JPH05202060A

JPH05202060A - ベータラクタム製造に関する改良法

Info

Publication number: JPH05202060A
Application number: JP4186615A
Authority: JP
Inventors: Jose Diago; ホセ・ディアゴ; Johannes Ludescher; ヨハネス・ルーデシェール
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz GmbH
Priority date: 1991-07-15
Filing date: 1992-07-14
Publication date: 1993-08-10
Anticipated expiration: 2012-06-11
Also published as: HU221199B1; GB9115203D0; JP2619589B2; HU9202230D0; HK42496A; EP0523585A3; KR100249581B1; PL172176B1; KR930002356A; PL295277A1; HUT61767A; DE69233476T2; EP0523585A2; US5608055A; TW216794B; GB2257703B; EP0523585B1; ES2237746T3; ATE288433T1; GB9214816D0

Abstract

(57)【要約】【構成】（ｉ）Ｎ−置換されたビニルアルファアミノ
酸と適当なアシル化試薬とをハロゲン原子を含まず水非
混和性または水難溶性で、所望により共溶媒を含み得る
溶媒中で反応させることにより、混合カルボン酸無水物
を製造し、および（ｉｉ）得られたカルボン酸混合無水
物と７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸また
はその誘導体とを、ハロゲン原子を含まず、所望により
共溶媒を含み得る溶媒中で更に反応させる段階を含む、
７−アルファ−アミノアシル−デスアセトキシセファロ
スポリン以外の７−アルファ−アミノアシル−セファロ
スポリンのハロゲン含有溶媒を用いない製造方法。【目的】ハロゲン含有溶媒を用いない経済的７−アミ
ノアシル−セファロスポリン製造法を提供すること。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は７−アルファ−アミノア
シルデスアセトキシセファロスポリン以外の高純度の７
−アルファ−アミノアシル−セファロスポリン（以下、
本発明の化合物と称する）の製造法に関するものであ
り、この方法は工業的スケールで施行するのに経済的
で、塩化メチレンのようなハロゲン含有溶媒の使用を避
けることにより、環境的にも許容可能である。

【０００２】

【従来の技術】本発明の化合物について多くの工業的製
法が研究されてきた。このような方法は、例えば高い収
率、経済性と最終産物の容易かつ効率のよい精製と、少
ない反応段階を含む実施しやすさについて、商業スケー
ルに適応する基準に合うことが必要である。商業的に大
規模で実施されている方法は、実際上このような溶媒は
環境に許容可能な方法でリサイクルや廃棄が難しいにも
かかわらず、塩化メチレンのようなハロゲン含有溶媒を
使用することが必要であった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】製造された本発明の化
合物もまた必然的に、微量の溶媒を含むが、例えば塩化
メチレンのようなハロゲン含有溶媒の場合、これらは発
癌の可能性があるため、望ましくない。文献には、本発
明の化合物の製造の反応条件、反応剤、溶媒または他の
因子がどのように変化するか、および溶媒化物が収率、
純度などに影響をおよぼすかについて一般的あるいは明
確な教示はない。これはセファロスポリン核が大変不安
定で反応部分が数個存在するという事実によると思われ
る。それゆえこの技術分野は大変経験的なものである。

【０００４】ＵＳＰ第４０７３９０２号では、アミノ保
護されたα−アミノ−α−（１，４−シクロヘキサジエ
ニル）酢酸の混合無水物と７−アミノ−３−メトキシ−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルの反応および続いて保護基の除去により塩化メチレン
中でセファロキザジンが製造されている。ＵＳＰ第３４
２２１０３号では、低級アルカン酸とＮ−トリチルアミ
ノ酸の混合無水物と７−アミノセファロスポラン酸とを
クロロホルム中で反応させ（収率２９．５％）および続
いて酢酸加水分解によるトリチル基の除去（収率３７．
８％）またはパラジュウム炭素による水素化分解（収率
７．１％）によりセファログリシンが製造されている。
ＵＳＰ第３９２５３７２号では有毒なアセトニトリル中
でのセファクロールの製造が述べられている。セフェム
核は最初にシリル化し、無水クロロギ酸エステルとダン
（Ｄａｎｅ）塩から作った混合無水物の反応を行う。収
率は低く４４％である。

【０００５】塩化メチレンはその物理的性質、例えば沸
点が低くそれゆえ除去しやすいことにより広く使用され
ている溶媒である。これらの利点にもかかわらず、塩化
メチレンおよび他のハロゲン含有溶媒は数年間酷評され
ている。塩化メチレンが生物学的に分解できないため、
その使用について環境問題が起きた。塩素化炭化水素を
使用する工場について廃棄規制が行われた。種々の薬局
法委員会では調剤で残っている塩化メチレンの減少につ
いて考えている。問題は特に、残留塩化メチレンの限度
が抗生物質の場合（通常値１０００から３０００ｐｐ
ｍ）よりはるかに少ない１００−５００ｐｐｍと提案さ
れて以来、抗生物質において深刻である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】それゆえ本発明の化合物
の、工業的に存在できる代替製造法の発見が明らかに必
要であった。徹底的な試験の後我々は工業的使用に際し
いくつかの重要な実際的および経済的利益のあるこれら
の化合物の新規製造法を発見した。我々はこれが広範囲
の３−置換体を含めた種々のセフェムに適していること
を驚きをもって発見した。これはハロゲン原子を含まな
い溶媒のみを使用し環境的に許容可能で、少なくとも８
０から８５パーセント、いくつかの場合９０パーセント
以上の高い収率で高い精製度の産物を作る。これは例え
ばアセトニトリルやアセトンを溶媒として使用すること
による真空、封印および安全性の問題もまた必要ではな
い。さらに、実施するのに経済的でまた複雑な精製技術
も必要でない。この方法は広範囲の種々の７−アルファ
−アミノアシル−セファロスポリン類の製造にも適応で
きる。

【０００７】従って、本発明の他の態様では（ｉ）Ｎ−
置換されたビニルアルファアミノ酸と適当なアシル化試
薬とをハロゲン原子を含まず水非混和性または水難溶性
で、所望により共溶媒を含み得る溶媒中で反応させるこ
とにより、混合カルボン酸無水物を製造し、および（ｉ
ｉ）得られたカルボン酸混合無水物と７−アミノ−セフ
−３−エム−４−カルボン酸またはその誘導体とを、ハ
ロゲン原子を含まず、所望により共溶媒を含み得る溶媒
中で更に反応させる段階を含む、ハロゲン含有溶媒を用
いない製造をもたらす。

【０００８】実際本発明は（ｉ）Ｎ−置換されたビニル
アルファ−アミノ酸と適当なアシル化試薬とをハロゲン
原子を含まず水非混和性または水難溶性で、所望により
共溶媒を含み得る溶媒中で反応させることにより、混合
カルボン酸無水物を製造し、および（ｉｉ）得られたカ
ルボン酸混合無水物と式ＩＩ

【化６】［式中、Ｙ、Ｒ₁およびＲ₂は後に定義する意味で、Ｒ’
は水素またはアミノ保護基である］で示される化合物と
をハロゲン原子を含まず、所望により共溶媒を含み得る
溶媒中で更に反応させる段階を含む、式Ｉ

【化７】（式中、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なって、水素、
（Ｃ_1-6）脂肪族、（Ｃ_3-7）環状脂肪族、（Ｃ_7-10）ア
ラリファティック、（Ｃ_6-12）芳香族、シアノまたは低
級アルコキシカルボニルである）で示される基；または式 −ＣＨ₂Ｚ（式中Ｚは以下の意味を持つａ）式

【化８】（式中、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なって、水素、
（Ｃ_1-6）脂肪族、（Ｃ_3-7）環状脂肪族、（Ｃ_7-10）ア
ラリファティック、（Ｃ_6-12）芳香族、シアノまたは低
級アルコキシカルボニルである）で示される基；または式 −ＣＨ₂Ｚ（式中Ｚは以下の意味を持つａ）式

【化９】（式中、ｎは０または１から５までの整数およびＲ₅は
ｎが２から５のとき同一または異なって、脂肪族、アリ
ール、アラリファティック、アルコキシメチル、ホルミ
ル、アシロキシ、アシロキシメチル、エステル化された
カルボキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、
シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ低級アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）カルバモイルまた
はカルバモイル低級アルキル基）で示される基；ｂ）アジド、ｃ）アミノまたはアシルアミド；ｄ）Ｚがアジドの化合物とアセチレン、エチレンまたは
シアノジポラロフィルとの化合物から反応により得られ
たヌクレオフィル残基誘導体（例えばＵＳＰ第４０２４
１３３号に述べられているもの。その開示を引用して本
明細書に抱合させる）、ｅ）式

【化１０】（式中、Ｒ₆およびＲ₇は同一または異なって、水素、シ
アノ、低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、
低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジアリール低
級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、ア
リール低級アルキルおよびＣ₅またはＣ₆シクロアルキル
およびＲ₈は水素、低級アルキル、フェニル、置換され
たフェニル、アリール低級アルキル、およびＣ₅または
Ｃ₆シクロアルキル）で示される基；ｆ）式 −Ｓ(Ｏ)_mＲ₉ （式中、Ｒ₉は脂肪族、アラリファティック、脂環式、
芳香族または複素環基、およびｍは０、１または２）で
示される基；ｇ）式 −ＯＲ₁₀ （式中、Ｒ₁₀は水素、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロアル
キル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、
複素環基、または複素環低級アルキル（これらは所望に
より１個またはそれ以上の低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、低
級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級
アルコキシスルホニル、アミノ低級アルキルアミノまた
はアシルアミド基で置換されていてもよい）で示される
基；ｈ）アセトキシ；ｉ）−ＯＣＯＲ₁₁、（式中Ｒ₁₁はｉａ）酸素、硫黄またはイミノにより中断されていても
よくシアノ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、ヒド
ロキシ、カルボキシカルボニル、ハロゲンまたはアミノ
で置換されていてもよい、炭素原子が１から７個の直鎖
または分枝したアルキル基；ｉｂ）酸素、硫黄またはイミノで中断されていてもよい
炭素原子が２から７個の直鎖または分枝したアルケニル
基；ｉｃ）所望により置換されていてもよいアリール、ヘテ
ロシクリルまたはシクロアルキル；またはｉｄ）環置換されていてもよいアリルアルキル、ヘテロ
シクリル−アルキルまたはシクロアルキルアルキルで置
換されている）で示される基；ｊ）式 −Ｏ−ＣＯＡＲ₁₂ （式中、Ａは酸素、硫黄またはイミノおよびＲ₁₂は水
素、メチルまたはＲ₁₁）で示される基；ｋ）式 −ＯＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_mＱ（式中、Ｑはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素およびｍ
は１から４の整数）およびＲ₂は水素、カチオン、カル
ボキシ−保護基またはＣＯＯＲ₂はＲ₁が陽性基のときＣ
ＯＯ^-に対応）で示される基］のハロゲン原子を含まな
い製造方法を提供する。Ｒ₁の好ましい態様は水素、ハ
ロゲン、アルコキシ、式 −ＣＨ＝ＣＨＲ₃ ［（式中、Ｒ₃は水素、（Ｃ_1-6）アルキルまたは（Ｃ
_6-12）芳香族）で示される基またはＲ₁は式 −ＣＨ₂Ｚ［（式中、Ｚは式 −ＳＲ₉ （式中Ｒ₉は複素環基またはアセトキシ）で示される
基］である。

【０００９】Ｒ₉の定義のうち、”ヘテロサイクル”の
語は環内に酸素、窒素および硫黄から選ばれたヘテロ原
子を４個以下を含み、所望により（Ｃ_1-4）アルキル、
（Ｃ_1-4）アルコキシ、ハロゲン、トリハロ−（Ｃ_1-4）
アルキル、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、アミ
ノ、カルボキシル、カルバモイル、ジ−（Ｃ_10-4）アル
キル−アミノ、カルボキシメチル、カルバモイルメチ
ル、スルホメチルおよびメトキシカルボニルアミノで３
個以下置換されていてもよい１個または縮合した環を含
む。

【００１０】置換されていないおよび置換されたヘテロ
サイクルの例はイミダゾリル、ジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チア
トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアソリル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびトリアジニ
ルである。適当なヘテロサイクル類は置換されていない
および置換された１，２，３−トリアゾリル；１，２，
４−トリアゾリル；テトラゾリル；オキサゾリル；チア
ゾリル；１，３，４−オキサジアゾリル；１，３，４−
チアジアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリルを含
む。好ましくは、ヘテロサイクルは１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール−５−イル、１−カルボキシメチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル、、６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３
−イルおよび１，２，３−トリアゾール−５−イルであ
る。

【００１１】特に好ましいＲ₉の態様は１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イルおよび１，２，３−トリア
ゾール−５−イルである。本明細書の”アリール”また
は”芳香族”は好ましくはフェニル、およびアルキルは
好ましくは（Ｃ_1-4）アルキルである。Ｒ₂の定義のうち
カチオンはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニ
ウムまたは置換アンモニウムを含む。”カルボキシ保護
基”の語は例えばトリアルキルシリル等の通常のシリル
保護基を含む。本発明の方法は例えばセファクロール、
セファログリシン、セファトリアジン、セフロキサジ
ン、セフプロジルまたはロラカーベフのような広範囲の
７−アルファ−アミノアシル−セファロスポリン類の製
造に使用できる。

【００１２】Ｎ−置換ビニルアルファ−アミノ酸の例は
アミノ基が例えば１−メトキシカルボニル−プロペン−
２−イル、１−エトキシカルボニル−プロペン−２−イ
ル、１−アセチル−プロペン−２−イル、１−ベンゾイ
ル−プロペン−２−イル、１−（４−メトキシ−ベンゾ
イル）−プロペン−２−イルまたは１（２，６−ジメト
キシ−ベンゾイル）−プロペン−２−イルのような保護
基をもっているアルファアミノ酸類であるである。Ｎ−
置換ビニルアルファ−アミノ酸はその塩としても使用す
ることができる。塩の例はカリウム、ナトリウム、ジシ
クロヘキシルアンモニウム、Ｎ−メチルピペリジニウム
またはＮ−メチルモルホリニウム塩である。好ましくは
塩類を用い、さらに好ましくはダン（Ｄａｎｅ）塩類を
使用する。セファクロール、セファログリシン、セファ
トリジンまたはセフロキサジン製造に適当なダン塩類の
例はＤ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン−２−
イル）−α−アミノフェニル酢酸ナトリウムまたはカリ
ウム塩、Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン−
２−イル）−α−アミノフェニル酢酸ナトリウムまたは
カリウム塩、Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペ
ン−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル
酢酸ナトリウムまたはカリウム塩、またはＤ−Ｎ−（１
−エトキシカルボニル−プロペン−２−イル）−α−ア
ミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸ナトリウムまたはカ
リウム塩、Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン
−２−イル）−α−アミノ−２−（１，４−シクロヘキ
サジエン−１−イル）−酢酸ナトリウムまたはカリウム
塩である。

【００１３】アシル化試薬の例はＣ₄−Ｃ₉酸反応性誘導
体である。適当な反応性誘導体は酸クロライドのような
ハライドを含む。この酸は脂肪族、脂環式、または芳香
族も可能である。この酸は例えばピバル酸または２−エ
チルヘキサン酸のようなアルカン酸も可能である。もし
望むならこの酸は例えば安息香酸のような芳香環を含む
ことが可能である。好ましいアシル化試薬はピバロイル
クロライド、２−エチル−ヘキサノイルクロライドおよ
びベンゾイルクロライドである。別の例としてアシル化
試薬は例えばエチルクロロホルメートのようなクロロギ
酸アルキルエステルも可能である。混合無水物の式は次
のものが好ましい；Ｒ−ＣＨ(ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₆)−ＮＨ−ＣＲ₁₃＝ＣＲ₁₄−ＣＯＲ₁₅ Ｉ［式中、Ｒは先に定義した通り、Ｒ₁₃は（Ｃ_1-3）アル
キル基、好ましくはメチル、Ｒ₁₄は水素または
（Ｃ_1-3）アルキル基、好ましくは水素、Ｒ₁₅は
（Ｃ_1-4）アルキル基、好ましくはメチルまたはエチ
ル；（Ｃ_1-4）アルコキシ基、好ましくはメトキシまた
はエトキシ；所望によりアルコキシで置換されていても
よいフェニル、Ｒ₁₆は脂肪族、脂環式または芳香族、例
えば（Ｃ_3-8）アルキル基、または好ましくはフェニル
または１−エチルペンチル、または特に第３級−ブチル
である］および好ましくは２重結合に結合しているアミ
ノ基およびカルボニル基がシス配位のものである。

【００１４】少量の遊離Ｃ₄−Ｃ₉酸はまた混合無水物中
に存在することも可能である。この酸は例えばＣ₄−Ｃ₉
酸である。この酸は例えばピバル酸または２−エチルヘ
キサン酸のようなアルカン酸も可能である。もし望むな
らこの酸は例えば安息香酸のような芳香環も含むことが
可能である。遊離酸の側鎖はアシル化試薬のそれと同一
または異なることができる。好ましい遊離酸は２−エチ
ルヘキサン酸またはピバル酸である。

【００１５】上記に述べてあるように段階ｉ）ではハロ
ゲン原子を含んでいない溶媒を使用する。”難溶性（ｓ
ｐａｒｉｎｇｌｙｓｏｌｕｂｌｅ）”の語は水に溶け
ないかまたは僅かに溶ける溶媒を含む。このような水非
混和性または難溶性溶媒の例は例えば適当なケトン類、
エステル類および芳香族炭化水素類のような低い誘電率
の溶媒を含む。例としては、メチルイソブチルケトン
（以後ＭＩＢＫとする）のようなメチル−（Ｃ_2-4）ア
ルキル−ケトン類、ジ−（Ｃ_2-4）アルキル−ケトン
類、酢酸ｎ−ブチルエステル（以後ＮＢＡとする）のよ
うな（Ｃ_1-3）アルカン酸ブチルエステル類、酢酸イソ
プロピルエステルのような（Ｃ_1-3）アルカン酸プロピ
ルエステル類およびトルエンを含む。好ましい溶媒にＭ
ＩＢＫ、ＮＭＢおよびイソプロピル酢酸を含む。

【００１６】勿論ｉ）段階で使用する溶媒系はハロゲン
含有溶媒を使用しない限り、１個以上の溶媒を含むこと
が可能である。混合無水物形成段階で使用する溶媒は、
全体としての系が水非混和性または難溶性である限り、
１つまたはそれ以上の溶媒を含むことが可能である。そ
れゆえもし望むなら少量のダン塩と酸ハライドまたは他
のアシル化試薬との反応を改良しまたは活性化する共溶
媒はｉ）段階で存在可能である。ホルムアミドまたはア
セトアミド、または例えばジメチルホルムアミドまたは
好ましくはＮ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなそれらのＮ−モノまたはＮ，Ｎ−
ジメチル誘導体、またはＮ−メチルピロリジンまたはテ
トラメチル尿素が好ましい。イソプロパノールのような
分枝したアルコールもまた適当である。例えば第３級ア
ミン塩基のような塩基がカルボン酸混合無水物形成の触
媒として存在するのが好ましい。好ましい触媒として
は、ピリジン類、例えばピコリン例えば３−または４−
ピコリン、またはルチジンが含まれる。

【００１７】カルボン酸混合無水物形成は例えば−５０
から５０℃の温度、好ましくは−４０から０℃で実施さ
れる。段階ｉ）の生成物は一般的にそのまま後に使用で
きるようなカルボン酸混合無水物の溶液または懸濁液で
ある。もし望むならこの無水物は段階ｉ）とｉｉ）の間
約−６０゜から２０℃で保持することが可能である。

【００１８】段階ｉｉ）は７−アミノ−セフ−３−エム
−４−カルボン酸特に好ましくは塩の形の式ＩＩの化合
物のアシル化反応である。７−アミノ−セフ−３−エム
−４−カルボン酸、特に式ＩＩの化合物の塩の溶液をカ
ルボン酸混合無水物形成で得られる反応混合物に添加す
るのが便利である。別法として、Ｎ−シリル化７−アミ
ノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸、特にＮ−シリル
化された式ＩＩの化合物（Ｒ’は例えばトリアルキル
（Ｃ_1-4）シリルのようなシリル保護基）を使用するこ
とができる。それゆえカルボン酸混合無水物作成で好ん
で使用した上記溶媒はまたアシル化段階でも便利に存在
する。

【００１９】好ましくは７−アミノ−セフ−３−エム−
４−カルボン酸、特に式ＩＩの化合物の塩は、カルボン
酸混合無水物の段階で使用しハロゲン原子を含まない溶
媒と混和できる有機溶媒中の溶液または懸濁液中に存在
するのが好ましい。式ＩＩの化合物を溶解しまたは懸濁
するのに使用する溶媒系は、例えば（Ｃ₁-C₄）アルカノ
ール、例えばエタノール、および好ましくは（Ｃ₃−
Ｃ₄）アルカノール例えばブタノールまたは特にイソプ
ロパノールのようなアルカノールが好ましく、所望によ
り段階ｉ）の溶媒と組み合わせることができる。もし望
むなら少量の水の存在も可能である。もし望むなら少量
の、例えば２−エチルヘキサン酸のような（Ｃ_4-9）ア
ルカン酸は７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン
酸、特に式ＩＩの化合物の塩、および溶媒の混合物に添
加することができる。

【００２０】好ましい塩は例えば１，８−ジアザビシク
ロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンまたはテトラメチ
ルグアニジンのような第２級または第３級アミン塩を含
む。アシル化に適当な反応温度は、約−６０℃から室温
まで可能であるが、好ましくは−１５℃またはそれ以下
である。アシル化の反応混合物は通常の方法で後処理さ
れる。保護された７−アルファ−アミノアシル−セフェ
ムの脱保護は既知の方法で行うことが可能である。置換
されたビニル基は水性酸による加水分解により除去する
ことができる。

【００２１】最終産物の単離は、ｐＨを合わせるという
通常の方法で行うことが可能である。純度は、例えば９
８％以上と大変高い。この単離された産物は痕跡量の溶
媒残留物を含むが、ハロゲン含有溶媒は存在しない。本
発明の好ましい具体例は、（ｉ）ハロゲン原子を含まず
水非混和性または水難溶性溶媒中で適当なアシル化試薬
とＮ−置換されたビニルアルファアミノ酸とを反応させ
てカルボン酸混合無水物を製造し、（ｉｉ）ハロゲン原
子を含まない溶媒中で反応生成物のカルボン酸混合無水
物と７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸また
はその誘導体とを更に反応させる段階を含むこの発明の
化合物のハロゲン含有溶媒を用いない製造法を提供する
ことである。

【００２２】例えばダン塩のような本発明に使用される
出発物質の製造法を本明細書中に具体的に述べていない
場合、既知のまたは既知の方法に類似した方法で製造が
可能である。以下の実施例は本発明の範囲を限定するも
のでない。すべての温度は摂氏であり、未補正である。

【００２３】使用されている略語の説明：ＮＢＡ＝酢酸ｎ−ブチルＩＰＡ＝イソプロパノールダン塩Ａ＝Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン
−２−イル）−α−アミノフェニル酢酸カリウム塩ダン塩Ｂ＝Ｄ−Ｎ−（１−エトキシカルボニルプロペン
−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニルカ
リウム酢酸ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
カ−７−エンＴＭＧ＝テトラメチルグアニジンＴＥＡ＝トリエチルアミン７−ＡＣＡ＝７−アミノセファロスポラン酸７−ＡＣＣＡ＝３−クロロ−７−アミノ−３−セフェム
−４−カルボン酸ＴＥＴ−ＡＣＡ＝３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル］−７−アミノ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸

【００２４】収率は出発物質として使用した７−アミノ
−セフ−３−エム−４−カルボン酸誘導体を基にしてい
る。純度は無水物としてＨＰＬＣで測定した。実施例
中、段階ｉ）は混合無水物の形成、段階ｉｉ）は段階
ｉ）で得られた混合物を精製せず使用したベータ−ラク
タムのアシル化、および段階ｉｉｉ）は脱保護を含む産
物を得るための処理を説明する。

【実施例】

【００２５】実施例１３−［（アセチルオキシ）メチ
ル］−７−［（アミノフェニルアセチル）アミノ］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸（セファログリシ
ン）ｉ）４．６×１０^-3ｍｌの４−ピコリンを、ダン塩Ａ
１０．０１４ｇを含む４６ｍｌＮＢＡの懸濁液に添加す
る。得られた混合物を５分室温でかきまぜ、−１５℃に
冷却する；３．８ｍｌのベンゾイルクロライドを添加す
る。得られた懸濁液を−１０℃で６０分かきまぜ、１５
ｍｌＮＢＡを添加しそれから−５５℃に冷却してカルボ
ン酸混合無水物を含む混合物を得る。ｉｉ）７．６２ｇ７−ＡＣＡを１２ｍｌＩＰＡおよび
１２ｍｌＮＢＡの混合物に添加する。得られた懸濁液を
１０℃に冷却し、３．６９ｍｌＴＭＧを添加する。混合
物を１５分間かきまぜると黄色い液体になる。この溶液
をｉ）で得られた混合物に、−５５°から−５０℃の温
度で２０分かけて滴下してさらに１５分同じ温度で、そ
れから３時間−３０°から−４０℃でかきまぜる。ＨＰ
ＬＣでは収率９３％である。ｉｉｉ）得られた粗製保護セファロスポリン混合物は
２７ｍｌ氷水、および濃縮ＨＣｌ６ｍｌを入れて処理
し、１５分間氷で冷却しながらかきまぜることにより後
処理する。水相は除き、有機相は２ｍｌ氷水により逆抽
出する。混合水相は２５℃に暖めＴＥＡをｐＨ４．５／
４．７に到達するまで添加する。標題物質が、混合物を
３０分間おくことにより２水和物として得られ、結晶を
濾過し、それから３０ｍｌ氷水と３０ｍｌ８０％アセト
ンで洗浄し、続いて乾燥する。収率８４．２％。

【００２６】実施例２７−［（アミノフェニルアセチ
ル）アミノ］−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール）−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ｉ）４．６×１０^-3ｍｌの４−ピコリンをダン塩Ａ１
０．０１４ｇを含む２５ｍｌＮＢＡおよび２８ｍｌジメ
チルホルムアミド懸濁液に添加する。得られた混合物を
室温で５分間かきまぜ、−１５℃に冷却し、３．８ｍｌ
ベンゾイルクロライドを添加する。個体は溶解して流動
性溶液になりこれを−１０℃で６０分かきまぜそれから
−５５℃に冷却するとカルボン酸混合無水物を含む混合
物を得る。ｉｉ）９．１９４ｇのＴＥＴ−ＡＣＡを１０ｍｌＩＰ
Ａおよび５ｍｌジメチルホルムアミドの混合物に添加す
る。混合物を１５分間かきまぜると薄茶色になる。溶液
を段階ｉ）で得られた混合物に−５５°から−５０℃の
温度で３０分かけて滴下し、この反応混合物を−５０か
ら−４０℃の温度で１時間、−４０℃から−３０℃で２
時間かきまぜる。ＨＰＬＣは標題物質の収率が９４％で
あることを示している。ｉｉｉ）段階ｉｉ）の混合物を、冷却しながら２７ｍ
ｌ氷水と濃縮ＨＣｌ５ｍｌを添加し１５分間かきまぜる
ことにより後処理を行う。相を分離し、酸性の水相は５
０ｍｌの水で希釈しトリエチルアミンでゆっくり処理し
てｐＨを４．５にする。分離した標題物質を実施例１と
同様濾過し洗浄し続いて乾燥することにより収集する。

【００２７】実施例３７−［［アミノ（４−ヒドロキ
シフェニル）アセチル］アミノ］−３−［［（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール）−５−イル）−チオ］メチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（プレセフ
ォペラゾン）ｉ）０．０９６ｍｌの４−ピコリンを１０．４７ｇダ
ン塩を含む２５ｍｌＮＢＡおよび２８ｍｌジメチルアセ
トアミド懸濁液に添加する。得られた混合物を５分間室
温でかきまぜ−１５℃に冷却する；３．７７ｍｌベンゾ
イルクロライドを添加する。得られた懸濁液を−１０℃
で６０分かきまぜそれから−５５℃に冷却してカルボン
酸混合無水物を得る。ｉｉ）９．１９４ｇのＴＥＴ−ＡＣＡを７．５ｍｌＩ
ＰＡおよび７．５ｍｌジメチルアセトアミドの混合物に
添加する。得られた懸濁液を１０℃に冷却し３．６９ｇ
ＴＭＧを添加する。混合物を１５分間かきまぜると薄茶
色の溶液になる。この溶液に段階ｉ）で得られた混合物
を−５５℃から−５０℃の温度で３０分かけて滴下し−
５０°から−４０℃の温度で１時間、−４０℃から−３
０℃で２時間かきまぜる。ＨＰＬＣは標題物質の収率が
８７％であることを示している。ｉｉｉ）混合物は実施例３と類似の方法で後処理され
る。

【００２８】実施例４７−［（アミノフェニルアセチ
ル）アミノ］−３−［クロロ］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸（セファクロール）ｉ）２．３×１０^-3ｍｌの４−ピコリンをダン塩Ａを
５．０２ｇ含む２３ｍｌＮＢＡに添加する。得られた混
合物を５分間室温でかきまぜ、−１５℃に冷却し、１．
９３ｍｌベンゾイルクロリドを添加する。得られた懸濁
液を−１０℃で６０分間かきまぜそれから−５５℃に冷
却してカルボン酸混合無水物を得る。ｉｉ）３．２８７ｇの７ーＡＣＣＡを５．５ｍｌＩＰＡ
および５．５ｍｌＮＢＡ混合物に添加する。得られた懸
濁液を１０℃に冷却し２．２ｍｌＤＢＵを添加する。得
られた混合物を１５分間かきまぜると薄茶色の溶液にな
り、それに段階ｉ）で得られた混合物を−５５℃から−
５０℃の温度で３０分かけて滴下する。得られた混合物
を−５５℃から−５０℃で１５分間それから−３０℃か
ら−４０℃で１時間かきまぜる。ＨＰＬＣではセファク
ロールの収率は８７％である。ｉｉｉ）得られた粗保護セファクロール混合物を、氷
で冷却しながら１３．５ｍｌ氷水および２．０ｍｌ濃縮
ＨＣｌで処理し、２５分間かきまぜることにより後処理
する。水相は除去し、有機相を１．２５ｍｌ氷水で逆抽
出する。結合した水相を３０ｍｌジメチルホルムアミド
と混合し、得られた懸濁液を１５℃に冷却し、濾過し、
固体を、濾過に用いた８ｍｌジメチルホルムアミドで洗
浄する。最終溶液をゆっくり濃アンモニア溶液で処理し
てｐＨを６．８にする。結晶化懸濁液を２０℃で１時間
かきまぜ濾過し結晶を１６ｍｌアセトンで洗浄する。乾
燥後、５．８６ｇの標題物質がジメチルホルムアミド溶
媒和物として得られる。

【００２９】実施例５セファクロールｉ）２．３×１０^-3ｍｌの４−ピコリンをダン塩Ａ
５．０２ｇを含む２３ｍｌ酢酸イソプロピル懸濁液に添
加する。得られた混合物を５分間室温でかきませ−１５
℃に冷却し１．９３ｍｌベンゾイルクロライドを添加す
る。得られた懸濁液は−１０℃で６０分かきまぜそれか
ら−５５℃に冷却してカルボン酸混合無水物を得る。ｉｉ）３．２８７ｇ７−ＡＣＣＡを１１ｍｌＩＰＡに
添加する。得られた懸濁液に１．８４ｍｌのＴＭＧを添
加する。１５分間かきまぜた後薄茶色の溶液が得られ
る。この溶液に段階ｉ）で得られた混合物を−５５℃か
ら−５０℃の温度で３０分かけて滴下する。この反応混
合物を−５５℃から−５０℃の温度で３０分かきまぜ
る。この反応混合物を−５５℃から−５０℃の温度で１
５分それから−３０℃から−４０℃の温度で１時間かき
まぜる。混合物のＨＰＬＣ分析ではセファクロールの収
率は８４％である。ｉｉｉ）混合物を実施例４段階ｉｉｉ）と類似の方法
で後処理する。実施例５は以下のように変化して繰り返す：ａ）段階ｉ）において酢酸イソプロピルの代わりに同
量の酢酸イソブチルが使用される。ＨＰＬＣでのセファ
クロールの収率：８４％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 501/04 9284−4Ｃ 501/20 １０４ 9284−4Ｃ 501/22 １０７ 9284−4Ｃ 501/32 １０４ 9284−4Ｃ 501/36 １０７ 9284−4Ｃ 501/44 9284−4Ｃ 501/54 9284−4Ｃ 501/59 9284−4Ｃ (72)発明者ヨハネス・ルーデシェールオーストリア、アー−6250ブライテンバッハ、ブライテンバッハ109番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ｉ）Ｎ−置換されたビニルアルファア
ミノ酸と適当なアシル化試薬とを、ハロゲン原子を含ま
ず水非混和性または水難溶性で、所望により共溶媒を含
み得る溶媒中で反応させることにより、混合カルボン酸
無水物を製造し、および（ｉｉ）得られたカルボン酸混
合無水物と７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン
酸またはその誘導体とを、ハロゲン原子を含まず、所望
により共溶媒を含み得る溶媒中で更に反応させる段階を
含む、７−アルファ−アミノアシル−デスアセトキシセ
ファロスポリン以外の７−アルファ−アミノアシル−セ
ファロスポリンのハロゲン含有溶媒を用いない製造方
法。
【請求項２】（ｉ）Ｎ−置換されたビニルアルファ−
アミノ酸と適当なアシル化試薬とを、ハロゲン原子を含
まず水非混和性または水難溶性で、所望により共溶媒を
含み得る溶媒中で反応させることにより、混合カルボン
酸無水物を製造し、および（ｉｉ）得られたカルボン酸
混合無水物と式ＩＩ【化１】［式中、Ｙ、Ｒ₁およびＲ₂は後に定義する意味で、Ｒ’
は水素またはアミノ保護基である］で示される化合物と
を、ハロゲン原子を含まず、所望により共溶媒を含み得
る溶媒中で更に反応させる段階を含む、式Ｉ【化２】［式中、Ｒはフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは
１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、Ｙは酸素、硫
黄またはメチレン、Ｒ₁は水素、ハロゲン、アルコキ
シ、エチル、式【化３】（式中、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なって、水素、
（Ｃ_1-6）脂肪族、（Ｃ_3-7）環状脂肪族、（Ｃ_7-10）ア
ラリファティック、（Ｃ_6-12）芳香族、シアノまたは低
級アルコキシカルボニルである）で示される基；または式 −ＣＨ₂Ｚ（式中Ｚは以下の意味を持つａ）式【化４】（式中、ｎは０または１から５までの整数およびＲ₅は
ｎが２から５のとき同一または異なって、脂肪族、アリ
ール、アラリファティック、アルコキシメチル、ホルミ
ル、アシロキシ、アシロキシメチル、エステル化された
カルボキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、
シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ低級アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）カルバモイルまた
はカルバモイル低級アルキル基）で示される基；ｂ）アジド、ｃ）アミノまたはアシルアミド；ｄ）Ｚがアジドの化合物とアセチレン、エチレンまたは
シアノジポラロフィルとの化合物から反応により得られ
たヌクレオフィル残基誘導体ｅ）式【化５】（式中、Ｒ₆およびＲ₇は同一または異なって、水素、シ
アノ、低級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、
低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジアリール低
級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、ア
リール低級アルキルおよびＣ₅またはＣ₆シクロアルキル
およびＲ₈は水素、低級アルキル、フェニル、置換され
たフェニル、アリール低級アルキル、およびＣ₅または
Ｃ₆シクロアルキル）で示される基；ｆ）式 −Ｓ(Ｏ)_mＲ₉ （式中、Ｒ₉は脂肪族、アラリファティック、脂環式、
芳香族または複素環基、およびｍは０、１または２）で
示される基；ｇ）式 −ＯＲ_１０（式中、Ｒ_１０は水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロ
アルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキ
ル、複素環基または複素環低級アルキル（これらは所望
により１個またはそれ以上の低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、低
級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級
アルコキシスルホニル、アミノ低級アルキルアミノまた
はアシルアミド基で置換されていてもよい）で示される
基；ｈ）アセトキシ；ｉ）−ＯＣＯＲ₁₁、（式中Ｒ₁₁はｉａ）酸素、硫黄またはイミノにより中断されていても
よくシアノ、カルボキシ、アルコシキカルボニル、ヒド
ロキシ、カルボキシカルボニル、ハロゲンまたはアミノ
で置換されていてもよい、炭素原子が１から７個の直鎖
または分枝したアルキル基；ｉｂ）酸素、硫黄またはイミノで中断されていてもよい
炭素原子が２から７個の直鎖または分枝したアルケニル
基；ｉｃ）所望により置換されていてもよいアリール、ヘテ
ロシクリルまたはシクロアルキル；またはｉｄ）環置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテ
ロシクリル−アルキルまたはシクロアルキルアルキルで
置換されている）で示される基；ｊ）式 −Ｏ−ＣＯＡＲ₁₂ （式中、Ａは酸素、硫黄またはイミノおよびＲ₁₂は水
素、メチルまたはＲ₁₁）で示される基；ｋ）式 −ＯＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_mＱ（式中、Ｑはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素およびｍ
は１から４の整数）およびＲ₂は水素、カチオン、カル
ボキシ−保護基またはＣＯＯＲ₂はＲ₁が陽性基のときＣ
ＯＯ^-に対応）で示される基］で示される化合物のハロ
ゲン含有溶媒を用いない製造方法。
【請求項３】（ｉｉ）の段階が（Ｃ_3-4）アルカノ−ル
例えばイソプロパノール中でカルボン酸混合無水物と７
−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸の塩の溶液
または懸濁液を混合することにより実施される請求項１
記載の方法。
【請求項４】混合無水物がピリジン類の１種、特にピコ
リン類の１種の存在下で製造される請求項１、２および
３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】カルボン酸混合無水物が式Ｒ−ＣＨ(ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₆)−ＮＨ−ＣＲ₁₃＝ＣＲ₁₄−ＣＯＲ₁₅ Ｉ［式中、Ｒはフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは
１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、Ｒ₁₃は（Ｃ
_1-3）アルキル基、Ｒ₁₄は水素または（Ｃ_1-3）アルキル
基、Ｒ₁₅は（Ｃ_1-4）アルキル基、（Ｃ_1-4）アルコキシ
基、所望によりアルコキシで置換されていてもよいフェ
ニル、Ｒ₁₆は脂肪族、脂環式または芳香族基］で示され
るものである請求項１−４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】混合無水物がＣ₄−Ｃ₉アルカン酸または
安息香酸の反応性誘導体であるアシル化試薬から製造さ
れる請求項１−５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】アシル化試薬がピバロイルクロライド、
２−エチレンヘキサノイルクロライドまたはベンゾイル
クロライドであり、およびアシル化が所望により遊離
（Ｃ_4-9）カルボン酸の存在下に実施される請求項６記
載の方法。
【請求項８】混合無水物がエステルまたはケトンを含
む溶媒中で製造される請求項１−７のいずれか１項記載
の方法。
【請求項９】溶媒が酢酸ｎ−ブチルである請求項８記
載の方法。
【請求項１０】溶媒がメチルイソブチルケトンである
請求項８記載の方法。
【請求項１１】溶媒が酢酸イソプロピルである請求項
８記載の方法。
【請求項１２】共溶媒がホルムアミド、アセトアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリジン、テトラメチル尿素およびイソプロパノールか
ら選択される請求項１−１１のいずれか１項記載の方
法。