en las siguientes referencias, excepto por el uso de próstatas de perro y rata en lugar de próstatas de seres humanos: Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos. Vol. 90: 5277-5281 (1993): J. Steroid. Biochem. Molec. Biol.. Vol. 44, Nº 2, págs.. 121-131 (1993). Los cinco (5) compuestos tenían actividad en este ensayo a una dosis de al menos 0,1 mM.
Por lo tanto, y sin desear estar limitado a un mecanismo de acción específico, se concluyó que estos compuestos y otros compuestos relacionados de la presente invención serán útiles para prevenir o tratar enfermedades dependientes de andrógenos, tales como las descritas anteriormente.
La utilidad de compuestos representativos de la presente invención se ha demostrado en los ensayos biológicos que se describen a continuación.
La 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona se ensayó además in vivo en un estudio de toxicidad y seguridad de fármacos orales de cuatro semanas en perros beagle, descrito en el Ejemplo 208 descrito más adelante. Se descubrió que, durante la realización de la evaluación post-dosificación de los datos de este estudio, hubo una reducción relacionada con la dosis del tamaño y peso de la próstata de perros macho. Los pesos de próstata medios (n=3, 3 perros en cada uno de los grupos 1-5) se dan en la Tabla I que se proporciona más adelante. El examen con microscopio óptico de testículos, glándulas adrenales y pituitarias de grupos de control y de dosis alta no mostraron cambios relacionados con el fármaco.
En un estudio repetido (grupos 6 y 7, de 4 perros cada uno), cuyos resultados también se dan en la tabla I, 2/4 perros con dosis altas tuvieron menores tamaños de próstata absolutos y relativos que los controles, pero las reducciones sólo fueron notables en 1/4 perros.
Como se demuestra en este ensayo in vivo, la capacidad de 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona para reducir el tamaño y peso de la glándula prostática, particularmente sin efectos significativos en los testículos y otras glándulas endocrinas, indica que este compuesto y compuestos relacionados de la presente invención serán útiles para prevenir o tratar enfermedades dependientes de andrógenos, tales como las descritas anteriormente, especialmente hipertrofia e hiperplasia prostática benigna en mamíferos macho.
Descripción de las realizaciones preferidas
En las Preparaciones y Ejemplos que se proporcionan a continuación y a lo largo de este documento:
ºC
es grados Centígrados.
M
es molar (concentración).
N
es normal (concentración).
ml
es mililitro.
mg
es miligramo.
mmHg
es milímetros de mercurio.
^{1}H-RMN
es espectro de resonancia magnética nuclear de protón.
^{13}C-RMN
es espectro de resonancia magnética nuclear con carbono.
\delta
es desplazamiento químico (partes por millón) con relación a TMS.
CDCl_{3}
es deuterio-cloroformo.
CD_{3}OD
es deuterio-metanol.
EM BAR
es espectrometría de masas por bombardeo de átomos rápido.
EMAR
es espectrometría de masas de alta resolución.
Anal.
es datos analíticos.
Pd/C
es paladio sobre carbón.
THF
es tetrahidrofurano.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la presente invención:
Preparación 1
5-fenil-3,5-dioxopentanoato de etilo (Fórmula A-3: X es CH) Ver Esquema A
A una suspensión de 50 mg de hidruro potásico en 1 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden gota a gota 130 mg de acetoacetato de etilo (A-1) a 0ºC, seguido de la adición de 0,7 ml de solución n-butil litio-hexano 1,6 M. Después, a la mezcla de reacción amarilla resultante se le añaden 150 mg de benzoato de etilo (A-2: X es CH), y se agita durante 5 minutos más. La reacción se inactiva con 0,5 ml de ácido acético glacial y después se diluye con 1 ml de agua. El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 X 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 ml), se secan (sulfato de magnesio) y después se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo del 0 a 30% en hexano) dando 201 mg del producto del título en forma de un aceite incoloro.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29, 3,48, 4,22, 6,30, 7,47, 7,87, 15,81.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 13,8, 45,6, 61,2, 96,5, 126,8, 128,4, 132,4, 133,8, 167,3, 182,3, 189,1.
Preparación 2 4-Hidroxi-6-fenil-2-pirona (Fórmula A-4: X es CH) Ver Esquema A
El producto del título de la Preparación 1 (700 mg) se calienta a 120ºC a presión reducida (1 mm Hg) durante 10 horas. La torta parda resultante se lava con éter dietílico, se seca a presión reducida dando 411 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 5,40, 6,78, 7,53, 7,85.
Ejemplo 1 4-Hidroxi-6-fenil-3-(1'-fenil-propil)-2-pirona; también denominado 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona (Fórmula A-5: X es CH, R es etilo) Ver Esquema A
A una solución de 94 mg del producto del título de la Preparación 2 y 104 mg de (\pm)-1-fenil-I-propanol en 3 ml de dioxano se le añaden 0,3 ml de trifluoruro de boro - éter dietílico a temperatura ambiente y se deja agitar durante 10 horas y después se inactiva con 1 ml de agua. La mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno (3 X 5 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 X 3 ml), salmuera (3 ml), se secan (sulfato sódico) y después se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna (acetato de etilo del 20 al 80% en hexano) dando 37,5 mg del producto del título en forma de un sólido castaño.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 0,94, 2,17, 2,35, 4,05, 4,23, 6,55, 7,17, 7,26, 7,42, 7,50, 7,75.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 12,4, 23,8, 41,8, 97,7, 106,1, 124,9, 125,5, 127,5, 127,8, 128,4, 130,2, 130,9, 143,7, 158,0, 165,8.
EM BAR [M]^{+} = 306.
\newpage
Preparación 3
6-fenil-3,5-dioxohexanoato de etilo (Fórmula B-3: n es 1) Ver Esquema B
A una suspensión de 580 mg de hidruro potásico en 15,0 ml de tetrahidrofurano se le añaden 1,82 g de acetoacetato de etilo (B-1) a 0ºC y se agita durante 30 minutos, después se le añaden 9,0 ml de una solución n-butil litio-hexano 1,6 M y se agita durante 1 hora a 0ºC. A la mezcla de reacción se le añaden 2,30 g de fenilacetato de etilo (B-2: n es 1) que da lugar a la precipitación y por tanto se añaden 50 ml más de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con 10 ml de ácido acético glacial. El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 X 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (3 X 10 ml), salmuera (10 ml), se secan (sulfato sódico) y después se concentran. Después, el residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 10% en hexano) produciendo 1,03 g del producto del título en forma de un aceite amarillo claro.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22, 2,18, 3,24, 3,40, 3,54, 3,59, 4,16, 7,22.
Preparación 4
7-fenil-3,5-dioxoheptanoato de etilo (Fórmula B-3: n es 2) Ver Esquema B
A una suspensión de 580 mg de hidruro potásico en 15,0 ml de tetrahidrofurano se le añaden 1,82 g de acetoacetato de etilo (B-1) a 0ºC y se agita durante 30 minutos, después se le añaden 9,0 ml de una solución 1,6 M de n-butillitio-hexano y se agita durante 1 hora a 0ºC. A la mezcla de reacción se le añaden 2,49 g de dihidrocinnamato de etilo (B-2: n es 2) que da lugar a la precipitación y por lo tanto se añaden 50 ml más de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con 10 ml de ácido acético glacial. El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (30 ml X 3). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (3 X 10 ml), salmuera (10 ml), se secan (sulfato sódico) y después se concentran. Después, el residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 10% en hexano) produciendo 718 mg del producto del título en forma de un aceite amarillo claro.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27, 2,28, 2,63, 2,88, 2,95, 3,31, 3,43, 4,19, 7,23.
Preparación 5
6-Bencil-4-hidroxi-2-pirona (Fórmula B-4: n es 1) Ver Esquema B
El producto del título de la Preparación 3 (510 mg) se calienta a 100ºC a presión reducida (1 mm Hg) durante 16 horas. El sólido blanco resultante se lava con éter dietílico (10 ml), se secan a presión reducida dando 226 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 3,80, 5,32, 5,90, 7,29.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 40,6, 89,9, 102,3, 128,3, 129,9, 130,3, 136,8, 167,3, 168,2, 173,3.
EM BAR [M]^{+} = 202.
Preparación 6
4-Hidroxi-6-fenetil-2-pirona (Fórmula B-4: n es 2) Ver Esquema B
El producto del título de la Preparación 4 (718 mg) se calienta a 100ºC a presión reducida (1 mm Hg) durante 16 horas. El sólido blanco resultante se lava con éter dietílico (10 ml), se seca a presión reducida dando 346 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 2,73, 2,90, 5,34, 5,86, 7,20.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 33,8, 36,4, 89,9, 102,2, 127,4, 129,4, 129,6, 141,4, 167,3, 168,4, 173,3.
EM BAR [M]^{+} = 216.
Ejemplo 2 6-Bencil-4-hidroxil-3-(1'-fenilpropil)-2-pirona; también denominado 6-bencil-3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula B-5: n es 1) Ver Esquema B
Una mezcla del producto del título de la Preparación 5 (21 mg) y (\pm)-1-bromo-1-fenil-propano (0,2 ml) se calientan a 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción bruta se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo del 10 a 30% en hexano) dando 11,2 mg del producto del título en forma de sólido amarillo.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96, 2,17, 3,80, 4,24, 5,93, 7,15-7,45.
Ejemplo 3 4-Hidroxi-6-fenetil-3-(1'-fenilpropil)-2-pirona; también denominado 3-(alfa-etilbencil)-6-fenetil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula B-5: n es 2) Ver Esquema B
Una mezcla de 22 mg de producto del título de la Preparación 6 y 0,2 ml de (\pm)-1-bromo-1-fenil-propano se calientan a 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción bruta se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo del 10 a 30% en hexano) dando 14 mg del producto del título en forma de sólido amarillo.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,96, 2,17, 2,67, 2,89, 4,25, 5,93, 7,10-7,45.
EM BAR [M]^{+} = 334.
Preparación 7
1-(4'-Bromofenil)-butanol (Fórmula C-2: R es OH) Ver Esquema C
A una solución de 1,90 g de 4-bromobenzaldehído (C-1) en 20 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añaden 7,5 ml de una solución 2 M de bromuro de propilmagnesio-tetrahidrofurano y se agita durante 2 horas. La reacción se inactiva con 10 ml de una solución de cloruro amónico saturado y 10 ml de agua. La fase acuosa se extrae con éter dietílico (3 X 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 ml), se secan (sulfato sódico) y después se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 5% en hexano) dando 1,97 g del producto del título en forma de un aceite incoloro.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,93, 1,26-1,42, 1,59-1,76, 4,64, 7,21, 7,46.
Preparación 8
1-Bromo-1-(4'-bromofenil)-butano (Fórmula C-2: R es Br) Ver Esquema C
A una solución de 229 mg de producto del título de la Preparación 7 en 2 ml de éter dietílico se le añaden 2 ml de ácido bromhídrico al 48% a temperatura ambiente y después se agita durante 72 horas. La fase acuosa se extrae con éter dietílico (3 X 5 ml) y las fases orgánicas combinadas se tratan con un exceso de bicarbonato sódico sólido. Después de la filtración, el material orgánico se concentra a presión reducida dando 135 mg del producto del título y se usa sin purificación adicional.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,93, 1,30-138, 1,45-1,48, 2,01-2,13, 2,18-2,26, 4,91, 7,25, 7,47.
Ejemplo 4 3-[1'-(4''-Bromofenil)-butil]-4-hidroxi-6-fenetil-2-pirona; también denominada 4-hidroxi-6-fenetil-3-(alfa-propil-p-bromobencil)-2H-piran-2-ona (Fórmula C-4) Ver Esquema C
Una mezcla de 22 mg de producto del título de la Preparación 6 y 115 mg producto del título de la Preparación 8 en 1 ml de tolueno se calientan a reflujo durante 16 horas. Después, la mezcla bruta se purifica por cromatografía en columna por gravedad (acetato de etilo al 10-60% en hexano) dando 13,9 mg del producto del título en forma de un sólido amarillo.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92, 1,87-1,95, 2,27-2,35, 2,67, 2,89, 4,64, 5,86, 7,26, 7,53, 7,71.
EM BAR [M]^{+} = 426.
Preparación 9
4-O-Cinamil-4-hidroxi-6-metil-2-pirona (Fórmula D-2) Ver Esquema D
A una solución de 2,522 g de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (D-1) en 20 ml de dimetilformamida se le añaden 2,764 g de carbonato potásico a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calienta a 90ºC durante 1 hora y se le añaden 3,942 g de bromuro de cinamilo. Después de agitar a 90ºC durante 12 horas, la reacción se inactiva con ácido acético al 10% (5 ml). La dimetilformamida se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentran en fases, el residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo del 10 al 30% en hexano) dando 3,970 g del producto del título.
Las características físicas son las siguientes
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,21, 4,65, 5,46, 5,82, 6,32, 6,72, 7,24-7,42.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 19,8, 26,7, 69,2, 88,1, 100,4, 121,4, 126,0, 126,6, 128,3, 128,4, 128,6, 134,9.
EM-BAR [M-1]^{+}= 241. Anal, Encontrado: C. 76,27; H, 5,74.
Preparación 10
4-Hidroxi-6-metil-3-(1'-fenil-2'-propenil)2-pirona (Fórmula D-3) Ver Esquema D
Una solución de 968 mg del producto del título de la Preparación 9 en tolueno (10 ml) se calienta a reflujo durante 8 horas. El tolueno se retira a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo del 50 al 80% en hexano) dando 817 mg del producto del título.
Las características físicas son las siguientes
^{1}H-RMN (CDCI_{3}/CD_{3}OD) \delta 2,15, 4,97, 5,14, 5,89, 6,53, 7,15-7,31.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 19,3, 43,9, 48,9, 100,7, 104,0, 115,8, 126,8, 127,4, 127,8, 137,7, 142,0, 160,3, 166,2.
EM-BAR [M]^{+} = 242. Anal. Encontrados: C. 73,92; H, 5,80.
Se descubrió que este compuesto también tenía actividad VIH.
Preparación 11
4-Hidroxi-6-metil-3-(1'-fenil-propil)-2-pirona (Fórmula D-4) Ver Esquema D
Una mezcla de 2,48 g del producto del título de la Preparación 10 y 100 mg de Pd al 10%/C en metanol (50 ml) se agita durante 10 horas a temperatura ambiente en la atmósfera de hidrógeno (30 psi (206,84 kPa)). El catalizador se filtra a través de Celite y el metanol se retira a presión reducida dando 2,501 g del producto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,95, 2,12, 2,18, 2,32, 4,24, 6,13, 7,22, 7,47.
EM BAR [M]^{+} = 244.
Ejemplo 5 4-Hidroxi-6-fenetil-3-(1'-fenilpropil)-2-pirona; también denominada 3-(alfa-etilbencil)-6-fenetil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula D4) Ver Esquema D
A una solución de 61 mg de diisopropilamina en THF (2 ml) se le añaden 0,375 ml de una solución 1,6 M de n-butillitio-hexano a -20ºC y se agita durante 30 minutos, después se le añaden 49 mg del producto del título de la Preparación 11 en tetrahidrofurano (3 ml). Después de agitar a -20ºC durante 30 minutos, a la mezcla de reacción se le añaden 34 mg de bromuro de bencilo y se deja agitar durante 30 minutos más, después se inactiva con ácido clorhídrico 2 N (0,5 ml). El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato sódico), se concentran y el residuo se purifica por cromatografía en columna por gravedad (acetato de etilo del 20 al 60% en hexano) dando 53 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
El espectro de ^{1}H-RMN es idéntico al dado en el Ejemplo 3.
Ejemplo 6 6-(4'-Bromofenetil)-4-hidroxi-3-(1'-fenilpropil)-2-pirona; también denominada 6-(p-bromofenetil)-3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula E-2: R es 4-bromo-fenil-CH_{2}-) Ver Esquema E
A una solución de 61 mg de diisopropilamina en THF (2 ml) se le añaden 0,375 ml de una solución 1,6 M de n-butil litio-hexano a -20ºC y se agita durante 30 minutos, después se le añaden 49 mg de E-1 en tetrahidrofurano (3 ml). Después de agitar a -20ºC durante 30 minutos, a la mezcla de reacción se le añaden 50 mg de bromuro de 4-bromobencilo y se deja agitar durante 30 minutos más, después se inactiva con ácido clorhídrico 2 N (0,5 ml). El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato sódico), se concentran y el residuo se purifica por cromatografía en columna por gravedad (acetato de etilo del 20 al 60% en hexano) dando 23 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,92, 2,12-2,26, 2,60, 2,80, 4,22, 6,00, 6,90-7,51.
EMAR encontrada 413,0674.
Anal. Encontrados: C, 64,04; H, 5,28.
Ejemplo 7 6-(2'-Fluorofenetil)-4-hidroxi-3-(1'-fenilpropil)-2-pirona; también denominada 3-(alfa-etilbencil)-6-(o-fluorofenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula E-2: R es 2-fluoro-fenil-CH_{2}-) Ver Esquema E
A una solución de 61 mg de diisopropilamina en tetrahidrofurano (2 ml) se le añaden 0,375 ml de una solución 1,6 M de n-butillitio-hexano a -20ºC y se agita durante 30 minutos, después se le añaden 49 mg de E-1 en tetrahidrofurano (3 ml). Después de agitar a -20ºC durante 30 minutos, a la mezcla de reacción se le añaden 38 mg de bromuro de 2-fluorobencilo y se deja agitar durante 30 minutos más, después se inactiva con ácido clorhídrico 2 N (0,5 ml). El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato sódico), se concentran y el residuo se purifica por cromatografía en columna por gravedad (acetato de etilo del 30 al 60% en hexano) dando 6,1 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,97, 2,16, 2,69, 2,96, 4,24, 5,80, 7,02-7,45.
EM-BAR [M]^{+} = 352.
Ejemplo 8 4-Hidroxi-3-(1'-fenilpropil)-6-(3'-fenilpropil)-2-pirona; también denominada 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(3-fenilpropil)-2H-piran-2-ona (Fórmula E-2: R es fenil-CH_{2}CH_{2}-) Ver Esquema E
A una solución de 49 mg de E-1 en tetrahidrofurano (2 ml) se le añaden 0,31 ml de una solución 1,6 M de n-butil litio-hexano a -20ºC y se agita durante 30 minutos, después se le añaden 37 mg de (2-bromoetil)benceno en tetrahidrofurano (3 ml). Después de agitar a -20ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se inactiva con ácido clorhídrico 2 N (0,5 ml). El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato sódico), se concentran y el residuo se purifica por cromatografía en columna por gravedad (acetato de etilo del 20 al 60% en hexano) dando 21,3 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,93, 1,87, 2,17, 2,35, 2,59, 4,23, 5,99, 7,08-7,46, 9,55.
EM-BAR [M]^{+} = 348.
Ejemplo 9 4-Hidroxi-3-(1'-fenilpropil)-6-propil-2-pirona; también denominada 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-propil-2H-piran-2-ona (Fórmula E-2: R es etilo) Ver Esquema E
A una solución de 122 mg de E-1 en tetrahidrofurano (4 ml) se le añaden 0,67 ml de una solución 1,6 M de n-butil litio-hexano a -20ºC y se agita durante 30 minutos, después se le añaden 78 mg de yodoetano en tetrahidrofurano (6 ml). Después de agitar a -20ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se inactiva con ácido clorhídrico 2 N (0,5 ml). El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 X 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato sódico), se concentran y el residuo se purifica por cromatografía en columna por gravedad (acetato de etilo del 20 al 60% en hexano) dando 39 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}HRMN (CD_{3}OD) \delta 0,90-1,05, 1,60, 2,14, 2,37, 4,24, 6,00, 7,18-7,48.
EM-BAR [M]^{+} = 372.
Ejemplo 10 6-Alil-4-hidroxi-3-(1'-fenilpropil)-2-pirona; también denominada 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(3-butenil)-2H-pi-ran-2-ona (Fórmula E-2: R es CH_{2}=CHCH_{2}-) Ver Esquema E
A una solución de 61 mg de diisopropilamina en tetrahidrofurano (2 ml) se le añaden 0,94 ml de una solución 1,6 M de n-butil litio-hexano a -20ºC y se agita durante 30 minutos, después, se añaden 122 mg de E-1 en tetrahidrofurano (3 ml). Después de agitar a -20ºC durante 30 minutos, a la mezcla de reacción se le añaden 61 mg de bromuro de alilo y se deja agitar durante 30 minutos más, después se inactiva con ácido clorhídrico 2 N. El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 X 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato sódico), se concentran y el residuo se purifica por cromatografía en columna por gravedad (acetato de etilo del 10 al 40% en hexano) dando 39 mg de una mezcla inseparable (3 : 1) del producto del título y 6,6-dialil-4-hidroxi-3-(1'-fenilpropil)-2-pirona.
Las características físicas son las siguientes:
EM-BAR [M]^{+} = 324 y 364.
Ejemplo 11 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-[[(fenilamino)carbonil]metil)-2H-piran-2-ona (Fórmula F-2) Ver Esquema F
A una solución de 304 mg de diisopropilamina en tetrahidrofurano (5 ml) se le añaden 1,7 ml de una solución 1,6 M de n-butil litio-hexano a -20ºC. La solución de diisopropilamida de litio resultante se agita durante 30 minutos, después se le añaden 220 mg de F-1 en tetrahidrofurano (5 ml), la solución se vuelve instantáneamente de color rojo oscuro. A la mezcla de reacción se le añaden 119 mg de isocianato de fenilo y se agita a -20ºC durante 1 hora, a 0ºC durante 2 horas, después se inactiva con ácido clorhídrico 2 N (3 ml). El tetrahidrofurano se retira a presión reducida, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con ácido clorhídrico 1 N (5 ml), agua (5 ml), se secan (sulfato sódico) y se concentran. Después, el residuo se purifica por cromatografía en columna por gravedad (metanol del 2 a 5% en cloruro de metileno) dando 247,7 mg.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,88, 2,08, 2,25, 3,57, 4,12, 6,19, 7,09-7,51.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD) \delta 10,1, 22,1, 39,2, 40,3, 100,6, 103,8, 118,2, 122,5, 123,8, 125,8, 126,0, 126,8, 136,0, 142,3, 155,8, 165,8, 164,5, 164,7.
EMAR encontrado 363,1470.
Anal. Encontrados: C. 71,20; H. 5,71; N. 3,70.
Ejemplo 12 4-Hidroxi-3-(1'-fenil-2'-propenil)-6-propil-2-pirona; también denominada 4-hidroxi-6-fenetil-3-(alfa-vinilbencil)-2H-piran-2-ona (Fórmula G-2) Ver Esquema G
A una solución de 121 mg de G-1 en tetrahidrofurano (4 ml) se le añaden 0,67 ml de una solución 1,6 M de n-butil litio-hexano a -20ºC y se agita durante 30 minutos, después se le añaden 86 mg de bromuro de bencilo en tetrahidrofurano (6 ml). Después de agitar a -20ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se inactiva con ácido clorhídrico 2 N (0,5 ml). El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 X 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato sódico), se concentran y el residuo se purifica por cromatografía en columna por gravedad (acetato de etilo del 10 al 40%. en hexano) dando 26,9 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 2,05, 2,71, 2,93, 5,09, 5,30, 5,90, 6,47, 7,13-7,53.
EMBAR [M]^{+} = 332.
Ejemplo 13 6-(1'-Bencil-propil)-4-hidroxi-3-(1'-fenil-propil)-2-pirona; también denominada 3-(alfa-etilbencil)-6-(alfa-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula H-4: R_{1} es -CH_{2}-fenilo; R_{2} es etilo) Ver Esquema H
A una solución de 244 mg de H-3 y 101 mg de diisopropilamina en tetrahidrofurano (25 ml) se le añaden 1,88 ml de una solución 1,6 M de n-butil litio-hexano a 0ºC y se deja agitar durante 10 minutos. A la reacción se le añaden 156 mg de yodoetano y se agita durante 10 minutos, después se le añaden 171 mg de bromuro de bencilo. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 2 horas, después se inactiva con ácido clorhídrico 2 N (2 ml) y agua (10 ml). El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (5 X 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (10 ml), se secan (sulfato sódico), se concentran y el residuo se purifica por cromatografía en columna por gravedad (acetato de etilo del 10 al 40% en hexano) dando 58 mg del producto del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,76-1,01, 1,50-1,70, 2,05-2,30, 2,45, 2,76-2,96, 4,19-4,33, 5,95, 6,09, 7,00-7,48.
EM-BAR [M]^{+} = 362.
Ejemplo 14 6-(1'-Etil-propil)-4-hidroxi-3-(1'-fenil-propil)-2-pirona; también denominada 3-(alfa-etilbencil)-1-etilpropil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula H-4: R_{1} es etilo; R_{2} es etilo) Ver Esquema H
A una solución de 125 mg de H-3 y 56 mg de diisopropilamina en tetrahidrofurano (10 ml) se le añaden 1,0 ml de una solución 1,6 M de n-butil litio-hexano a 0ºC y se deja agitar durante 10 minutos. A la reacción se le añaden 164 mg de yodoetano. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 2 horas, después se inactiva con ácido clorhídrico 2 N (2 ml) y agua (10 ml). El tetrahidrofurano se retira a presión reducida y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (5 X 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (10 ml), se secan (sulfato sódico), se concentran y el residuo se purifica por cromatografía en columna por gravedad (acetato de etilo del 10 al 40% en hexano) dando 89 mg del producto del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,80, 0,93, 1,56, 2,06-2,21, 2,27, 4,23, 6,10, 7,14-7,49.
EM-BAR [M]^{+}= 300.
Ejemplos 15-25
Siguiendo los procedimientos análogos a los descritos anteriormente y usando materiales de partida y reactivos fácilmente conocidos y disponibles para el especialista habitual en la síntesis orgánica, se preparan los siguientes compuestos adicionales de la presente invención:
Ejemplo 15 4-Hidroxi-6-(trans-4'-metoxibenciliden)-metil-3-(1'-fenilpropil)-2-pirona; también denominada 3-(alfa-etilbencil}4-hidroxi-6-(p-metoxiestiril)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,94, 2,27, 4,61, 5,97, 6,50, 6,62, 7,12-7,56.
EM-BAR [M]^{+} = 362.
Ejemplo 16 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(2-naft-2-iletil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Datos del espectro de masas (Modo IE) Encontrado: 384,1736.
Ejemplo 17 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(1-etil-2-naft-2-iletil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Datos del espectro de masas (Modo IE) Encontrado: 412,2033.
Ejemplo 18 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(2-naft-1-iletil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Datos del Espectro de Masa (Modo IE) Encontrado: 384,1736.
Ejemplo 19 3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(1-etil-2-naft-1-iletil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Datos del espectro de masas (Modo IE) Encontrado: 412,2041.
Ejemplo 20 3-(alfa-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-metil-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Datos del espectro de masas (Modo IE) Encontrado: 256,1116.
Ejemplo 21 3-(alfa-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(3-fenilpropil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Datos del espectro de masas (Modo IE) Encontrado: 360 (solo en baja resolución).
Ejemplo 22 3-(alfa-ciclopropilbencil)-6-(1-etilpropil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Datos del espectro de masas (Modo IE) Encontrado: 312,1725.
Ejemplo 23 3-(alfa-ciclopropilbencil)-6-(alfa-bencilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Datos del espectro de masas (Modo IE) Encontrado: 436,2035.
\newpage
Ejemplo 24 3-(alfa-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-fenetil-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Datos del espectro de masas (Modo IE) Encontrado: 346,1568.
Ejemplo 25 3-(alfa-ciclopropilbencil)-6-(1-propilbutil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Datos del espectro de masas (Modo IE) Encontrado: 340,2042.
Preparación 12
2-(\alpha-Etilbencil)-acetoacetato de metilo (Fórmula I-3) Ver Esquema I
A una suspensión agitada de 216 mg de hidruro sódico en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0ºC se le añaden 0,86 ml de acetoacetato de metilo de fórmula I-1. Después de 15 minutos se le añade una solución de 1,9 g de bromuro de \alpha-etilbencilo de fórmula I-2 en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción resultante se calienta a 65ºC durante 2 días. Después, la mezcla fría se divide posteriormente entre éter dietílico y ácido clorhídrico acuoso 1 N. La fase acuosa se extrae con dos porciones más de éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice con éter dietílico al 40-50% en hexano dando 0,53 g del producto diastereomérico del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN \delta 7,4-7,1, 3,9-3,8, 3,76, 3,38, 3,3-3,2, 2,3, 1,89, 1,8-1,5, 0,94-0,88, 0,77-0,67.
Preparación 13
2-(\alpha-Etilbencil)-5-hidroxi-3-oxo-5-fenil-heptanoato de metilo (Fórmula I-5) Ver Esquema I
A una suspensión agitada de 60 mg de hidruro sódico en 5 ml de tetrahidrofurano seco a 0ºC se le añade una solución de 0,53 g de 2-(\alpha-etilbencil)-acetoacetato de metilo de la Preparación 12 en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y después se vuelve a enfriar a 0ºC. Después, se añade lentamente una solución de 1,55 ml de n-butil litio 1,6 M en hexano. Después de 15 minutos, se añaden 0,33 ml de propiofenona de fórmula I-4. Después de 30 minutos, se añade 1 ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado y la mezcla resultante se divide entre agua y éter dietílico. La fase acuosa se extrae con dos porciones más de éter dietílico. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-15% en hexano dando 0,48 g de producto diastereomérico del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN coherente con la mezcla de tautómeros y diastereómeros del producto del título;
EM-IE: M^{+}-29=368. fragmentos coherentes con la estructura.
Ejemplo 26 6-Etil-3-(\alpha-etilbencil)-6-fenil-tetrahidropiran-2,4-diona (Fórmula I-6) Ver Esquema I
A una solución agitada de 149 mg de 2-(\alpha-etilbencil)-5-hidroxi-3-oxo-5-fenil-heptanoato de metilo de la Preparación 13 en 10 ml de tetrahidrofurano se le añaden 40 ml de hidróxido sódico acuoso 0,1 N. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentra para retirar el tetrahidrofurano y la fase acuosa restante se lava con dos porciones de éter dietílico. La fase acuosa se enfría a 0ºC y después se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 2 N. Se extrae con cuatro porciones de éter dietílico y la fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30% en hexano dando 69 mg del producto del título tautomérico.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN \delta 7,3-7,1, 4,0-3,9, 3,6-3,3, 3,1-2,9, 2,2-1,6, 0,9-05;
EM-IE: M^{+}= 336,1722 encontrado.
Preparación 14
2-(3-fenilpropil)-acetoacetato de metilo (Fórmula J-3) Ver Esquema J
A una suspensión agitada de 240 mg de hidruro sódico en 20 ml de tetrahidrofurano seco a 0ºC se le añaden 0,9 ml de acetoacetato de metilo de fórmula J-1. Después de 30 minutos, se añade una solución de 1,6 ml de 1-bromo-3-fenilpropano de fórmula J-2 en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción resultante se calienta a 65ºC durante una noche. Después, la mezcla fría se divide después entre éter dietílico y ácido clorhídrico acuoso 1 N. La fase acuosa se extrae con dos porciones más de éter dietílico. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 40% en hexano dando 0,75 g del producto del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN \delta 7,3-7,1, 3,72, 3,44, 2,61, 2,19, 1,92-1,85, 1,67-1,26.
Preparación 15
2-(3-fenilpropil)-5-etil-5-hidroxi-3-oxo-heptanoato de metilo (Fórmula J-5) Ver Esquema J
A una suspensión agitada de 84 mg de hidruro sódico en 8 ml de tetrahidrofurano seco a 0ºC se le añade una solución de 0,75 g de 2-(3-fenilpropil)-acetoacetato de metilo de la Preparación 14 en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se vuelve a enfriar a 0ºC. Después se añade lentamente 2,2 ml de una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano. Después de 15 minutos se añaden 0,37 ml de 3-pentanona de fórmula J-4. Después de 30 minutos, se añade 1 ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado y la mezcla resultante se reparte entre agua y éter dietílico. La fase acuosa se extrae con dos porciones más de éter dietílico. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-25% en hexano dando 0,435 g del producto del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN \delta 7,3-7,1, 3,71, 3,5-3,4, 2,7-2,3, 1,9-1,8, 1,6-1,4, 0,86-0,81.
Ejemplo 27 6,6-Dietil-3-(3-fenilpropil)-tetrahidropiran-2,4-diona (Fórmula J-6) Ver Esquema J
A una solución agitada de 435 mg de 2-(3-fenilpropil)-5-etil-5-hidroxi-3-oxo-heptanoato de metilo de la Preparación 15 en 20 ml de tetrahidrofurano se le añaden 100 ml de hidróxido sódico acuoso 0,125 N. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentra para retirar el tetrahidrofurano y la fase acuosa restante se lava con tres porciones de éter dietílico. La fase acuosa se enfría a 0ºC y después se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 2 N. Se extrae con cuatro porciones de éter dietílico y la fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 40% en hexano dando 316 mg del producto tautomérico del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN \delta 9,34, 7,3-7,1, 3,22, 2,7-2,3, 2,14, 2,05, 1,8-1,6, 0,97-0,85;
EM-IE: M^{+}=288,1734 encontrado.
Preparación 16
Procedimientos generales para las siguientes preparaciones y ejemplos A. Procedimiento General para la Síntesis del Dianión de 5,6-Dihidropironas
Se disuelve acetoacetato de metilo en tetrahidrofurano (0,5 M) a 0ºC. Se añade hidruro sódico (1,1 equivalente, dispersión al 60% en aceite mineral) y la reacción se agita durante 15 minutos a 0ºC. Después se añade gota a gota n-butil litio (1,1 equivalentes, solución 1,6 M en hexano) y la reacción se agita durante 15 minutos a 0ºC. La cetona se disuelve en tetrahidrofurano, después se añade todo de una vez a la mezcla de reacción. La reacción se agita durante una hora más, después se vierte en una solución saturada de cloruro amónico. Se extrae con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora al vacío. El material obtenido se disuelve en tetrahidrofurano (0,3 M) y se añade una solución de hidróxido sódico 0,1 N (1 equiv.). Después de agitar durante una hora, la mezcla se extrae con acetato de etilo (1 X). La fase acuosa se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico, después se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora, proporcionando el producto pirona desea-
do.
B. Procedimiento General para la Alquilación Alílica Catalizada con Paladio
La Pirona o 5,6-dihidropirona (1 equiv.), metil-(1-fenil-3-trimetilsilil)-2E-propenil)carbonato (1,1 equiv.). u otro carbonato sustituido apropiadamente, acetato de paladio (0,05 equivalentes) y trifenilfosfina (0,20 equivalentes) se suspenden en tolueno destilado en una atmósfera de nitrógeno lavada abundantemente con cuidado. La reacción se calienta a 70ºC durante 1-2 horas. Después, la mezcla de reacción se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo y se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de disolvente de acetato de etilo/hexano, proporcionando las pironas o 5,6-dihidropiridona 3-sustituidas deseadas.
C. Procedimiento General para la Protodesililación
El vinilsilano de B (1 equiv.) y ácido p-toluenosulfónico (0,5 equiv.) se calientan a reflujo en acetonitrilo durante 1-2 horas. La reacción se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora al vacío, proporcionando el producto desililado pirona o 5,6-dihidropirona 3-sustituida.
D. Procedimiento General para la Hidrogenación Catalítica
Los productos olefínicos 3-sustituidos de la etapa C anterior se disuelven en metanol, etanol o una mezcla de metanol/tetrahidrofurano. Se añade hidróxido de paladio al 10% o paladio sobre carbono y la mezcla se hidrogena a 40 psi (275,79 kPa) durante 4-6 horas. La filtración, evaporación y cromatografía en columna ultrarrápida o cristalización dan el producto deseado.
Ejemplo 28 3-[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-1-piran-3-il)(4-nitrofenil)metil]-1,3-propandioato de dimetilo
4-Hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0,5 g), (4-nitrobenciliden)malonato de dimetilo (0,70 g) y carbonato de cesio (0,86 g) se suspenden en 7 ml de tetrahidrofurano y se calientan a reflujo durante 2 horas. Después, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 5%/cloruro de metileno) proporciona 0,16 g del producto del título deseado en forma de una mezcla de diastereómeros. (algunos de los productos pueden perderse en las fases acuosas porque no están neutralizados).
Las características físicas de la mezcla de diastereómeros son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,10, 7,63, 7,36, 5,31, 4,99, 3,69, 3,53, 2,86, 2,70.
EMAR Encontrada: 456,1296.
Ejemplo 29 3-[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-1-piran-3-il)(3-nitrofenil)metil]-1,3-propandioato de dimetilo
(3-nitrobenciliden)malonato de dimetilo (2,54 g), 1,83 g de 4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona y carbonato de cesio (3,44 g) se suspenden en 24 ml de tetrahidrofurano y se calientan a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vierte en ácido clorhídrico 2 N y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico anhidro y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 5%/cloroformo) proporciona 4,16 g del producto del título en forma de una mezcla de diastereómeros (espuma).
Las características físicas son las siguientes:
IR(nujol): 3541-3035(a), 1754, 1738, 1703, 1646, 1529 cm^{-1}.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,11, 7,84, 7,63, 7,21-7,02, 5,11, 5,01, 4,87-4,74, 3,54, 3,54, 3,39, 3,37, 2,74-2,53.
EMAR Encontrada: 456,1296.
Preparación 17
Metil-(1-fenil-3-trimetilsilil-2E-propenil)carbonato (Fórmula K-2(c)) Ver Esquema K
Se añade t-butillitio (116,4 ml, 1,7 M en pentano) a 188,4 ml de tetrahidrofurano seco en una atmósfera de nitrógeno y se enfría a -78ºC. Se añade gota a gota (2-bromovinil)trimetilsilano (15,18 ml) durante 10 minutos. La reacción se agita durante 15 minutos a -78ºC, después se añaden 10,00 g de benzaldehído mediante una jeringa. La reacción se agita a -78ºC durante 45 minutos. La reacción se inactiva con cloroformiato de metilo destilado recientemente (7,64 ml). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se continúa agitando durante 2 horas después de lo cual se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 1%, después al 2% :hexano) proporciona 21,5 g de un aceite.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33-7,18, 6,10, 5,99, 5,90, 3,71, 0,03.
EMAR Encontrada: 264,1189.
Preparación 18
[1-(3-benciloxifenil)-3-trimetilsilil-2E-propenil]carbonato de metilo (Fórmula K-2(a) y K-2(b)) Ver Esquema K
El producto del título se obtiene siguiendo el procedimiento de una etapa usado para la síntesis de (1-fenil-3-trimetilsilil-2E-propenil)carbonato de metilo de la Preparación 17 pero sustituyendo benzaldehído por 3-benciloxibenzaldehído (6,58 g).
La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 5%/hexano) proporciona 8,18 g de aceite.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,39-7,12, 6,92-6,85, 6,06, 5,96, 5,91, Hz 5,00, 3,71, 0,01.
EM m/e (rel %): 370(85), 279(13), 204(63), 203(69), 189(80), 91(100), 73(37).
Preparación 19
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-Fenil-6-propil-2H-piran-2-ona (Fórmula K-1(a)) Ver Esquema K
Se disuelve acetoacetato de metilo (8,0 g) en 60 ml de tetrahidrofurano y se enfría a 0ºC. Se añade hidruro sódico (3,03 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agita durante 15 minutos a 0ºC. Se añade gota a gota n-butilitio (47,4 ml de una solución 1,6 M en hexanos). Después de 15 minutos, se añaden inmediatamente 11,5 ml de butirofenona en 5 ml de tetrahidrofurano. La reacción se agita durante una hora a 0ºC, después se vierte en una solución saturada de sulfato amónico y se extrae con cloruro de metileno. El extracto se seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora al vacío hasta obtener un aceite. El aceite se disuelve en 180 ml de tetrahidrofurano y se añaden 680 ml de una solución de hidróxido sódico 0,1 N. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se extrae con acetato de etilo (1 X). La fase acuosa se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico, después se extrae con cloroformo/metanol. El extracto se seca sobre sulfato sódico y se evapora, dando 12,54 g de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
Pf 130-132ºC
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40-7,25, 3,35, 3,23, 2,91, 2,88, 1,95, 1,33-1,25, 0,87.
IR (aceite mineral mull): 1663, 1635, 1592, 1582, 1450, 1342, 1332, 1319, 1285, 1263, 1244 cm^{-1}.
EM m/e (rel %): 232(2), 189(50), 149(11), 147(11), 105(100).
Preparación 20
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-[1-(3-benciloxifenil)-3-trimetilsilil-2E-propenil)-2H-piran-2-ona (Fórmula K-3(a)) Ver Esquema K
La 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-2H-piran-2-ona de la Preparación 19 y el [1-(3-benciloxifenil)-3-trimetilsilil-2E-propenil] carbonato de metilo de partida de la Preparación 18 (3,50 g) se disuelven en 50 ml de tolueno destilado. Se añade acetato de paladio (96 mg) y trifenilfosfina (450 mg). El matraz se cubre con un condensador, se lava abundantemente con cuidado con nitrógeno y se calienta a 70ºC durante 1,25 horas. La mezcla se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico y se evapora. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 25%:hexano proporciona 2,97 g del producto del título en forma de una mezcla de diastereómeros.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H y ^{13}CRMN complicadas por la presencia de diastereómeros:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,48-7,34, 6,92, 6,85-5,18, 5,11-4,87, 3,25-2,92, 1,98, 1,54-1,17, 0,91, 0,12 y 0,00.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 164,7, 159,2, 158,6, 146,3, 142,8, 142,4, 142,2, 136,5, 134,2, 132,4, 130,0, 129,3, 128,4, 128,3, 127,8, 127,7, 127,5, 127,3, 124,8, 124,7, 120,2, 119,7, 114,4, 113,4, 113,0, 105,3, 82,8, 69,7, 69,5, 46,0, 45,2, 45,0, 37,1, 36,7, 16,5, 13,8, -1,5.
EM m/e (rel %): 525 (4), 508 (3), 393 (7), 261 (6), 205 (6), 131 (6), 91 (100)
Preparación 21
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-[1-(3-benxiloxifenil)-2-propenil)-2H-piran-2-ona
La 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-[1-(3-benciloxifenil)-3-trimetilsilil-2E-propenil]-2H-piran-2-ona de la Preparación 20 (2,95 g) se desilila usando el procedimiento general de la Preparación 16, C, proporcionando 2,53 g del producto del título deseado.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34-7,15, 6,90-6,40, 6,35-5,80, 5,28-4,22, 3,10-2,78, 1,84, 1,40-1,05, 0,77. (^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.)
EMAR Encontrada: 454,2144.
Ejemplo 30 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-[1-(3-hidroxifenil)-propil]-2H-piran-2-ona
La 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-[1-(3-benxiloxifenil)-2-propenil]-2H-piran-2-ona (2,41 g) de la Preparación 21 se hidrogena usando el procedimiento general de la Preparación 16, D. proporcionando 1,88 g del producto bruto. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 2%:cloruro de metileno proporciona 1,59 g de sólido blanco (mezcla de diastereómeros). Dos cristalizaciones sucesivas a partir de acetonitrilo producen 450 mg de un diastereómero.
Las características físicas del diastereómero cristalino son las siguientes:
Pf 191-192ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,40, 7,00, 6,81, 6,62, 3,87, 3,16, 2,25-1,90, 1,51-1,37, 1,30-1,15, 0,95, 0,73.
Análisis Encontrado: C, 74,94; H, 7,38; N, 0,10.
EM m/e (rel %): 366(43), 348(7), 192(34), 175(78), 146(89), 118(100).
IR (aceite mineral mull): 1645, 1616, 1599, 1588, 1495, 1448, 1321, 1252, 1225, 1160 cm^{-1}.
Preparación 22
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-ciclohexil-6-fenil-2H-piran-2-ona (Fórmula K-1(b)) Ver Esquema K
Ciclohexilfenil cetona (14,92 g) se convierte en el producto del título usando el procedimiento general para la síntesis de 5,6-dihidropironas de la Preparación 16, A. produciendo 15,34 g de un sólido blanco del producto del título.
Las características físicas son las siguientes:
Pf 168-170ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,48, 3,19, 2,05-1,75, 1,45-1,05.
^{13}C RMN (75 MHz. d_{6}-DMSO): \delta 172,0, 166,4, 141,8, 127,9, 127,2, 125,5, 91,2, 85,1, 47,7, 33,5, 26,7, 26,5, 25,8.
EM m/e (rel %): 272(1), 189(62), 160(5), 147(12), 131(5), 105(100).
IR (aceite mineral mull): 1675, 1629, 1598, 1474, 1447, 1349, 1297, 1280, 1265, 1255, 1240, 1215 cm^{-1}.
\newpage
Preparación 23
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-ciclohexil-6-fenil-3-[1-(3-benciloxifenil)-3-trimetilsilil-2E-propenil]-2H-piran-2-ona (Fór-mula K-3(b)) Ver Esquema K
La 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-ciclohexil-6-fenil-2H-piran-2-ona (2,48 g) de la Preparación 22 se hace reaccionar con [1-(3-benciloxifenil)-3-trimetilsilil-2E-propenil]carbonato de metilo de la Preparación 18 siguiendo el procedimiento general de alquilación catalizada con paladio de la Preparación 16, B. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25%:hexano proporciona 2,63 g del producto del título en forma de un sólido amorfo (mezcla de diastereómeros).
Las características físicas son las siguientes:
Pf 89-91ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,50-735, 7,00-6,88, 6,50-5,69, 5,13-4,83, 3,31-2,89, 2,00-1,65, 1,42-0,90, 0,13 y 0,00. (^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.)
EM m/e (rel %): 566(5), 483(11), 393(5), 261(4), 213(8), 171(17), 129(7), 105(14), 91(100).
Preparación 24
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-ciclohexil-6-fenil-3-[1-(3-benciloxifenil)-2E-propenil)-2H-piran-2-ona
La 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-ciclohexil-6-fenil-3-[1-(3-benciloxifenil)-3-trimetilsilil-2E-propenil]-2H-piran-2-ona
de la Preparación 23 (2,62 g) se desilila usando el procedimiento general de la Preparación 16, C. proporcionando 2,26 g de producto.
Las características físicas son las siguientes:
Pf 163-165ºC.
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36-7,17, 6,84-6,78, 6,42-5,21, 4,98-4,77, 4,05-3,98, 3,15-2,75, 1,82-1,50, 1,19-0,78.
EM m/e (rel %): 494(5), 411(35), 291(10), 270(4), 224(5), 213(7), 171(15), 105(36), 91(100).
Ejemplo 31 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-ciclohexil-6-fenil-3-[1-(3-hidroxifenil)propil)-2H-piran-2-ona
La 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-ciclohexil-6-fenil-3-[1-(3-benciloxifenil)-2E-propenil]-2H-piran-2-ona (2,22 g) de la Preparación 24 se hidrogena usando el procedimiento general de la Preparación 16, D. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25-50%:hexano produce 0,97 g del producto del título en forma de un sólido espumoso y una mezcla de diastereómeros.
Las características físicas son las siguientes:
IR (aceite mineral mull): 1645, 1616, 1599, 1588, 1448, 1334, 1260, 1255, 1235, 1160 cm^{-l}.
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 9,01, 8,99, 7,32-7,20, 6,90-6,32, 3,83-3,45, 3,15-2,98, 1,95-1,50, 1,18-0,69, 0209 y 0,20.
EMAR Encontrada: 406,2144.
Anal. Encontrados: C, 75,36; H, 7,58; N, 0,10.
Preparación 25
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-(1-fenil-3-trimetilsilil-2E-propenil)-2H-piran-2 ona
La 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-2H-piran-2-ona (2,50 g) de la Preparación 19 se trata con (1-fenil-3-trimetilsilil-2E-propenil)carbonato de metilo de la Preparación 17, usando el procedimiento general para la alquilación catalizada con paladio de la Preparación 16, B, proporcionando 6,50 g de producto bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%:hexano) proporciona 2,68 g del producto del título en forma de una mezcla de diastereómeros.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,44-7,05, 6,74-5,62, 5,10-5,03, 3,18-2,93, 2,05-1,90, 1,52-1,20, 0,91 y 0,89, 0,10 y 0,00. (^{1}HRMN complicada por la presencia de diastereómeros.)
EM m/e (rel %): 420(6), 402(9), 377(22), 303(14), 287(25), 274(12), 230(13), 184(34), 173(55), 73(100).
Ejemplo 32 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-(1-fenilpropil)-2H-piran-2-ona
A) La 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-(1-fenil-3-trimetilsilil-2E-propenil)-2H-piran-2-ona (2,65 g) de la Preparación 25 se desilila usando el procedimiento general de la Preparación 16, C. proporcionando 2,21 g del producto deseado, que se mantiene en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Las características físicas son las siguientes:
EM m/e (rel %): 348(18), 330(19), 305(37), 287(29), 277(17), 230(17), 184(28), 173(49), 146(41), 131(49), 117(100).
B) La 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-(1-fenil-2E-propenil)-2H-piran-2-ona de la Parte A (2,2 g) se hidrogena usando el procedimiento general de la Preparación 16, D. El producto se cristaliza en acetonitrilo dando 947 mg de producto del título deseado. La RMN indicó que un diastereómero había cristalizado en la mezcla diastereomérica.
Las características físicas de un diastereómero son las siguientes:
Pf 197-198ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 7,35-7,23, 7,12-6,98, 3,72-3,68, 3,07, 2,05-1,65, 1,30-1,10, 1,08-0,90, 0,77, 0,50.
EM m/e (rel %): 350(5), 332(4), 306(42), 277(29), 173(91), 159(47), 146(52).
IR (aceite mineral mull): 1642, 1603, 1595, 1575, 1448, 1329, 1317, 1276 cm ^{-1}.
Análisis Encontrado: C, 78,50; H, 7,61.
Preparación 26
4-Hidroxi-1-oxaespiro[5,5]undec-3-en-2-ona (Fórmula K-1(c)) Ver Esquema K
Ciclohexanona (3,89 g) se convierte en el producto del título usando el procedimiento general para la síntesis del dianión de 5,6-dihidropiran-2-onas de la Preparación 16, A. La cristalización en metanol:éter dietílico proporciona el producto del título deseado (3,26 g).
Las características físicas son las siguientes:
Pf 118-120ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,41, 2,67, 1,89-1,72, 1,60-1,32.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 200,7, 167,3, 80,4, 49,4, 44,4, 36,8, 24,5, 21,4.
EM m/e (rel %): 182(41), 139(28), 126(86), 111(11), 98(44), 84(100).
IR (aceite mineral mull): 1653, 1615, 1581, 1351, 1325, 1285, 1265, 1256, 1223, 1014 cm-^{1}.
Análisis Encontrado: C, 66,24; H, 7,88, N, 0,17.
Preparación 27
4-Hidroxi-1-oxa-8-[1-fenil-3-trimetilsilil-2E-propenil]espiro[5,5]undec-3-en-2-ona (Fórmula K-3(c)) Ver Esquema K
4-Hidroxi-I-oxaespiro[5,5]undec-3-en-2-ona (1,06 g) se hace reaccionar con (1-fenil-3-trimetilsilil-2E-propenil)carbonato de metilo de la Preparación 17, usando el procedimiento general para la alquilación catalizada con paladio de la Preparación 16, B. proporcionando 2,75 g del producto del título bruto. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con metanol al 5%:tolueno seguido de una cromatografía similar con acetato de etilo al 20%:hexano. proporciona 1,26 g del producto del título deseado.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30-7,13, 6,52, 6,43, 5,65, 5,00, 2,45, 1,99-1,82, 1,79-1,20, 0,00.
EM m/e (rel %): 370(6), 352(15), 280(23), 247(19), 231(18), 198(17). 184(14), 173(21), 157(25), 73(100).
IR (aceite mineral mull): 1641, 1612, 1602, 1450, 1303, 1287, 1261, 1247 cm^{-1}.
Preparación 28
4-Hidroxi-1-oxa-3-(1-fenil-2-propenil)espiro-[5,5]-undec-3-en-2-ona
La 4-hidroxi-1-oxa-8-[1-fenil-3-trimetilsilil-2E-propenil]espiro[5,5]undec-3-en-2-ona (1,25 g) de la Preparación 27 se desilila usando el procedimiento general. La cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25%:hexano proporciona 660 mg de un sólido espumoso.
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 298,1567. IR (aceite mineral mull): 1631, 1493, 1449, 1431, 1338, 1331, 1316, 1304, 1286, 1268, 1244, 1232 cm^{-1}.
Ejemplo 33 4-Hidroxi-1-oxa-3-(1-fenilpropil)espiro-[5,5]undec-3-en-2-ona, sal sódica
La 4-hidroxi-1-oxa-3-(1-fenil-2-propenil)espiro-[5,5]-undec-3-en-2-ona (0,63 g) de la Preparación 28 se hidrogena usando el procedimiento general, proporcionando 640 mg de producto en forma de un aceite. El aceite se disuelve en metanol y se añaden 0,487 ml de metóxido sódico (25% en peso en metanol). La mezcla se evapora al vacío y cristaliza en acetonitrilo, proporcionando 375 mg del producto del título.
Las características físicas son las siguientes:
Pf 201-204ºC.
^{1}HRMN (300 MHz. CD_{3}OD): \delta 7,55, 7,30, 7,16, 4,23, 2,52, 2,46-2,35, 2,23-2,02, 1,96-1,83, 1,78-1,50, 1,08.
^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3}OD): \delta 183,5, 172,8, 149,0, 129,1, 128,0, 125,2, 99,1, 77,7, 45,6, 42,5, 87,2, 37,0, 26,7, 26,2, 22,9, 13,5.
EM BAR [m+H]^{+} a m/z 323.
IR (aceite mineral mull): 1629, 1515, 1450, 1421, 1409, 1365, 1341, 1310 cm^{-1}.
Análisis Encontrado: C, 68,60; H, 7,25.
Ejemplo 34 Dihidro-6-metil-6-fenil-3-(1-fenil-2-propenil)-2H-piran-2,4(3H)-diona
Las características físicas son las siguientes: Pf 147-149ºC.
Ejemplo 35 Dihidro-3-(1-(3-hidroxifenil)propil]-6-fenil-6-propil-2H-piran-2,4(3H)-diona
Las características físicas de la mezcla de diastereómeros son las siguientes:
EM m/e (intensidad relativa): 366(100), 192 (34), 175 (78), 146 (89).
Preparación 29
4-Hidroxi-6-fenetil-2H-piran-2-ona (Fórmula M-2) Ver Esquema M
A un matraz secado a la llama que contiene una solución agitada de 0,90 ml de diisopropilamina en 6 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78ºC en una atmósfera de argón se le añaden 4,0 ml de una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano. La solución resultante se deja calentar a 0ºC durante 20 minutos y después se trata mediante una cánula con una solución de 378 mg de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona de fórmula M-1 disponible en el mercado en 15 ml de tetrahidrofurano. La suspensión espesa roja resultante se trata lentamente con 6,0 ml de hexametilfosforamida destilada y se deja agitar durante 30 minutos. Después, la solución turbia roja se trata con 0,36 ml de bromuro de bencilo. La reacción se vuelve rápidamente una solución de color naranja oscuro y se deja agitar a 0ºC durante 60 minutos más. La mezcla se inactiva con un exceso de ácido clorhídrico acuoso 1 N y la mezcla bifásica amarilla resultante se concentra para retirar el tetrahidrofurano. La mezcla resultante se divide entre diclorometano y agua y la fase acuosa ácida se extrae adicionalmente con más porciones de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y después se concentran a presión reducida. El material resultante se diluye con un gran volumen de éter dietílico y se lava con ácido clorhídrico acuoso diluido. La fase de éter se lava con dos porciones más de ácido clorhídrico, una vez con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y finalmente se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) eluyendo con ácido acético al 1% y acetato de etilo del 20 al 40% en diclorometano, dando 440 mg del compuesto del título en forma de un sólido castaño.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 2,7, 3,0, 5,46, 5,84, 7,1-7,3.
CCF R_{f} 0,38 (ácido acético al 1% y acetato de etilo al 25% en diclorometano.)
Pf 137-138ºC.
Preparación 30
6-(\alpha-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-piran 2-ona (Fórmula M-3) Ver Esquema M
A una solución agitada fría (-78ºC) de 0,29 ml de diisopropilamina en 4 ml de tetrahidrofurano seco, en una atmósfera de argón, se le añaden 1,2 ml de una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano. La solución se calienta a 0ºC, se mantiene a esta temperatura durante diez minutos, después se enfría a -30ºC. En esta solución se introduce con una cánula una solución de 189 mg del compuesto de la Preparación 29 en 4 ml de tetrahidrofurano. La mezcla heterogénea resultante se calienta a 0ºC y se añade suficiente hexametilfosforamida (aproximadamente 1 ml) para hacer que la mezcla sea casi homogénea. Después, la mezcla se agita durante 30 minutos a 0ºC. Se añaden gota a gota 77 \mul de yoduro de etilo. Después de otros 90 minutos, la reacción se inactiva con un exceso de ácido clorhídrico 1 N y el tetrahidrofurano se retira a presión reducida. El residuo se extrae con tres porciones de acetato de etilo y el extracto orgánico combinado se lava con ácido clorhídrico diluido, se seca (sulfato de magnesio) y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) usando ácido acético al 1% y acetato de etilo al 25% en diclorometano, proporcionando 182 mg del compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 0,85, 1,6, 2,6, 2,9, 5,59, 5,86, 7,0-7,3.
EM BAR [m+H]=245,1185.
CCF R_{f} 0,33 (ácido acético al 1% y acetato de etilo al 25% en diclorometano).
Ejemplo 36 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(benciloxicarbonilamino)bencil)-6-(\alpha-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula M-4) Ver Esquema M
Una mezcla de 181 mg del compuesto del título de la Preparación 30, 220 mg del compuesto del título de la Preparación 37 (vide infra), 28 mg de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico y 600 mg de tamices moleculares 3\ring{A} en 2 ml de benceno se calienta a reflujo en una atmósfera de argón durante 21 horas, después se enfría y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) usando acetato de etilo al 50-100% en hexano, proporcionado 250 mg de una mezcla de materiales. Esto se vuelve a someter a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 5-20% en diclorometano, proporcionando 154 mg (40%) del compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 0,26, 0,48, 0,67, 0,81, 1,6, 1,8, 2,5, 2,7, 2,9, 3,48, 5,14, 5,86, 6,81, 7,0-7,5, 9,46.
EMAR IE m/z=523,2350.
CCF R_{f} 0,27 (acetato de etilo al 5% en diclorometano.)
Preparación 31
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-aminobencil)-6-(\alpha-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-piran 2-ona (Fórmula M-5) Ver Esquema M
Una mezcla de 146 mg del compuesto del título del Ejemplo 36 y 50 mg de paladio al 5% sobre carbono en 2 ml de metanol se agita con una presión de 40 psi (275,79 kPa) de hidrógeno durante dos horas, después se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra a presión reducida, dando 105 mg (96%) del compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 0,25, 0,5, 0,65, 0,81, 1,6, 2,5, 2,7, 2,9, 3,4, 5,79, 6,5, 6,8-7,3.
CCF R_{f} 0,38 (acetato de etilo al 30% en diclorometano).
Ejemplo 37 N-(3-(Ciclopropil-[6-(1-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-3-il]-metil)-fenil)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-propionamida (Fórmula M-6) Ver Esquema M
A una solución agitada de 50 mg del compuesto del título de la Preparación 31 y 29 mg de terc-butiloxicarbonil-\beta-alanina en 0,5 ml de diclorometano se le añaden 22 \mul de diisopropilcarbodiimida. La solución se agita durante 18 horas, después se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) usando metanol al 5-10% y acetato de etilo al 30% en diclorometano. Se obtienen 71 mg de producto contaminado por subproductos de la reacción de acoplamiento. El material se vuelve a someter a cromatografía sobre sílice usando acetato de etilo al 30-70% en diclorometano, proporcionando 34 mg (47%) del compuesto del título en forma de un sólido blan-
co.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 0,2, 0,5, 0,6, 0,81, 1,41, 1,6, 1,8, 2,4, 2,8, 2,9, 3,3, 3,4, 5,4, 5,8, 7,0-7,3, 7,5.
BAR EMAR [m+H] = 561,2995.
CCF R_{f} 0,17 (acetato de etilo al 30% en diclorometano.)
Preparación 32
6-(\alpha-Ciclopropilmetil-ciclopropiletil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula N-2) Ver Esquema N
A una solución agitada fría (-78ºC) de 1,5 ml de diisopropilamina en 9 ml de tetrahidrofurano seco, en una atmósfera de argón, se le añaden 6,2 ml de una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano. La solución se calienta a 0ºC y se le añade con una cánula una solución de 378 mg de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona de fórmula N-1 disponible en el mercado en 8 ml de hexametilfosforamida. Después de 30 minutos a 0ºC, se añaden 0,32 ml de bromometilciclopropano; después de diez minutos más, se añade una segunda porción de la misma cantidad. La reacción se agita y se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche, después se divide entre acetato de etilo y un exceso de ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) usando ácido acético al 1% y acetato de etilo al 25% en dihidrometano, proporcionando 371 mg del compuesto del título, junto con 206 mg de material monoalquilado.
Las características físicas son las siguientes.
^{1}H RMN \delta 0,0, 0,4, 0,6, 1,5, 1,6, 2,2, 5,6, 6,1, 7,2-7,3, 11,5.
EM IE m/z=234.
CCF R_{f} 0,29 (ácido acético al 1% y acetato de etilo al 25% en diclorometano).
Ejemplo 38 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(terc-butiloxicarbonilamino)bencil)-6-(\alpha-ciclopropilmetil-ciclopropiletil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula N-3) Ver Esquema N
Una mezcla de 367 mg del compuesto del título de la Preparación 32, 470 mg del compuesto del título de la Preparación 37 (vide infra), 60 mg de monohidrato del ácido p-toluenosulfónico y 1 g de tamices moleculares 3 \ring{A} en 5 ml de benceno se calienta con agitación durante una noche en una atmósfera de argón. La mezcla se diluye con diclorometano y éter y se filtra a través de una capa de sulfato sódico. Después, el disolvente se retira a presión reducida, el residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) usando acetato de etilo al 5-20% en diclorometano, proporcionando 399 mg del compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta -0,06, 0,3, 0,5, 1,4, 1,5, 2,5, 3,5, 5,1, 7,2-7,4.
EMAR IE m/z= 513,2513.
CCF R_{f} 0,28 (acetato de etilo al 5% en diclorometano.)
Preparación 33
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-aminobencil)-6-(\alpha-ciclopropilmetil-ciclopropiletil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula N-4) Ver Esquema N
Una mezcla de 391 mg del compuesto del título del Ejemplo 38 y 100 mg de paladio al 5% sobre carbono en 10 ml de metanol se agita durante una noche con una presión de 40 psi (275,79 kPa) de hidrógeno. Después, la mezcla se filtra después a través de Celite y el filtrado se concentra a presión reducida, proporcionando 280 mg del compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 0,0, 0,2-0,7, 1,4, 1,6, 1,8, 2,6, 6,8, 7,2-7,4.
CCF R_{f} 0,38 (acetato de etilo al 30% en diclorometano.)
Ejemplo 39 N-(3-(Ciclopropil-[6-(2-ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-3-il]-metil)-fenil)-3-indol-1-il-propionamida (Fórmula N-5) Ver Esquema N
Una solución agitada de 50 mg del compuesto del título de la Preparación 33 y 27 mg del ácido 3-(1-indolil)-propiónico en 1 ml de diclorometano y 0,1 ml de dimetilformamida se enfría a 0ºC y a esto se le añaden 23 \mul de diisopropilcarbodiimida. La solución se deja calentar lentamente durante una noche y al día siguiente el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) usando metanol al 0-4% y acetato de etilo al 20% en diclorometano, proporcionando 24 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta -0,06, 0,2-0,7, 1,4, 1,5, 2,6, 3,5, 4,4, 6,06, 6,41, 7,0-7,7, 7,80.
CCF R_{f} 0,41 (acetato de etilo al 20% en diclorometano.)
Preparación 34
Ciclopropil meta-nitrofenil cetona (Fórmula O-2) Ver Esquema O
Una matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un termómetro y un embudo de adición se carga con 130 ml de ácido nítrico al 90% fumante. Esto se enfría a -10ºC en un baño de acetona a -40ºC y al líquido agitado se le añaden gota a gota 21 ml de ciclopropil fenil cetona de fórmula O-1 disponible en el mercado. La velocidad de adición se regula para mantener la temperatura de reacción a aproximadamente -10ºC. La solución amarilla transparente completada se agita durante 10 minutos más a -10ºC, después se vierte en 1 l de hielo triturado. El sólido amarillo gomoso precipitado se extrae con 700 ml de tolueno y el extracto se lava dos veces con una solución de hidróxido sódico al 5% y una vez con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recristalizó en metanol a -25ºC dando 14,6 g del compuesto del título en forma de prismas amarillos pálidos y densos. Las aguas madre contenían cantidades sustanciales del isómero orto.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 1,2, 1,3, 2,7, 7,70, 8,3, 8,4, 8,85.
IR 1664, 1529, 1352, 1225, 1082, 1017, 852, 689 cm^{-1}.
Anal. Encontrados: C, 62,89; H, 4,73; N, 7,32.
EM IE m/e 191.
CCF Rf 0,32 (acetato de etilo al 25% en hexano.)
Preparación 35
meta-Aminofenil ciclopropil cetona (Fórmula 0-3) Ver Esquema O
Una solución de 5,76 g del compuesto del título de la Preparación 34 se preparó con ayuda de calor en 100 ml de metanol. A esto se le añaden 450 mg de catalizador de platino al 5% sobre carbono y la mezcla se agita enérgicamente con una atmósfera de hidrógeno. Después de 5 horas, la mezcla se filtra a través de una capa de Celite y el filtrado se concentra a presión reducida, proporcionando 4,89 g del compuesto del título en forma de un aceite verdoso.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 1,0, 1,2, 2,6, 3,9, 6,8, 7,2, 7,4.
CCF R_{f} 0,50 (acetato de etilo al 80% en hexano.)
Preparación 36
meta-Benciloxicarbonilaminofenil ciclopropil cetona (Fórmula O-4) Ver Esquema O
A una solución agitada fría (0ºC) de 4,89 g del compuesto del título de la Preparación 35 y 6,3 ml de diisopropiletilamina en 90 ml de diclorometano se le añaden gota a gota 4,7 ml de cloroformiato de bencilo y la solución completa se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla se lava con ácido clorhídrico diluido y la fase acuosa se extrae con dos porciones más de diclorometano. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida hasta obtener un sólido amarillo. Esto se tritura con dos porciones de 30 ml de hexano, descartándose éstas, y el sólido restante se seca al vacío, proporcionando 8,74 g del compuesto del título.
Las características físicas son las siguientes:
CCF R_{f} 0,45 (acetato de etilo al 5% en diclorometano.)
Preparación 37
meta-Benciloxicarbonilaminofenil ciclopropil carbinol (Fórmula O-5) Ver Esquema O
A una solución agitada de 8,74 g de compuesto O-4 en 100 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de etanol se le añaden, en porciones, 4,5 g de borohidruro sódico. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfría en hielo para la adición de 100 ml de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrae tres veces con diclorometano y el extracto combinado se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retira a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) usando acetato de etilo al 40% en hexano, proporcionando 8,48 g del compuesto del título en forma de un sólido cristalino. Esto se recristaliza opcionalmente en acetato de etilo-hexano.
Las características físicas son las siguientes
^{1}H RMN \delta 0,3-0,6, 1,1, 2,35, 3,92, 5,17, 7,1, 7,2-7,4.
IR 1693, 1599, 1559, 1449, 1235, 1054, 697 cm^{-1}.
Anal. Encontrados: C, 72,57; H, 6,51; N. 4,61.
Ejemplos 40-76
Siguiendo los procedimientos análogos a los descritos anteriormente y usando materiales de partida y reactivos fácilmente conocidos y disponibles para un especialista habitual en la técnica de la síntesis orgánica, se preparan los siguientes compuestos adicionales de la presente invención:
Ejemplo 40 4-Hidroxi-3-(1-fenil-propil)-6-(1-propil-butil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes
Punto de fusión: 132-134ºC.
Ejemplo 41 4-Hidroxi-3-(1-fenil-alil)-6-(1-propil-butil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes
Punto de fusión: 114-116ºC.
Ejemplo 42 Éster terc-butilo del ácido 3-(5-(ciclopropil-fenil-metil)-hidroxi-6-oxo-6H-piran-2-il)-propiónico
Las características físicas son las siguientes
Anal. Encontrados: C, 71,16; H, 7,19.
Ejemplo 43 3-(Ciclopropilfenil-metil)-6-(2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-etil-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Anal. Encontrados: C, 71,07; H, 6,17; N. 4,28.
Ejemplo 44 6-(2-(5-Terc-butil-(1,2,4)oxadiazol-3-il)-etil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Anal. Encontrados: C, 70,26; H, 6,68. N, 6,10.
EMAR Encontrada: 394,1896.
Ejemplo 45 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-hidroxi-6-(1-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-propil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Anal. Encontrados: C, 74,51; H. 7,63
EMAR Encontrada: 368,1981.
Ejemplo 46 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(2-fenil-1-piridin-2-ilmetil-etil)piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 437,1989.
Ejemplo 47 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(2-(1,3)dioxolan-2-il-etil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 342,1462.
Ejemplo 48 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-(4-morfolin-4-il-butil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 383,2108.
Ejemplo 49 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(2-piridin-2-il-etil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 347,1531.
Ejemplo 50 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(2-(2-metil-tiazol-4-il)-etil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 367,1247.
Ejemplo 51 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(2-quinotin-2-il-etil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 397,1688.
Ejemplo 52 6-(1-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 414,1042.
Ejemplo 53 6-(3-Cloro-propil)3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes
Anal. Encontrados: C, 67,61; H, 5,89.
Ejemplo 54 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 393,1932.
Ejemplo 55
6-(1-(2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetil)-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Anal. Encontrados: C, 68,25; H. 5,58, N, 2,52.
Ejemplo 56 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-propil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 368,1984.
Ejemplo 57 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-tiofen-2-ilmetil-propil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Anal. Encontrados: C, 72,33, H, 6,32.
Ejemplo 58 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-propil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 382,2142.
Ejemplo 59 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-furan-2-ilmetil-propil)4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 364,1673.
Ejemplo 60 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-(1,3)dioxolan-2-ilmetil-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 370,1775.
Ejemplo 61 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-(tetrahidro-piran-3-ilmetil)-propil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 382,2140.
Ejemplo 62 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-propil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 382,2141.
Ejemplo 63 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-piridin-2-ilmetil-propil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 375,1837.
Ejemplo 64 6-(4-Cloro-1-etil-butil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
Anal. Encontrados: C, 69,65; H. 7,02; N. 8,26.
EMAR Encontrada: 360,1492.
Ejemplo 65 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(3-(1,3)dioxan-2-il-1-etil-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 398,2094.
Ejemplo 66 6-(3-Cloro-1-etil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 346,1332.
Ejemplo 67 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(etil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 412,2237.
Ejemplo 68 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-piridin-4-ilmetil-propil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 375,1829.
Ejemplo 69 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 411,2057.
Ejemplo 70 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-piridin-3-ilmetil-propil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 375,1827.
Ejemplo 71 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-3-tiofen-3-il-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 394,1593.
Ejemplo 72 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-[1-(tetrahidro-piran-3-ilmetil)-butil]-piran 2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 396,2298.
Ejemplo 73 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-4-morfolin-4-il-butil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 41,2404.
Ejemplo 74 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-propil]-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 4311931.
Ejemplo 75 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-isobutil-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 298,1566.
Ejemplo 76 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-[1-(5,6-dihidro-2H-piran-3-ilmetil)-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR Encontrada: 380,1987.
Preparación 38
5-Bromo-4-hidroxi-6-metil-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona (Fórmula P-2) Ver Esquema P
A un matraz que contiene una suspensión de 110 mg de 5-bromo-4-hidroxi-6-metil-piran-2-ona de fórmula P-1 (la preparación de este material se describe en Syn. Comm. 1984, 14, 521) y 30 mg de ácido p-toluenosulfónico hidrato en 10 ml de benceno se le añaden 0,25 ml de 1-fenil-1-propanol comercial. El matraz está equipado con un embudo de adición que contiene tamices moleculares 3 \ring{A} (pre-humedecido con benceno) y un condensador de reflujo en un globo de argón. La mezcla se coloca en un baño de aceite a 100ºC. Después de 12 horas, la solución resultante se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre éter dietílico y un exceso de hidróxido sódico acuoso 1 N. La fase acuosa básica se lava con éter dietílico, se acidifica a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 6 N y el precipitado resultante se extrae repetidamente con cloroformo-metanol. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (sulfato de magnesio) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 100% a metanol al 20% en acetato de etilo, proporcionando 123 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 7,42, 7,22, 7,12, 4,20, 2,32, 2,28, 2,09, 0,90;
IE-EM: [M^{+}]=322,0216 encontrado
Ejemplo 77 5-Bromo-6-(2-ciclopropil-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona (Fórmula P-3) Ver Esquema P
A una matraz secado a la llama en una atmósfera de argón se le añaden 0,23 ml de diisopropilamina destilada y 1,6 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfría a -78ºC y se trata con 1,0 ml (1,6 M en hexano) de n-butillitio. La solución se calienta a 0ºC durante 15 minutos, después se enfría a -30ºC. La solución de diisopropilamina de litio se trata con 162 mg de 5-bromo-4-hidroxi-6-metil-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona (el producto del título de la Preparación 38) en forma de una solución en 2,5 ml de tetrahidrofurano. La solución naranja-rojiza resultante se agita durante 30 minutos mientras la temperatura del baño aumenta a -20ºC. Después, la solución se trata con 0,11 ml de (bromometil)ciclopropano comercial. La mezcla de reacción se deja calentar a 0ºC durante 3 horas. Después, la reacción se inactiva con un exceso ácido clorhídrico acuoso 1 N y se divide entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de magnesio) y después se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 2%-10% en diclorometano, proporcionando 98 mg del producto del título en forma de un aceite castaño.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 7,45, 7,3-7,1, 6,34, 4,24, 3,31, 2,3-2,1, 1,6-1,2, 0,91, 0,55, 0,35, 0,4-0,1;
IE-EM: [M^{+}]=430,1134 encontrado.
Preparación 39
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-6-metil-piran-2-ona (Fórmula Q-2) Ver Esquema Q
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de argón se le añade 0,60 ml de diisopropilamina destilada y 4,0 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfría a -78ºC y se trata con 2,7 ml (1,6 M en hexano) de n-butillitio. La solución se calienta a 0ºC durante 20 minutos, después se enfría a -40ºC. La solución de diisopropilamina de litio con 513 mg de 3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-metil-piran-2-ona de fórmula Q-1 (preparada como se describe en el Ejemplo 20) en forma de solución en 17 ml de tetrahidrofurano. El dianión naranja se forma durante 20 minutos mientras la temperatura del baño aumenta a -20ºC. Después, la solución se trata con 565 mg de tosilato de 2-(2-metoxi-etoxi)-etilo en forma de solución en 2 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se deja calentar lentamente a 0ºC durante 2 horas. La reacción se inactiva con un exceso de ácido clorhídrico acuoso 1 N y se concentra a presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con más porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de magnesio) y después se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50%-100% en hexano, proporcionando 105 mg el producto del título en forma de un aceite castaño.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 8,75, 7,50, 7,26, 7,17, 3,68, 3,48, 3,33, 2,66, 2,20, 2,0-1,8, 0,68, 0,50, 0,28;
IE-EM: [M^{+}]=358,1777 encontrado.
Ejemplo 78 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-6-propil-piran-2-ona (Fórmula Q-3) Ver Esquema Q
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de argón se le añaden 0,125 ml de diisopropilamina destilada y 1,0 ml de tetrahidrofurano anhidro. La solución se enfría a 78ºC y se trata con 0,55 ml (1,6 M en hexano) de n-butillitio. La solución se calienta a 0ºC durante 15 minutos, después se enfría a -30ºC. La solución de diisopropilamina de litio se trata con 93 mg de 3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-6-metil-piran-2-ona (elproducto del título de la Preparación 39) en forma de solución en 2,5 ml de tetrahidrofurano. El dianión naranja se forma durante 30 minutos mientras la temperatura del baño aumenta a -20ºC. Después, la solución se trata con 55 \mul de yoduro de etilo. La mezcla de reacción se deja calentar a 0ºC durante 2 horas. La reacción se inactiva con un exceso de ácido clorhídrico acuoso 1 N y se divide entre acetato de etilo y salmuera. La fase acuosa se extrae con más porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de magnesio) y después se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 2% al 6% en diclorometano, proporcionando 51 mg del producto del título en forma de un aceite casta-
ño.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 8,77, 7,54, 7,3-7,1, 3,67, 3,46, 3,31, 2,66, 2,43, 1,95, 1,66, 0,94, 0,67, 0,49, 0,26;
IE-EM: [M^{+}]=386,2097 encontrado.
Preparación 40
Ácido 3-bencil-4-fenil-but-2-enoico, éster terc-butilo (Fórmula R-2) Ver Esquema R
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de argón se le añaden 400 mg de hidruro sódico (60% en peso en aceite) y 5 ml de benceno seco. La suspensión gris se enfría a 5ºC y se trata gota a gota con 2,0 ml del reactivo P,P-dimetilfosfonoacetato de terc-butilo para controlar la reacción. Después de 10 minutos, la mezcla se calienta a temperatura ambiente. Después de otra hora más, la solución turbia castaña se enfría a 5ºC y se trata con 2,1 g de 1,3-difenilacetona comercial de fórmula R-1. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La suspensión turbia naranja resultante se divide entre éter dietílico y tampón fosfato acuoso frío. La fase acuosa se extrae con una porción adicional de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (sulfato de magnesio) y después se concentran a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano del 30% al 40% en hexano, proporcionando 2,96 g del producto del título en forma de un aceite incoloro transparente.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 7,4-7,1, 7,10, 5,69, 3,94, 3,29, 1,48;
IE-EM: [M+]=308.
Preparación 41
Ácido 3-bencil-4-fenil-butanoico, éster terc-butilo (Fórmula R-3) Ver Esquema R
A un recipiente Parr que contiene 200 mg de platino al 5% sobre carbono se le añaden 2,81 g de 3-bencil-4-fenil-butanoato de terc-butilo (el producto del título de la Preparación 40) en forma de un solución en 30 ml acetato de etilo. La mezcla se hidrogena con una presión de 50 psi (344,737 kPa) de gas hidrógeno durante una noche. la suspensión negra se filtra a través de una capa de Celite con los lavados de acetato de etilo y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 50% en hexano, proporcionando 2,41 g del producto del título en forma de un sólido blanco. Se prepara una muestra analítica por recristalización en metanol.
Las características físicas son las siguientes:
Pf 77-78,5ºC;
^{1}H RMN \delta 7,3-7,1, 2,60, 2,47, 2.13, 1,43;
Anal. Encontrados: C, 81,16; H, 8,38.
Preparación 42
Ácido 2-(1-bencil-2-fenil-etil)-3,5-dioxo-hexanoico, éster terc-butilo (Fórmula R-4) Ver Esquema R.
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de argón se le añaden 0,15 ml de diisopropilamina destilada y 1,0 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfría a -78ºC y se trata con 0,65 ml (1,6 M en hexano) de n-butillitio. La solución se calienta a 0ºC durante 10 minutos, después se vuelve a enfriar a -78ºC. La solución de diisopropilamina de litio se trata con 282 mg de 3-bencil-4 fenil-butanoato de terc-butilo (el producto del título de la Preparación 41) en forma de solución en 2,5 ml de tetrahidrofurano mediante una cánula. El enolato castaño resultante se forma durante 20 minutos. La solución de enolasa se trata después con 85 \mul de dicetona destilada. La mezcla de reacción se vuelve inmediatamente de color amarillo fuerte y se deja calentar a 0ºC durante 1 hora. La reacción se mantiene a 0ºC durante 2 horas y después se inactiva por adición de hidrogenosulfato potásico acuoso 1 M diluido. La mezcla se extrae con tres porciones de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de magnesio) y después se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 10 al 20% en hexano, proporcionando 126 mg del compuesto del título tautomérico en forma de un aceite castaño.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 7,3-7,1, 5,51, 3,20, 2,8-2,6, 2,03, 1,49;
IE-EM: [M^{+}]=394.
Preparación 43
3-(1-Bencil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-6-metil-piran-2-ona (Fórmula R-5) Ver Esquema R
A un matraz que contiene 315 mg de 2-(1-bencil-2-fenil-etil)-3,5-dioxo-hexanoato de terc-butilo tautomérico (producto del título de la Preparación 42) se le añaden 3 ml de ácido trifluoroacético. La solución amarilla resultante se deja agitar a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El ácido trifluoroacético residual se retira por tratamiento con tolueno seguido de concentración a presión reducida dos veces. El ácido bruto resultante se aísla en forma de un aceite amarillo que se solidifica en reposo.
A un matraz que contiene el ácido anterior se le añaden 8 ml de anhídrido acético. El material se disuelve y se forma rápidamente un precipitado. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se trata con metanol y se concentra a presión reducida. Este procedimiento de concentración se repite con metanol y dos veces con tolueno. Después, el residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 40 al 60% en hexano, proporcionando 165 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 7,3-7,0, 5,70, 3,64, 3,16, 2,94, 2,04;
IE-EM: [M^{+}]=320;
Anal. Encontrados: C, 78,81; H. 6,19.
Ejemplo 79 3-(1-Bencil-2-fenil-etil)-6-(2-ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-piran-2-ona (Fórmula R-6) Ver Esquema R
A un matraz secado a la llama en una atmósfera de argón se le añaden 0,23 ml de diisopropilamina destilada y 1,6 ml de tetrahidrofurano anhidro. La solución se enfría a -78ºC y se trata con 1,0 ml (1,6 M en hexano) de n-butillitio. La solución se calienta a 0ºC durante 15 minutos, después se enfría a -35ºC. La solución de diisopropilamina de litio se trata con 160 mg de 3-(1-bencil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-6-metil-piran-2-ona (producto del título de la Preparación 43) en forma de una en 2,5 ml de tetrahidrofurano. La solución se agita durante 20 min mientras la temperatura del baño aumenta a -25ºC. Después, la solución se trata con 0,12 ml de (bromometil)ciclopropano. La mezcla de reacción se deja calentar a 0ºC durante 2 horas. La reacción se inactiva posteriormente con un exceso de ácido clorhídrico acuoso 1 N y se divide con éter dietílico. La fase acuosa se extrae con dos porciones más de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de magnesio) y después se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 20% al 40% en hexano, proporcionando 56 mg del producto del título en forma de un aceite incoloro transparente.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 7,3-7,0, 6,05, 3,62, 3,22, 3,02, 2,52, 1,46, 0,5-0,2, 0,0- -0,15;
IE-EM: [M^{+}]=428,2359 encontrado.
Ejemplos 80-123
Siguiendo los procedimientos análogos a los descritos anteriormente y usando materiales de partida y reactivos fácilmente conocidos y disponibles para los especialistas habituales en la técnica de las síntesis orgánica, se preparan los siguientes compuestos adicionales de la presente invención, con los datos del espectro de masas indicados en la Tabla III que se proporciona más adelante:
Ejemplo 80 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-isobutil-3-metil-butil)-piran-2-ona Ejemplo 81 6-(2-Ciclopropilmetil-etil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 82 3-Diciclopropilmetil-4-hidroxi-6-fenetil-piran-2-ona Ejemplo 83 6-(1-Ciclopropil-etil-3-diciclopropilmetil-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 84 6-(1-Ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-3-diciclopropilmetil-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 85 6-(1-Ciclohexilmetil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona 
\newpage
Ejemplo 86 6-(1-Bencil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 87 6-(2-Ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-3(1-fenil-propil)-piran-2-ona Ejemplo 88 6-(1-Bencil-2-ciclopropil-etil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 89 6-(2-Ciclopropil-etil)-3-(ciclopropilfenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 90 6-(1-Ciclopropilmetil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 91 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(4-fenil-butil)-piran-2-ona Ejemplo 92 3-(Ciclohexil-ciclopropil-metil)-6-(2-ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 93 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-4-fenil-butil)-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 94 6-(3-Ciclohexil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 95 6-(3-Ciclohexil-1-etil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 96 6-(2-Ciclopropil-etil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona Ejemplo 97 6-(1-Alil-but-3-enil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 98 6-But-3-enil-3-(ciclopropilfenil-metil-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 99 3-(Ciclopropilfenil-metil)-6-(1-etil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 100 5-Bromo-6-(2-ciclopropil-etil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona Ejemplo 101 6-(1-Bencil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona Ejemplo 102 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(3-(2-metoxi-etoxi)-propil)-piran-2-ona 
\newpage
Ejemplo 103 3-(Ciclopropilfenil-metil)-4-hidroxi-542-(2-metoxi-etoxi)-etil)-6-(3-(2-metoxi-etoxi)-piran-2-ona Ejemplo 104 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-propil-piran-2-ona Ejemplo 105 5-Bromo-4-hidroxi-6-feniletil-3(1-fenil-propil)-piran-2-ona Ejemplo 106 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-3-(2-metoxi-etoxi)propil)-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 107 6-(1-Bencil-3-(2-metoxi-etoxi)-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona Ejemplo 108 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(3-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-propil)-piran-2-ona Ejemplo 109 5-Bromo-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-6-propil-piran-2-ona Ejemplo 110 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-propil)-4-hidroxi-5-(2-(2-metoxi-etoxi)etil)-piran-2-ona Ejemplo 111 6-(1-Bencil-propil)-5-bromo-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona Ejemplo 112 6-(2-Ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-etil)-piran-2-ona Ejemplo 113 12-Hidroxi-11-(1-fenil-alil)-1,4,9-trioxa-diespiro[4.2.5.2]pentadec-11-en-10-ona Ejemplo 114 12-Hidroxi-11-(1-fenil-propil)-1,4,9-trioxa-diespiro[4.2.5.2]pentadec-11-en-10-ona Ejemplo 115 4-Hidroxi-3-(1-fenil-propil)-1-oxa-espiro[5.5]undec-3-en-2,9-diona Ejemplo 116 4,9-Dihidroxi-3-(1-fenil-propil)-1-oxa-espiro[5.5]undec-3-en-2-ona Ejemplo 117 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(2-furan-2-il-2-hidroxi-etil)-4-hidroxi-piran-2
Las características físicas son las siguientes:
EM: m/z (intensidad relativa) 352 (3, parental), 334 (27), 256 (100), 131 (30), 121 (36), 118 (21).
Ejemplo 118 3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(4,4,4-trifluoro-butil)-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EM: m/z (intensidad relativa) 352 (87, parental), 261 (78), 235 (80), 131 (88), 144 (53), 115 (68).
Ejemplo 119 6-[2-(1-Ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-etil]-3-(ciclopropilfenil-metil)-4-hidroxi-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EM: m/z (intensidad relativa) 420 (48, parental), 221 (45), 172 (46), 125 (46), 115 (52), 91 (71), 85 (100), 83 (45), 69 (56).
Ejemplo 120 6,6-Dibencil-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-5,6-dihidro-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EM: 412,2032 Encontrado.
^{1}H-RMN: 7,5-7,0, 4,11, 3,1-2,8, 2,42, 2,09, 0,95.
Ejemplo 121 4-Hidroxi-3-(1-fenil-alil)-1,9-dioxa-espiro[5.5]undec-3-en-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EM m/e (intensidad relativa): 117 (100), 129 (65), 175 (36), 256 (14), 282 (22), 300 (11).
RMN (CDCl_{3}, TMS): 7,3-7,5, 6,8, 6,3, 5,0-5,5, 3,7-3,9, 2,5, 1,5-1,9.
Ejemplo 122 4-Hidroxi-6-metil-3-(3-fenil-prop-2-enil-2H-Piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN: 7,4-7,1, 6,4-6,1, 6,0, 3,15, 2,14
Ejemplo 123 Monooxima de 4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-1-oxa-espiro[5.5]undec-3-en-2,9-diona
Las características físicas son las siguientes:
Pf 209-211ºC (descompuesto).
EM: m/e (intensidad relativa): 329 (28), 267 (7), 212 (7), 176 (19), 159 (40), 119 (84), 91 (100).
Preparación 44
4-Hidroxi-3-(1-fenilciclobutil)-6-fenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula S-3) Ver Esquema S
Este compuesto se prepara por los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 anterior.
Las características físicas son las siguientes:
P.f.: 215-216ºC.
Anal. encontrados: C, 79,37; H, 6,33.
Ejemplo 124 4-Hidroxi-3-(1-fenilciclobutil)-6-[1-(fenilmetil)propil]-2H-piran-2-ona (Fórmula S-4) Ver Esquema S
Este compuesto se prepara por los procedimientos descritos en el Ejemplo 6 anterior.
Las características físicas son las siguientes:
EMAR IE: encontrado 374,1877.
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 0,79, 1,5-1,6, 1,7-2,0, 2,1, 2,47, 2,7-2,9, 5,97, 7,0-7,3, 7,7.
Preparación 45
4-Hidroxi-1-oxaespiro[5.7]tridec-3-en-2-ona (Fórmula T-3) Ver Esquema T
Este compuesto se prepara por los procedimientos descritos en la Preparación 16A anterior.
Las características físicas son las siguientes:
P.f:: 128-130ºC.
Anal. encontrados: C. 68,44; H, 8,7.
Preparación 46
4-Hidroxi-3(1-fenil-3-trimetilsilil-2E-propenil)-1-oxaespiro[5.7]tridec-3-en 2-ona (Fórmula T-4) Ver Esquema T
Este compuesto se prepara por los procedimientos descritos en la Preparación 16B anterior.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 0,7, 1,0-2,1, 2,4-2,5, 3,5, 4,3, 4,4, 5,0, 5,6-5,9, 6,4-6,6, 7,1-7,3.
Ejemplo 125 4-Hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-1-oxaespiro[5.7]tridec-3-en-2-ona (Fórmula T-5) Ver Esquema T
Este compuesto se prepara por los procedimientos descritos en la Preparación 16C anterior.
Las características físicas son las siguientes:
P.F.: 152-153ºC.
EMAR IE: encontrado 326,1894.
Ejemplo 126 4-Hidroxi-3-(1-fenilpropil)-1-oxaespiro[5.7]tridec-3-en-2-ona (Fórmula T-6) Ver Esquema T
Este compuesto se prepara por los procedimientos descritos en la Preparación 16D anterior.
Las características físicas son las siguientes:
P.f: 166,5-167ºC.
EMAR IE: encontrado 328,2039.
Ejemplos 127-130
Siguiendo los procedimientos análogos a aquellos descritos en el Esquema L, se preparan los siguientes compuestos de la presente invención:
\newpage
Ejemplo 127 4-Hidroxi-3-(1-fenilalil)-1-oxa-espiro[5.6]-dodec-3-en-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f.: 120-121ºC
Ejemplo 128 4-Hidroxi-3-(1-fenilalil)-1-oxa-espiro[5.4]-dec-3-en-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f.: 115-117ºC.
Ejemplo 129 7-Bencil-4-hidroxi-3-(1-fenilalil)-1-oxa-espiro[5.5]undec-3-en-2-ona
Las características físicas (de la mezcla de diastereómeros en el centro 1-fenilalilo) son las siguientes:
EM m/e (rel %): 388, 370, 297, 279, 172, 171, 117, 115.
EMAR encontrada: 388,2033.
Ejemplo 130 4-Hidroxi-3-(1-fenilpropil)-1-oxa-espiro[5.4]-dec-3-en-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f.: 158-161ºC.
Ejemplos 131-145
Siguiendo los procedimientos análogos a los descritos anteriormente, se preparan los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 131 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6-[1-etil-3-(4-morfolinil)propil]-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 397,2253.
Ejemplo 132 3-(Ciclopropilfenilmetil)-\beta-etil-hidroxi-2-oxo-, ácido 2H-piran-6-propanoico de éster fenilmetílico
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 432,1926.
Ejemplo 133 3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-6-[2-metil-1-(fenilmetil)propil]-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 389,2108.
\newpage
Ejemplo 134 3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-6-[2-metil-1-[(tetrahidro-2H-piran-3-il)metil]propil]-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 396,2309.
Ejemplo 135 4-Hidroxi-3-(1-fenilpropil)-6-[1-[(tetrahidro-2H-piran-3-il)metil]propil]-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 370,2139.
Ejemplo 136 3-(Ciclopropilfeniletil)-6-(1-etil-4,4,4-trifluorobutil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 380,1588
Anal. Encontrados: C, 66,34: H, 6,27.
Ejemplo 137 3-[2-[3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-6-il]butil]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-piperidina
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 536,2482
Anal. Encontrados: C, 69,40; H. 7,04; N. 2,21.
Ejemplo 138 2-[2-[3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-6-il]butil]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-pirrolidina
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 521,2229
Anal. Encontrados: C. 68,45; H, 6,81; N, 2,35.
Ejemplo 139 3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 338,1143
Anal. Encontrados: C, 63,22; H, 5,28.
Ejemplo 140 2-[2-(3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-6-il]butil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-piperidina
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 535,2398
Anal. Encontrados: C, 68,74; H, 7,10; N, 2,36.
Ejemplo 141 4-[2-[3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-6-il]butil]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-piperidina
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 535,2394.
Ejemplo 142 4-[2-[3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-6-il]butil]-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 471,2414.
Ejemplo 143 6-(Ciclopentilmetil)-3-(ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 324,1736
Anal. Encontrados: C, 77,49; H, 7,37.
Ejemplo 144 3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 340,1672
Anal. Encontrados: C, 73,90; H. 7,55.
Ejemplo 145 3-(Ciclopropilfenilmetil)-6-(3-fluoropropil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR encontrada = 302,1311
Anal. Encontrados: C, 70,85; H. 6,36.
Ejemplos 146-153
Siguiendo los procedimientos análogos a los descritos anteriormente, se preparan los siguientes compuestos de la presente invención:
Ejemplo 146 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-(3-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula TT-4) Ver Esquema TT
Las características físicas son las siguientes:
P.f 73-90ºC
Ejemplo 147 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\beta-hidroxi-p-metilfenetil)-2H-piran-2-ona. Ver Esquema TT
Las características físicas son las siguientes:
P.f 87-9ºC
Ejemplo 148 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\beta-hidroxi-p-fluorofenetil)-2H-piran-2-ona. Ver Esquema TT
Las características físicas son las siguientes:
PF 68-73ºC
Ejemplo 149 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\beta-hidroxi-p-clorofenetil)-2H-piran-2-ona. Ver Esquema TT
Las características físicas son las siguientes:
PF 76-79ºC
Ejemplo 150 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\beta-hidroxi-m-clorofenetil)-2H-piran-2-ona. Ver Esquema TT
Las características físicas son las siguientes:
P.f 62-75ºC
Ejemplo 151 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\beta-hidroxi-o-clorofenetil)-2H-piran-2-ona. Ver Esquema TT
Las características físicas son las siguientes:
P.f 65-78ºC
Ejemplo 152 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(2-(furan-3-il)-2-hidroxietil)-2H-piran-2-ona. Ver Esquema TT
Las características físicas son las siguientes:
P.f 66-78ºC
Ejemplo 153 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(2-(tiofen-3-il)-2-hidroxietil)-2H-piran-2-ona. Ver Esquema TT
Las características físicas son las siguientes:
P.f 71-89ºC
Ejemplos 154-167
Los siguientes procedimientos son análogos a los descritos en el Esquema H, pero usando Q-1 (véase Esquema Q) como material de partida:
Ejemplo 154 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-p-flurorofenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
PF 52-63ºC
Ejemplo 155 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-p-clorofenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 61-77ºC
Ejemplo 156 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-m-clorofenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 45-56ºC
Ejemplo 157 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-o-clorofenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 168-74ºC
Ejemplo 158 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-p-bromofenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 64-75ºC
Ejemplo 159 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-m-bromofenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 54-66ºC
Ejemplo 160 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-p-trifluorometilfenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 180-6ºC
Ejemplo 161 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-m-trifluorometilfenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 47-61ºC
Ejemplo 162 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-o-triflurorometilfenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 180-4ºC
Ejemplo 163 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-p-metoxifenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 49-61ºC
Ejemplo 164 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-m-metoxifenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 42-57ºC
Ejemplo 165 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(p-fluorofenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
aceite
Ejemplo 166 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(p-clorofenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 64-78ºC
Ejemplo 167 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(p-bromofenetil)-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 56-68ºC
Preparación 47
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-fenilmetil-2H-piran-2-ona (Fórmula VV-1; R_{1} = fenilo, R_{2} = fenilmetilo) Ver Esquema VV
Desoxibenzoína (3,1 g) se convierte en el compuesto del título usando el procedimiento general para la síntesis de 5,6-dihidropironas de la Preparación 16, A. La cromatografía ultrarrápida del residuo con hexanos/éter (2:1, 1:1) seguido de éter da 3,6 g da el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 89-92ºC
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,75-2,89, 3,09-3,19, 3,28-3,39, 7,06-7,08, 7,25-7,28, 7,35-7,39.
M/S m/e (rel %): 190(8), 189 (65), 147 (10), 105 (100), 77 (30).
Anal. Encontrados: C, 77,09; H. 5,78.
Preparación 48
5,6-Dihidro-4-Hidroxi-6-fenetil-6-propil-2H-piran-2-ona (Fórmula VV-1; R_{1} = fenetilo, R_{2} propilo) Ver Esquema VV
1-fenil-3-hexanona (2,0 g) se convierte en el compuesto del título usando el procedimiento general para la síntesis de 5,6-dihidropironas de la Preparación 16, A. produciendo 1,96 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96, 1,21, 1,48, 1,72, 1,98, 2,73, 3,43, 7,15-7,32.
Anal. Encontrados: C, 73,77; H, 7,96.
\newpage
Preparación 49
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenilmetil-6-propil-2H-piran-2-ona (Fórmula VV-1; R_{1} = fenilmetilo, R_{2} = propilo) Ver Esquema VV
1-fenil-2-pentanona (2 g) se convierte en el compuesto del título usando el procedimiento general para la síntesis de 5,6-dihidropironas de la Preparación 16. A. produciendo 2,1 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 101-103ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97, 1,51, 1,72, 2,62, 2,84-2,91, 3,11-3,27, 7,12-7,34.
Ejemplo 168 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(fenilmetil)-3-(1-fenil-2-propenil)-2H-piran-2-ona (Fórmula VV-4; R_{1} = fenilo, R_{2} = fenilmetilo) Ver Esquema VV
Se hace reaccionar 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-fenilmetil-2H-piran-2-ona (0,2 g) de la Preparación 47 con (1-fenil-3-trimetilsilil-2E-propenil)carbonato de metilo (VV-2) de la Preparación 17, usando el procedimiento general para la alquilación catalizada con paladio de la Preparación 16. B. La desililación usando el procedimiento general de la Preparación 16. C. proporciona 0,14 g del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,79, 3,39, 4,31, 4,83-5,15, 5,34, 5,90-5,99, 6,03, 6,23-6,31, 6,50-6,54, 6,87-7,34.
EMAR encontrada: 397,1794.
Ejemplo 169 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(fenilmetil)-3-(1-fenilpropil)-2H-piran-2-ona (Fórmula VV-5; R_{1} = fenilo, R_{2} = fenilmetilo) Ver Esquema VV
El compuesto del título del Ejemplo 168, 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(fenilmetil)-3-(1-fenil-2-propenil)-2H-piran-2-ona, (47 mg) se hidrogena usando el procedimiento general de la Preparación 16, D, utilizando paladio al 10%/carbono como catalizador produciendo 47 mg del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,42, 0,95, 1,30-2,10, 2,77, 2,98, 3,14, 3,33, 3,91, 4,13, 5,48, 5,03, 6,86-6,92, 6,93-7,07, 7,08-7,49.
EMAR encontrada: 399,1598.
Ejemplo 170 3-(1,3-Difenil-2-propenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-(E)-2H-piran-2-ona (Fórmula WW-3; R_{1} = fenetilo, R_{2} = propilo) Ver Esquema WW
A una solución de 5,6-dihidro-4-hidroxi-fenetil-6-propil-2H-piran-2-ona (100 mg) de la Preparación 48 y alcohol de 1,3-difenil alilo (WW-2) (161 mg) en dioxano, en una atmósfera de argón, se le añade trifluoruro de boro-éter dietílico (237 \mul). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se inactiva con agua. Se le añade éter y las fases orgánicas combinadas se extraen con hidróxido sódico 0,1 N (3 x 10 ml). Las fases acuosas combinadas se enfrían a 0ºC y se acidifican a pH 1 por la adición gota a gota de ácido clorhídrico 2 N. La solución lechosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con cloruro sódico saturado, se secan (sulfato sódico) y se evaporan a presión reducida, dando 155 mg del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,90-1,02, 1,38-1,53, 1,73-2,18, 2,49-2,75, 5,23, 6,36-6,75, 7,04-7,41.
EM m/e (rel %): 453 (20), 331 (17), 201 (39), 175 (33), 173 (16), 115 (30), 105 (19), 91 (100).
Ejemplo 171 3-(1,3-Difenilpropil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-2H-piran-2-ona (Fórmula WW-4; R_{1} = fenetilo, R_{2} = propilo)Ver Esquema WW
El compuesto del título del Ejemplo 170, 3-(1,3-difenil-2-propenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-(E)-2H-piran-2-ona, (100 mg) se hidrogena usando el procedimiento general de la Preparación 16, D, utilizando paladio al 10%/carbono como catalizador produciendo 100 mg del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,72-1,03, 1,17-2,78, 4,36, 5,84, 6,97-7,45,
EMAR encontrada: 455,2609.
Ejemplo 172 3-(1,3-Difenil-2-propenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(fenilmetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula WW-3; R_{1}= fenilo, R_{2} = fenilmetilo) Ver Esquema WW
A una solución de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-fenilmetil-2H-piran-2-ona (200 mg) de la Preparación 47 y alcohol de 1,3-difenil alilo (WW-2) (300 mg) en dioxano en una atmósfera de argón se le añade trifluoruro de boro-éter dietílico (440 \mul). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se inactiva con agua. Se le añade éter y las fases orgánicas combinadas se extraen con hidróxido sódico 0,1 N (3 x 10 ml). Las fases acuosas combinadas se enfrían a 0ºC y se acidifican a pH 1 por la adición gota a gota de ácido clorhídrico 2 N. La solución lechosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con cloruro sódico saturado, se secan (sulfato sódico) y se evaporan a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 181-185ºC (dec).
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,82-2,88, 3,04-3,16, 3,30-3,39, 4,97, 5,09, 5,61, 5,66, 5,87, 6,18-6,26, 6,41, 6,52-6,60, 6,96-7,40.
EM m/e (rel %): 454 (27), 363 (44), 233 (39), 205 (28), 193 (100), 115 (94), 91 (75).
Anal. Encontrados: C, 83,43; H, 5,90.
Ejemplo 173 3-(1,2-Difeniletenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-(E)-2H-piran-2-ona (Fórmula XX-2: R_{t} = fenetilo, R_{2} = propilo) Ver Esquema XX
A una solución de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenetil-6-propil-2H-piran-2-ona (100 mg) de la Preparación 48 y óxido de estilbeno (151 mg) en dioxano, en una atmósfera de argón, se le añade trifluoruro de boro-éter dietílico (237 \mul). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después se inactiva con agua. Se le añade éter y las fases orgánicas combinadas se extraen con hidróxido sódico 0,1 N (3 x 10 ml). Las fases acuosas combinadas se enfrían a 0ºC y se acidifican a pH 1 por la adición gota a gota de ácido clorhídrico 2 N. La solución lechosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con cloruro sódico saturado, se secan (sulfato sódico) y se evaporan a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,96, 1,29-1,46, 154-1,71, 1,80-2,04, 2,38, 2,59-2,71, 4,92, 5,78, 6,61, 7,13-7,41.
EM m/e (rel %): 439 (22), 438 (66), 247 (31), 220 (100), 105 (29), 91 (71).
EMAR Encontrada: 439,2261.
Ejemplo 174 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-3-(1-fenil-2-propenil)-6-propil-2H-piran-2-ona (Fórmula W-4; R_{1} = fenetilo, R_{2} = propilo) Ver Esquema W
La 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenetil-6-propil-2H-piran-2-ona (0,3 g) de la Preparación 48 se hace reaccionar con (1-fenil-3-trimetilsilil-2E-propenil)carbonato de metilo (VV-2) de la Preparación 17 usando el procedimiento general para la alquilación catalizada con paladio de la Preparación 16, B. La desililación usando el procedimiento general en Preparación 16, C. proporciona 0,24 g del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,87-1,04, 1,34-1,55, 1,68-1,77, 1,77-2,14, 2,45-2,77, 5,06, 5,40-5,47, 6,30-6,45, 6,56, 6,62, 7,08, 7,19-7,38.
EMAR Encontrada: 377,2128.
Ejemplo 175 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-3-(1-fenilpropil)-6-propil-2H-piran-2-ona (Fórmula VV-5: R_{1} = fenetilo, R_{2} = propilo) Ver Esquema VV
El compuesto del título de Ejemplo 174, 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-3-(1-fenil-2-propenil)-6-propil-2H-piran-2-ona, (69 mg) se hidrogena usando el procedimiento general en Preparación 16. D, utilizando paladio al 10%/carbono como catalizador, produciendo 66 mg del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,87-1,13, 1,25-2,20, 2,33-2,54, 2,60-2,78, 4,23, 5,68, 7,13-7,42.
EMAR Encontrada: 379,2264.
Ejemplo 176 3-(1,3-Difenil-2-propenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(fenilmetil)-6-propil-2H-piran-2-ona (Fórmula WW-3; R_{1}= fenilmetilo, R_{2}=propilo) Ver Esquema WW
A una solución de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenilmetil-6-propil-2H-piran-2-ona (200 mg) de la Preparación 49 y alcohol de 1,3-difenil alilo (WW-2) (341 mg) en dioxano en una atmósfera de argón, se le añade trifluoruro de boro-éter dietílico (200 \mul). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se inactiva con agua. Se añade éter y las fases orgánicas combinadas se extraen con hidróxido sódico 0,1 N (3 x 10 ml). Las fases acuosas combinadas se enfrían a 0ºC y se acidifican a pH 1 por adición gota a gota de ácido clorhídrico 2 N. La solución lechosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con cloruro sódico saturado, se secan (sulfato sódico) y se evaporan a presión reducida dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,90, 1,40-1,76, 2,37-2,52, 2,95-3,18, 5,12, 5,24, 6,28-6,71, 7,11-7,45.
EMAR Encontrada: 439,2274.
Ejemplo 177 3-(1,3-Difenilpropil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(fenilmetil)-6-propil-2H-piran-2-ona (Fórmula WW-4; R_{1}= fenilmetilo, R_{2} = propil) Ver Esquema WW
El compuesto del título del Ejemplo 176, 3-(1,3-Difenil-2-propenil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(fenilmetil)-6-propil-2H-piran-2-ona, (62 mg) se hidrogena usando el procedimiento general de la Preparación 16, D, utilizando paladio al 10%/carbono como catalizador, produciendo 62 mg del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,90, 1,35-1,78, 2,36-2,61, 2,63-2,80, 2,95-3,10, 4,34, 5,71, 6,88-7,46.
EMAR Encontrada: 441,2430.
Ejemplo 178 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(fenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alphaetilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula M-7 donde R_{1} es fenilo) Ver Esquema M
A una solución agitada fría (0º) de 65 mg de amina (M-5) se le añaden 27 \mul de piridina seguido de 23 \mul de cloruro de bencenosulfonilo. La solución se agita y se deja calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se diluye con acetato de etilo y la solución se lava con ácido clorhídrico acuoso diluido y salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. La solución se concentra a presión reducida y el residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10-15% en diclorometano, proporcionando 66,7 mg del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 0,098, 0,24, 0,45, 0,6, 0,78, 1,55, 1,95, 2,49, 2,75, 2,84, 3,40, 5,84, 6,87, 7,0-7,5, 7,70.
IR 3253, 2964, 2661, 1572, 1414, 1284, 1158, 731 cm^{-1}
CCF R_{f} 0,23 (acetato de etilo al 10% en diclorometano).
EMAR m+ a m/z 529,1927; calcd 529,1923.
Ejemplos 179-185
Utilizando los procedimientos análogos a los descritos anteriormente en el Ejemplo 178, se preparan los siguientes compuestos adicionales de la presente invención:
Ejemplo 179 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(propilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
M+ 495,2074.
Ejemplo 180 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-((E)-2-feniletenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
M+ 555,2088.
Ejemplo 181 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-bromofenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
M+ 607,1023.
Ejemplo 182 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(2,5-diclorofenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
M+ 597,1143.
Ejemplo 183 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
M+ 585,2558.
Ejemplo 184 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-cianofenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes: .
M+ 554.
Ejemplo 185 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-metoxifenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
M+ 559.
Ejemplo 186 3-\alpha-Etilbencil-6-\alpha-etilbencil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44, 7,23-7,09, 6,08, 4,17, 3,31, 2,24, 2,10, 1,95, 1,75, 0,89, 0,74.
Preparación 50
4-Hidroxi-6-metil-3-(\alpha-metilbencil)-2H-piran-2-ona(Fórmula Y-5) Ver Esquema Y. Siguiendo el Procedimiento del Esquema Y, se obtuvieron 0,743 gramos de Y-5
Las características físicas son las siguientes:
H-RMN: 1,64, 2,12, 4,50, 5,99, 7,2, 7,35.
Preparación 51
4-Hidroxi-3-(\alpha-(R)-etilbencil)-6-metil-2H-piran-2-ona (Fórmula Z-5) Ver Esquema Z. Siguiendo el Procedimiento del Esquema Z, se obtuvieron 0,160 gramos de Z-5
Las características físicas son las siguientes:
H-RMN: 0,92, 2,1, 2,2, 4,2, 6,1, 7,2, 7,4.
Ejemplo 187 3-([R]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([R]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula AA-5) Ver Esquema AA Ejemplo 188 3-([R]-\alpha-etilbencil) 4-hidroxi-6-([S]-\alpha-etilfenetil}-2H-piran-2-ona (Fórmula BB-5) Ver Esquema BB 
\newpage
Ejemplo 189 3-([S]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([R]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula CC-5) Ver Esquema CC Ejemplo 190 3-([S]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([S]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula DD-5) Ver Esquema DD Ejemplo 191 3-([R]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([R]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula EE-5) Ver Esquema EE Ejemplo 192 3-([R]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([S]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula FF-3) Ver Esquema FF Ejemplo 193 3-([S]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([R]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula GG-5) Ver Esquema GG Ejemplo 194 3-([S]-\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-6-([S]-\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula HH-3) Ver Esquema HH Ejemplo 195
Ver Esquema II.
3-(\alpha-ciclopropil((5-metoximetilhidroximetiléter)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula 11-7)
Las características físicas son las siguientes:
H-RMN: 0,3, 0,4-0,7, 0,9, 1,3, 1,6, 2,5, 2,9, 3,3, 3,8, 4,4, 4,6, 5,65, 5,68, 6,2, 6,3, 7,1-7,3.
3-(\alpha-ciclopropil((5-hidroximetil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula II-8) Ejemplo 196
Ver Esquema JJ.
3-(\alpha-ciclopropil((5-metoximetil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula JJ-2) 3-(\alpha-ciclopropil((5-azidometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula JJ-3) 3-(\alpha-ciclopropil((5-aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula JJ-4) 3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-acetil]aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula JJ-5) 3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-fenilsulfonil]aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula JJ-6)
Los siguientes compuestos se preparan usando los Procedimientos del Esquema JJ, pero con un haluro de sulfonilo sustituido:
3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-(o-fluoro)fenilsulfonil]aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-(p-fluoro)fenilsulfonil]aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-(m-fluoro)fenilsulfonil]aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-(m-fluoro)fenilsulfonil]aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-(o-ciano)fenilsulfonil]aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-(p-ciano)fenilsulfonil]aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona 
\newpage
3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-(m-ciano)fenilsulfonil]aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-(m-ciano)fenilsulfonil]aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha-ciclopropil((5-(4-carboetoxi-1,2,3-triazol-1-il)metil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula A-7) 3-(\alpha-ciclopropil((5-(4-carboxilic-1,2,3-triazol-1-il)metil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (preparada hidrolizando JJ-7 en su ácido carboxílico correspondiente) Ejemplo 197
Ver Esquema KK.
3-(\alpha-ciclopropil((5-(N-(1-nitro-2-metiltioeten-2-il)aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula KK-3) 3-(\alpha-ciclopropil((5-(N-(1-nitro-2-[N-isopropil])eten-2-il)aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-pi-ran-2-ona (Fórmula KK-4) 3-(\alpha-ciclopropil((5-(N-(N-ciano-metiltioimino)aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula KK-6) 3-(\alpha-ciclopropil((5-(N-(N-ciano-N'-isopropilguanidin)aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula KK-7) Ejemplo 198
Ver Esquema LL
3-(\alpha-ciclopropil((5-(N-bencilcarbamato)aminometil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula LL-6) 3-(\alpha-ciclopropil((5-aminometil)furfur-2-il))-hidroxi-6-(a\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula LL-7) Ejemplo 199
Ver Esquema MM.
3-(\alpha-ciclopropil((5-(N-bencilcarbamato)raminometil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula MM-6) 3-(\alpha-ciclopropil((5-aminometil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula MM-7) 3-(\alpha-ciclopropil((5-(N-fenilsulfonil)aminometil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula MM-8) Ejemplo 200
Ver Esquema NN.
3-(\alpha-ciclopropilfurfur-2-il))-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula NN-5) 3-(\alpha-ciclopropil(5-N-fenilsulfonil)furfur-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula NN-7) Ejemplo 201
Ver Esquema OO.
3-(\alpha-ciclopropil((5-metoximetilhidroximetiléter)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fór-mula OO-7) 3-(\alpha-ciclopropil((5-hidroximetil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula OO-8) 
\newpage
Ejemplo 202
Ver Esquema PP.
3-(\alpha-ciclopropil((5-metoximetil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula PP-2) 3-(\alpha-ciclopropil((5-azidometil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula PP-3) 3-\alpha-ciclopropil((5-aminometil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula PP-4) 3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-acetil]aminometil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula PP-5) 3-(\alpha-ciclopropil((5-[N-fenilsulfonil]aminometil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula PP-6) 3-(\alpha-ciclopropil((5-(4-carboetoxi-1,2,3-triazol-1-il)metil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula PP-7) 3-(\alpha-ciclopropil((5-(4-carboxilic-1,2,3-triazol-1-il)metil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (preparada hidrolizando PP-7 en su ácido carboxílico correspondiente). Ejemplo 203 3-(\alpha-ciclopropil((5-hidroximetil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula QQ-5) Ver Esquema QQ Ejemplo 204
Ver Esquema RR.
3-(\alpha-ciclopropilo ((5-(N-(1-nitro-2-metiltioeten-2-ilmetil)aminometil)tiofen-2-il))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-pi-ran-2-ona (Fórmula RR-3) 3-(\alpha-ciclopropil((5-(N-(1-nitro-2-[N-isopropil])eten-2-il)aminometil-tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula RR-4) 3-(\alpha-ciclopropil((5-(N-(N-ciano-metiltioimino)aminometil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula RR-6) 3-(\alpha-ciclopropil((5-(N-(N-ciano-N'-isopropilguanidin)aminometil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula RR-7) Ejemplo 205
Ver Esquema SS.
3-(\alpha-ciclopropiltiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula SS-5) 3-(\alpha-ciclopropil(5-N-fenilsulfonil)tiofen-2-ilmetil))-4-hidroxi-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula SS-7) Ejemplo 206
Ver Esquema TT.
3-(\alpha-ciclopropilbencil)hidroxi-6-(\beta-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula TT-2) 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-3-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula TT-4) Ejemplo 207
Ver Esquema UU.
3-(\alpha[S]-Etilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[R]-etil-\beta[S]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula UU-6) 3-(\alpha[S]-Etilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[S]-etil-\beta[R]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula UU-11) 
\newpage
3-(\alpha[S]-Etilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[R]-etil-\beta[R]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula UU-13) 3-(\alpha[S]-Etilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[S]-etil-\beta[S]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona (Fórmula UU-14)
Los siguientes compuestos son diastereómeros preparados a partir de UU-16:
3-(\alpha[R]-Etilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[R]-etil-\beta[S]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha[R]-Etilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[S]-etil-\beta[R]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha[R]-Etilbencil-4-hidroxi-6-(\alpha[R]-etil-\beta[R]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha[R]-Etilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[S]-etil-\beta[S]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona
Los siguientes compuestos se preparan por los procedimientos del Esquema UU pero con UU-16, donde el grupo etilo se reemplaza con un grupo ciclopropilo:
3-(\alpha[S]-Ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[R)-etil-\beta[S]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha[S]-Ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[S]-etil-\beta[R]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona 3-\alpha[S]-Ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[R]-etil-\beta[R]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha[S]-Ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[S]-etil-\beta[S]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha[R]-Ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[R]-etil-\beta[S]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha[R]-Ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[S)-etil-\beta[R]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha[R]-Ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[R]-etil-\beta[R]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona 3-(\alpha[R]-Ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha[S]-etil-\beta[S]-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona Ejemplo 208 3-(\alpha-Etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona: Un Estudio de Seguridad y Toxicidad Oral durante Cuatro Semanas en Perros Beagle
A cinco grupos de tres (3) perros macho y tres (3) perros hembra beagle jóvenes adultos se les administró 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona en alcohol etílico al 95% por vía oral en cápsulas de gelatina en dosis de 0 (alcohol etílico al 95% como vehículo de control), 50, 100, 200 ó 400 mg/kg/día durante veintiocho (28) días consecutivos. Las dosis orales diarias se dividieron en dos (2) dosis iguales con al menos siete (7) horas entre la dosis de la mañana y la dosis de la tarde. Los parámetros evaluados incluyeron dos observaciones clínicas diarias; evaluación diaria del consumo de comida y agua; pesos corporales dos veces al día; electrocardiogramas pre-ensayo y el día de la dosificación (dd) 15 ó 16 y 24 ó 25; exámenes oftalmológicos pre-ensayo y dd 23 ó 24; niveles del fármaco en plasma pre-ensayo y dd 1, 8, 14, 21 y 28; hemogramas y análisis químicos de suero pre-ensayo y dd 8, 14 y 28; análisis de orina pre-ensayo y dd 14 y 28; pesos corporales terminales, necropsia bruta, pesos de órganos absolutos y relativos; y evaluación histopatológica de órganos y tejidos.
Entre otras observaciones, las dosis orales diarias de 50 a 400 mg/kg/día se asociaron con una reducción relacionada con la dosis en el tamaño y peso de la próstata. La Tabla IV que se proporciona más adelante demuestra que las dosis de 50 a 400 mg/kg/día, y particularmente la dosis de 100 a 400 mg/kg/día, provocaron la disminución del tamaño y peso de la glándula prostática.
Preparación 52
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-feniletil-2H-piran-2-ona (Fórmula AAA-1; R_{1} = 2-metilpropilo, R_{2} = feniletilo) Ver Esquema AAA
5-Metil-1-fenil-3-hexanona (4,0 g) se transforma en el compuesto del título usando el procedimiento general para la síntesis de 5,6-dihidropironas de la Preparación 16, A. produciendo 4,0 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 63-65ºC
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,98, 1,65, 1,83-1,91, 1,93-2,06, 2,66-2,75, 3,42, 7,14-7,32.
Ejemplo 209 2H-Piran-2-ona, 3-difenilmetil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-feniletil)- (Fórmula AAA-3; R_{1} = feniletilo, R_{2} = 2-metilpropilo) Ver Esquema AAA
A una solución de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-feniletil-2H-piran-2-ona (150 mg) de la Preparación 52 y benzhidrol (AAA-2) (202 mg) en dioxano en una atmósfera de argón, se le añade [eterato de trifluoruro de boro] (68 \mul). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y después se inactiva con agua. Se le añade éter y las fases orgánicas combinadas se extraen con hidróxido sódico 0,1 N (3 x 10 ml). Las fases acuosas combinadas se enfrían a 0ºC y se acidifican a pH 1 usando ácido clorhídrico 2 N gota a gota. La solución lechosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con cloruro sódico saturado, se secan (sulfato sódico) y se evaporan a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla clara.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,94, 1,63-1,92, 1,97-2,22, 2,31-2,82, 5,77, 5,82, 7,10-7,39.
EMAR Encontrada: 440,2351
Ejemplo 210 2H-Piran-2-ona, 3-(1,3-difenil-2-propenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-feniletil)- (Fórmula WW-3; R_{1} =feniletilo, R_{2} = 2-metilpropilo) Ver Esquema WW
A una solución de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-feniletil-2H-piran-2-ona (250 mg) de la Preparación 52 y alcohol de 1,3-difenil alilo (WW-2) (383 mg) en dioxano, en una atmósfera de argón, se le añade [etearato de trifluoruro de boro] (112 \mul). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se inactiva con agua. Se le añade éter y las fases orgánicas combinadas se extraen con hidróxido sódico 0,1 N (3 x 10 ml). Las fases acuosas combinadas se enfrían a 0ºC y se acidifican a pH 1 usando ácido clorhídrico 2 N gota a gota. La solución lechosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con cloruro sódico saturado, se secan (sulfato sódico) y se evaporan a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,91-1,00, 1,57-2,19, 2,49, 2,73, 5,25, 6,42-6,49, 6,63-6,71, 7,05-7,43.
EMAR Encontrada: 467,2591
Ejemplo 211 2H-Piran-2-ona, 3-(1,3-difenil-2-propil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-feniletil)- (Fórmula WW-4; R_{1} = feniletilo, R_{2}= 2-metilpropilo) Ver Esquema WW
La 3-(1,3-difenil-2-propenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona del Ejemplo 210 (100 mg) se hidrogena usando el procedimiento general de la Preparación 16, D, utilizando Pd al 10%/C como catalizador produciendo 99 mg del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,64-1,05, 1,52-2,18, 2,26-2,75, 4,37, 5,74, 6,95-7,48.
EMAR Encontrada: 468,2664
Siguiendo los procedimientos análogos a los descritos anteriormente y usando materiales de partida y reactivos fácilmente conocidos y disponibles para el especialista en la técnica de la síntesis orgánica, se preparan los siguientes compuestos adicionales de la presente invención:
\newpage
Ejemplo 212 3-(\alpha-ciclopropil-meta-[(fenilaminocarbonil)amino]bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi 2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR BAR: 509,2451 (encontrado).
Ejemplo 213 3-\alpha-ciclopropil-meta-[(bencilaminocarbonil)amino]bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
EMAR BAR: 523,2600 (encontrado).
Ejemplo 214 3-(\alpha-ciclopropil-meta-[(4-metoxifenilaminocarbonil)amino]bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN: \delta 0,15, 0,38, 0,57, 0,76, 1,51, 1,78, 2,41, 2,69, 2,81, 3,26, 3,67, 5,69, 6,72, 6,9-7,4.
Ejemplo 215 3-(\alpha-ciclopropil-meta-[(4-bromofenilaminocarbonil)amino]bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN: \delta 0,15, 0,36, 0,57, 0,76, 1,51, 1,70, 2,40, 2,65-2,85, 3,25, 5,71, 6,8-7,6.
Ejemplo 216 3-(\alpha-ciclopropil-meta-[(fenilsulfonilaminocarbonil)amino]bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN: \delta 0,11, 0,19, 0,40, 0,53, 0,81, 1,59, 1,81, 2,45, 2,7-2,85, 3,29, 5,7, 6,8-8,0.
Ejemplo 217 2H-Piran-2-ona, 6-butil-5,6-dihidro-3-(1,3-difenil-2-propenil)-4-hidroxi-6-fenilmetil-
Las características físicas son las siguientes:
IE-EM: (M+) = 452
^{1}H RMN: 0,8, 1,35, 1,6, 2,49, 2,98, 5,07, 6,5, 6,9, 7,1-7,4.
Ejemplo 218 2H-Piran-2-ona, 6-butil-5,6-dihidro-3-(1,3-difenilpropil)-4-hidroxi-6-fenilmetil-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN: 0,85, 1,1-1,3, 1,6, 2,3-2,6, 2,94, 4,23, 7,0-7,5.
Ejemplo 219 2H-Piran-2-ona, 6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenilmetil-3-(1-fenil-2-propenil)-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN: 0,89, 1,1-1,7, 2,48, 3,0, 4,9-5,3, 6,3-6,6, 7,0-7,4.
Ejemplo 220 2H-Piran-2-ona, 6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenilmetil-3-(1-fenilpropil)-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN: 0,8-1,0, 1,2-1,7, 1,9-2,3, 2,45, 2,97, 4,05, 7,0-7,5.
Ejemplo 221 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(terc-butiloxicarbonil-L-alanilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
(M + Na)+ 583,2801.
Ejemplo 222 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(N-\alpha-terc-butiloxicarbonil-N-im-p-toluenosulfonil-L-histidilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
(M+H)+781,3268.
Ejemplo 223 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-bromofenilbenzoilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
M+ 571,1358.
Ejemplo 224 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-clorofenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
M+ 563,1528.
Ejemplo 225 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(N-benciloxicarbonil-O-\alpha-bencil-L-glutamilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil-4-hidroxi-2H-pi-ran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
(M + H)+ 743,3330.
Ejemplo 226 3-(\alpha-Ciclopropilmeta-(N-\alpha-terc-butiloxicarbonil-L-histidilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
(M + H)+ 627,3186.
Ejemplo 227 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-cianofenilbenzoilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
(M + H)+ 519,2277.
Ejemplo 228 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(L-glutamilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona Ejemplo 229 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(8-quinolinsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
M+ 580.
Ejemplo 230 3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(3-(1-indolil)propanoilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
M+ 560.
Ejemplo 231 3-(\alpha-ciclopropil-meta-(2-piridilacetilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
M+ 508.
Ejemplo 232 2H-Piran-2-ona, 3-(\alpha-ciclopropil-[5-(metoximetoxi-metil)-tiofen-2-il]-metil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6 (2-metilpropil)-6-(2-feniletil)-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,33, 0,46, 0,65, 0,92, 1,54-1,68, 1,70-1,84, 1,90-2,18, 3,37, 3,57, 4,65, 6,79, 6,86, 7,10-7,28.
EMAR Encontrada: 423,2002.
Ejemplo 233 2H-Piran-2-ona,5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-feniletil)-3-(1-fenil-2-propenil)-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, CD_{3}OD): \delta 0,95-0,98, 1,60-1,71, 1,73-1,89, 1,90-2,14, 2,56-2,72, 3,46, 4,91, 5,11-5,20, 6,44-6,59, 7,11-7,33.
EMAR Encontrada: 391,2273.
Ejemplo 284 2H-Piran-2-ona, 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-feniletil)-3-(1-fenilpropil)-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}HRMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,88-1,02, 1,54-2,36, 2,59, 3,36, 4,09, 7,03-7,28, 7,41-7,43.
EMAR Encontrada: 393,2430.
Ejemplo 235 2H-Piran-2-ona, 5,6-dihidro-3-difenilmetil-4-hidroxi-6,6-di-(2-feniletil)-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,09-2,24, 2,63-2,74, 5,79, 5,87, 7,10-7,35.
EMAR Encontrada: 489,2430.
Ejemplo 236 2H-Piran-2-ona, 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-di-(2-feniletil)-3-(1,3-difenil-2-propenil)-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,03-2,27, 2,66-2,82, 5,24, 6,43, 6,68, 7,10-7,43.
EMAR Encontrada: 515,2586.
Ejemplo 237 2H-Piran-2-ona, 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-di-(2-feniletil)-3-(1,3-difenilpropil)-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,52-1,91, 2,03-2,25, 2,31-2,78, 4,36, 5,96, 7,08-7,41.
EMAR Encontrada: 517,2743.
Ejemplo 238 2H-Piran-2-ona, 5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(1,3-difenil-2-propenil)-6-(3-fenilpropil)-6-propil-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,84-0,93, 2,21-1,42, 1,56-1,85, 2,49-2,64, 5,17, 6,32-6,44, 6,48-6,66, 7,09-7,41.
Ejemplo 239 2H-Piran-2-ona, 5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(1,3-difenilpropil)-6-(3-fenilpropil)-6-propil-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,79-1,05, 1,16-1,87, 2,23-2,74, 4,31, 5,64, 7,05-7,48.
Ejemplo 240 2H-Piran-2-ona, 3-(\alpha-ciclopropil-[5-(metoximetoxi-metil)-tiofen-2-il]-metil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,38, 0,51, 0,72, 0,95, 1,37-1,51, 1,62-2,21, 2,44, 2,58, 2,61-2,72, 3,39, 3,40, 3,80, 4,67, 6,51, 6,65, 6,88, 6,99, 7,16-7,30.
Ejemplo 241 2H-Piran-2-ona, 3-(\alpha-ciclopropil-[5-(metoximetoxi-metil)-tiofen-2-il]-metil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-fenilpropil)-6-propil-
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN complicada por la presencia de diastereómeros.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,36-0,58, 0,71, 0,90, 1,23-1,42, 1,61-1,83, 2,47-2,62, 3,40, 3,43, 3,75, 4,68, 6,41, 6,86, 6,88, 6,92, 7,10-7,21, 7,26-7,32.
Ejemplo 242 2H-Piran-2-ona, 5,6-dihidro-3-difenilmetil-4-hidroxi-6-(3-fenilpropil)-6-propil-
Las características físicas son las siguientes
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,88, 1,22-1,38, 1,59-1,82, 2,48, 2,58, 5,71, 5,76, 7,07-7,39.
Ejemplo 243 3-(\alpha-ciclopropilbencil)-6-[1-ciclopropilmetil-2-(tetrahidropiran-3-il)etil]-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
em: encontrado m/z = 408.
Ejemplo 244 3-(\alpha-ciclopropil-meta-(etilsulfonilamino)bencil-6-[1-ciclopropilmetil-2-(tetrahidropiran-3-il)etil]-4-hidroxi-2H-pi-ran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
em: encontrado m/z = 515.
Ejemplo 245 3-(\alpha-ciclopropil-meta-(4-metilfenilsulfonilamino)bencil-6-[1-ciclopropilmetil-2-(tetrahidropiran-3-il)etil]-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
em: encontrado m/z = 577.
Ejemplo 246 3-(\alpha-ciclopropil-meta-(4-metilfenilsulfonilamino)bencil-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
em: encontrado m/z = 543.
Ejemplo 247 3-(\alpha-ciclopropil-meta-(etilsulfonilamino)bencil-6-(\alpha-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
em: encontrado m/z = 481.
\newpage
Ejemplo 248 3-(\alpha-ciclopropil-meta-(3-piridilacetilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 0,22, 0,48, 0,64, 0,82, 1,60, 1,89, 2,48, 2,8, 2,9, 3,32, 5,69, 7,1, 7,2, 7,5, 7,8, 8,4, 8,5 ppm.
Ejemplo 249 3-(\alpha-ciclopropil-meta-(4-piridilacetilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H RMN \delta 0,22, 0,48, 0,64, 0,82, 1,6, 1,9, 2,5, 2,8, 2,9, 3,3, 5,71, 7,05, 7,2, 7,3, 7,5, 8,40 ppm.
Preparación 53
(4S,5R) 3-Butiril-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (Fórmula W-1) Ver Esquema W
Se añade (4S,5R) 4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (10,0 g) a tetrahidrofurano (115 ml) y se enfría a -78ºC. A esa solución se le añade n-butil litio (38,8 ml, 1,6 M en hexano) y la reacción resultante se agita a -78ºC durante 1 hora. A esa solución se le añade cloruro de butirilo (6,75 ml) y la reacción se agita durante 1,5 horas más. La reacción se calienta a temperatura ambiente y se inactiva por adición de agua (100 ml). La reacción se extrae con acetato de etilo, se seca (sulfato sódico) y el disolvente se retira al vacío produciendo el producto bruto. El residuo se disuelve en hexano y se introduce en el congelador durante una noche. Se obtienen dos cultivos de cristales (8,5 g, 4,5 g), produciendo un total de 13,0 gramos del producto del título.
Preparación 54
(4S,5R) 3-(\alpha[R]-Bencil)butiril-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (Fórmula W-3) Ver Esquema W
(4S,5R) 3-Butiril-metil-5-fenil-2-oxazolidinona de la Preparación 53 (4,0 g) se enfría a -78ºC en tetrahidrofurano (54 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añade gota a gota diisopropilamida de litio (LDA. 2,0 M) durante varios minutos y se continúa agitando durante 30 minutos. Después, la temperatura de reacción se ajusta a 0ºC y se añade bromuro de bencilo (2,15 ml). Después, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añade agua (150 ml) y la reacción se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se secan y el disolvente se retira al vacío, produciendo un aceite amarillo pálido. El aceite se disuelve en tolueno y se aplica a una columna de gel de sílice eluyendo con hexano, produciendo 4,4 g del producto del título deseado en forma de un aceite. [\alpha]D = -69º.
Preparación 55
(R) ácido \alpha-etil hidrocinnámico (Fórmula W-4) Ver Esquema W
(4S,5R) 3-(\alpha[R]-Bencil)butiril-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona de la Preparación 54 (3,48 g) se añade a una mezcla 3:1 de tetrahidrofurano/agua (35 ml). A esa solución se le añade una solución de hidróxido de litio/peróxido de hidrógeno (de 10,3 ml de una solución 10 M de peróxido de hidrógeno y 911 mg de hidróxido de litio monohidrato) y la solución resultante se agita durante 3 horas. Se añade agua (50 ml) y después la reacción se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 2 N y se extrae con cloruro de metileno, produciendo 1,71 g de producto del título puro en forma de un líquido incoloro. [\alpha]D = -36º.
Preparación 56
(R) 2,2-Dimetil-6-(\alpha-etilfenetil)-4H-1,3-dioxin-4-ona (Fórmula W-7) Ver Esquema W
Se añade (R) ácido \alpha-etil hidrocinnámico de la Preparación 55 (1,58 g) a cloruro de metileno (5 ml) seguido de la adición de cloruro de oxalilo (0,82 ml, 1,05 equiv) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, el disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se retira por evaporación, produciendo W-8.
Se añade gota a gota acetato de terc-butilo (2,4 ml, 17,8 mmol) a una solución de tetrahidrofurano (10 ml) de diisopropilamida de litio (8,9 ml, LDA 2,0 M) a -78ºC. Después de agitar durante 30 minutos, este enolato de litio (W-9) se añade gota a gota al cloruro del ácido anterior (W-8) (en tetrahidrofurano (5 ml) mediante una cánula a -78ºC. Después de 20 minutos a -78ºC, se añade agua (5 ml) y la reacción se calienta a 0ºC. Se añade lentamente ácido clorhídrico 1 N (10 ml) a 0ºC seguido de acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con varias adiciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secan y el disolvente se retira al vacío, produciendo 3,00 g de 5-fenil-4[R]-etil-3-oxo-pentanoato de terc-butilo (1N-10). Se añade gota a gota ácido sulfúrico (0,44 ml) a una mezcla de 5-fenil-4[R]-etil-3-oxo-pentanoato de terc-butilo (3,0 g), acetona (1,5 ml) y anhídrido acético (3 ml) con agitación a 0ºC durante una noche. Después, la reacción se vierte en bicarbonato sódico saturado (50 ml) y hielo. La mezcla se agita y se calienta a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se extrae con éter (2 X 30 ml). Los extractos de éter combinados se secan sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira al vacío, produciendo 2,81 g de producto del título bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona/acetato de etilo/hexano;1:3:16) proporciona 2,10 g del producto deseado en forma de un aceite incoloro.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN 0,92(m), 1,60(s), 1,61(s). 2,41(m), 2,77, 2,80, 5,13, 7,12-7,27.
Ejemplo 250 (3S,6R) 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula CC-5) Ver Esquema CC
A ácido (R)3-fenilvalérico (CC-1) (Chemistry Letters (1981) 913-16) (400 mg) en cloruro de metileno anhidro (5 ml) se le añade cloruro de oxalilo (0,21 ml) y la solución resultante se calienta a reflujo durante 2 horas. Después, la reacción se enfría a temperatura ambiente y el disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se retiran al vacío produciendo el cloruro del ácido bruto (CC-2). El cloruro del ácido se disuelve en tolueno (10 ml) y después se calienta a reflujo. A esa solución a reflujo se le añade gota a gota una mezcla de trietilamina (202 mg) y (R) 2,2-dimetil-6-(\alpha-etilfenetil)-4H-1,3-dioxin-4-ona (350 mg) (CC-3) en tolueno (1,5 ml). Se inserta una aguja larga mediante un tabique de goma justo por encima del disolvente para retirar la acetona de esta reacción. La reacción se mantiene a reflujo durante 2,5 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el clorhidrato de trietilamina se retira por filtración. El filtrado se evapora al vacío y el residuo que contiene CC-4 se añade a una mezcla de metanol/agua (6:1: 35 ml) y se añaden 0,5 g de carbonato sódico y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El metanol se retira al vacío y se añade una solución de carbonato sódico saturado (20 ml) a la mezcla de reacción bruta. Ese material se extrae con hexano (2 X 20 ml) que contiene el éster metílico del ácido (R)\alpha-etil hidrocinnámico (CC 6). La fase acuosa se acidifica por la adición de ácido clorhídrico 1 N a 0ºC hasta pH 3. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 X 30 ml), se seca (sulfato sódico) y el disolvente se retira al vacío, produciendo 359 mg del producto del título bruto. La cromatografía (gel de sílice: acetato de etilo al 15%/cloruro de metileno) proporciona 299,9 mg de material que se recristaliza produciendo 210,0 mg de producto. Se recuperan 20 mg más del producto a partir de las aguas madre, produciendo un total de 230,0 mg del producto del título.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 141-2ºC
Preparación 57
(4R,5S) 3-Butiril-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (Fórmula X-1) Ver Esquema X
Se añade (4R,5S) 4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (10,0 g) a tetrahidrofurano (115 ml) y se enfría a -78ºC. A esa solución se le añade n-butil litio (38,8 ml. 1,6 M en hexano) y la reacción resultante se agita a -78ºC durante 1 hora. A esa solución se le añade cloruro de butirilo (6,75 ml) y la reacción se agita durante 1,5 horas más. La reacción se calienta a temperatura ambiente y se inactiva mediante la adición de agua (100 ml). La reacción se extrae con acetato de etilo, se seca (sulfato sódico) y el disolvente se retira al vacío produciendo el producto del título bruto (X-1). El residuo se disuelve en hexano y se introduce en el congelador durante una noche. Se obtienen dos cultivos de cristales (11,5 g. 1,7 g) produciendo un total de 132 gramos del producto.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 0,88, 0,91, 0,98, 1,00, 1,03, 1,68, 1,70, 1,73, 1,75, 2,88, 2,91, 2,92, 2,93, 2,95, 2,97, 4,74, 4,77, 4,79, 4,74, 4,77, 4,79, 5,66, 5,68, 7,26-7,42.
Preparación 58
(4R,5S) 3-(\alpha[S]-Bencil)butiril-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (Fórmula X-3) Ver Esquema X
La (4R,5S) 3-Butiril-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona de la Preparación 57 (11,5 g) se enfría a -78ºC en tetrahidrofurano (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añade gota a gota diisopropilamida de litio (LDA, preparada con 33,5 ml de n-butil litio 1,6 M y 7,83 ml de diisopropilamina; el volumen total de tetrahidrofurano es de 80 ml) durante varios minutos y se sigue agitando durante 30 minutos. Después, la temperatura de reacción se ajusta a 0ºC y se añade bromuro de bencilo (8,3 ml). Después, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y después de 30 minutos a temperatura ambiente la reacción se inactiva con ácido clorhídrico 0,25 M. La reacción se extrae con acetato de etilo (3 X 100 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se secan y el disolvente se retira al vacío, produciendo un aceite amarillo pálido. El aceite se disuelve en tolueno y se aplica a una columna de gel de sílice eluyendo con hexano (500 ml) y después acetato de etilo al 15%/hexano, produciendo 13,8 g del producto del título deseado en forma de un aceite.
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 0,619, 0,641, 0,024, 0,949, 0,973, 1,56, 1,58, 1,60, 1,62, 1,72, 1,75, 1,78, 1,80, 2,74, 2,76, 2,79, 2,81, 2,97, 2,99, 3,01, 3,04, 4,16, 4,16, 4,20, 4,71, 4,74, 4,76, 5,59, 5,61, 7,16-7,42.
Preparación 59
Ácido (S) \alpha-etil hidrocinnámico (Fórmula X-4) Ver Esquema X
Se añade (4R,5S) 3-(\alpha[S]-Bencil)butiril-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona de la Preparación 58 (1,50 g) a una mezcla 3:1 de tetrahidrofurano/agua (15 ml). A esa solución se le añade una solución de hidróxido de litio/peróxido de hidrógeno (4,45 ml de una solución 10 M de peróxido de hidrógeno y 393 mg de hidróxido de litio monohidrato) y la solución resultante se agita durante 3 horas. Se añade agua (50 ml) y después la reacción se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 2 N y se extrae con cloruro de metileno, produciendo 0,746 g de producto del título puro en forma de líquido incoloro. [\alpha]D = +34º.
Preparación 60
(S) 2,2-Dimetil-6-(\alpha-etilfenetil)-4H-1,3-dioxin-4-ona (Fórmula X-7) Ver Esquema X
Siguiendo el Procedimiento descrito para la preparación de (R) 2,2-dimetil-6-(\alpha-etilfenetil)-4H-1,3-dioxin-4-ona de la Preparación 56, se preparan 6,5 gramos del producto del título.
Las características físicas son las siguientes:
H-RMN: 0,92(m), 1,60(s), 1,16(s), 2,41(m), 2,77, 2,80, 5,13, 7,12-7,27.
Ejemplo 251 (3S,6S) 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula DD-5) Ver Esquema DD
Siguiendo el Procedimiento descrito para la preparación de (3S,6R)3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona del Ejemplo 250, se preparan 1,40 gramos del producto del título.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 162-164ºC.
Ejemplo 252 4-Óxido (3S,6R) 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona sódica
La (3S,6R) 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona del Ejemplo 250 (36,2 mg) se añade a 1,0 ml de tetrahidrofurano. A esa solución se le añaden 0,4 ml de hidróxido sódico 0,25 N a temperatura ambiente. Esa mezcla se agita durante 30 minutos y el tetrahidrofurano y el agua se retiran al vacío. La sal resultante se lava con éter etílico y se seca al vacío durante una noche. Esto proporciona 375 mg del producto del título deseado en forma de sal sódica.
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 210ºC (descomposición).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 0,739 (multiplete), 0,758 (multiplete), 1,431 (multiplete), 1,896 (multiplete), 2,298 (multiplete), 2,658 (parte de una ABX), 2,759 (parte de una ABX), 3,982 (triplete), 5,199 (singlete), 6,99-7,37 (multiplete).
Ejemplo 253 (3R,6R) 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula AA-5) Ver Esquema AA
Las características físicas son las siguientes:
P.f. 161-3ºC.
Ejemplo 254 (3R,6S) 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona (Fórmula BB-5) Ver Esquema BB
Las características físicas son las siguientes:
^{1}H-RMN: 0,83 (m), 0,95 (m), 1,62 (m), 2,13 (m), 2,49 (m), 2,80 (m), 2,88 (m), 4,26 (m), 5,7 (s), 7,02-7,43 (m).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de estructura
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\newpage
Esquema A
5 
\newpage
Esquema B
6 
\newpage
Esquema C
7 
\newpage
Esquema D
8 
\newpage
Esquema E
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema F
10 
\newpage
Esquema G
11 
\newpage
Esquema H
12 
\newpage
Esquema I
13 
\newpage
Esquema J
14 
\newpage
Esquema K
15 
\newpage
Esquema L
16 
\newpage
Esquema M
17 
\newpage
Esquema N
18 
\newpage
Esquema O
19 
\newpage
Esquema P
20 
\newpage
Esquema Q
21 
\newpage
Esquema R
22 
\newpage
Esquema R (continuación)
23 
\newpage
Esquema S
24 
\newpage
Esquema T
25 
\newpage
Esquema U
26 
\newpage
Esquema V
27 
\newpage
Esquema W
28 
\newpage
Esquema X
29 
\newpage
Esquema Y
30 
\newpage
Esquema Z
31 
\newpage
Esquema AA
32 
\newpage
Esquema BB
33 
\newpage
Esquema CC
34 
\newpage
Esquema DD
35 
\newpage
Esquema EE
36 
\newpage
Esquema FF
37 
\newpage
Esquema GG
38 
\newpage
Esquema HH
39 
\newpage
Esquema II
40 
\newpage
Esquema JJ
41 
\newpage
Esquema KK
42 
\newpage
Esquema LL
43 
\newpage
Esquema MM
44 
\newpage
Esquema NN
45 
\newpage
Esquema OO
46 
\newpage
Esquema PP
47 
\newpage
Esquema QQ
48 
\newpage
Esquema RR
49 
\newpage
Esquema SS
50 
\newpage
Esquema TT
51 
\newpage
Esquema UU
52 
\newpage
Esquema UU (continuación)
53 
\newpage
Esquema VV
54 
\newpage
Esquema WW
55 
\newpage
Esquema XX
56 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema YY
57 
\newpage
Esquema ZZ
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema AAA
59
Esquema BBB
60 
\newpage
Esquema BBB (continuación)
61 
\newpage
Esquema CCC
62 
\newpage
Esquema DDD
63
TABLA I Pesos de la próstata absolutos y relativos medios (%) en perros macho
64

Claims (6)

1. Uso de un compuesto de fórmula I
65
para preparar un medicamento para prevenir o tratar la hipertrofia o hiperplasia prostática benigna, cáncer prostático, alopecia, hirsutismo, acné vulgar y seborrea en un mamífero en necesidad de tal prevención o tratamiento;
donde R_{1} es
a)
-(CH_{2})_{n}-CH(R_{5})-(CH_{2})_{m}-R_{4},
b)
-CH(aril)-CH[C(O)-O-alquil C_{1}-C_{6}]_{2},
c)
-C(cicloalquil C_{3}-C_{5})-(CH_{2})_{n}-R_{4},
d)
-C(aril)=CH-aril,
e)
-CH(R_{5})-S-(CH_{2})_{m}-R_{4}, o
f)
-(CH_{2})_{p}-arilo;
donde R_{2} es
a)
hidrógeno,
b)
halo,
c)
alquilo C_{1}-C_{6}-[O-(CH_{2})_{2}]_{q}-(CH_{2})_{n-},
d)
alquil C_{1}-C_{6}, o
e)
-(CH_{2})_{n}-CH(R_{5})-(CH_{2})_{m}-R_{4};
donde R_{3} es
a)
alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con cero (0) a cinco (5) halo,
b)
alquenilo C_{2}-C_{10},
c)
R_{4}-(CH_{2})_{m}-CH(R_{6})-(CH_{2})_{n}-,
d)
R_{4}-(CH_{2})_{p}-,
e)
R_{4}-CH=CH-,
f)
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{p}-,
g)
R_{4}(CH_{2})_{m}x_{1}c(o)(CH_{2})_{n}-,
h)
R_{4}(CH_{2})_{m}C(O)X_{1}(CH_{2})_{n}-,
i)
arilo,
j)
het,
k)
cicloalquilo C_{3}-C_{7},
l)
alquil C_{1}-C_{6}-O-C(O)-(CH_{2})_{n}-,
m)
alquil C_{1}-C_{6}-[O-(CH_{2})_{2}]_{q}-(CH_{2})_{n}-,
n)
R_{4}-CH(R_{6})-CH(R_{6})-,
p)
R_{12}-(CH_{2})_{m}-x_{2}(CH_{2})_{n}-(R_{7})HC-, o
q)
R_{15}-(CH_{2})_{m}-X_{2}-(CH_{2})_{n}-(R_{7})HC-;
donde R_{4} es
a)
arilo,
b)
het,
c)
cicloalquilo C_{3}-C_{7},
d)
alquenilo C_{2}-C_{10},
e)
alquil C_{1}-C_{6}-[O-(CH_{2})_{2}]_{q}-(CH_{2})_{n}-,
f)
halo,
g)
het-O-,
h)
het-C(O)-,
i)
aril-(CH_{2})_{n}-O-C(O)-, o
j)
trifluorometilo;
donde R_{5} es
a)
alquilo C_{1}-C_{10},
b)
alquenilo C_{2}-C_{10},
c)
cicloalquilo C_{3}-C_{7},
d)
-(CH_{2})_{n}-arilo,
e)
-(CH_{2})_{p}-het, o
f)
-(CH_{2})_{n}-CH=CH-arilo;
donde R_{6} es
a)
alquilo C_{1}-C_{10},
b)
R_{4}-alquilo C_{1}-C_{5},
c)
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3}-C_{7},
d)
-(CH_{2})_{p}-CH=CH_{2},
e)
-(CH_{2})_{p}-arilo,
f)
-(CH_{2})_{p}-het, o
g)
hidroxi-;
donde X_{1} es -NR_{7}-;
en el que R_{7} es
a)
hidrógeno, o
b)
alquilo C_{1}-C_{5};
donde arilo es
a)
fenilo sustituido con cero (0) a tres (3) R_{8},
b)
naftilo sustituido con cero (0) a tres (3) R_{8},
c)
bifenilo sustituido con cero (0) a tres (3) R_{8}, o
d)
perhalofenilo;
donde het es un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene de uno (1) a cuatro (4) heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos se condensa con un anillo de benceno, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, u otro heterociclo; y si es químicamente posible, los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar en formas oxidadas; y sustituidos con cero (0) a tres (3) R_{9};
donde R_{8} y R_{9} son independientemente
a)
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido con cero (0) a tres (3) halo,
b)
alquenilo C_{2}-C_{8},
c)
hidroxi,
d)
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{5},
e)
-(CH_{2})_{n-}O-alquilo C_{1}-C_{5} sustituido con cero (0) a tres (3) hidroxi,
f)
-(CH_{2})_{n}-O-alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido con cero (0) a tres (3) hidroxi,
g)
halo,
h)
amino,
i)
amino-alquilo C_{1}-C_{5},
j)
mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{5},
k)
-C(O)-alquilo C_{1}-C_{5},
l)
-CHO,
m)
-COOH,
n)
-COO-alquilo C_{1}-C_{5},
o)
-CON(R_{7})_{2},
p)
cicloalquilo C_{3}-C_{7},
q)
nitro,
r)
-CN,
s)
-SO_{3}H,
t)
-SO_{2}NH_{2},
u)
-O[(CH_{2})_{2}-O]_{q}-CH_{3},
v)
-[CH_{2}-O]_{q}-alquilo C_{1}-C_{3},
w)
-(CH_{2})_{n}-NHC(O)-O-(CH_{2})_{p}-R_{12},
x)
-(CH_{2})_{n}-NHC(O)-O(CH_{2})_{p}-R_{15},
y)
-(CH_{2})_{n}-R_{12},
z)
-SO_{2}-R_{12},
a1)
-C(CH_{2})_{n}-x_{2}-(CH_{2})_{n}-R_{12},
b1)
-(CH_{2})_{n}-x_{2}-(CH_{2})_{n}-R_{15},
c1)
-(CH_{2})_{n}-x_{2}-CH=CH-R_{12},
d1)
-(CH_{2})_{n}-x_{2}-CH=CH-R_{15},
e1)
-(CH_{2})_{n}-X_{2}-alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con cero (0) a tres (3) halo,
f1)
-C(CH_{2})_{n}-X_{2}-alquenilo C_{2}-C_{5},
g1)
-X_{2}-(CH_{2})_{p}-CH(NH_{2})(COOH),
h1)
-NHCONH-SO_{2}-R_{12},
i1)
-X_{2}-(CH_{2})_{p}-NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},
j1)
-X_{2}-CH(X_{3})-NH-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{6},
k1)
-X_{2}-(CH_{2})_{p}-CH[NH-C(O)-O-(CH_{2})_{p}-R_{12}]-C(O)-O-(CH_{2})_{p}-R_{12},
l1)
-(CH_{2})_{n}-X_{4}-N(alquil C_{1}-C_{3})_{2},
m1)
-(CH_{2})_{n}-X_{4}-NHR_{12},
n1)
-NH-AA-P_{1},
o1)
-(CH_{2})_{p}-N_{3},
p1)
-(CH_{2})_{p}-R_{12},
q1)
-(CH_{2})_{p}-R_{15},
r1)
-(CH_{2})_{n}-NHC(SCH_{3})=CHNO_{2},
s1)
-(CH_{2})_{n}-NHC(NHR_{7})=CHNO_{2},
t1)
-(CH_{2})_{n}-NHC(SCH_{3})=NCN, o
u1)
-(CH_{2})_{n}-NHC(NHR_{7})=NCN;
donde X_{2} es
a)
-NH-C(O)-,
b)
-NH-SO_{2}-,
c)
-NH-C(O)-NH-, o
d)
-SO_{2}-NH-;
donde X_{3} es
a)
alquilo C_{1}-C_{6}, o
b)
-(CH_{2})_{P}-R_{15};
donde X_{4} es
a)
-NH-C(O)-, o
b)
-NH-SO_{2}-;
donde R_{10} es hidrógeno;
donde R_{11} es
a)
hidrógeno,
b)
alquilo C_{1}-C_{6},
c)
-(CH_{2})_{n}-arilo,
d)
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o
e)
-(CH_{2})_{n}-het;
o donde R_{10} y R_{11} tomados conjuntamente forman un doble enlace;
o donde R_{3} y R_{11} tomados conjuntamente forman
a)
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con cero (0) a tres (3) hidroxi, =N-OH, =O (oxo), o forma protegida de los mismos, o sustituido en la posición \alpha con R_{14}; o
b)
un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno (1) o dos (2) átomos de oxígeno;
donde R_{12} es
a)
fenilo sustituido con cero (0) a tres (3) R_{13}, o
b)
naftilo sustituido con cero (0) a tres (3) R_{13};
donde R_{13} es
a)
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con cero (0) a tres (3) halo,
b)
hidroxi,
c)
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{5},
d)
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1}-C_{5} sustituido con cero (0) a tres (3) hidroxi o halo,
e)
-(CH_{2})_{n}-O-alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido con cero (0) a tres (3) hidroxi o halo,
f)
halo,
g)
amino,
h)
amino-alquilo C_{1}-C_{5},
i)
mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{5},
j)
-C(O)-alquilo C_{1}-C_{5},
k)
-CHO,
l)
-COOH,
m)
-CON(R_{7})_{2},
n)
-NHCO-alquilo C_{1}-C_{3},
o)
-NHOH,
p)
nitro,
q)
-CN,
r)
-(CH_{2})_{n}-fenilo,
s)
-COO-alquilo C_{1}-C_{5}, o
t)
-SO_{2}-fenilo sustituido con cero (0) a tres (3) alquilo C_{1}-C_{5},
u)
-(CH_{2})_{n}-X_{4}-fenilo, o
v)
-(CH_{2})_{n}-N=N-fenilo sustituido con cero (0) o uno (1)-N(alquil C_{1}-C_{3})_{2};
donde R_{14} es
a)
-(CH_{2})_{n}-arilo,
b)
-alquilo C_{1}-C_{6}, o
c)
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{4}-C_{7};
donde R_{15} es un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene de uno (1) a cuatro (4) heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre, y que incluye un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está condensado con un anillo de benceno, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, u otro heterociclo; y está sustituido con cero (0) a tres (3) R_{13};
donde AA es un resto aminoácido;
donde P_{1} es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno;
donde m y n son independientemente de cero (0) a cinco (5) inclusive;
donde p es de uno (1) a cinco (5) inclusive;
donde q es de uno (1) a cinco (5) inclusive, y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que se reduce o mantiene el tamaño de la próstata en un mamífero macho.
3. El uso de la reivindicación 2
en el que R_{1} es -(CH_{2})_{n}-CH(R_{5})-(CH_{2})_{m}-R_{4},
en el que R_{2} es hidrógeno,
en el que R_{3} es
a)
R_{4}-(CH_{2})_{m}-CH(R_{6})-(CH_{2})_{n}-, o
b)
R_{4}-(CH_{2})_{p}-,
en el que R_{4} es
a)
fenilo, o
b)
tetrahidropiranilo;
en el que R_{5} es
a)
propilo, o
b)
ciclopropilo;
donde R_{6} es etilo;
en el que m es cero (0) o uno (1);
en el que n es cero (0);
en el que p es dos (2);
en el que R_{10} y R_{11} tomados conjuntamente forman un doble enlace.
4. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona;
6-bencil-3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)-6-fenetil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
4-hidroxi-6-fenetil-3-(alfa-propil-p-bromobencil)-2H-piran-2-ona;
6-(p-bromofenetil)-3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)-6-(o-fluorofenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(3-fenilpropil)-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-propil-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(3-butenil)-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-[[(fenilamino)carbonil]metil-2H-piran-2-ona;
4-hidroxi-6-fenetil-3-(alfa-vinilbencil)-2H-piran-2-ona,
3-(alfa-etilbencil)-6-(alfaetilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)-1-etilpropil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(p-metoxiestiril)-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)4-hidroxi-6-(2-naft-2-iletil)-2-H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(1-etil-2-naft-2-iletil)-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(2-naft-1-iletil)-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-etilbencil)-4-hidroxi-6-(1-etil-2-naft-1-iletil)-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(3-fenilpropil)-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-ciclopropilbencil)-6-(1-etilpropil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-ciclopropilbencil)-6-(alfa-bencilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-fenetil-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-ciclopropilbencil)-6-(1-propilbutil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(alfa-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-metil-2H-piran-2-ona;
4-hidroxi-6-metil-3-(3-fenil-prop-2-enil)2H-piran-2-ona;
3-[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-1-piran-3-il)(4-nitrofenil)-1,3-propandioato de dimetilo;
3-[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-1-piran-3-il)(3-nitrofenil)-1,3-propandioato de dimetilo;
6-etil-3-(\alpha-etilbencil)-6-fenil-tetrahidropiran-2,4-diona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-ciclohexil-6-fenil-3-[1-(3-hidroxifenil)propil)-2H-piran-2-ona;
4-hidroxi-1-oxa-3-(1-fenilpropil)esprio[5.5]-undec-3-en-2-ona, sal sódica;
6,6-dietil-3-(3-fenilpropil)-tetrahidropiran-2,4-diona
Dihidro-6-metil-6-fenil-3-(1-fenil-2-propenil)-2H-piran-2,4-(3H)-diona;
Dihidro-3-(1-(3-hidroxifenil)propil]-6-fenil-6-propil-2H-piran-2,4-(3H)-diona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-(1-fenilpropil)-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-3-(1-(3-hidroxifenil)-propil]-2H-piran-2-ona;
12-Hidroxi-11-(1-fenil-alil)-1,4,9-trioxa-diespiro[4.2.5.2]pentadec-11-en-10-ona;
12-Hidroxi-11-(1-fenil-propil)-1,4,9-trioxa-diespiro[4.2.5.2]pentadec-11-en-10-ona;
4-Hidroxi-3-(1-fenil-propil)-1-oxa-espiro[5.5]undec-3-en-2,9-diona;
6,6-Dibencil-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-5,6-dihidro-piran-2-ona;
4-Hidroxi-3-(1-fenil-alil)-1,9-dioxa-esprio[5.5]undec-3-en-2-ona;
4,9-Dihidroxi-3-(1-fenil-propil)-1-oxa-espiro[5.5]undec-3-en-2-ona;
N-(3-Ciclopropil-[6-1-etil-fenetil)-4-hidroxi-2-oxo-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]-metil)-fenil)3-(terc-butiloxicarbo-
nilamino)-propionamida;
N-(3-Ciclopropil-[6-(2-ciclopropil-2-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-2-oxo-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]-metil)-fe-
nil)3-indol-1-il-propionamida;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-propil)-piran-2-ona;
6-(1-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-(3,5-dimetil-isozazol-4-ilmetil)-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-propil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-tiofen-2-ilmetil-propil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-propil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-furan-2-ilmetil-propil)4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-(1,3)-dioxolan-2-ilmetil-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-tetrahidro-piran-3-ilmetil)-propil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-tetrahidro-piran-2-ilmetil)-propil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-piridin-2-ilmetil-propil)-piran-2-ona;
6-(4-Cloro-1-etil-butil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(3-Cloro-1-etil-butil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-[etil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-4-hidroxi-piran-2-ona
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-piridin-4-ilmetil-propil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-piridin-3-ilmetil-propil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-3-tiofen-3-il-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-[1-(tetrahidro-piran-3-ilmetil)-butil]-piran-2-ona;
5-bromo-6-(2-ciclopropil-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona;
3-(1-Bencil-2-fenil-etil)-6-(2-ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(2-Ciclopropilmetil-etil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(1-Alil-but-3-enil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-3-(2-metoxi-etoxi)-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(1-Bencil-3-(2-metoxi-etoxi)-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(benciloxicarbonilamino)bencil)-6-(\alpha-etil-feniletil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(terc-butiloxicarbonilamino)bencil)-6-(\alpha-ciclopropilmetil-ciclopropenil)-4-hidroxi-2H-
piran-2-ona;
4-Hidroxi-3-(1-fenil-propil)-6-(1-propil-butil)-piran-2-ona;
4-Hidroxi-3-(1-fenil-alil)-6-(1-propil-butil)-piran-2-ona;
terc-butil éster del ácido 3-(5-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-oxo-6H-piran-2-il)-propiónico;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-etil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(2-(5-terc-Butil-(1,2,4)oxadiazol-3-il)-etil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(2-fenil-1-piridin-2-ilmetil-etil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(2,-(1,3)dioxolan-2-il-etil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(4-morfolin-4-il-butil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(2-morfolin-2-il-etil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(2-(2-metil-tiazol-4-il)-etil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(2-quinolin-2-il-etil)-piran-2-ona;
6-(3-Cloro-propil)3-(ciclopropil-fenil-metil-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(1-(2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetil)-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(3-(1,3)dioxan-2-il-1-etil-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-piridin-4-ilmetil-propil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-4-morfolin-4-il-butil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-propil]-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-isobutil-piran-2-ona;
(Ciclopropil-fenil-metil)-6-[1-(5,6-dihidro-2H-piran-3-etil)-propil]-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Cianopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil)-6-propil-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(1-isobutil-3-metil-butil)-piran-2-ona;
3-Diciclopropilmetil-4-hidroxi-6-feniletil-piran-2-ona;
6-(1-Ciclopropil-etil)-3-diciclopropilmetil-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(1-Ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-3-diciclopropilmetil-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(1-Ciclohexilmetil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(1-Bencil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(2-Ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-4-hidroxi-3(1-fenil-propil)-piran-2-ona;
6-(1-Bencil-2-ciclopropil-etil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(2-Ciclopropil-etil)-3-ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(1-Ciclopropilmetil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(4-fenil-butil)-piran-2-ona;
3-(Ciclohexil-ciclopropil-metil)-6-(2-ciclopropil-1-ciclopropenilmetil-etil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6(1-etil-4-fenil-butil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(3-Ciclohexil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(3-Ciclohexil-1-etil-propil)-3-ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
6-(2-Ciclopropil-etil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona;
6-But-3-enil-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
5-Bromo-6-(2-ciclopropil-etil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona;
6-(1-Bencil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(3-(2-metoxi-etoxi)-propil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5-(2-(2-metoxi-etoxi)-etil)-6-(3-(2-metoxi-etoxi)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-propil-piran-2-ona;
5-Bromo-4-hidroxi-6-feniletil-3(1-fenil-propil)-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(3-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-propil)-piran-2-ona;
5-Bromo-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-6-propil-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(1-etil-propil)-4-hidroxi-5-(2-(2-metoxi-etoxi)etil)-piran-2-ona;
6-(1-Bencil-propil)-5-bromo-4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-piran-2-ona;
6-(2-Ciclopropil-1-ciclopropilmetil-etil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-5-(2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-etil)-
piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-6-(2-furan-2-il-2-hidroxi-etil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(Ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-(4,4,4-trifluoro-butil)-piran-2-ona;
6-[2-(1-Ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-etil]3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-2-ona;
monooxima de 4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-1-oxa-esprio[5.5]undec-3-en-2,9-diona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(fenilmetil)-3-(1-fenil-2-propenil)-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(fenilmetil)-3-(1-fenilpropil)-2H-piran-2-ona;
3-(1,3-Difenil-2-propenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-fenetil)-6-propil-, (E)-2H-piran-2-ona;
3-(1,3-Difenil-2-propil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-fenetil)-6-propil-, (E)-2H-piran-2-ona;
3-(1,3-Difenil-2-propenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(fenilmetil)-2H-piran-2-ona;
3-(1,2-Difeniletenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-, (E)-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-3-(1-fenil-2-propenil)-6-propil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-3-(1-fenilpropil)-6-propil-2H-piran-2-ona;
3-(1,3-Difenil-2-propenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(fenilmetil)-6-propil-2H-piran-2-ona;
3-(1,3-Difenilpropil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(fenilmetil)-6-propil-2H-piran-2-ona;
4-Hidroxi-3-(1-fenilalil)-1-oxa-espiro[5.6]-dodec-3-en-2-ona;
4-Hidroxi-3-(1-fenilalil)-1-oxa-espiro[5.4]-dec-3-en-2-ona;
7-Bencil-4-hidroxi-3-(1-fenilalil)-1-oxa-espiro[5.5]undec-3-en-2-ona;
4-Hidroxi-3-(1-fenilpropil)-1-oxa-espiro[5.4]-dec-3-en-2-ona;
4-Hidroxi-3-(1-fenil-2-propenil)-1-oxaespiro[5.7]-tridec-3-en-2-ona;
4-Hidroxi-3-(1-fenilpropil)-1-oxaespiro[5.7]-tridec-3-en-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-\beta-hidroxifenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\beta-hidroxi-p-metilfenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\beta-hidroxi-p-fluorofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\beta-hidroxi-p-clorofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\beta-hidroxi-m-clorofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\beta-hidroxi-o-clorofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(2-(furan-3-il)-2-hidroxietil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(2-(tiofen-3-il)-2-hidroxietil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-p-fluorofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-p-clorofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-m-clorofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-o-clorofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-p-bromofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-m-bromofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-p-trifluorometilfenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-m-trifluorometilfenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-o-trifluorometilfenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-p-metoxifenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(\alpha-etil-m-metoxifenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(p-fluorofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(p-clorofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-ciclopropilbencil)-4-hidroxi-6-(p-bromofenetil)-2H-piran-2-ona;
3-(Ciclopropilfenilmetil)-6-[1-etil-3-(4-morfolinil)propil]-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(Ciclopropilfenilmetil)-\beta-etil-4-hidroxi-2-oxo-, fenilmetil éster del ácido 2H-piran-6-propanoico;
3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-6-[2-metil-1-(fenilmetil)propil]-2H-piran-2-ona;
3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-6-[2-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)metil]propil-2H-piran-2-ona;
4-Hidroxi-3-(1-fenilpropil)-6-[1-[(tetrahidro-2H-piran-3-il)metil]propil-2H-piran-2-ona;
3-(Ciclopropilfenilmetil)-6-(1-etil-4,4,4-trifluorobutil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-[2-[3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-6-il]butil]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-piperidina;
2-[2-[3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-6-il]butil]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-pirrolidina;
3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-6-(3,3,3-trifluoropropil)-2H-piran-2-ona;
2-[2-[3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-6-il]butil]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-piperidina;
4-[2-[3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-6-il]butil]-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-piperidina;
4-[2-[3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-piran-6-il]butil]-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinona;
6-(Ciclopentilmetil)-3-(ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(Ciclopropilfenilmetil)-4-hidroxi-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-il]metil]-2H-piran-2-ona;
3-(Ciclopropilfenilmetil)-6-(3-fluoropropil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
4-Hidroxi-3-(1-fenilciclobutil)-6-[1-(fenilmetil)propil]-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Etilbencil)-6-(\alpha-etilbencil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(fenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(propilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-((E)-2-feniletilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-bromofenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(2,5-diclorofenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-terc-butilfenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-cianofenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-metoxifenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
6-Butil-5,6-dihidro-3-(1,3-difenil-2-propenil)-4-hidroxi-6-fenilmetil-2H-piran-2-ona;
6-Butil-5,6-dihidro-3-(1,3-difenilpropil)-4-hidroxi-6-fenilmetil-2H-piran-2-ona;
6-Butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenilmetil-3-(1-fenil-2-propenil)-2H-piran-2-ona;
6-Butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenilmetil-3-(1-fenilpropil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-[5-(metoximetoxi-metil)-tiofen-2-il]-metil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-fenile-
til)-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-metilpropil)-6-(2-feniletil)-3-(1-fenil-2-propenil)-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-metiletil)-3-(1-fenilpropil)-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-3-difenilmetil-4-hidroxi-6,6-di-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-di-(2-feniletil)-3-(1,3-difenil-2-propenil)-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-di-(2-feniletil)-3-(1,3-difenilpropil)-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(1,3-difenil-2-propenil)-6-(3-fenilpropil)-6-propil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(1,3-difenilpropil)-6-(3-fenilpropil)-6-propil-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-[5-(metoximetoxi-metil)-tiofen-2-il]-metil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-2H-pi-
ran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-[5-(metoximetoxi-metil)-tiofen-2-il]-metil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-fenilpropil)-6-propil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-3-difenilmetil-4-hidroxi-6-(3-fenilpropil)-6-propil-2H-piran-2-ona;
3-Difenilmetil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona;
3-(1,3-Difenil-2-propenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona;
3-(1,3-Difenil-2-propil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-[(fenilaminocarbonil)amino]bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-[(4-metoxifenilaminocarbonil)amino]bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-[(bencilaminocarbonil)amino]bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-[(4-bromofenilaminocarbonil)amino]bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-[(fenilsulfonilaminocarbonil)amino]bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(N-\alpha-terc-butiloxicarbonil-N-im-p-toluenosulfonil-L-histidilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfene-
til)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(terc-butiloxicarbonil-L-alanilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-bromofenilbenzoilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(N-\alpha-terc-butiloxicarbonil-L-histidilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-
ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(N-benciloxicarbonil-O-\alpha-bencil-L-glutamilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-
piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-cianofenilbenzoilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(L-glutamilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(3-(1-indolil)propanoilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(2-piridilacetilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropilbencil)-6-[1-ciclopropilmetil-2-(tetrahidropiran-3-il)etil]-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(3-piridilacetilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-piridilacetilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-clorofenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(8-quinolinasulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(etilsulfonilamino)bencil)-6-[1-ciclopropilmetil-2-(tetrahidropiran-3-il)etil]-4-hidroxi-
2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-metilfenilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(4-metilfenilsulfonilamino)bencil)-6-[1-ciclopropilmetil-2-(tetrahidropiran-3-il)etil]-4-
hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Ciclopropil-meta-(etilsulfonilamino)bencil)-6-(\alpha-etil-fenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
(3S,6R) 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
(3S,6S) 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
4-Óxido (3S,6R) 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-2H-piran-2-ona sódica
(3R,6R) 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona; y
(3R,6S) 3-(\alpha-etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
3-(\alpha-Etilbencil)-6-(\alpha-etilfenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
6-(1-Bencil-propil)-3-(ciclopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-piran-2-ona;
3-(\alpha-Etilbencil)-6-(\alpha-etilfenmetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona;
3-(\alpha-Etilbencil)-6-fenetil)-4-hidroxi-2H-piran-2-ona; y
4-Hidroxi-3-(1-fenilpropil)-6-[(tetrahidro-2H-piran-3-il)-metil]propil]-2H-piran-2-ona.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el compuesto es para administrarse en una cantidad de 100 a 400 mg/kg/día.
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