ES2237746T3 - Mejoras en o relacionadas con la produccion de beta lactama. - Google Patents

Mejoras en o relacionadas con la produccion de beta lactama.

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ES2237746T3
ES2237746T3 ES92111874T ES92111874T ES2237746T3 ES 2237746 T3 ES2237746 T3 ES 2237746T3 ES 92111874 T ES92111874 T ES 92111874T ES 92111874 T ES92111874 T ES 92111874T ES 2237746 T3 ES2237746 T3 ES 2237746T3
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Jose Diago
Johannes Ludescher
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Abstract

SE DESCRIBE UN PROCESO NUEVO PARA LA PRODUCCION DE 7-ALFAAMINOACILCEFALOSPORINA LIBRE DE DISOLVENTES QUE CONTIENEN HALOGENO ACILANDO ACIDO 7-AMINO-CEF-3-EM-4-CARBOXILICO O UN DERIVADO DEL MISMO EN UN DISOLVENTE SIN HALOGENO.

Description

Mejoras en o relacionadas con la producción de beta lactama.
Esta invención se refiere a un proceso para la producción de 7-alfa-aminoacil-cefalosporinas muy puras distintas de 7-alfa-aminoacil-desacetoxicefalosporinas, denominadas en este documento en lo sucesivo como compuestos de la invención que, a escala industrial, son baratos para trabajar con ellos y son medioambientalmente aceptables, evitando el uso de disolventes que contienen halógeno tales como cloruro de metileno.
Se han investigado muchos procesos para la producción industrial de los compuestos de la invención. Dichos procesos deben satisfacer los criterios necesarios para poder adoptarlos a escala comercial por ejemplo un alto rendimiento, economía y facilidad de manejo, incluyendo una fácil y eficaz purificación del producto final y pocas etapas de reacción. Los procesos con los que se ha trabajado en el mercado a gran escala han requerido el uso de disolventes que contienen halógenos tales como cloruro de metileno, a pesar del hecho de que estos disolventes son difíciles de reciclar o desechar de una manera medioambientalmente aceptable. Los compuestos de la invención producidos también contienen inevitablemente cantidades traza de disolventes y en el caso de los disolventes que contienen halógenos tales como cloruro de metileno, esto es indeseable ya que existe el temor de que pudieran ser carcinogénicos.
En la bibliografía no hay un contenido general o claro de cómo variar las condiciones de reacción, reactivos, disolventes u otros factores en la síntesis de los compuestos de la invención y sus solvatos afectan al rendimiento, pureza, etc. Esto puede ser debido al hecho de que el núcleo de la cefalosporina es muy inestable, estando presentes diversos restos reactivos. La técnica es, por lo tanto, muy empírica.
El documento EP 1133 describe la producción de ciertos derivados de cefalosporina mediante un intermedio sililado.
El documento FR 2345453 describe un proceso para la fabricación de ciertos compuestos de cefem mediante acilación y formación de anhídrido ácido en agua que contiene acetona.
El documento FR 2165993 describe un proceso para la producción de ciertos compuestos de cefem, donde el material de partida se disuelve en un alcohol.
El documento EP 65270 describe la producción de ciertos compuestos de cefem mediante acilación usando un grupo protector, por ejemplo un grupo sililo.
El documento GB 2064511 describe procesos para la producción de compuestos de cefem en los que la acetona se extrae usando diclorometano.
En el documento USP 4073902 la cefroxadina se prepara en cloruro de metileno haciendo reaccionar un anhídrido mixto de un ácido \alpha-amino-\alpha-(1,4-ciclohexadienil)acético amino protegido con éster difenilmetílico del ácido 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-carboxílico y la retirada posterior de los grupos protectores.
En el documento USP 3422103 se prepara cefaloglicina haciendo reaccionar un anhídrido mixto de un ácido alcanoico inferior y un N-tritil aminoácido con ácido 7-aminocefalosporánico en cloroformo (rendimiento del 29,5%) y retirando posteriormente el grupo tritilo por hidrólisis con ácido acético (rendimiento del 37,8%) o por hidrogenolisis con paladio sobre carbono (rendimiento del 7,1%).
El documento USP 3925372 describe la síntesis de cefaclor en acetonitrilo tóxico. El núcleo de cefem se silila en primer lugar y se hace reaccionar después con una anhídrido mixto formado a partir de éster de ácido clorofórmico y sal de Dane. El rendimiento es bajo, del 44%.
El cloruro de metileno es un disolvente usado ampliamente debido a sus propiedades físicas, por ejemplo, bajo punto de ebullición, y por lo tanto fácil retirada. A pesar de estas ventajas, el uso de cloruro de metileno y otros disolventes que contienen halógeno se ha criticado durante años. Surgen problemas medioambientales por su uso ya que el cloruro de metileno no se degrada biológicamente. Se contemplan controles de emisión en las plantas de fabricación que usan hidrocarburos clorados. Varias Comisiones de Farmacopea están considerando la posibilidad de reducir los residuos de cloruro de metileno en los productos farmacéuticos. El problema es especialmente agudo para antibióticos, ya que los límites propuestos de cloruro de metileno residual de 100-500 ppm se sobrepasa en gran medida en el caso de los antibióticos (valores habituales de 1000 a 3000 ppm).
Había una necesidad clara para encontrar síntesis alternativas industrialmente viables de los compuestos de la invención. Después de un ensayo exhaustivo se ha descubierto una nueva síntesis para la producción de estos compuestos que posee numerosas ventajas prácticas y económicas significativas en el uso industrial. Sorprendentemente, se ha descubierto que es adecuado para una gran variedad de cefems con una amplia diversidad de sustituyentes en la posición 3. Sólo usa disolventes que no contienen átomos de halógeno y que son medioambientalmente aceptables, produce grandes rendimientos de al menos el 80 al 85% o, en algunos casos, mayor del 90% y produce productos muy puros. Obvia también la necesidad de un equipo para generar vacío, problemas de cierre hermético y de seguridad, como resultado del uso de, por ejemplo, acetonitrilo o acetona como disolvente. Además es económico en el funcionamiento y se evitan también técnicas complicadas de purificación. El proceso es aplicable a la síntesis de una gran variedad de 7-alfa-aminoacil-cefalosporinas.
En consecuencia, en otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la invención sin usar un disolvente que contiene halógeno, que comprende las etapas de (i) producir un anhídrido mixto de ácido carboxílico haciendo reaccionar un vinil alfa-aminoácido N-sustituido con un agente de acilación apropiado en un disolvente seleccionado entre el grupo compuesto por éster butílico alcanoico (con 1 a 3 átomos de carbono), éster propílico de ácido alcanoico (con 1 a 3 átomos de carbono) e hidrocarburos aromáticos o mezclas de los mismos, y (ii) hacer reaccionar adicionalmente el anhídrido mixto de ácido carboxílico resultante con ácido 7-amino-cef-3-em-4-carboxílico en forma de sal en un disolvente que no contiene átomos de halógeno y que es miscible con el sistema de disolventes usado en la etapa (i).
En particular la presente invención proporciona un proceso para la producción de un cefem de fórmula I
1
en la que
R
es fenilo, 4-hidroxifenilo o 1,4-ciclohexadien-1-ilo
Y
es oxígeno, azufre o metileno,
R_{1}
es hidrógeno, halógeno, alcoxi, etilo, o un grupo de fórmula
2
en la que
R_{3} y R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes son hidrógeno, un compuesto alifático (con 1 a 6 átomos de carbono), cicloalifático (con 3 a 7 átomos de carbono), aralifático (con 7 a 10 átomos de carbono), aromático (con 6 a 12 átomos de carbono), ciano;
o un grupo de fórmula -CH_{2}Z,
en la que Z tiene los siguientes significados
a)
un grupo de fórmula
3
en la que
n es 0 o un entero de 1 a 5, y R_{5}, que cuando n es de 2 a 5 puede ser igual o diferente, es un grupo alifático, un fenilo, un aralifático, alcoximetilo, formilo, aciloxi, aciloximetilo, carboxilo esterificado; alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aquiltio, ariltio, aralquiltio; ciano, hidroxi, carbamoílo;
b)
azido;
c)
amino o acilamido;
d)
un derivado de un resto de un nucleófilo obtenido haciendo reaccionar un compuesto donde Z es azido con un dipolarófilo acetilénico, etilénico o ciano (por ejemplo como se describe en el documento USP 4.024.133, cuyos contenidos se incorporan a este documento como referencia)
e)
un grupo de fórmula
-- 
\melm{\delm{\para}{R _{7} }}{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}
-- COR_{8}
en la que
R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, ciano, fenilo, fenilo sustituido y cicloalquilo con cinco o 6 átomos de carbono y
R_{8}
es hidrógeno, fenilo, fenilo sustituido y cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de carbono;
f)
un grupo de fórmula
-- S(O)_{m}R_{9}
en la que
R_{9}
es un grupo alifático, aralifático, alicíclico, fenilo o heterocíclico, y m es 0, 1 o 2;
g)
un grupo de fórmula
-- OR_{10}
en la que
R_{10}
es hidrógeno, fenilo, un grupo heterocíclico, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, hidroxi, aciloxi, carboxi, carbalcoxi o acilamido,
h)
acetoxi;
i)
un grupo -OCOR_{11}, en el que R_{11} es
ia)
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 7 átomos de carbono, que puede estar interrumpido por oxígeno, azufre o imino, y sustituido con ciano, carboxilo, alcoxi, carbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, carboxicarbonilo, halógeno o amino;
ib)
un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 7 átomos de carbono, que puede estar interrumpido por oxígeno, azufre o imino;
ic)
fenilo, heterociclilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
id)
arilalquilo, heterociclil-alquilo o cicloalquilalquilo que puede estar sustituido en el anillo
j)
un grupo de fórmula
-- O -- COAR_{12}
\quad
en la que
A
es oxígeno, azufre o imino y
R_{12}
es hidrógeno, metilo o R_{11};
\newpage
k)
es un grupo de fórmula
-- OCONH(CH_{2})_{m}Q
en la que Q es flúor, cloro, bromo o yodo y m es un entero de 1 a 4,
y
R_{2}
representa hidrógeno o un catión o COOR_{2} es COO^{-}, cuando R_{1} es un grupo cargado positivamente,
sin usar un disolvente que contiene halógeno, que comprende las etapas de (i) producir un anhídrido mixto de ácido carboxílico haciendo reaccionar un vinil alfa-aminoácido N-sustituido con un agente de acilación apropiado en un disolvente seleccionado entre el grupo compuesto por éster butílico alcanoico (con 1 a 3 átomos de carbono), éster propílico del ácido alcanoico (con 1 a 3 átomos de carbono) e hidrocarburos aromáticos o mezclas de los mismos, y (ii) hacer reaccionar adicionalmente el anhídrido mixto de ácido carboxílico con una solución o suspensión de un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
4
en la que Y y R_{1} son como se han definido anteriormente, R_{2} es un catión y R' es hidrógeno o un grupo amino protector en un disolvente orgánico miscible con el sistema de disolventes usado en la etapa I que no contiene átomos de halógeno.
Los valores preferidos para R_{1} son hidrógeno, halógeno, alcoxi, un grupo de fórmula
-- CH = CHR_{3}
en la que R_{3} es hidrógeno, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo aromático (con 6 a 12 átomos de carbono) o R_{1} es un grupo de fórmula
-- CH_{2}Z
en la que Z es un grupo de fórmula
-- SR_{9}
en la que R_{9} es un grupo heterocíclico o Z es acetoxi.
En la definición de R_{9}, el término "heterociclo" incluye anillos sencillos o condensados que comprenden hasta 4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y opcionalmente sustituidos con hasta 3 grupos alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, trihalo-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi, oxo, mercapto, amino, carboxilo, carbamoílo, di-alquil (con 1 a 4 átomos de carbono)-amino, carboximetilo, carbamoilmetilo, sulfometilo y metoxicarbonilamino.
Los ejemplos de heterociclos incluyen imidazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, triazolilpiridilo, purinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo y triazinilo sustituidos y no sustituidos.
Los heterociclos adecuados incluyen 1,2,3-triazolilo; 1,2,4-triazolilo; tetrazolilo; oxazolilo; tiazolilo; 1,3,4-oxadiazolilo; 1,3,4-tiadiazolilo o 1,2,4-tiadiazolilo sustituidos y no sustituidos. Preferiblemente el heterociclo es 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1-carboximetil-1H-tetrazol-5-ilo, 6-hidroxi-2-metil-5-oxo-2H-1,2,4-triazin-3-ilo y 1,2,3-triazol-5-ilo.
Los valores particularmente preferidos para R_{9} son 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo y 1,2,3-triazol-5-ilo.
Como se usa en este documento "arilo" o "aromático" es preferiblemente fenilo y alquilo preferiblemente es alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono).
En la definición de R_{2} un catión incluye un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, amonio o amonio sustituido.
El proceso de la invención es útil para la preparación de una amplia diversidad de 7-alfa-aminoacil-cefalosporinas, por ejemplo, cefaclor, cefaloglicina, cefatrizina, cefroxadina, cefprozil o loracarbef.
Los ejemplos de vinil alfa-aminoácidos N-sustituidos son alfa-aminoácidos en los que el grupo amino lleva un grupo protector, tales como por ejemplo 1-metoxicarbonil-propen-2-ilo, 1-etoxicarbonil-propen-2-ilo, 1-acetil-propen-2-ilo, 1-benzoil-propen-2-il, 1-(4-metoxibenzoil)-propen-2-ilo o 1-(2,6-dimetoxi-benzoil)-propen-2-ilo.
El vinil alfa-aminoácido N-sustituido puede emplearse en forma de su sal. Los ejemplos de una sal son sales de potasio, sodio, diciclohexilamonio, N-metilpiperidinio o N-metilmorfolinio. Preferiblemente se emplean sales, más preferiblemente sales de Dane.
Los ejemplos de sales de Dane adecuadas para la producción de cefaclor, cefaloglicina, cefatricina o cefroxadina incluyen D-N-(1-metoxicarbonilpropen-2-il)-\alpha-aminofenilacetato sódico o potásico, D-N-(1-etoxicarbonil-propen-2-il)-\alpha-aminofenilacetato sódico o potásico, D-N-(1-metoxicarbonilpropen-2-il)-\alpha-amino-p-hidroxifenilacetato sódico o potásico, o D-N-(1-etoxicarbonilpropen-2-il)-\alpha-amino-p-hidroxifenilacetato sódico o potásico, D-N-(1-metoxicarbonilpropen-2-il)-\alpha-amino-2-(1,4-ciclohexadien-1-il)- acetato sódico o potásico.
El agente de acilación es por ejemplo un derivado de ácido reactivo de un ácido con 4 a 9 átomos de carbono. Los derivados reactivos adecuados incluyen haluros de ácidos, por ejemplo un cloruro de ácido. El ácido puede ser un ácido alifático, alicíclico o aromático. El ácido puede ser por ejemplo un ácido alcanoico tal como ácido piválico o ácido 2-etilhexanoico. Si se desea, el ácido puede contener un anillo aromático, por ejemplo ácido benzoico. Los agentes de acilación preferidos son cloruro de pivaloílo, cloruro de 2-etil-hexanoílo y cloruro de benzoílo. Como alternativa, el agente de acilación puede ser un éster alquílico de ácido clorofórmico, por ejemplo cloroformiato de
etilo.
La fórmula del anhídrido mixto preferiblemente es la siguiente:
IR -- CH(CO -- O -- CO -- R_{16}) -- NH -- CR_{13} = R_{14} -- COR_{15}
en la que
R
es como se ha definido anteriormente,
R_{13}
es un grupo alquilo (con 1 a 3 átomos de carbono), preferiblemente metilo,
R_{14}
es hidrógeno o un grupo alquilo (con 1 a 3 átomos de carbono), preferiblemente hidrógeno
R_{15}
es un grupo alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), preferiblemente metilo o etilo; un grupo alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono), preferiblemente metoxi o etoxi; fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi;
R_{16}
es un grupo alifático, alicíclico o aromático, por ejemplo un grupo alquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) o preferiblemente fenilo o 1-etilfenilo o especialmente terc-butilo,
y donde, preferiblemente, el grupo amino y el grupo carbonilo unidos al doble enlace tienen configuración cis.
En la producción del anhídrido mixto puede estar presente una pequeña cantidad de un ácido con 4 a 9 átomos de carbono libre. El ácido es por ejemplo un ácido con 4 a 9 átomos de carbono. El ácido puede ser por ejemplo un ácido alcanoico tal como ácido piválico o ácido 2-etilhexanoico. Si se desea, el ácido puede contener un anillo aromático, por ejemplo ácido benzoico.
La cadena lateral del ácido libre puede ser igual o diferente a la del agente de acilación. El ácido libre preferido es ácido 2-etilhexanoico o ácido piválico.
Como se ha indicado anteriormente en la etapa i) se usan disolventes que no contienen ningún átomo de halógeno. Son medios disolventes adecuados inmiscibles en agua o poco solubles en agua, ésteres butílicos del ácido alcanoico (con 1 a 3 átomos de carbono) tales como acetato de n-butilo (en lo sucesivo NBA), ésteres propílicos del ácido alcanoico (con 1 a 3 átomos de carbono) tales como acetato de isopropilo y tolueno. Los disolventes preferidos incluyen NBA e acetato de isopropilo.
Naturalmente, el sistema de disolventes usado en la etapa i) puede contener más de un disolvente, con la condición de que no se usen disolventes que contienen halógeno.
El disolvente usado en la formación de la etapa de anhídrido mixto puede comprender uno o más disolventes, con la condición de que el sistema en su conjunto sea inmiscible en agua o poco soluble en agua.
Por lo tanto, si se desea, puede estar presente una pequeña cantidad de un co-disolvente en la etapa i) que mejore o active la reacción de una sal de Dane con el haluro de ácido u otro agente de acilación.
Se prefiere el uso como co-disolvente de una amida orgánica tal como una formamida o una acetamida o sus derivados N-mono o N,N-dimetilo, por ejemplo, dimetilformamida o preferiblemente N-metilacetamida, N,N-dimetilacetamida, o N-metilpirrolidina o tetrametilurea. También es adecuado un alcohol de cadena ramificada tal como isopropanol.
Preferiblemente está presente una base como por ejemplo una base de amina terciaria como catalizador para la formación de anhídrido mixto de ácido carboxílico. Los catalizadores preferidos incluyen piridinas como por ejemplo picolina, por ejemplo 3- o 4-picolina o una lutidina.
La formación del anhídrido mixto de ácido carboxílico puede realizarse, por ejemplo a temperaturas de -50 a 50ºC y preferiblemente de -40 a 0ºC.
Generalmente, el producto de la etapa i) es una solución o una suspensión del anhídrido mixto de ácido carboxílico que puede usarse adicionalmente tal cual. Si se desea, este anhídrido puede mantenerse entre la etapa i) y la etapa ii) a una temperatura de aproximadamente -60º a -20ºC.
La etapa ii) es una reacción de acilación de un ácido 7-amino-cef-3-em-4-carboxílico, en particular de un compuesto de fórmula II que está en forma de sal.
Convenientemente se añade una solución de la sal de un ácido 7-amino-cef-3-em-4-carboxílico, en particular de un compuesto de fórmula II, a la mezcla de reacción resultante de la formación de anhídrido mixto de ácido carboxílico.
Por lo tanto, los disolventes indicados anteriormente usados para la formación del anhídrido mixto de ácido carboxílico convenientemente están presentes en la etapa de acilación.
La sal de un ácido 7-amino-cef-3-em-4-carboxílico, en particular de un compuesto de fórmula II está preferiblemente en una solución o suspensión en un disolvente orgánico miscible con el sistema disolvente usado en la etapa de anhídrido mixto de ácido carboxílico y no contiene átomos de halógeno.
El sistema disolvente usado para disolver o suspender la sal de un compuesto de fórmula II es preferiblemente un alcanol, por ejemplo, alcanol (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo etanol, y preferiblemente un alcanol (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo butanol o especialmente propanol, opcionalmente en combinación con un disolvente usado en la etapa i).
Si se desea puede estar presente una pequeña cantidad de agua.
Si se desea, pueden añadirse pequeñas cantidades de un ácido alcanoico (con 4 a 9 átomos de carbono), por ejemplo ácido 2-etilhexanoico a la mezcla de la sal de un ácido 7-amino-cef-3-em-4-carboxílico, en particular de un compuesto de fórmula II, y un disolvente.
Las sales preferidas incluyen sales de una amina secundaria o terciaria, por ejemplo 1,8-diazabiciclo[5,4,4]undec-7-eno o tetrametilguanidina.
Las temperaturas de reacción adecuadas para la etapa de acilación puede ser de aproximadamente -60ºC a la temperatura ambiente, preferiblemente a o por debajo de -15ºC.
La mezcla de reacción de la etapa de acilación puede tratarse de una manera convencional. El grupo vinilo sustituido puede escindirse por hidrólisis en ácido acuoso.
El producto final puede aislarse de una manera convencional, ajustando el pH. La pureza puede ser muy alta, por ejemplo mayor del 98%. El producto aislado puede contener trazas de residuos de disolvente aunque carece de disolventes que contienen halógenos.
En la medida en que la producción de cualquier material de partida usado en el proceso de la invención, por ejemplo la sal de Dane no se describe particularmente en este documento, se sabe o puede prepararse de una manera análoga a procesos conocidos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Todas las temperaturas están en ºC y están sin corregir.
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
\newpage
NBA = acetato de n-butilo
IPA = isopropanol
Sal de Dane A = D-N-(1-etoxicarbonilpropen-2-il)-\alpha-aminofenilacetato potásico
Sal de Dane B = D-N-(1-etoxicarbonilpropen-2-il)-\alpha-amino-p-hidroxifenilacetato potásico
DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
TMG = tetrametilguanidina
TEA = trietilamina
7-ACA = ácido 7-aminocefalosporánico
7-ACCA = ácido 3-cloro-7-amino-3-cefem-4-carboxílico
TET-ACA = ácido 3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiometil]-7-amino-3-cefem-4-carboxílico
El rendimiento proporcionado se basa en el derivado de ácido 7-amino-cef-3-em-4-carboxílico usado como material de partida. La pureza se mide mediante HPLC en base anhidra.
Los ejemplos ilustran en la etapa i) la formación del anhídrido mixto de ácido carboxílico, en la etapa ii) la acilación de la beta-lactama usando la mezcla obtenida en la etapa i) sin aislamiento y en la etapa iii) el tratamiento, incluyendo la desprotección, para dar el producto.
Ejemplo 1 Ácido 3-[(acetiloxi)metil]-7-[(aminofenilacetil)amino]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (Cefaloglicina)
i)
Se añaden 4,6 x 10^{-3} ml de 4-picolina a una suspensión de 10,014 g de sal de Dane A en 46 ml de NBA. La mezcla resultante se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente y se enfría a -15ºC; y se añaden 3,8 ml de cloruro de benzoílo. La suspensión resultante se agita a -10ºC durante 10 minutos, se añaden 15 ml de NBA y después se enfría a -55ºC dando una mezcla que contiene el anhídrido mixto de ácido carboxílico.
ii)
Se añaden 7,62 g de 7-ACA a una mezcla de 12 ml de IPA y 12 ml de NBA. La suspensión resultante se enfría a 10ºC y se añaden 3,69 ml de TMG. La mezcla se agita durante 15 minutos para dar una suspensión amarilla. Esta suspensión se añade gota a gota a la mezcla obtenida en la etapa i) a una temperatura de -55ºC a -50ºC durante 20 min y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos más a la misma temperatura y después durante 3 horas a una temperatura de -30º a -40ºC. La HPLC da un rendimiento de cefaloglicina del 93%.
iii)
La mezcla bruta resultante de cefaloglicina protegida se trata mediante un tratamiento con una mezcla de 27 ml de agua enfriada con hielo y 6 ml de HCl concentrado y se agita durante 15 minutos mientras se enfría con hielo. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se extrae de nuevo con 2 ml de agua enfriada con hielo. Las fases acuosas combinadas se calientan a 25ºC y se añade TEA hasta que se alcanza un valor de pH de 4,5/4,7. El compuesto del título se obtiene en forma de dihidrato dejando reposar la mezcla 30 minutos, filtrando los cristales y lavándolos después con 30 ml de agua enfriada con hielo y 30 ml de acetona al 80%, seguido de secado. Rendimiento 84,2%.
Ejemplo 2 Ácido 7-[(aminofenilacetil)amino]-3-[[(1-metil-1H-tetrazol)-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico
i)
Se añaden 4,6 x 10^{-3} ml de 4-picolina a una suspensión de 10,014 g de sal de Dane A en 25 ml de NBA y 28 ml de dimetilformamida. La mezcla resultante se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente y se enfría a -15ºC, se añaden 3,8 ml de cloruro de benzoílo. El sólido se disuelve dando una solución fluida que se agita a -10ºC durante 60 minutos y que después se enfría a -55ºC dando una mezcla que contiene el anhídrido mixto de ácido carboxílico.
ii)
Se añaden 9,194 g de TET-ACA a una mezcla de 10 ml de IPA y 5 ml de dimetilformamida. La suspensión resultante se enfría a 10ºC y se añaden 3,69 ml de TMG. La mezcla se agita durante 15 minutos para dar una solución pardusca pálida. Esta solución se añade gota a gota a la mezcla obtenida en la etapa i) a una temperatura de -55ºC a -50ºC durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a una temperatura de -50 a -40ºC y durante 2 horas a una temperatura de -40ºC a -30ºC. La HPLC muestra la formación del compuesto del título con un rendimiento del 94%.
iii)
La mezcla de la etapa ii) se trata añadiéndole una mezcla de 27 ml de agua enfriada con hielo y 5 ml de HCl concentrado y se agita durante 15 minutos mientras se enfría con hielo. Las fases se dividen y la fase acuosa ácida se diluye con 50 ml de agua y se trata lentamente con trietilamina para llevar el pH a 4,5.
El compuesto del título se separa, se recoge por filtración y se lava después de secarlo como en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3 Ácido 7-[[amino(4-hidroxifenil)acetil]amino]-3-[[(1-metil-1H-tetrazol)-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico [Precefoperazona]
i)
Se añaden 0,096 de 4-picolina a una suspensión de 10,47 g de sal de Dane A en 25 ml de NBA y 28 ml de dimetilformamida. La mezcla resultante se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente y se enfría a -15ºC, se añaden 3,77 ml de cloruro de benzoílo. La solución resultante se agita a -10ºC durante 60 minutos y después se enfría a -55ºC dando una mezcla que contiene el anhídrido mixto de ácido carboxílico.
ii)
Se añaden 9,194 g de TET-ACA a una mezcla de 7,5 ml de IPA y 7,5 ml de dimetilacetamida. La suspensión resultante se enfría a 10ºC y se añaden 3,69 ml de TMG. La mezcla se agita durante 15 minutos para dar una solución pardusca pálida. Esta solución se añade gota a gota a la mezcla obtenida en la etapa i) a una temperatura de -55ºC a -50ºC durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a una temperatura de -50 a -40ºC y durante 2 horas a una temperatura de -40ºC a -30ºC. La HPLC muestra la formación del compuesto del título con un rendimiento del 87%.
iii)
La mezcla se trata de una manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 4 Ácido 7-[(aminofenilacetil)amino]-3-[cloro]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico [Cefaclor]
i)
Se añaden 2,3 x 10^{-3} ml de 4-picolina a una suspensión de 5,02 g de sal de Dane A en 23 ml de NBA. La mezcla resultante se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente y se enfría a -15ºC, se añaden 1,93 ml de cloruro de benzoílo. La suspensión resultante se agita a -10ºC durante 60 minutos y después se enfría a -55ºC dando una mezcla que contiene el anhídrido mixto de ácido carboxílico.
ii)
Se añaden 3,287 g de 7-ACCA a una mezcla de 5,5 ml de IPA y 5,5 ml de NBA. La suspensión resultante se enfría a 10ºC y se añaden 2,2 ml de DBU. La mezcla resultante se agita durante 15 minutos para dar una solución pardusca pálida, que se añade gota a gota a la mezcla obtenida en la etapa i) a una temperatura de -55ºC a -50ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de -55 a -50ºC durante 15 minutos y después durante 1 hora a una temperatura de -30ºC a -40ºC. La HPLC proporciona un rendimiento de Cefaclor del 87%.
iii)
La mezcla bruta resultante de Cefaclor protegido se trata con una mezcla de 13 ml de agua enfriada con hielo y 2,5 ml de HCl concentrado y se agita durante 25 minutos mientras se enfría con hielo. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se extrae de nuevo con 1,25 ml de agua enfriada con hielo. Las fases acuosas combinadas se mezclan con 30 ml de dimetilformamida y la suspensión resultante se enfría a -15ºC, se filtra y el sólido se lava con 8 ml de dimetilformamida, que se añaden al filtrado. La solución final se trata lentamente con amoniaco acuoso concentrado para dar un valor de pH de 6,8. La suspensión cristalina se agita a 20ºC durante 1 hora, se filtra y los cristales se lavan con 16 ml de acetona. Después del secado, se obtuvieron 5,86 g del compuesto del título como solvato de dimetilformamida
Ejemplo 5 Cefaclor
i)
Se añaden 2,3 x 10^{-3} ml de 4-picolina a una suspensión de 5,02 g de sal de Dane A en 23 ml de acetato de isopropilo. La mezcla resultante se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente y se enfría a -15ºC y se añaden 1,93 ml de cloruro de benzoílo. La suspensión resultante se agita a -10ºC durante 60 minutos y después se enfría a -55ºC dando una mezcla que contiene el anhídrido mixto de ácido carboxílico.
ii)
Se añaden 3,287 g de 7-ACCA a 11 ml de IPA. A la suspensión resultante se le añaden 1,84 ml de TMG. Después de agitar durante 15 minutos, se obtiene una solución pardusca pálida. Esta solución se añade gota a gota a la mezcla obtenida en la etapa i) a una temperatura de -55ºC a -50ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de -55 a -50ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de -55ºC a -50ºC durante 15 minutos y después durante 1 hora a una temperatura de -30ºC a -40ºC. El análisis por HPLC de la mezcla da un rendimiento de Cefaclor del 84%.
iii)
La mezcla se trata de una manera análoga a la de la etapa 3 del ejemplo 4.
Se repite el ejemplo 5 con los siguientes cambios:
a)
Se usa la misma cantidad de acetato de isobutilo en lugar de acetato de isopropilo en la etapa i). Rendimiento por HPLC de Cefaclor: 84%.

Claims (9)

1. Un proceso para la producción de un compuesto de fórmula
5
en la que
R
es fenilo, 4-hidroxifenilo o 1,4-ciclohexadien-1-ilo,
Y
es oxígeno, azufre o metileno,
R_{1}
es hidrógeno, halógeno, alcoxi, etilo, o un grupo de fórmula
6
en la que R_{3} y R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, un grupo alifático (con 1 a 6 átomos de carbono), cicloalifático (con 3 a 7 átomos de carbono), aralifático (con 7 a 10 átomos de carbono), aromático (con 6 a 12 átomos de carbono), ciano; o un grupo de fórmula -CH_{2}Z,
en la que Z tiene los siguientes significados
a)
un grupo de fórmula
7
en la que
n es 0 o un número entero de 1 a 5, y
R_{5}, que cuando n es de 2 a 5 puede ser igual o diferente, es un grupo alifático, fenilo, aril-alifático, alcoximetilo, formilo, aciloxi, aciloximetilo, carboxilo esterificado; alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aquiltio, ariltio, aralquiltio; ciano, hidroxi, carbamoílo;
b)
azido;
c)
amino o acilamido;
d)
un derivado de un resto de un nucleófilo obtenido haciendo reaccionar un compuesto donde Z es azido, con un dipolarófilo seleccionado entre el grupo compuesto por dipolarófilos acetilénicos, etilénicos y ciano,
e)
un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R _{7} }}{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}
--- COR_{8}
en la que
R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, ciano, fenilo no sustituido o sustituido, o cicloalquilo (con 5 a 6 átomos de carbono), y
R_{8} es hidrógeno, fenilo no sustituido o sustituido, o cicloalquilo (con 5 a 6 átomos de carbono);
f)
un grupo de fórmula
-- S(O)_{m}R_{9}
en la que
R_{9} es un grupo alifático, aralifático, alicíclico, fenilo o heterocíclico, seleccionado entre anillos sencillos o condensados compuestos cada uno por hasta cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y opcionalmente sustituidos con hasta tres alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, trihalo-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi, oxo, mercapto, amino, carboxilo, carbamoílo, di-alquilamino (con 1 a 4 átomos de carbono), carboximetilo, carbamoilmetilo, sulfometilo o metoxicarbonilo; y
m es 0, 1 o 2;
g)
un grupo de fórmula
-- OR_{10}
en la que
R_{10} es hidrógeno, fenilo, un grupo heterocíclico, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro, hidroxi, aciloxi, carboxi, carbalcoxi o acilamido, y donde el heterociclilo se selecciona entre imidazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, triazolilpiridilo, purinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo y triazinilo;
h)
acetoxi;
i)
un grupo -OCOR_{11}, en el que R_{11} es
ia)
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 7 átomos de carbono, que puede estar interrumpido por oxígeno, azufre o imino, y sustituido con ciano, carboxilo, alcoxi, carbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, carboxicarbonilo, halógeno o amino;
ib)
un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 7 átomos de carbono, que puede estar interrumpido por oxígeno, azufre o imino;
ic)
fenilo, heterociclilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos;
id)
arilalquilo, heterociclil-alquilo o cicloalquilalquilo que puede estar sustituido en el anillo
\quad
y donde el heterociclilo definido en ic) y id) se selecciona entre imidazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, triazolilpiridilo, purinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo y triazinilo
j)
un grupo de fórmula
-- O -- COAR_{12}
\quad
en la que
A
es oxígeno, azufre o imino y
R_{12}
es hidrógeno, metilo o R_{11};
k)
es un grupo de fórmula
-- OCONH(CH_{2})_{m}Q
en la que Q es flúor, cloro, bromo o yodo y m es un entero de 1 a 4,
y
R_{2}
representa hidrógeno, o un catión
realizándose dicho proceso en ausencia de un disolvente halogenado, que comprende las etapas de
(i) producir un anhídrido mixto de ácido carboxílico haciendo reaccionar un vinil alfa-aminoácido N-sustituido con un agente de acilación apropiado en un disolvente seleccionado entre el grupo compuesto por éster butílico del ácido alcanoico (con 1 a 3 átomos de carbono), éster propílico del ácido alcanoico (con 1 a 3 átomos de carbono) e hidrocarburos aromáticos o mezclas de los mismos, que opcionalmente contienen un co-disolvente seleccionado ente el grupo compuesto por amidas orgánicas, tetrametilurea, N-metilpirrolidina e isopropanol; y
(ii) hacer reaccionar adicionalmente el anhídrido mixto de ácido carboxílico con una solución o suspensión en un disolvente orgánico miscible con el sistema de disolventes usado en la etapa (i) de un compuesto de fórmula
8
en forma de sal, donde Y y R_{1} son como se han definido anteriormente, R' es hidrógeno o un grupo amino protector y R_{2} es un catión
(iii) aislar el producto de fórmula I
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 donde el disolvente orgánico de la etapa (ii) miscible con el sistema de disolventes usado en la etapa (i) es un alcanol (con 1 a 4 átomos de carbono).
3. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 donde el anhídrido mixto se produce en presencia de una piridina.
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el anhídrido mixto de ácido carboxílico es de fórmula
IaR -- CH(CO -- O -- CO -- R_{16}) -- NH -- CR_{13} = R_{14} -- COR_{15}
en la que
R
es fenilo, 4-hidroxifenilo o 1,4-ciclohexadien-1-ilo,
R_{13}
es un grupo alquilo (con 1 a 3 átomos de carbono),
R_{14}
es hidrógeno o un grupo alquilo (con 1 a 3 átomos de carbono),
R_{15}
es un grupo alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), un grupo alcoxi (con 1 a 4 átomos de carbono), fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi;
R_{16}
es un grupo alifático, alicíclico o fenilo.
5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el anhídrido mixto se produce a partir de un agente de acilación que es un derivado de ácido reactivo de un ácido alcanoico con 4 a 9 átomos de carbono o ácido benzoico.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el agente de acilación es cloruro de pivaloílo, cloruro de 2-etilhexanoílo o cloruro de benzoílo.
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde en la etapa (i) está presente un co-disolvente, y dicho co-disolvente se selecciona entre el grupo compuesto por formamida, acetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilacetamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidina, tetrametilurea e isopropanol.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, donde la acilación de la etapa (ii) se realiza en presencia de un ácido carboxílico (con 4 a 9 átomos de carbono) libre.
9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el disolvente de la etapa (i) es acetato de n-butilo o acetato de isopropilo.
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