ES2237917T3 - Ciertos inhibidores tiolicos substituidos con heteroarilo de enzima conversora de endotelina. - Google Patents
Ciertos inhibidores tiolicos substituidos con heteroarilo de enzima conversora de endotelina.Info
- Publication number
- ES2237917T3 ES2237917T3 ES99923433T ES99923433T ES2237917T3 ES 2237917 T3 ES2237917 T3 ES 2237917T3 ES 99923433 T ES99923433 T ES 99923433T ES 99923433 T ES99923433 T ES 99923433T ES 2237917 T3 ES2237917 T3 ES 2237917T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon
- atoms
- carbon atoms
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula o de la fórmula Ia en el que Het representa arilo heterocíclico monocíclico; Ar representa arilo carbocíclico o heterocíclico; R1 representa hidrógeno o acilo; R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo carbocíclico o heterocíclico, aril(carbocíclico o heterocíclico)-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo, cicloalquil-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono), biarilo, biaril-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono), (hidroxi, alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono) o aciloxi)-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono) o alquil(de 1 a 7 átomos de carbono)-(tio, sulfinil o sulfonil)-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono); R3 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unido representan cicloalquilideno o cicloalquilideno condensado a benzo; R4 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo substituido, aril-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono) o biaril-alquilo(de 1 a7 átomos de carbono); R5 representa alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo substituido, aril-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono) o biaril-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono); A, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un anillo y representa un radical cicloalquilideno de 3 a 10 miembros o cicloalquenilideno de 5 a 10 miembros que puede estar substituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o aril-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono) o puede estar condensado a un anillo de 5-7 miembros carbocíclico saturado o insaturado; o A, junto con el carbono al que está unido, representa oxacicloalquilideno, tiacicloalquilideno o azacicloalquilideno de 5 a 6 miembros opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o aril- alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono); o A, junto con el átomo de carbono al que está unido, representa 2, 2- norbornilideno; m es cero o 1-3; Y representa 5-tetrazolilo, carboxilo o carboxilo derivado en forma de un éster farmacéuticamenteaceptable; un derivado de disulfuro que deriva de dicho compuesto en el que R1 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Ciertos inhibidores tiólicos substituidos con
heteroarilo de enzima conversora de endotelina.
La presente invención se refiere a los nuevos
compuestos descritos más adelante que son útiles como inhibidores de
la enzima conversora de endotelina (ECE) en mamíferos.
Los derivados tiólicos descritos aquí inhiben la
formación de endotelina, reducen los niveles de endotelina en plasma
y tejidos e inhiben los efectos biológicos de la actividad de la
endotelina en mamíferos.
Los compuestos de la invención son así útiles
para el tratamiento y/o la prevención de estados y enfermedades
dependientes de endotelina, por ejemplo trastornos cardio- y
cerebro-vasculares tales como hipertensión esencial,
vasoconstricción, fallo cardíaco congestivo, hipertensión pulmonar,
isquemia cerebral (apoplejía), hemorragia subaracnoidea, lesión
cerebral traumática, fallo renal agudo y crónico, aterosclerosis,
vasoespasmo cerebral, vasoconstricción, hipertrofia arterial,
restenosis, enfermedad de Raynaud, infarto de miocardio, obesidad;
también trastornos respiratorios tales como asmia bronquial;
trastornos gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del
intestino, pancreatitis, vómitos; también hiperplasia prostática,
migraña, diabetes mellitus (nefropatía diabética), preeclampsia,
glaucoma y rechazo de trasplantes, tales como en la aorta o el
trasplante de órganos sólidos; así como disfunción eréctil.
La presente invención se dirige a los nuevos
derivados tiólicos de fórmula I
o de la fórmula
Ia
en los
que
Het representa arilo heterocíclico
monocíclico;
Ar representa arilo carbocíclico o
heterocíclico;
R_{1} representa hidrógeno o acilo;
R_{2} representa hidrógeno, alquilo inferior,
arilo carbocíclico o heterocíclico, aril(carbocíclico o
heterocíclico)-alquilo(inferior),
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo(inferior),
biarilo, biaril-alquilo(inferior), (hidroxi,
alcoxi(inferior) o
aciloxi)-alquilo(inferior) o
alquil(inferior)-(tio, sulfinil o
sulfonil)-alquilo(inferior);
R_{3} representa hidrógeno o alquilo inferior;
o R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unido
representan cicloalquilideno o cicloalquilideno condensado a
benzo;
R_{4} representa hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior substituido,
aril-alquilo(inferior) o
biaril-alquilo(inferior);
R_{5} representa alquilo inferior, alquilo
inferior substituido, aril-alquilo(inferior)
o biaril-alquilo(inferior);
A, junto con el átomo de carbono al que está
unido, forma un anillo y representa un radical cicloalquilideno de 3
a 10 miembros o cicloalquenilideno de 5 a 10 miembros que puede
estar substituido por alquilo inferior o
aril-alquilo(inferior) o puede estar
condensado a un anillo de 5-7 miembros carbocíclico
saturado o insaturado; o A, junto con el carbono al que está unido,
representa oxacicloalquilideno, tiacicloalquilideno o
azacicloalquilideno de 5 a 6 miembros opcionalmente substituido por
alquilo inferior o aril-alquilo(inferior); o
A, junto con el átomo de carbono al que está unido, representa
2,2-norbornilideno;
m es cero o 1-3;
Y representa 5-tetrazolilo,
carboxilo o carboxilo derivado en forma de un éster
farmacéuticamente aceptable;
derivados de disulfuro que derivan de dichos
compuestos en los que R_{1} es hidrógeno; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos; y a
métodos para la preparación de dichos compuestos; a productos
intermedios; y a métodos para tratar trastornos en mamíferos que son
sensibles a la inhibición de ECE mediante la administración de
dichos compuestos a mamíferos que necesiten tal tratamiento.
Ésteres farmacéuticamente aceptables son
preferiblemente derivados de éster de profármaco, tal que son
convertibles mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas en
los ácidos carboxílicos libres de fórmula I.
Son abarcados por la presente invención
cualesquiera derivados de profármaco de compuestos de la invención
que tengan un grupo carboxilo, sulfhidrilo o hidroxilo libre, siendo
convertibles dichos derivados de profármaco mediante solvolisis o
bajo condiciones fisiológicas en los compuestos carboxílicos,
sulfhidrílicos y/o hidroxílicos libres. Los derivados de profármaco
son, por ejemplo, los ésteres de ácidos carboxílicos libres y
derivados S-acílicos y O-acílicos de
tioles, o alcoholes, en los que acilo tiene un significado como el
definido aquí.
Los ésteres de profármaco farmacéuticamente
aceptables de ácidos carboxílicos son preferiblemente, por ejemplo,
ésteres alquílicos inferiores, ésteres cicloalquílicos, ésteres
alquenílicos inferiores, ésteres
aril-alquílicos(inferiores), ésteres
\alpha-(alcanoiloxi
inferior)-alquílicos(inferiores) tales como
el éster pivaloiloxi-metílico y ésteres
\alpha-alcoxi(inferior)-carbonil-
o
di-alquil(inferior)-aminocarbonil)-alquílicos(inferiores).
Las sales farmacéuticamente aceptables son sales
derivadas de bases farmacéuticamente aceptables para cualesquiera
compuestos ácidos de la invención, por ejemplo aquellos en los que Y
representa carboxilo. Estas son, por ejemplo, sales de metales
alcalinos (por ejemplo, sales sódicas, potásicas), sales de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, sales magnésicas, cálcicas), sales
amínicas (por ejemplo, sales trometamínicas).
Los compuestos de la invención, dependiendo de la
naturaleza de los substituyentes, poseen uno o más átomos de carbono
asimétricos. Los diastereoisómeros y los antípodas ópticos
resultantes son abarcados por la presente invención. Se prefiere la
configuración en la que el carbono asimétrico con el substituyente Y
tiene la configuración S.
Se prefieren como inhibidores de la enzima
conversora de endotelina los compuestos con la configuración S de
fórmula II
en los que Het representa arilo
heterocíclico monocíclico; Ar representa arilo carbocíclico o
heterocíclico monocíclico o bicíclico; R_{1} representa hidrógeno
o acilo derivado con carboxilo; R_{2} representa alquilo inferior,
hidroxi-alquilo(inferior),
[alquil(inferior)-tio- o
alcoxi(inferior)]-alquilo(inferior),
arilo carbocíclico o heterocíclico, aril(carbocíclico o
heterocíclico)-alquilo(inferior),
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo(inferior) o
biaril-alquilo(inferior); Y representa
5-tetrazolilo, carboxilo o carboxilo derivado en la
forma de un éster farmacéuticamente aceptable; n representa
2-6, preferiblemente 2, 4 ó 5; derivados de
disulfuro que derivan de dichos compuestos en los que R_{1} es
hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Más preferidos son dichos compuestos de fórmula
II en los que Het es tienilo, furanilo, oxazolilo, piridilo,
tiazolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente substituido por
alquilo inferior; Ar es arilo carbocíclico monocíclico o arilo
heterocíclico monocíclico; R_{1} representa hidrógeno,
alquil-alcanoílo(inferior), alcanoílo
inferior,
alcoxi(inferior)-alcanoílo(inferior) o
aroílo heterocíclico o carbocíclico; R_{2} representa alquilo de 2
a 4 átomos de carbono interrumpido por S u O, alquilo de 2 a 5
átomos de carbono o ciclohexilmetilo; Y representa
5-tetrazolilo, carboxilo,
alcoxi(inferior)-carbonilo,
aril(carbocíclico o
heterocíclico)-alcoxi(inferior)-carbonilo,
\alpha-[alcanoiloxi(inferior)-,
alcoxi(inferior)-carbonil- o
di-alquil(inferior)-aminocarbonil-]alcoxi(inferior)-carbonilo;
n es 2, 4 ó 5; y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Se prefieren particularmente como inhibidores de
la enzima conversora de endotelina compuestos con la configuración S
de fórmula III
y de fórmula
IIIa
en los que Het representa piridilo,
pirimidinilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido por
alquilo
inferior;
Ar representa arilo carbocíclico monocíclico o
arilo heterocíclico monocíclico;
R_{1} representa hidrógeno, alcanoílo inferior,
metoxi-alcanoílo(inferior), benzoílo o
piridilcarbonilo;
R_{2} representa alquilo de 2 a 5 átomos de
carbono, ciclohexilmetilo o alquilo de 2 a 4 átomos de carbono
interrumpido por O o S;
R_{4} y R_{5} representan alquilo inferior o
alquilo inferior substituido por
alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoiloxi
inferior, alcanoil(inferior)-tio, alcoxi
inferior, alquil(inferior)-tio, hidroxi,
di-alquil(inferior)-amino,
alcanoil(inferior)-amino, morfolino,
piperidino, pirrolidino o
1-alquil(inferior)-piperazino;
Y representa 5-tetrazolilo,
carboxilo, alcoxi(inferior)-carbonilo,
benciloxicarbonilo, piridilmetoxicarbonilo,
\alpha-[alcanoiloxi(inferior)-,
alcoxi(inferior)-carbonil- o
di-alquil(inferior)-aminocarbonil-]alcoxi(inferior)-carbonilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una modalidad adicional de la invención se
refiere a los compuestos con la configuración S de fórmula IIIb
en la que Het representa piridilo,
pirimidinilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido por
alquilo
inferior;
Ar representa alquilo carbocíclico monocíclico o
arilo heterocíclico monocíclico;
W representa CH_{2}, O, S o NR_{6} en el que
R_{6} es hidrógeno, acilo, alquilo inferior o
aril-alquilo(inferior);
R_{1} representa hidrógeno, alcanoílo inferior,
metoxi-alcanoílo(inferior), benzoílo o
piridilcarbonilo;
R_{2} representa alquilo de 2 a 5 átomos de
carbono, ciclohexilmetilo o alquilo de 2 a 4 átomos de carbono
interrumpido por O o S;
Y representa 5-tetrazolilo,
carboxilo, alcoxi(inferior)-carbonilo,
benciloxicarbonilo, piridilmetoxicarbonilo,
\alpha-[alcanoiloxi(inferior)-,
alcoxi(inferior)-carbonil- o
di-alquil(inferior)-aminocarbonil-]alcoxi(inferior)-carbonilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se prefieren más dichos compuestos de fórmula I,
Ia, II, III, IIIa o IIIb en los que Het representa
3-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo,
2- o 3-tienilo, 2- o 3-furanilo, 4-
o 5-oxazolilo, 3-, 4- o
5-isoxazolilo o 4- o 5-tiazolilo,
cada uno opcionalmente substituido por alquilo inferior; Ar
representa arilo carbocíclico o heterocíclico monocíclico; R_{1}
representa hidrógeno o alcanoílo inferior; R_{2} representa
alquilo de 3 a 5 átomos de carbono; Y representa
5-tetrazolilo, carboxilo,
alcoxi(inferior)-carbonilo,
benciloxicarbonilo, piridilmetoxicarbonilo,
\alpha-[alcanoiloxi(inferior)-,
alcoxi(inferior)-carbonil- o
di-alquil(inferior)-aminocarbonil-]alcoxi(inferior)-carbonilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una modalidad preferida particular se refiere a
los compuestos de fórmula III y IIIa en los que Het representa
piridilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo o tiazolilo cada uno
opcionalmente substituido por alquilo inferior; Ar representa fenilo
o fenilo substituido por uno o más substituyentes seleccionados del
grupo que consiste en halógeno, alcoxi inferior, nitro, amino y
alcanoil(inferior)-amino; R_{1} representa
hidrógeno o alcanoílo inferior; R_{2} representa alquilo inferior
o alquilo inferior substituido por
alquil(inferior)-tio, fenilo, fenilo
substituido por hidroxi, o ciclohexilo; R_{4} es hidrógeno o
alquilo inferior; R_{5} es alquilo inferior,
fenil-alquilo(inferior) o
piridil-alquilo(inferior) en el que el resto
de piridilo está substituido por halógeno o tienilo; e Y representa
carboxilo o alcoxi(inferior)-carbonilo; o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad preferida particular se refiere a
los compuestos de fórmula II, III, IIIa y IIIb en los que Het
representa 3-piridilo; Ar representa arilo
carbocíclico monocíclico o heterocíclico monocíclico; R^{1}
representa hidrógeno; R^{2} representa alquilo de 3 a 5 átomos de
carbono, ciclohexilmetilo o alquilo de 2 a 4 átomos de carbono
interrumpido por O o S; R_{4} y R_{5} representan alquilo
inferior (para un compuesto de fórmula IIIa); Y representa
carboxilo; derivados de profármaco de éster y/o
S-acilo del mismo; y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Particularmente preferidos son dichos compuestos
en los que Het representa 3-piridilo; Ar representa
fenilo o fenilo substituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, nitro, amino o acilamino; o Ar representa 2- o
3-furanilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-piridilo, 2-, 4- o
5-oxazolilo o 5-pirimidinilo;
R^{1} representa hidrógeno o alcanoílo inferior; R^{2}
representa alquilo de 3 a 5 átomos de carbono, ciclohexilmetilo o
alquilo de 2 a 4 átomos de carbono interrumpido por O o S; R_{4} y
R_{5} (para un compuesto de fórmula IIIa) representan alquilo de
cadena lineal de 1 a 4 átomos de carbono; Y es
5-tetrazolilo, carboxilo o
alcoxi(inferior)-carbonilo; y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se prefieren más los compuestos de fórmula
y de la
fórmula
en los
que
Ar representa arilo carbocíclico monocíclico, 2-
o 3-tienilo, 3-piridilo,
5-pirimidinilo, 2-tiazolilo,
2-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 2- o
3-furanilo, cada uno opcionalmente substituido por
alquilo inferior;
R^{1} representa hidrógeno o alcanoílo
inferior;
R^{2} representa alquilo de 3 a 5 átomos de
carbono, ciclohexilmetilo o alquilo de 2 a 4 átomos de carbono
interrumpido por O o S;
Y representa carboxilo o
alcoxi(inferior)-carbonilo;
R_{4} y R_{5} representan alquilo inferior
(para compuestos de fórmula IIIc);
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Se prefieren particularmente dichos compuestos de
fórmula IIIc y IIId en los que Y representa carboxilo o
alcoxi(inferior)-carbonilo; R^{1}
representa hidrógeno o alcanoílo inferior; R^{2} representa
n-propilo, isopropilo, n-butilo o
isobutilo; R_{4} y R_{5} (para compuestos de fórmula IIIc) son
idénticos y representan metilo o etilo; y Ar representa fenilo o
fenilo substituido por halo, alquilo inferior, alcoxi inferior,
nitro, amino o acilamino; o Ar representa 2- o
3-tienilo, 3-piridilo,
5-pirimidinilo, 2- o 3-furanilo o
2-tiazolilo; y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Las definiciones, como tales o en combinación
según se usan aquí, a no ser que se indique otra cosa, tienen los
siguientes significados dentro del alcance de la presente
invención.
Arilo representa arilo carbocíclico o
heterocíclico, bien monocíclico o bien bicíclico.
Arilo carbocíclico monocíclico representa fenilo
opcionalmente substituido, siendo preferiblemente fenilo o fenilo
substituido por de uno a tres substituyentes, siendo estos
ventajosamente alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi,
halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, acilamino, por
ejemplo alcanoil(inferior)-amino,
alquil(inferior)-(tio, sulfinilo o sulfonilo),
alcoxi(inferior)-carbonilo, mono- o
di-alquil(inferior)-carbamoílo
o mono- o
di-alquil(inferior)-amino.
Arilo carbocíclico bicíclico representa 1- o
2-naftilo o 1- o 2-naftilo
substituido preferiblemente por alquilo inferior, alcoxi inferior o
halógeno.
Arilo heterocíclico monocíclico representa
preferiblemente tiazolilo opcionalmente substituido, tienilo,
furanilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo,
imidazolilo u oxadiazolilo.
Arilo heterocíclico monocíclico para los grupos
Het y/o Ar en las fórmulas previas es preferiblemente piridilo
opcionalmente substituido (por ejemplo, 3- o
4-piridilo), tienilo (por ejemplo, 2- o
3-tienilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-, 4- o
5-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-, 4- o
5-tiazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo,
3-[1,2,,4]oxadiazolilo), furanilo (por ejemplo, 2- o
3-furanilo), isoxazolilo (por ejemplo,
4-isoxazolilo) o pirimidinilo (por ejemplo,
5-pirimidinilo).
Los grupos Ar-Het combinados en
las fórmulas previas representan, por ejemplo,
5-Ar-(2- o 3-tienilo),
5-Ar-(2- o 3-furanilo),
2-Ar-(4- o 5-oxazolilo),
2-Ar-(4- o 5-tiazolilo),
5-Ar-(3-[1,2,4]oxadiazolilo) o
6-Ar-3-piridilo
opcionalmente substituidos en los que Ar es arilo carbocíclico o
heterocíclico según se define aquí.
Ilustrativo de la invención,
Ar-Het combinado representa, por ejemplo,
5-fenil-2-tienilo,
4-fenil-2-tienilo,
4-metil-2-fenil-5-oxazolilo,
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-tiazolilo,
5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-3-[1,2,4]oxadiazolilo,
6-(3-tienil)-3-piridinilo,
6-(3-piridinil)-3-piridinilo,
6-(2-tienil)-3-piridinilo,
6-(3-furanil)-3-piridinilo,
6-(3-nitrofenil)-3-piridinilo,
6-(3-acetilaminofenil)-3-piridinilo,
6-(3-aminofenil)-3-piridinilo,
6-(2-furanil)-3-piridinilo,
6-(2-tiazolil)-3-piridinilo,
6-(2-metoxifenil)-3-piridinilo,
6-fenil-3-piridinilo.
Furanilo opcionalmente substituido representa 2-
o 3-furanilo o 2- o 3-furanilo
preferiblemente substituido por alquilo inferior.
Piridilo opcionalmente substituido representa 2-,
3- o 4-piridilo o 2-, 3- o
4-piridilo preferiblemente substituido por alquilo
inferior, halógeno o ciano.
Tienilo opcionalmente substituido representa 2- o
3-tienilo o 2- o 3-tienilo
preferiblemente substituido por alquilo inferior o
hidroxi-alquilo(inferior).
Tiazolilo opcionalmente substituido representa,
por ejemplo, 4-tiazolilo o
4-tiazolilo substituido por alquilo inferior.
Pirimidinilo opcionalmente substituido representa
2-, 4- o 5-piridinilo o 2-, 4- o
5-pirimidinilo preferiblemente substituido por
alquilo inferior.
Oxazolilo opcionalmente substituido representa
2-, 4- o 5-oxazolilo o 2-, 4- o
5-oxazolilo preferiblemente substituido por alquilo
inferior.
Isoxazolilo opcionalmente substituido representa
3-, 4- o 5-ixoazolilo o 3-, 4- o
5-isoxazolilo preferiblemente substituido por
alquilo inferior.
Pirrolilo opcionalmente substituido representa
1-, 2- o 3-pirrolilo o 1-, 2- o
3-pirrolilo preferiblemente substituido por alquilo
inferior.
Imidazolilo opcionalmente substituido representa
1-, 2- o 4-imidazolilo o 1-, 2- o
4-imidazolilo preferiblemente substituido por
alquilo inferior.
Oxadiazolilo opcionalmente substituido representa
3- o 5-[1,2,4]oxadiazolilo preferiblemente substituido por
alquilo inferior.
Arilo heterocíclico bicíclico representa
preferiblemente benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo o
benzotiazolilo opcionalmente substituidos por hidroxi, alquilo
inferior, alcoxi inferior o halógeno, ventajosamente
3-indolilo, 2-benzotiazolilo,
2-benzofuranilo o
3-benzo[b]tiofenilo.
El arilo en el
aril-alquilo(inferior) es preferiblemente
fenilo o fenilo substituido por uno o dos de alquilo inferior,
alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halógeno,
trifluorometilo, ciano,
alcanoil(inferior)-amino o
alcoxi(inferior)-carbonilo; también naftilo
opcionalmente substituido.
Aril-alquilo(inferior) es
ventajosamente bencilo o 1- o 2-fenetilo
opcionalmente substituido en el fenilo por uno o dos de alquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halógeno o
trifluorometilo.
El término "inferior" mencionado aquí en
relación con radicales o compuestos orgánicos define respectivamente
estos con hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4
y ventajosamente uno o dos átomos de carbono. Estos pueden ser de
cadena lineal o ramificados.
Un grupo alquilo inferior contiene
preferiblemente 1-4 átomos de carbono y representa,
por ejemplo, etilo, propilo, butilo o ventajosamente metilo.
Alquilo inferior substituido, por ejemplo,
representa alquilo inferior substituido por
alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoiloxi
inferior, alcanoil(inferior)-tio, alcoxi
inferior o por alquil(inferior)-tio; además,
alquilo inferior substituido por, por ejemplo, hidroxi,
di-alquil(inferior)-amino,
alcanoil(inferior)-amino, morfolino,
piperidino, pirrolidino o
1-alquil(inferior)-piperazino.
Un grupo alcoxi inferior contiene preferiblemente
1-4 átomos de carbono y representa, por ejemplo,
metoxi, propoxi, isopropoxi o ventajosamente etoxi.
Cicloalquilo representa un radical hidrocarbúrico
cíclico o saturado que contiene preferiblemente de 5 a 7 átomos de
anillo, preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo.
El término
cicloalquil-alquilo(inferior) representa
preferiblemente 1- o 2-(ciclopentil o ciclohexil)etilo, 1-,
2- o 3-(ciclopentil o ciclohexil)propilo o 1-, 2-, 3- o
4-(ciclopentil o ciclohexil)-butilo.
Un grupo
alcoxi(inferior)-carbonilo contiene
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono en la porción de alcoxi y
representa, por ejemplo, metoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo o ventajosamente etoxicarboni-
lo.
lo.
El cicloalquilideno es de 3 a 10 miembros,
preferiblemente de 3, 5 ó 6 miembros, y representa un grupo de
conexión cicloalcano, por ejemplo ciclopropilideno,
ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno o
ciclooctilideno, en el que los dos grupos unidos están unidos al
mismo carbono del anillo de cicloalcano.
El cicloalquenilideno es de 5 a 10 miembros,
preferiblemente de 5 ó 6 miembros, y representa un grupo de conexión
cicloalqueno en el que los dos grupos unidos están unidos al mismo
átomo de carbono del anillo de cicloalque-
no.
no.
Cicloalquilideno condensado a un anillo
carbocíclico saturado representa, por ejemplo,
perhidronaftilideno.
Cicloalquilideno condensado a un anillo
carbocíclico insaturado representa, por ejemplo, 1,1- o
2,2-tetralinilideno o 1,1- o
2,2-indanilideno.
Oxacicloalquilideno de 5 ó 6 miembros representa
preferiblemente un grupo de conexión tetrahidrofurano o
tetrahidropirano, por ejemplo tetrahidrofuranilideno o
tetrahidropiranilideno, en el que los dos grupos unidos están unidos
al mismo átomo de carbono de los anillos respectivos, por ejemplo en
la posición 3 ó 4 de los mismos.
Tiacicloalquilideno de 5 ó 6 miembros representa
preferiblemente un grupo de conexión tetrahidrotiofeno o
tetrahidropirano en el que los dos grupos unidos están unidos al
mismo átomo de carbono de los anillos respectivos, por ejemplo en la
posición 3 ó 4 de los mismos.
Azacicloalquilideno de 5 ó 6 miembros representa
preferiblemente grupos de conexión pirrolidina o piperidina en los
que los dos grupos unidos están unidos al mismo átomo de carbono de
los anillos respectivos, por ejemplo en la posición 3 ó 4 de los
mismos, y el nitrógeno puede estar substituido por alquilo inferior,
por ejemplo metilo, o por
aril-alquilo(inferior), por ejemplo
bencilo.
Halógeno (halo) representa preferiblemente fluoro
o cloro, pero también puede ser bromo o yodo.
El acilo se deriva de un ácido carboxílico y
representa preferiblemente alcanoílo inferior opcionalmente
substituido, cicloalquilcarbonilo,
aril(carbocíclico)-alcanoílo(inferior),
aroílo, alcoxi(inferior)-carbonilo o
aril-alcoxi(inferior)-carbonilo,
ventajosamente alcanoílo inferior opcionalmente substituido o
aroílo.
Alcanoílo inferior es preferiblemente acetilo,
propionilo, butanoílo, pentanoílo o pivaloílo.
Alcanoílo inferior opcionalmente substituido, por
ejemplo, representa alcanoílo inferior o alcanoílo inferior
substituido por alcoxi(inferior)-carbonilo,
alcanoiloxi inferior, alcanoil(inferior)-tio,
alcoxi inferior o por alquil(inferior)-tio;
también alcanoílo inferior substituido por, por ejemplo, hidroxi,
di-alquil(inferior)-amino,
alcanoil(inferior)-amino, morfolino,
piperidino, pirrolidino o
1-alquil(inferior)-piperazino.
Aroílo es aroílo carbocíclico o heterocíclico,
preferiblemente aroílo carbocíclico monocíclico o heterocíclico
monocíclico.
Aroílo carbocíclico monocíclico es
preferiblemente benzoílo o benzoílo substituido por alquilo
inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo.
Aroílo heterocíclico monocíclico es
preferiblemente piridilcarbonilo o tienilcarbonilo.
Azacicloalquilo representa preferiblemente
piperidilo, ventajosamente 3-piperidilo
opcionalmente substituido en el nitrógeno por alquilo inferior o
acilo.
Aciloxi es preferiblemente alcanoiloxi inferior
opcionalmente substituido,
alcoxi(inferior)-carboniloxi, aroiloxi
carbocíclico monocíclico o aroiloxi heterocíclico monocíclico;
también aril(carbocíclico o
heterocíclico)-alcanoiloxi(inferior).
Alcanoiloxi inferior opcionalmente substituido es
preferiblemente alcanoiloxi inferior, tal como acetiloxi,
substituido por cualquiera grupo indicado previamente bajo alcanoílo
opcionalmente substituido.
Aril-alcoxi(inferior)-carbonilo
es preferiblemente aril(carbocíclico o
monocíclico)-alcoxi(inferior)-carbonilo,
ventajosamente benciloxicarbonilo.
Biarilo representa, por ejemplo,
4-bifenililo.
Biaril-alquilo(inferior)
es preferiblemente
4-bifenilil-alquilo(inferior),
ventajosamente
4-bifenilil-metilo.
Los nuevos compuestos de la invención son
inhibidores de la enzima conversora de endotelina farmacológicamente
potentes que inhiben la formación de endotelina en mamíferos.
Inhiben así los efectos biológicos de la endotelina en
mamíferos.
Los compuestos de la invención son así
particularmente útiles en mamíferos para el tratamiento de, por
ejemplo, la hipertensión y el fallo cardíaco, trastornos
cerebrovasculares, por ejemplo vasoespasmo cerebral y apoplejía,
fallo renal agudo o crónico, disfunción eréctil, trastornos
pulmonares, por ejemplo asma bronquial, y complicaciones asociadas
con el trasplante de órganos.
Las propiedades citadas previamente pueden
demostrarse en pruebas in vitro e in vivo, usando
ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros,
monos, u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos.
Dichos compuestos pueden aplicarse in vitro en la forma de
soluciones, por ejemplo, preferiblemente, soluciones acuosas, e
in vivo enteralmente, parenteralmente, de forma ventajosa
intravenosamente, por ejemplo como una suspensión o en solución
acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre
concentraciones aproximadamente 10^{-5} molar y 10^{-9} molar.
La dosificación in vivo puede variar dependiendo de la ruta
de administración, entre aproximadamente 0,1 y 50 mg/kg,
ventajosamente entre aproximadamente 1,0 y 25 mg/kg.
La inhibición in vitro de enzima
conversora de endotelina puede determinarse como sigue:
El compuesto de prueba se disuelve en
dimetilsulfóxido o solución de bicarbonato sódico 0,25 M y la
solución se diluye con un tampón de pH 7,4 hasta la concentración
deseada.
La enzima conversora de endotelina (ECE) se
purifica parcialmente de células endoteliales aórticas primarias
porcinas mediante cromatografía en columna de intercambio aniónico
DE52 y su actividad se cuantifica mediante radioinmunoensayo según
se describe en Anal. Biochem. 212, 434-436
(1993). Alternativamente, la enzima natural puede substituirse por
una forma recombinante de ECE, según se describe, por ejemplo, en
Cell 78, 473-485 (1994).
ECE-1 humana ha sido descrita por varios grupos
(Schmidt, M. y otros, FEBS Letters, 1994, 356,
238-243; Kaw, S.; Emoto, N.; Jeng, A.; Yanagisawa,
M. 4th Int. Conf. on Endothelin; 23-25 de Abril,
Londres (UK), 1995; C6; Valdenaire, O. y otros, J. Biol. Chem. 1995,
270, 29794-29798; Shimada, K. y otros, Biochem.
Biophys. Res. Commun., 1995, 207, 807-812). La
inhibición de ECE puede determinarse según se describe en Biochem.
Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867 (1993),
mediante radioinmunoensayo para medir ET-1 formada a
partir de ET-1 grande.
Alternativamente, puede usarse
ECE-1 humana recombinante (rhECE-1),
como sigue:
Células de ovario de hámster chino que expresan
enzima conversora de endotelina 1 humana recombinante
(rhECE-1; Kaw, S.; Emoto, N.; Jeng, A.; Yanagisawa,
M. 4th Int. Conf. on Endothelin; 23 de Abril, Londres (UK), 1995;
C6) se cultivan en DMEM/medio F12 que contiene suero bovino fetal al
10% y 1 x antibiótico-antimicótico. Las células se
recogen mediante rascado, se nodulizan mediante centrifugación y se
homogeneizan a 4ºC en un tampón que contiene MgCl_{2} 5 mM,
pepstatina A 1 \muM, leupeptina 100 \muM, PMSF 1 mM y Tris 20
mM, pH 7,0, con una relación de 2 ml en tampón/ml de células. El
residuo celular se retira mediante centrifugación breve y el
sobrenadante se centrifuga de nuevo a 100.000 x g durante 30
minutos. El nódulo resultante se resuspende en un tampón que
contiene NaCl 200 mM y Tes 50 mM, pH 7,0, con una concentración de
proteína de aproximadamente 15 mg/ml, y se almacena en partes
alícuotas a -80ºC.
Para determinar el efecto de un inhibidor sobre
la actividad de ECE-1, 10 \mug de proteína se
preincuban con el compuesto a una concentración deseada durante 20
minutos a temperatura ambiente en TES 50 mM, pH 7,0, y Triton
X-100 al 0,005% en un volumen de 10 \mul. Se añade
a continuación ET-1 grande humana (5 \mul) hasta
una concentración final de 0,2 \muM y la mezcla de reacción se
incuba adicionalmente durante 2 h a 37ºC. La reacción se detiene
añadiendo 500 \mul de tampón de radioinmunoensayo (RIA) que
contiene Triton X-100 al 0,1%, albúmina de suero
bovino al 0,2% y NaN_{3} al 0,02% en solución salina tamponada con
fosfato.
Muestra diluidas (200 \mul) obtenidas a partir
del ensayo enzimático previo se incuban a 4ºC durante la noche con
25 \mul cada una de [^{125}I]ET-1 (10.000
cpm/tubo) y anticuerpos de conejo diluidos 1:20.000 veces que
reconocen específicamente el triptófano carboxiloterminal de
ET-1. Anti-(anticuerpos de conejo) caprinos
acoplados a cuentas magnéticas (70 \mug) se añaden a continuación
a cada tubo y la mezcla de reacción se incuba adicionalmente durante
30 minutos a temperatura ambiente. Las cuentas se nodulizan usando
un soporte magnético. El sobrenadante se decanta y la radiactividad
del nódulo se cuenta en un contador gamma. La unión total y no
específica se mide en ausencia de ET-1 y anticuerpos
anti-ET no radiactivos, respectivamente. Bajo estas
condiciones, ET-1 y ET-1 grande
desplazan la unión de [^{125}I]ET-1 a los
anticuerpos con valores de IC_{50} de 21 \pm 2 y 260.000 \pm
66.000 fmol (media \pm SEM, n = 3-5),
respectivamente.
Para determinar el valor de IC_{50} de un
inhibidor, se determina una curva de
concentración-respuesta de cada inhibidor. Se usa
una versión compatible con IBM del programa ALLFIT para ajustar los
datos a un modelo unilocal.
La prueba in vitro es la más apropiada
para los compuestos en los que Y es 5-tetrazolilo o
carboxilo.
Ilustrativo de la invención, el compuesto del
Ejemplo 2(s) demuestra una IC_{50} de aproximadamente 4 nM
en el ensayo in vitro para la inhibición de
rh-ECE-1.
La inhibición de la enzima conversora de
endotelina también puede determinarse in vitro midiendo la
inhibición de la respuesta presora inducida por ET-1
grande en la rata anestesiada consciente, según se describe más
adelante. El efecto de los inhibidores sobre la respuesta presora
resultante de estimulación con ET-1 grande se mide
en ratas Sprague-Dawley según se describe en
Biochem. Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867
(1993). Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición de
la respuesta presora inducida por ET-1 grande en
comparación con vehículo.
Ratas Sprague-Dawley macho se
anestesian con Inactin (100 mg/kg i.p.) y se dotan de catéteres en
la arteria y la vena femoral para registrar la presión arterial
media (MAP) y los compuestos administrados, respectivamente. Se
realiza una traqueostomía y se inserta una cánula en la tráquea para
asegurar la patencia de las vías respiratorias. La temperatura
corporal de los animales se mantiene a 37 \pm 1ºC por medio de una
manta calentadora. Después de la cirugía, se deja que la MAP se
estabilice antes de interrumpir la neurotransmisión autónoma con
clorisondamina (3 mg/kg i.v.). Las ratas son tratadas a continuación
con el compuesto de prueba a 100 mg/kg i.v. o vehículo y son
estimuladas con ET-1 grande (1 nanomol/kg i.v.) 15
minutos y 90 minutos más tarde. Generalmente, los datos se presentan
como el incremento máximo en MAP producido por ET-1
grande en animales tratados con el compuesto de prueba o
vehículo.
Ratas Sprague-Dawley macho se
anestesian con metoxihexital sódico (75 mg/kg i.p.) y se dotan de
catéteres en la arteria y la vena femoral para registrar la presión
arterial media (MAP) y los compuestos administrados,
respectivamente. Los catéteres se roscan a través de un sistema
vasculante que permite que las ratas se muevan libremente después de
recuperar la consciencia. Se deja que las ratas se recuperen de este
procedimiento durante 24 horas antes de iniciar el estudio. Al día
siguiente, se registra la MAP a través del catéter de la arteria
femoral y un compuesto de prueba o vehículo se administra a través
de la vena femoral. Los animales son estimulados con
ET-1 grande a 1 nanomol/kg i.v. en diversos momentos
después de la dosificación. Después de un período de depuración
adecuado, dependiendo de la dosis y el régimen, los animales pueden
volverse a probar con otra dosis de compuesto de prueba o vehículo.
Generalmente, los datos se presentan como el cambio en la MAP
producido por ET-1 grande a intervalos de 2 minutos
en animales tratados con el compuesto de prueba en comparación con
vehículo.
La inhibición de ECE también puede determinarse
in vivo midiendo la inhibición de la respuesta presora
inducida por ET-1 grande en ratas espontáneamente
hipertensas (SHR) conscientes, por ejemplo, según se describe en
Biochem. Biophys. Res. Commun. 204, 407-412
(1994).
A SHR macho (16-18 semanas de
edad) se les administran compuesto de prueba o vehículo (NaHCO_{3}
1 M) a través de una minibomba osmótica implantada subcutáneamente.
El día 5, se colocan catéteres arteriales y venosos femorales en
ratas anestesiadas para la medida de la MAP y para la administración
de compuesto de prueba, respectivamente. Después de un período de
recuperación de 48 horas, la MAP se registra (día 7) a través del
catéter arterial conectado a un transductor de presión. Se deja que
la presión sanguínea y el ritmo cardíaco se estabilicen durante 30
minutos antes de que se realice el bloqueo ganglionar usando
clorisondamina (10 mg/kg i.v.). Aproximadamente 15 minutos más
tarde, se administra una dosis de bolo de ET-1
grande (0,25 nanomoles/kg i.v.) a las ratas tratadas tanto con
vehículo como con compuesto de prueba. El cambio en la presión
sanguínea en respuesta a ET-1 grande se compara a
continuación entre los dos grupos de ratas a los 1, 5, 10, 15, 30 y
60 minutos después de dosificar usando un ANOVA bidireccional.
Los compuestos de la invención inhiben la
constricción cerebrovascular y son útiles para el tratamiento y el
alivio del espasmo cerebral. Así, son útiles a su vez para el
tratamiento y el alivio de estados en los que se produce vasoespasmo
cerebral. Tales estados incluyen apoplejía, isquemia cerebral,
lesión cerebral aguda y traumática, hemorragia cerebral, en
particular hemorragia subaracnoidea aneurismal, así como la
migraña.
La inhibición del vasoespasmo cerebral se
demuestra midiendo la inhibición de la constricción inducida
experimentalmente de arterias cerebrales basilares en el conejo
(Caner y otros, J. Neurosurg., 1996, 85,
917-922).
Los efectos bronquiales pueden determinarse
midiendo el efecto en un modelo de broncoconstricción inducida por
ET-1.
Compuestos de la invención también poseen
actividad inhibidora de enzima conversora de angiotensina (ACE) y
endopeptidasa neutra (NEP). Las pruebas para la determinación de la
misma se describen, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. 5.506.244,
que se incorpora aquí mediante referencia.
El efecto combinado es beneficioso, por ejemplo,
para el tratamiento de trastornos cardiovasculares en mamíferos,
tales como hipertensión, fallo cardíaco congestivo y fallo
renal.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
generalmente de acuerdo con la metodología descrita en la Patente de
EE.UU. 5.506.244, en particular usando los procedimientos descritos
e ilustrados más adelante para los compuestos de fórmula I, por
ejemplo
(a) condensando un compuesto de fórmula IV
en el que los símbolos Het, Ar, m y
A tienen el significado que se define previamente e Y' representa
5-tetrazolilo protegido en N o carboxilo
esterificado, con un ácido carboxílico de la fórmula
V
o un derivado funcional reactivo
del mismo, en el que R_{2} y R_{3} tienen el significado que se
define previamente, R_{1}' representa un grupo protector de S
lábil, por ejemplo acilo, t-butilo, o bencilo
opcionalmente substituido;
o
(b) condensando un compuesto de la fórmula VI
o un derivado funcional reactivo
del mismo en el que los símbolos A, R_{1}', R_{2} y R_{3}
tienen el significado que se define previamente, con un compuesto de
la fórmula
VII
en el que Het, Ar, m e Y' tienen el
significado que se define previamente;
o
(c) condensando bajo condiciones básicas un
compuesto de la fórmula
en el que los símbolos Het, Ar, A,
R_{2}, R_{3} e Y' tienen el significado que se define
previamente y Z representa un grupo hidroxilo esterificado reactivo
(por ejemplo cloro o bromo) como un grupo de salida, con un
compuesto de la
fórmula
(IX)R_{1}'SH
en el que R_{1}' representa un
grupo protector de S lábil, por ejemplo acilo,
t-butilo, o bencilo opcionalmente
substituido;
y convirtiendo un producto resultante en el que
R_{1}' es bencilo opcionalmente substituido en un compuesto de
fórmula I en el que R_{1} es hidrógeno; en dicho procedimiento
previo, si se protegen temporalmente cualesquiera grupo o grupos
reactivos interferentes, retirando dicho grupo o grupos protectores
y a continuación aislando el compuesto resultante de la invención;
y, si se desea, convirtiendo cualquier compuesto resultante de la
invención en otro compuesto de la invención; y/o, si se desea,
convirtiendo una función ácido carboxílico libre en un derivado de
éster farmacéuticamente aceptable, o convirtiendo un éster
resultante en el ácido libre o en otro derivado de éster; y/o, si se
desea, convirtiendo un compuesto libre resultante en una sal o una
sal resultante en el compuesto libre o en otra sal, y/o, si se
desea, separando una mezcla de isómeros o racematos obtenida en los
isómeros o racematos simples, y/o, si se desea, resolviendo un
racemato obtenido en los antípodas ópticos.
En los compuestos de partida y los productos
intermedios que se convierten en los compuestos de la invención de
la manera descrita aquí, los grupos funcionales presentes, tales
como grupos tiol, carboxilo, amino o hidroxilo, se protegen
opcionalmente mediante grupos protectores convencionales que son
comunes en la química orgánica preparativa. Grupos tiol, carboxilo,
amino e hidroxilo protegidos son aquellos que pueden convertirse
bajo condiciones suaves en grupos tiol, carboxilo, amino e hidroxilo
libres sin que tengan lugar reacciones secundarias no deseadas.
El propósito de introducir grupos protectores es
proteger los grupos funcionales de reacciones no deseadas con
componentes de reacción y bajo las condiciones usadas para llevar a
cabo una transformación química deseada. La necesidad y la elección
de los grupos protectores para una reacción particular son conocidas
por los expertos en la técnica y dependen de la naturaleza del grupo
funcional que ha de protegerse (grupo tiol, carboxilo, amino, etc.),
la estructura y la estabilidad de la molécula de la que es parte el
substituyente y las condiciones de reacción.
Grupos protectores bien conocidos que cumplen
estas condiciones y su introducción y retirada se describen, por
ejemplo, en J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic
Chemistry", Plenum Press, Londres, N.Y. 1973, T. W. Greene y P.
G. M. Woots, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley,
N.Y. 1991, "The Peptides", Vol. I, Schroeder y Luebke, Academic
Press, Londres, N.Y., 1965, y también en P. J. Kocienski,
"Protecting Groups", Thieme, N.Y. 1994.
Grupos protectores adecuados para la preparación
de los compuestos de 5-tetrazolilo son los grupos
protectores usados habitualmente en la química de los tetrazoles,
especialmente trifenilmetilo, no substituido o substituido (por
ejemplo, substituido con nitro), bencilo tal como
4-nitrobencilo,
alcoxi(inferior)-metilo tal como metoxi- y
etoxi-metilo, también 1-etoxietilo,
alquil(inferior)-tiometilo tal como
metiltiometilo, sililo tal como
tri-alquil(inferior)-sililo,
por ejemplo dimetil-terc-butil- y
triisopropil-sililo, y también
2-cianoetilo, también
alcoxi(inferior)-alcoxi(inferior)-metilo,
tal como 2-metoxietoximetilo, benciloximetilo y
fenacilo.
La retirada de los grupos protectores se lleva a
cabo de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, el grupo
trifenilmetilo se retira habitualmente mediante hidrólisis,
especialmente en presencia de un ácido, o mediante hidrogenolisis en
presencia de un catalizador de hidrogenación; el
4-nitrobencilo se retira, por ejemplo, mediante
hidrogenolisis en presencia de un catalizador de hidrogenacion; el
metoxi- o etoxi-metilo se retira, por ejemplo,
mediante tratamiento con un bromuro de
tri-alquil(inferior)-, tal como trietil- o
tributil, -estaño; el metiltiometilo se retira, por ejemplo,
mediante tratamiento con ácido trifluoroacético; los radicales
sililo se retiran, por ejemplo, mediante tratamiento con fluoruros,
tales como fluoruros de
tetra-alquil(inferior)-amonio,
por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, o fluoruros de metales
alcalinos, por ejemplo fluoruro sódico; el
2-cianoetilo se retira, por ejemplo, mediante
hidrólisis, por ejemplo con solución de hidróxido sódico; el
2-metoxietoximetilo se retira, por ejemplo, mediante
hidrólisis, por ejemplo con ácido clorhídrico; y el benciloximetilo
y el fenacilo se retiran, por ejemplo mediante hidrogenolisis en
presencia de un catalizador de hidrogenación.
Un grupo protector de tetrazol, que se introduce
preferiblemente mediante la conversión de una amida protegida de
forma similar en el correspondiente tetrazol substituido en N, es,
por ejemplo, cianoetilo, p-nitrofeniletilo,
alcoxi(inferior)-carboniletilo,
fenilsulfoniletilo y similares. Tales grupos protectores de tetrazol
pueden retirarse mediante una retro-reacción de
desbloqueo de Michael con una base tal como DBN
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno),
una amidina, un carbonato o alcóxido de metal alcalino, por ejemplo
carbonato potásico, t-butóxido potásico, metóxido
sódico, en un disolvente inerte.
Un grupo protector de amino es preferiblemente
t-tuboxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Un grupo protector de sulfhidrilo es
preferiblemente alcanoílo inferior, por ejemplo acetilo.
La preparación de compuestos de la invención de
acuerdo con el procedimiento (a), que implica la condensación de una
amina de fórmula IV con el ácido de fórmula V o un derivado reactivo
funcional del mismo, se lleva a cabo mediante una metodología bien
conocida para la síntesis de péptidos.
La condensación de acuerdo con el procedimiento
(a) de un compuesto de fórmula IV con un ácido carboxílico libre de
fórmula V se lleva a cabo ventajosamente en presencia de un agente
de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida o
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
e hidroxibenzotriazol,
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
clorodimetoxitriazina o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tri-(dimetilamino)-fosfonio
(reactivo de BOP) y trietilamina o N-metilmorfolina,
en un disolvente polar inerte tal como dimetilformamida o cloruro de
metileno, preferiblemente a temperatura ambiente.
La condensación de un compuesto de fórmula IV con
un derivado funcional reactivo de un ácido de fórmula V en la forma
de un haluro de ácido, ventajosamente un cloruro de ácido, o un
anhídrido mixto, se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como
tolueno o cloruro de metileno, ventajosamente en presencia de una
base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato potásico o
una base orgánica tal como trietilamina,
N-metilmorfolina o piridina, preferiblemente a
temperatura ambiente.
Los derivados funcionales reactivos de ácidos
carboxílicos de fórmula V son preferiblemente haluros de ácido (por
ejemplo, el cloruro de ácido) y anhídridos mixtos, tales como el
anhídrido pivaloílico o isobutiloxicarbonílico, o ésteres activados
tales como benzotriazol, 7-azabenzotriazol o éster
hexafluorofenílico.
Los materiales de partida de fórmula IV pueden
prepararse de acuerdo con métodos descritos aquí e ilustrados en los
ejemplos.
La preparación de un material de partida de
fórmula IV implica la acilación de un éster del aminoácido de
fórmula X
en el que Het, Ar, m e Y' tienen un
significado como el definido previamente aquí, con un aminoácido
cíclico apropiadamente protegido en N (o un derivado funcional
reactivo) de fórmula
XI
en el que A tiene el significado
que se define previamente aquí y R_{7} es un grupo protector de
amino lábil, por ejemplo t-butoxicarbonilo, para
obtener el compuesto protegido en N correspondiente de fórmula
IV.
La condensación de un compuesto de fórmula X con
un compuesto de fórmula XI se lleva a cabo mediante una metodología
bien conocida en la síntesis de péptidos, por ejemplo según se
describe previamente para la condensación de un compuesto de fórmula
IV con un compuesto de fórmula V. El grupo protector de N se retira
de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, el
t-butoxicarbonilo se retira con ácido anhidro tal
como ácido trifluoroacético.
Los aminoácidos y ésteres de partida de
compuestos de fórmula X y XI son conocidos en la técnica o, si son
nuevos, pueden prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos en
la técnica. Los \alpha-aminoácidos de fórmula X
se obtienen preferiblemente como los enantiómeros S. La resolución
de ésteres de N-acilaminoácido puede realizarse
mediante hidrólisis con una esterasa, por ejemplo alcalasa, para dar
el S-aminoácido.
Los biarilaminoácidos de fórmula X (o los
productos intermedios subsiguientes) pueden prepararse, por ejemplo,
a partir de los heteroarilaminoácidos substituidos con halo
protegidos correspondientes bajo las condiciones de una reacción de
acoplamiento de Suzuki catalizada con paladio usando el arilboronato
apropiado o bajo las condiciones de una reacción de acoplamiento de
Stille catalizada con paladio usando el arilestannano apropiado.
Los materiales de partida de fórmula V son
conocidos o, si son nuevos, pueden prepararse de acuerdo con métodos
convencionales. Los materiales de partida se preparan, por ejemplo,
a partir de los \alpha-aminoácidos racémicos u
ópticamente activos correspondientes, mediante la conversión de los
mismos en el derivado bromado en \alpha seguido por desplazamiento
de los mismos con los tioácidos apropiados o benciltiol
opcionalmente substituido, bajo condiciones básicas, por ejemplo
según se ilustra en la solicitud de Patente Europea Nº 524.553,
publicada el 27 de Enero de 1993. La desbencilación en S de los
productos finales resultantes se lleva a cabo mediante disociación
reductiva, por ejemplo con sodio en amoníaco. La desacilación en S
se lleva a cabo, por ejemplo, mediante hidrólisis catalizada con
base con hidróxido sódico o hidróxido de litio acuoso diluido.
La preparación de los compuestos de la invención
de acuerdo con el procedimiento (b), que implica la condensación de
un ácido de fórmula VI con un compuesto de fórmula VII, se lleva a
cabo de un modo similar al procedimiento (a). De forma similar, los
materiales de partida de fórmula VI se preparan mediante la
condensación de un ácido de fórmula V con un éster correspondiente a
aminoácidos cíclicos de fórmula XI (siendo R_{7} hidrógeno) bajo
condiciones similares a las descritas previamente, seguido por
retirada del grupo protector de carboxilo o tetrazolilo.
La preparación de los compuestos de la invención
de acuerdo con el procedimiento (c), que implica el desplazamiento
de un grupo de salida Z en un compuesto de fórmula VIII con un
derivado de sulfhidrilo R_{1}'-SH, se lleva a cabo
de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Un grupo hidroxilo esterificado reactivo,
representado por Z, es un grupo hidroxilo esterificado mediante un
ácido inorgánico u orgánico fuerte. Grupos Z correspondientes son,
en particular, halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, también grupos
sulfoniloxi, tales como grupos alquil(inferior)- o
aril-sulfoniloxi, por ejemplo grupos (metano-,
etano-, benceno- o tolueno-)sulfoniloxi, también el grupo
trifluorometilsulfoniloxi.
El desplazamiento se lleva a cabo en un
disolvente inerte, tal como dimetilformamida, cloruro de metileno o
THF, en presencia de una base tal como carbonato potásico,
trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina
y similares, a temperaturas ambientales o elevadas.
De forma similar, los materiales de partida de
fórmula VIII pueden prepararse haciendo reaccionar el derivado de
amida de fórmula IV con un ácido de la fórmula
en el que R_{2} y R_{3} y Z
tienen el significado que se define previamente, bajo condiciones
descritas para el procedimiento
(a).
Ácidos de fórmula XII, por ejemplo en la que Z es
bromo, pueden prepararse a partir de los
\alpha-aminoácidos correspondientes de acuerdo con
métodos bien conocidos en la técnica. Ácidos ópticamente activos de
fórmula XII pueden obtenerse a partir de
\alpha-aminoácidos ópticamente activos según se
ilustra aquí.
Las siguientes secuencias de reacciones son
ilustrativas del procedimiento (c).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
B: Alternativamente, por ejemplo según se ilustra
para compuestos en los que Het es 3-piridilo, los
productos intermedios de aminoácido se sintetizan a través de
acoplamientos catalizados con paladio de reactivos de organoboro u
organoestannanos (o compuestos de organzinc) con, por ejemplo, éster
etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(6-bromopiridin-3-il)propiónico
14. El resto de la síntesis de los \alpha-tioles
se completa a continuación según se describe en la Secuencia A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
C: Alternativamente, se usa éster etílico de
ácido
3-(6-bromo-piridin-3-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonilaminociclopentacarbonil)-amino]propiónico
15 (preparado de acuerdo con la Secuencia A) como el producto
intermedio para reacciones de acoplamiento de Suzuki para introducir
el grupo Ar. La síntesis de los tioles se continúa entonces como en
la Secuencia A.
Los compuestos de la invención en los que Y
representa 1H-5-tetrazolilo se
preparan de forma similar, pero partiendo de un derivado de tetrazol
de fórmula X'
en el que R_{p} es un grupo
protector de tetrazolilo (tal como
2-cianoetilo).
Los materiales de partida de tetrazol de fórmula
X' se preparan a partir de los N-acilaminoácidos
correspondientes convirtiendo en primer lugar estos en las amidas
substituidas con R_{p} en N. Las amidas resultantes se tratan a
continuación bajo condiciones conocidas en la técnica para la
formación del anillo de tetrazol, por ejemplo bajo condiciones
descritas en Tetrahedron Letters 1979, 491 y J. Org. Chem.
56, 2395 (1991), por ejemplo con trimetilsililazida en
presencia de azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina. La
retirada del grupo acilo en N conduce a los materiales de partida de
fórmula X'.
En la secuencia de reacciones ilustrada
previamente para el procedimiento (c), el grupo protector de
tetrazol se retira preferiblemente después de la formación del
producto intermedio bromado y antes de la reacción con, por ejemplo,
tioacetato potásico.
Ciertos compuestos de la invención y productos
intermedios pueden convertirse unos en otros de acuerdo con
reacciones generales bien conocidas en la técnica.
Los mercaptanos libres pueden convertirse en los
derivados acilados en S mediante reacción con un derivado reactivo
de un ácido carboxílico (correspondiente a que R_{1} sea acilo en
la fórmula I), tal como un anhídrido de ácido o dicho cloruro,
preferiblemente en presencia de cloruro de cobalto (CoCl_{2}) en
un disolvente inerte tal como acetonitrilo o cloruro de
metileno.
Los mercaptanos libres, en los que R_{1}
representa hidrógeno, pueden oxidarse hasta los disulfuros
correspondientes, por ejemplo mediante oxidación con aire o con el
uso de agentes oxidantes suaves tales como yodo o solución
alcohólica. A la inversa, los disulfuros puede reducirse hasta los
mercaptanos correspondientes, por ejemplo con agentes reductores
tales como borohidruro sódico, zinc y ácido acético o
tributilfosfina.
Pueden prepararse ésteres de ácidos carboxílicos
a partir de un ácido carboxílico mediante condensación con, por
ejemplo, el haluro correspondiente al alcohol esterificante en
presencia de una base, o con un exceso del alcohol, en presencia de
un catalizador ácido, de acuerdo con métodos bien conocidos en la
técnica.
Los ésteres de ácidos carboxílicos y los
derivados acilados en S pueden hidrolizarse, por ejemplo, con álcali
acuoso tal como carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos.
Los compuestos o productos intermedios aromáticos
carbocíclicos o heterocíclicos pueden reducirse hasta los
correspondientes compuestos o productos intermedios alicíclicos de
acuerdo con métodos ilustrados aquí, por ejemplo mediante
hidrogenación catalítica.
En caso de que se obtengan mezclas de
estereoisómeros (por ejemplo, diastereoisómeros), estos pueden
separarse mediante procedimientos conocidos tales como
cristalización fraccionada y cromatografía (por ejemplo,
cromatografía en capa fina, en columna, de desarrollo rápido). Los
ácidos libres racémicos pueden resolverse en los antípodas ópticos
mediante cristalización fraccionada de sales d o l (de
\alpha-metilbencilamina, cinconidina, cinconina,
quinina, quinidina, deshidroabietilamina, brucina o estricnina) y
similares. Los productos racémicos, si no son los diastereoisómeros,
pueden convertirse en primer lugar en diastereoisómeros con
reactivos ópticamente activos (tales como alcoholes ópticamente
activos para formar ésteres) que pueden separarse a continuación
según se describe previamente y, por ejemplo, hidrolizarse hasta el
enantiómero individual. Los productos racémicos también pueden
resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía
líquida de alta presión usando un adsorbente quiral; también
mediante resolución enzimática, por ejemplo de ésteres con
alcalasa.
Las reacciones mencionadas previamente se llevan
a cabo de acuerdo con métodos estándar, en presencia o ausencia de
diluyentes, preferiblemente tales como los que son inertes para los
reaccionantes y son disolventes de los mismos, de catalizadores,
agentes de condensación o dichos otros agentes alcalinos o ácidos,
respectivamente, y/o atmósferas inertes, a bajas temperaturas,
temperatura ambiente o temperaturas elevadas, preferiblemente cerca
del punto de ebullición del disolvente usado, a presión atmosférica
o superatmosférica.
La invención incluye además cualquier variante de
dichos procedimientos en la que un producto intermedio obtenible en
cualquier fase del procedimiento se use como un material de partida
y cualesquiera etapas restantes se lleven a cabo, o el procedimiento
se interrumpa en cualquier fase del mismo, o en la que los
materiales de partida se formen bajo las condiciones de reacción, o
en la que los componentes de reacción se usen en la forma de sus
sales o antípodas ópticamente puros. Principalmente deben usarse en
dichas reacciones aquellos materiales de partida que conduzcan a la
formación de aquellos compuestos indicados previamente como
preferidos.
La presente invención se refiere adicionalmente
al uso en mamíferos de los compuestos de la invención y sus sales de
adición de ácido atóxicas farmacéuticamente aceptables, o
composiciones farmacéuticas de los mismos, como medicamentos, para
inhibir la enzima conversora de endotelina y, por ejemplo, para el
tratamiento de trastornos dependientes de endotelina tales como los
mencionados previamente aquí, por ejemplo trastornos
cardiovasculares tales como hipertensión, fallo cardíaco, fallo
renal agudo y crónico, apoplejía y vasoespasmo cerebral, así como
asma, disfunción eréctil y complicaciones asociadas con un
trasplante.
La presente invención también se refiere al uso
de los compuestos de la invención para la preparación de
composiciones farmacéuticas, especialmente composiciones
farmacéuticas que tienen actividad inhibidora de enzima conversora
de endotelina.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención son las adecuadas para administración enteral, tal como
oral o rectal, transdérmica o parenteral a mamíferos, incluyendo el
hombre, para el tratamiento de trastornos dependientes de
endotelina, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto
farmacológicamente activo de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto o en combinación con
uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos farmacológicamente activos de la
invención son útiles en la fabricación de composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de los mismos junto
o mezclada con excipientes o portadores adecuados para la aplicación
enteral o parenteral. Se prefieren tabletas y cápsulas de gelatina
que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por
ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o
glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico,
sus sales magnésicas o cálcicas y/o polietilenglicol; para tabletas
también c) aglutinantes, por ejemplo aluminosilicato magnésico,
pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desean,
d) desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o su
sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes,
aromas y edulcorantes. Las composiciones inyectables son
preferiblemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas y los
supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o
suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden estar esterilizadas
y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes,
estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la
solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones.
Además, las composiciones también pueden contener otras substancias
terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de
acuerdo con métodos de mezcladura, granulación o revestimiento
convencionales, respectivamente, y contienen de aproximadamente 0,1
a 75%, preferiblemente de aproximadamente 1 a 50%, del ingrediente
activo.
Formulaciones adecuadas para la aplicación
transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la
invención con portador. Portadores ventajosos incluyen disolventes
farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a
través de la piel del paciente. Característicamente, los
dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que
comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el
compuesto, opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera
de control de la velocidad para aportar el compuesto a la piel del
paciente a una velocidad controlada y predeterminada durante un
período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo
a la piel.
Una dosificación unitaria para un mamífero de
aproximadamente 50 a 70 kg puede contener entre aproximadamente 1 y
100 mg del ingrediente activo. La dosificación de compuesto activo
depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), el
peso corporal, la edad y el estado individual, y de la forma de
administración.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar la invención y no deben considerarse limitaciones de la
misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se
menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan bajo presión
reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 y 100 mm de Hg.
Las rotaciones ópticas se miden a temperatura ambiente a 589 nm
(línea D del sodio) u otras longitudes de onda que se especifican en
los ejemplos.
Los sufijos R y S se usan para indicar la
configuración absoluta en cada centro asimétrico. Los
L-aminoácidos que se usan aquí corresponden a la
configuración S. La configuración estereoquímica, según se asigna a
los productos de los ejemplos, está indicada de manera convencional
en las fórmulas estructurales respectivas.
Las abreviaturas usadas son las estándar en la
técnica, por ejemplo reactivo de "BOP" es la abreviatura para
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio,
HOAT es la abreviatura para
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
HOBT es la abreviatura para 1-hidroxibenzotriazol,
EDCl es la abreviatura para hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
DCC es la abreviatura para diciclohexilcarbodiimida.
(a) Se disuelven 5,00 g (38,1 milimoles) de
L-norleucina (ácido
\alphaS-aminohexanoico) y 22,7 g (191 milimoles)
de bromuro potásico en 50 ml de agua a temperatura ambiente. A
continuación, se añaden 10,8 ml (95,5 milimoles) de ácido
bromhídrico acuoso al 48% y la mezcla se enfría hasta -12ºC en un
baño de hielo/NaCl. A continuación, el matraz se equipa con un
embudo de adición que contiene 3,16 g (45,7 milimoles) de nitrito
sódico disuelto en 20 ml de agua. Se deja que la solución de nitrito
sódico gotee en la mezcla de reacción durante el transcurso de 30
minutos. Después de que la adición de nitrito sódico sea completa,
la mezcla se agita durante 45 minutos adicionales, se transfiere a
un embudo separador y se diluye con acetato de etilo. Las capas se
separan y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo.
Las fases de acetato de etilo combinadas se lavan tres veces con
bisulfito sódico saturado acuoso (eliminando el color amarillo), se
secan sobre sulfato sódico y se evaporan hasta sequedad para
proporcionar un aceite incoloro transparente. El secado adicional
bajo alto vacío da ácido
\alpha-S-bromohexanoico. ^{1}H
NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,4 (s, 1H), 4,24 (t, 1H),
1,92-2,17 (m, 2H), 1,32-1,55 (m, 4H,
0,93 (t, 3H).
Se preparan de forma similar:
(b) ácido
\alphaR-bromohexanoico; ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,80 (s, 1H), 4,24 (t, 1H),
1,81-2,26 (m, 2H), 1,32-1,55 (m,
4H), 0,93 (t, 3H).
(c) ácido
\alphaS-bromo-\betaR-metilpentanoico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,88 (s, 1H), 4,29 (d,
1H), 1,86-2,09 (m, 0,5 H), 1,43-1,68
(m, 0,5 H), 1,24-1,43 (m, 2H), 1,07 (d, 3H), 0,95
(t, 3H).
d) ácido
\alphaS-bromo-\betaS-metilpentanoico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,35 (s, 1H), 4,12 (d,
1H), 1,98-2,10 (m, 0,5H), 1,67-1,83
(m, 0,5H), 1,24-1,48 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 0,92 (t,
3H).
(e) ácido
\alphaR-bromo-\betaR-metilpentanoico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,65 (s, 1H), 4,11 (d,
1H), 1,99-2,10 (m, 0,5H), 1,67-1,80
(m, 0,5H), 1,22-1,44 (m, 2H), 1,04 (d, 3H), 0,91 (t,
3H).
(f) ácido
\alphaR-bromo-\betaS-metilpentanoico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,15 (s, 1H), 4,27 (d,
1H), 1,90-2,06 (m, 0,5H), 1,43-1,54
(m, 0,5H), 1,22-1,38 (m, 2H), 1,03 (d, 3H), 0,93 (t,
3H),
(g) ácido
\alphaR-bromo-\gamma-metilpentanoico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,81 (s, 1H), 4,29 (d,
1H), 1,92 (t, 2H), 1,72-1,89 (m, 1H), 0,97 (d, 3H),
0,92 (d, 3H).
(h) ácido
\alphaS-bromo-\gamma-metilpentanoico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,94 (s, 1H), 4,35 (d,
1H), 1,94 (t, 2H), 1,69-1,93 (m, 1H), 0,94 (d, 3H),
0,89 (d, 3H).
(i) ácido
\alphaR-bromo-\gamma-tiometilbutanoico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,56 (s, 1H), 4,50 (dd,
1H), 2,57-2,76 (m, 2H), 2,22-2,43
(m, 2H), 2,11 (s, 3H).
(j) ácido
\alphaS-bromo-\gamma-tiometilbutanoico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,18 (s, 1H), 4,50 (dd,
1H), 2,56-2,76 (m, 2H), 2,20-2,43
(m, 2H), 2,11 (s, 3H).
(k) ácido
\alphaR-bromopentanoico; ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 10,06 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H),
1,91-2,15 (m, 2H), 1,34-1,62 (m,
2H), 0,97 (t, 3H).
(l) ácido
\alphaS-bromopentanoico; ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 10,70 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H),
1,93-2,14 (m, 2H), 1,34-1,62 (m,
2H), 0,96 (t, 3H).
(m) ácido
\alphaR-bromo-\betaR-metoxibutanoico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (s, 1H), 4,35 (d,
1H), 4,77 (q, 1H), 3,43 (s, 3H), 1,32 (d, 3H).
(n) ácido
\alphaR-bromopropanoico; ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,76 (s, 1H), 4,40 (q, 1H), 1,85 (d, 3H).
(o) ácido
\alphaR-bromo-\betaS-hidroxibutanoico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,60 (s ancho, 2H), 4,28
(d, 1H), 4,13-4,21 (m, 1H), 1,33 (d, 3H).
(p) ácido
\alphaS-bromo-\betaR-hidroxibutanoico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,66 (s ancho, 2H), 4,29
(d, 1H), 4,10-4,21 (m, 1H), 1,34 (d, 3H).
(q) ácido
\alpha-bromo-\beta-fenilpropiónico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (m, 5H), 4,40 (t,
1H), 3,45 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H); IR (CH_{2}Cl_{2}, cm^{-1})
1755, 1722, 1603, 14950.
(r) ácido
\alpha-bromo-\beta-naftalen-2-il-propiónico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,90
(m, 4H), 7,25-7,50 (m, 3H), 4,50 (t, 1H),
3,55-3,65 (m, 1H), 3,25-3,45 (m,
1H); IR (CH_{2}Cl_{2}, cm^{-1}) 1752, 1720, 1599, 1510, 1147,
822. [\alpha]_{D}
+12,146 (10,55 mg/ml en CH_{2}Cl_{2}).
+12,146 (10,55 mg/ml en CH_{2}Cl_{2}).
(s) ácido
\beta-bifenil-4-il-\alpha-bromopropiónico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20-7,60
(m, 9 H), 4,45 (t, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H).
(t) ácido
\alpha-bromo-\beta-ciclohexilpropiónico;
Sólido blanco; ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,24 (s,
1H), 4,01 (s, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H),
1,50-1,95 (m, 5H), 0,94-1,36 (m,
5H); IR (KBr, cm^{-1}) 1753, 1716, 1112, [\alpha]_{D}
+36,104 (10,1 mg/ml en CH_{2}Cl_{2}).
(u) ácido
\beta-(4-benciloxicarboniloxi-fenil)-\alpha-bromopropiónico;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,43
(m, 5H), 7,27 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,40 (dd, 1H),
3,45 (dd, 1H); R_{f} 0,35 (EtOAc:hexano:AcOH 50:50:1).
Se disuelven 55 mg (0,101 milimoles) de éster
etílico de ácido
2-{[1-(2-acetiltio-3-metil-butanoilamino)ciclopentanocarbonil]-amino}-3-(5-fenil-tien-2-il)propiónico
en 2 ml de MeOH. Se añaden 0,41 ml de NaOH 1 N y la solución se
agita a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se
diluye con agua y el MeOH se retira a vacío. El residuo se
distribuye en agua y Et_{2}O. La fase acuosa se extrae dos veces
con Et_{2}O, se acidifica con 0,41 ml de HCl 1 N y a continuación
se extrae con EtOAc. La fase de EtOAc se concentra para proporcionar
el producto; pf 154-155ºC.
La preparación del material de partida implica
los siguientes productos intermedios:
Preparado de acuerdo con el procedimiento
presentado por Stork y otros (J. Org. Chem. 1976,
3491) para la síntesis de aminoésteres, usando NaHMDS como la base,
a partir de
2-bromometil-5-feniltiofeno;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (dd, 2H), 7,50 (dd,
2H), 7,20-7,40 (m, 9 H), 7,08 (d, 1H), 6,86 (d
ancho, 2H), 6,71 (d, 1H), 4,15-4,31 (m, 3H),
3,40-3,48 (m, 2H), 1,28 (t, 3H).
Se disuelven 527 mg (1,20 milimoles) de éster
etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(5-feniltien-2-il)propiónico
y 13 ml (13 milimoles) de HCl 1 N en 10 ml de Et_{2}O y la
solución se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de
reacción se somete a reparto entre agua y éter. La fase acuosa se
separa y se extrae dos veces con éter y a continuación se concentra.
El residuo se seca bajo vacío a 65ºC para obtener el producto como
un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,58
(d, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H),
7,10-7,25 (m, 2H), 6,96 (d, 1H),
4,30-4,37 (m, 3H), 3,48 (d, 2H), 1,33 (t, 3H).
Se suspenden 276 mg (0,885 milimoles) de
hidrocloruro de éster etílico de ácido
2-amino-3-(5-feniltien-2-il)propiónico,
203 mg (0,885 milimoles) de
N-Boc-cicloleucina, 0,12 ml (0,885
milimoles) de Et_{3}N, 120 mg (0,885 milimoles) de HOBT y 201 mg
(0,974 milimoles) de DCC en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución
se agita a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción
se filtra, se recoge en EtOAc, se filtra de nuevo y se somete a
reparto entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lava con solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se seca sobre MgSO_{4},
se filtra y a continuación se concentra. El residuo se purifica
mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexano,
R_{f} 0,4) para dar el producto como un sólido. ^{1}H NMR (250
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (dd, 2H), 7,35 (dt, 2H),
7,22-7,28 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,76 (d, 1H),
4,75-4,85 (m, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,36 (d, 2H),
2,15-2,35 (m, 2H), 1,65-1,95 (m,
6H), 1,39(s, 9H), 1,26 (t, 3H).
Se burbujea vigorosamente HCl gaseoso en una
solución de 158 mg (0,325 milimoles) de éster etílico de ácido
2-[(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclopentanocarbonil)amino]-3-(5-feniltien-2-il)propiónico
en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC y la solución se calienta hasta
temperatura ambiente y se agita durante 12 h. La mezcla de reacción
se concentra a continuación a vacío para producir el producto como
un sólido amarillo claro. ^{1}H NMR (250 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,50 (dd, 2H), 7,35 (dt, 2H), 7,23 (d ancho, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,88
(d, 1H), 4,70 (dd, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,50 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H),
2,15-2,35 (m, 2H), 1,80-2,10 (m,
6H), 1,28 (t, 3H).
Se suspenden 100 mg (0,236 milimoles) de
hidrocloruro de éster etílico de ácido
2-[(1-aminociclopentanocarbonil)amino]-3-(5-feniltien-2-il)propiónico,
67 mg (0,236 milimoles) de sal de diisopropilamina de ácido
2-bromo-3-metilbutanoico,
32 mg (0,236 milimoles) de HOAT y 59 mg (0,284 milimoles) de DCC en
3 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución se agita a temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtra, se recoge en
EtOAc, se filtra de nuevo y se somete a reparto entre EtOAc y agua.
La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y a
continuación se concentra. El residuo se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexano, R_{f} 0,3)
para obtener un sólido. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,50 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,15
(d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H),
4,02-4,25 (m, 3H), 3,30-3,50 (ABX m,
2H), 2,20-2,40 (m, 3H), 1,85-2,15
(m, 2H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,26 (t, 3H), 0,98 (dd,
3H), 0,94 (dd, 3H),
Se añade ácido tioacético (14 ml, 0,197
milimoles) a una suspensión de 72 mg (0,131 milimoles) de éster
etílico de ácido
2-{[2-bromo-3-metil-butanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-(5-feniltien-2-il)propiónico
y 34 mg (0,249 milimoles) de carbonato potásico en 1,5 ml de THF y
la solución se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla
de reacción se somete a reparto entre EtOAc y agua. La fase orgánica
se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se
seca sobre MgSO_{4}, se filtra y a continuación se concentra. El
residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
(EtOAC al 30%/hexano, R_{f} 0,3) para obtener un sólido. ^{1}H
NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (d ancho, 2H), 7,30 (t
ancho, 2H), 7,20 (t ap, 1H), 7,10 (t ap, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,35 (d
ancho, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,65
(dd, 1H), 3,20-3,40 (ABX m, 2H), 2,30, 2,28 (cada s,
total 3H), 2,10-2,40 (m, 3H),
1,80-2,05 (m, 2H), 1,60-1,80 (m,
4H), 1,26 (dt, 3H), 1,00 (dd, 6H).
Se preparan de forma similar:
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-(5-feniltien-2-il)-propiónico;
pf 131-133ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoillamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-(4-feniltien-2-il)-propiónico;
pf 158-164ºC.
El material de partida, éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(4-feniltien-2-il)propiónico,
se prepara de acuerdo con el procedimiento presentado por Stork y
otros (J. Org. Chem. 1976, 3491) para la síntesis de
aminoésteres, usando NaHMDS como la base, a partir de
2-bromometil-4-feniltiofeno.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,64
(dos d, 2H), 7,20-7,40 (m, 11H), 7,14 (s, 1H), 6,94
(s, 1H), 6,75 (d ancho, 2H), 4,06-4,26 (m, 3H),
3,30-3,48 (m, 2H), 1,19 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-fenilpropionilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-(4-feniltien-2-il)-propiónico;
pf 133-136ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-(4-metil-2-fenil-oxazol-5-il)propiónico;
pf 227-229ºC.
El material de partida se prepara como sigue:
Se añaden lentamente 19,0 ml de solución de
DIBAL-H 1,0 M a una solución de 1,63 g (7,5
milimoles) de éster metílico de ácido
4-metil-2-feniloxazol-5-carboxílico
(J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1995, 22, 2335) en 30 ml
de THF A -78ºC. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla de
reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se enfría
hasta -78ºC y se extingue con 9 ml de MeOH. El baño de enfriamiento
se retira y se añaden 9 ml de salmuera y 6,5 g de Na_{2}SO_{4} y
la mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 2 h y a
continuación se separa por filtración y se concentra a vacío para
producir
(4-metil-2-feniloxazol-5-il)metanol
como un sólido; ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,93-8,01 (m, 2H), 7,37-7,43 (m,
3H), 4,65 (s, 2H), 2,61 (s ancho, 1H), 2,18 (s, 3H).
Se añaden lentamente 80 ml (0,67 milimoles) de
PBr_{3} a una solución de 104 mg (0,57 milimoles) de
(4-metil-2-feniloxazol-5-il)metanol
en 0,5 ml de Et_{2}O y 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. El baño
de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se agita durante 4
h. La mezcla de reacción se somete a reparto a continuación entre
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y Et_{2}O. La fase
orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4},
se filtra y se concentra a vacío para producir
5-bromometil-4-metil-2-feniloxazol
como un sólido; ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,90-7,99 (m, 2H), 7,32-7,40 (m,
3H), 4,50 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
Se prepara éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(4-metil-2-feniloxazol-5-il)propiónico
de acuerdo con el procedimiento presentado por Stork y otros (J.
Org. Chem. 1976, 3491) para la síntesis de aminoésteres,
usando NaHMDS como la base, a partir de
5-bromometil-4-metil-2-feniloxazol;
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (dd, 2H),
7,54-7,60 (m, 3H), 7,22-7,51 (m,
6H), 7,14 (t ap, 2H), 6,78 (d ancho, 2H), 4,40 (dd, 1H),
4,16-4,32 (m, 2H), 3,25-3,28 (m,
2H), 2,10 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
Ácido
3-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)tiazol-5-il]-2-{[1-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)ciclopentano-carbonil]
amino}propiónico; pf 96-98ºC.
amino}propiónico; pf 96-98ºC.
El material de partida, el enantiómero de éster
etílico de ácido
2-amino-3-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)tiazol-5-il]propiónico,
se prepara a través de la resolución de éster etílico de ácido
2-(N-acetilamino)-3-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)tiazol-5-il]propiónico
con alcalasa hasta el N-acetilaminoácido ópticamente
activo de acuerdo con el procedimiento descrito, por ejemplo, en
Canadian J. of Chemistry 68, 960 (1990) e Indian J. Chemistry
Sect. B 1992, 31 B, 851-854, seguido por conversión
hasta el éster etílico de aminoácido.
Ácido
3-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoil-amino)-iclopentanocarbonil]amino}propiónico;
pf 170-172ºC.
El material de partida, éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]propiónico,
se prepara de acuerdo con el procedimiento presentado por Stork y
otros (J. Org. Chem. 1976, 3491) para la síntesis de
aminoésteres, usando NaHMDS como base, partir de
3-clorometil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 2H),
7,30-7,48 (m, 6H), 7,54 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 4,68
(t ap, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,40-3,50 (ABX m, 2H),
2,68 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).
Ácido
3-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-4-metilpentanoil-amino)ciclopentanocarbonil]amino}propiónico;
pf 151-153ºC.
Se prepara ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-metil-butanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]propiónico
de forma similar al procedimiento del ejemplo 1 a partir de éster
etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]-propiónico
que a su vez se prepara a partir del acoplamiento catalizado con
paladio de ácido tiofeno-3-borónico
con éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(6-bromopiridin-3-il)propiónico;
pf 215-217ºC.
El material de partida se prepara como sigue:
Se prepara éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(6-bromopiridin-3-il)propiónico
de acuerdo con el procedimiento presentado por Stork y otros (J.
Org. Chem. 1976, 3491) para la síntesis de aminoésteres,
usando NaHMDS como la base, a partir de
2-bromo-5-bromometilpiridina;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 1H),
7,48-7,60 (m, 3H), 7,05-7,40 (m, 8
H), 6,12-6,22 (m, 2H), 4,00-4,15 (m,
3H), 3,04-3,10 (m, 2H), 1,15 (dt, 3H).
Una suspensión de ácido
tiofeno-3-borónico (760 mg, 5,9
milimoles), éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(6-bromopiridin-3-il)propiónico
(2,0 g, 4,6 milimoles), PdCl_{2} (dppf) (191 mg, 0,23 milimoles) y
K_{3}PO_{4} (4,89 g, 23 milimoles) en 32 ml de DME se calienta a
85ºC durante 18 h y a continuación se enfría hasta temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se somete a reparto a continuación
entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separa y se lava con
salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El
residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
(EtOAc al 25%/hexano) para proporcionar éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]-propiónico
como un sólido (88% de rendimiento); ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,30 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,56-
7,60 (m, 2H), 7,22-7,47 (m, 10 H), 6,72 (d, 2H), 4,25 (dd, 1H), 4,19 (dq, 2H), 3,13-3,31 (ABX m, 2H), 1,25 (t, 3H).
7,60 (m, 2H), 7,22-7,47 (m, 10 H), 6,72 (d, 2H), 4,25 (dd, 1H), 4,19 (dq, 2H), 3,13-3,31 (ABX m, 2H), 1,25 (t, 3H).
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 200-202ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercaptohexanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]-propiónico;
pf 204-206ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercaptohexanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 205-207ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercaptopentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]-propiónico;
pf 186-188ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]-amino}-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]pro-
piónico; pf 204-205ºC.
piónico; pf 204-205ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercaptopentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino-}3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 202-205ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-4-metiltiobutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]pro-
piónico; pf 197-199ºC.
piónico; pf 197-199ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)-ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 170-172ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]-pro-
piónico; pf 216-219ºC.
piónico; pf 216-219ºC.
Ácido
2-[2-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-2-metilpropionilamino]-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 218-220ºC.
pf 218-220ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-fenilpropionilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-3-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf. 208-209ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(piridin-3-il)-piridin-3-il]propanoico;
pf 242-243ºC.
El material de partida, éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-[6-(piridin-3-il)-piridin-3-il]propiónico,
se prepara a partir de éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(6-bromopiridin-3-il)propiónico
y ácido piridin-3-borónico; ^{1}H
NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,11 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,41
(d, 1H), 8,25 (dt, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,48 (dd, 1H),
7,24-7,40 (m, 8 H), 6,72 (d, 2H), 4,27 (dd, 1H),
4,18 (dq, 2H), 3,17-3,33 (ABX m, 2H), 1,25 (t,
3H).
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(piridin-3-il)-piridin-3-il]-
propanoico; pf 165-168ºC.
propanoico; pf 165-168ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]-propiónico;
pf 229-231ºC.
El producto intermedio, éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]propiónico,
se prepara a partir de éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(6-bromopiridin-3-il)propiónico
y ácido tiofeno-2-borónico; ^{1}H
NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,26 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,90
(dd, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H),
7,26-7,41 (m, 8H), 7,08 (dd, 1H), 6,74 (d, 2H),
4,13-4,29 (dd y dq, 3H), 3,13-3,31
(ABX m, 2H), 1,26 (t, 3H).
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 190-200ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-4-metiltiobutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]pro-
piónico; pf 175-177ºC.
piónico; pf 175-177ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 221-222ºC.
Ácido
2-{[1-(3-ciclohexil-2-mercaptobutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]
propiónico; pf 209-210ºC.
propiónico; pf 209-210ºC.
Ácido
2-[1-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-3-fenilpropionilamino]-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 209-210ºC.
pf 209-210ºC.
Ácido
2-({1-[3-(4-hidroxifenil)-2-mercaptopropanoilamino]ciclopentanocarbonil}amino)-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 219-220ºC.
Ácido
2-{2-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-3-[6-(tiofen-2-il)piridin-3-il]propanoilamino}-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]propiónico;
partiendo de
N-Boc-2-amino-3-[6-(tien-2-il-piridin-3-il]propanoico
en lugar de N-Boc-cicloleucina; pf
210-212ºC.
Hidrocloruro de ácido
2-{[1-(2-mercaptopentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 165-167ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]-amino}-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]pro-
piónico; pf 190-192ºC.
piónico; pf 190-192ºC.
Ácido
2-[2-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-2-metil-propionilamino]-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 194-196ºC; partiendo de ácido
N-Boc-2-amino-2-metilpropiónico
en lugar de N-Boc-cicloleucina.
Ácido
2-[2-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-4-metilpentanoilamino]-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]propiónico;
partiendo de ácido N-Boc-2-amino-4-metilpentanoico en lugar de N-Boc-cicloleucina; pf 156-158ºC.
partiendo de ácido N-Boc-2-amino-4-metilpentanoico en lugar de N-Boc-cicloleucina; pf 156-158ºC.
Ácido
2-[3-(6-bromopiridin-3-il)-2-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)propionilamino]-3-[6-(tien-2-il)-piridin-3-il]propiónico;
partiendo de ácido
N-Boc-2-amino-3-(6-bromopiridin-3-il)propiónico
en lugar de N-Boc-cicloleucina; pf
194-195ºC
Ácido
3-[6-(furan-3-il)piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]-amino}pro-
piónico; pf 191-193ºC.
piónico; pf 191-193ºC.
El producto intermedio, éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-[6-(furan-3-il)-piridin-3-il]propiónico,
se prepara a partir de éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(6-bromo-piridin-3-il)propiónico
y
3-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)furano;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, 1H), 7,95 (d,
1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H),
7,24-7,39 (m, 8H), 6,83 (d, 1H), 6,26 (dd, 2H),
4,06-4,26 (m, 3H), 3,12-3,28 (m,
2H), 1,24 (t, 3H).
El
3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)furano
se prepara como sigue:
Se añade gota a gota b-BuLi (40
ml de solución 1,7 M, 68 milimoles) a una solución de
3-bromofurano (5,0 g, 34 milimoles) en 100 ml de TFH
a -78ºC y la mezcla de reacción se agita a -78ºC durante 5 minutos.
Se añade
B(O-i-Pr)_{3} (23 ml, 100 milimoles), el baño de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h y a continuación se enfría hasta 0ºC. La mezcla de reacción se extingue a continuación con 50 ml de HCl 2N y se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en 200 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añaden pinacol (20 g) y Na_{2}SO_{4} (100 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se filtra. La solución se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente con EtOAc al 10-40%/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo; pf 52-55ºC; ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 1,32 (s, 12H); IR (CH_{2}Cl_{2}, cm^{-1}) 1300, 1269, 1138.
B(O-i-Pr)_{3} (23 ml, 100 milimoles), el baño de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h y a continuación se enfría hasta 0ºC. La mezcla de reacción se extingue a continuación con 50 ml de HCl 2N y se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en 200 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añaden pinacol (20 g) y Na_{2}SO_{4} (100 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se filtra. La solución se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente con EtOAc al 10-40%/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo; pf 52-55ºC; ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 1,32 (s, 12H); IR (CH_{2}Cl_{2}, cm^{-1}) 1300, 1269, 1138.
Ácido
3-[6-(furan-3-il)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-4-metil-pentanoilamino)ciclopentanocarbonil]-amino}
propanoico; pf 190-193ºC.
propanoico; pf 190-193ºC.
Hidrocloruro de ácido
3-[6-(furan-3-il)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-4-metiltiobutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}propanoico;
pf 150-153ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(3-nitro-fenil)-piridin-3-il]propiónico;
pf 210-213ºC.
El producto intermedio, éster etílico de ácido
2-(benzhidrilidenamino)-3-[6-(3-nitro-fenil)-piridin-3-il]propiónico,
se prepara a partir de éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(6-bromo-piridin-3-il)propiónico
y ácido 3-nitrofenilborónico; ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,82 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,25
(dd, 1H), 7,50-7,70 (m, 5H),
7,30-7,46 (m, 6H), 6,75 (d, 2H),
4,16-4,38 (m, 3H), 3,24-3,40 (m,
2H), 1,25 (t, 3H).
Ácido
3-[6-(3-acetilaminofenil)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)ciclopentano-carbonil]amino}propiónico;
pf 148-149ºC.
Éster etílico de ácido
3-[6-(3-acetilaminofenil)piridin-3-il]-2-{[1-(2-acetiltio-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}propiónico.
Se añade cloruro de acetilo (11,5 ml) a una
solución de éster etílico de ácido
2-{[1-(2-acetiltio-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(3-amino-fenil)-piridin-3-il]propanoico
(78 mg) en 4 ml de THF a 0ºC. El baño de enfriamiento se retira y la
mezcla de reacción se agita durante 2 días y a continuación se
concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía
sobre gel de sílice (MeOH al 0,5%/EtOAc) para dar el producto;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (d, 1H), 8,00
(s,1H), 7,65-7,95 (m, 3H), 7,62 (d, 1H),
7,28-7,40 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,85, 6,48 (s cada
uno, total 1H), 4,68-4,82 (m, 1H), 4,50 (s ancho,
1H), 4,06-4,25 (m, 2H), 3,60-3,90
(m, 1H), 3,10-3,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s,
3H), 1,50-2,40 (m, 9H), 1,19 (t, 3H),
0,88-1,00 (m, 6H).
Éster etílico de ácido
2-{[1-(2-acetiltio-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(3-amino-fenil)-piridin-3-il]propiónico.
Una suspensión de éster etílico de ácido
2-{[1-(2-acetiltio-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(3-nitrofenil)-piridin-3-il]propanoico
(110 mg) y 25 mg de Pd al 10%/C en 10 EtOH se agita bajo atmósfera
de H_{2} durante 18 h. El catalizador se separa por filtración y
la mezcla de reacción se concentra a vacío. El residuo se purifica
mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexano)
para producir un producto amarillo; ^{1}H NMR (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, 1H), 7,60 (s, 2H),
7,10-7,36 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,76
(q ap, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,62 (dd, 1H), 3,05-3,25
(m, 2H), 2,35, 2,32 (dos s, 3H), 1,55-2,40 (m, 9H),
1,19 (t, 3H), 0,92-1,06 (m, 6H).
Ácido
3-[6-(3-aminofenil)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)ciclopentano-carbonil]amino}
propiónico; pf 172-176ºC.
propiónico; pf 172-176ºC.
Hidrocloruro de ácido
3-[6-(3-aminofenil)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}propiónico;
pf 162-164ºC.
El material de partida se prepara como sigue:
Se prepara dihidrocloruro de éster metílico de
ácido
(S)-2-amino-5-[6-(3-nitrofenil)-piridin-3-il]propiónico
a partir de éster terc-butílico de ácido
5-[6-(3-nitrofenil)-piridin-3-ilmetil]-2-terc-butil-3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento presentado por Seebach y Fitzi
(Tetrahedron 1988, 44, 5277), seguido por
esterificación estándar con MeOH y HCl; pf
123-126ºC.
El producto intermedio de la fórmula
a saber éster
terc-butílico de ácido
5-(6-bromo-piridin-3-ilmetil)-2-terc-butil-3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-carboxílico,
se prepara a partir de
2-bromo-5-bromometilpiridina
de acuerdo con el procedimiento presentado por Seebach y Fitzi
(Tetrahedron 1988, 44, 5277); pf
164-165ºC.
El producto intermedio previo se convierte en el
compuesto de la fórmula
a saber, éster
terc-butílico de ácido
5-[6-(3-nitrofenil)-piridin-3-ilmetil]-2-terc-butil-3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-carboxílico,
de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de Suzuki; aceite;
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,83 (d, 1H), 8,52 (s,
1H), 8,35 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,61-7,66 (m, 3H),
4,66 (s ancho, 1H), 4,40 (d ancho, 1H), 3,80-4,00 (m
ancho, 1H), 3,30 (dd, 1H), 2,87 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 0,95 (s,
9H).
Ácido
3-[6-(furan-2-il)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]-amino}pro-
piónico; pf 215-220ºC.
piónico; pf 215-220ºC.
El material de partida
a saber, éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-[6-(furan-2-il)-piridin-3-il]propiónico,
se prepara como
sigue:
Una solución de Pd_{2}(dba)_{3}
(0,54 g) y PPh_{3} (1,28 g) en 50 ml de dioxano se agita durante
15 minutos y a continuación se añade a una solución de éster
metílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(6-bromopiridin-3-il)propiónico
(3,0 g, 6,86 milimoles),
2-tri-n-butilestannilfurano
(4,80 g, 13,72 milimoles), LiCl (0,13 g) y formiato amónico (0,60 g)
en 25 ml de dioxano y la mezcla de reacción se calienta a 80ºC
durante 18 h, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra.
El residuo se disuelve en EtOAc, se filtra y se concentra. El
producto en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice (EtOAc al 33%/hexano) para proporcionar el producto deseado;
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,29 (d, 1H), 7,58 (dd,
2H), 7,49 (q, 1H), 7,20-7,40 (m, 8H), 6,96 (t, 1H),
6,73 (br d, 2H), 6,49 (q ap, 1H), 4,11-4,31 (m, 3H),
3,10-3,28 (m, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ácido
3-[6-(furan-2-il)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-3-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]-amino}pro-
piónico; pf 202-204ºC.
piónico; pf 202-204ºC.
Ácido
3-[6-(furan-2-il)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-3-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]-amino}pro-
piónico; pf 175-180ºC.
piónico; pf 175-180ºC.
Ácido
3-[6-(furan-2-il)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercaptohexanoilamino)ciclopentanocarbonil]-amino}propiónico;
pf 185-189ºC.
pf 185-189ºC.
Ácido
3-[6-(furan-2-il)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercaptohexanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-propiónico;
pf 187-191ºC.
pf 187-191ºC.
Ácido
3-[6-(furan-2-il)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]-amino}pro-
piónico; pf 200-202ºC.
piónico; pf 200-202ºC.
Ácido
3-[6-(furan-2-il)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercaptopentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-propiónico;
pf 200-202ºC.
Ácido
3-[6-(furan-2-il)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercaptopentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-propiónico;
pf 205-207ºC.
Ácido
3-[6-(Furan-2-il)-piridin-3-il]-2-{[1-(2-mercapto-4-metiltiobutanoilamino)ciclopentano-carbonil]amino}
propiónico; pf 195-197ºC.
propiónico; pf 195-197ºC.
Ácido
2-{[1-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(tiazol-2-il)-piridin-3-il]propiónico;
pf 185-187ºC.
El material de partida, éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-[6-(tiazol-2-il)-piridin-3-il]propiónico,
se prepara a partir de éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(6-bromo-piridin-3-il)propiónico
y
2-tri-n-butilestanniltiazol
de forma similar al procedimiento descrito previamente para el
acoplamiento de
2-tri-n-butilestannilfurano.
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,26 (d, 1H), 7,95 (d,
1H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (dt, 2H), 7,43 (dd, 1H),
7,19-7,38 (m, 7H), 6,68 (br d, 2H),
4,00-4,24 (m, 3H), 3,08-3,28 (m,
2H), 1,19 (t, 3H).
Se prepara ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-(6-fenil-piridin-3-il)
propiónico usando éster etílico de ácido 3-(6-bromopiridin-3-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonilaminociclopentanocarbonil)amino]propiónico para la reacción de acoplamiento de Suzuki; pf 208-211ºC.
propiónico usando éster etílico de ácido 3-(6-bromopiridin-3-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonilaminociclopentanocarbonil)amino]propiónico para la reacción de acoplamiento de Suzuki; pf 208-211ºC.
El material de partida, éster etílico de ácido
3-(6-bromopiridin-3-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonilaminociclopentanocarbonil)amino]propiónico,
se prepara a partir de éster etílico de ácido
2-benzhidrilidenamino-3-(6-bromo-piridin-3-il)propiónico
de acuerdo con procedimientos descritos previamente; sólido blanco;
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,08 (s, 1H), 7,36 (dd,
2H), 4,75 (q ap, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,15 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H),
2,05-2,40 (m, 2H), 1,60-2,40 (m,
8H), 1,41 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
El producto intermedio
a saber, éster etílico de ácido
2-[(1-terc-butoxicarbonilaminociclopentanocarbonil)amino]-3-[6-(2-metoxifenil)-piridin-3-il]propiónico,
se prepara mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki como
sigue:
Una suspensión de PhB(OH)_{2} (50
mg, 0,413 milimoles), éster etílico de ácido
3-(6-bromopiridin-3-il)-2-[(1-terc-butoxicarbonilaminociclopentanocarbonil)amino]propiónico
(100 mg, 0,206 milimoles), PdCl_{2}(dppf) (25 mg, 0,031
milimoles) y K_{3}PO_{4} en 10 ml de DME se calienta a 85ºC
durante 18 h y a continuación se enfría hasta temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se somete a reparto a continuación entre agua
y EtOAC. La fase orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se
purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al
33%/hexano) para proporcionar el producto como un sólido blanco;
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (s ancho,1H), 7,93
(dd, 2H), 7,56-7,70 (m, 2H),
7,30-7,50 (m, 3H), 4,87 (q ap, 1H), 4,78 (s ancho,
1H), 4,06-4,24 (m, 2H), 3,08-3,24
(m, 2H), 2,05-2,40 (m, 2H),
1,65-1,88 (m, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (t, 3H).
Se prepara de forma similar:
Hidrocloruro de ácido
2-{[1-(2-mercapto-3-metilbutanoilamino)ciclopentanocarbonil]amino}-3-[6-(2-metoxifenil)-piridin-3-il]propanoico;
pf 133-134ºC.
El material de partida, éster etílico de ácido
2-[(1-terc-utoxicarbonilaminociclopentanocarbonil)amino]-3-[6-(2-metoxifenil)-piridin-3-il]-propiónico,
se prepara a partir de ácido 2-metoxifenilborónico;
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (s ancho, 1H),
7,70-7,80 (m, 2H), 7,55 (d ancho, 1H), 7,37 (dt,
1H), 7,07 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,90 (q ap, 1H), 4,80 (s ancho,
1H), 4,17 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,08-3,22 (m, 2H),
2,05-2,40 (m, 2H), 1,65-1,85 (m,
6H), 1,41 (s, 9H), 1,23 (t, 3H).
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula
o de la fórmula
Ia
en el
que
Het representa arilo heterocíclico
monocíclico;
Ar representa arilo carbocíclico o
heterocíclico;
R_{1} representa hidrógeno o acilo;
R_{2} representa hidrógeno, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, arilo carbocíclico o heterocíclico,
aril(carbocíclico o
heterocíclico)-alquilo(de 1 a 7 átomos de
carbono), cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo(de 1 a 7 átomos de
carbono), biarilo, biaril-alquilo(de 1 a 7
átomos de carbono), (hidroxi, alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono) o aciloxi)-alquilo(de 1 a 7 átomos
de carbono) o alquil(de 1 a 7 átomos de carbono)-(tio,
sulfinil o sulfonil)-alquilo(de 1 a 7 átomos
de carbono);
R_{3} representa hidrógeno o alquilo de 1 a 7
átomos de carbono; o R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono
al que están unido representan cicloalquilideno o cicloalquilideno
condensado a benzo;
R_{4} representa hidrógeno, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, alquilo substituido,
aril-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono) o
biaril-alquilo(de 1 a 7 átomos de
carbono);
R_{5} representa alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alquilo substituido, aril-alquilo(de
1 a 7 átomos de carbono) o biaril-alquilo(de
1 a 7 átomos de carbono);
A, junto con el átomo de carbono al que está
unido, forma un anillo y representa un radical cicloalquilideno de 3
a 10 miembros o cicloalquenilideno de 5 a 10 miembros que puede
estar substituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o
aril-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono) o
puede estar condensado a un anillo de 5-7 miembros
carbocíclico saturado o insaturado; o A, junto con el carbono al que
está unido, representa oxacicloalquilideno, tiacicloalquilideno o
azacicloalquilideno de 5 a 6 miembros opcionalmente substituido por
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o
aril-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono); o
A, junto con el átomo de carbono al que está unido, representa
2,2-norbornilideno;
m es cero o 1-3;
Y representa 5-tetrazolilo,
carboxilo o carboxilo derivado en forma de un éster
farmacéuticamente aceptable;
un derivado de disulfuro que deriva de dicho
compuesto en el que R_{1} es hidrógeno; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el carbono asimétrico con el substituyente Y tiene la
configuración S.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Het representa tienilo, furanilo, oxazolilo, piridilo,
tiazolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente substituido por
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Ar representa arilo carbocíclico monocíclico o arilo
heterocíclico monocíclico.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, de la fórmula
en el que Het representa arilo
heterocíclico monocíclico; Ar representa arilo carbocíclico o
heterocíclico monocíclico o bicíclico; R_{1} representa hidrógeno
o acilo derivado con carboxilo; R_{2} representa alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, hidroxi-alquilo(1 a 7
átomos de carbono), [alquil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-tio- o alcoxi(1 a 7 átomos de
carbono)]-alquilo(1 a 7 átomos de carbono),
arilo carbocíclico o heterocíclico, aril(carbocíclico o
heterocíclico)-alquilo(1 a 7 átomos de
carbono), cicloalquilo, cicloalquil-alquilo(1
a 7 átomos de carbono) o biaril-alquilo(1 a 7
átomos de carbono); Y representa 5-tetrazolilo,
carboxilo o carboxilo derivado en la forma de un éster
farmacéuticamente aceptable; n representa 2-6; un
derivado de disulfuro que deriva de dicho compuesto en el que
R_{1} es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que n es 2, 4 ó 5.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que Het es tienilo, furanilo, oxazolilo, piridilo,
tiazolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente substituido por
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Ar es arilo carbocíclico
monocíclico o arilo heterocíclico monocíclico; R_{1} representa
hidrógeno, alquil-alcanoílo(de 1 a 7 átomos
de carbono), alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi(de
1 a 7 átomos de carbono)-alcanoílo(de 1 a 7
átomos de carbono) o aroílo heterocíclico o carbocíclico; R_{2}
representa alquilo de 2 a 4 átomos de carbono interrumpido por S u
O, alquilo de 2 a 5 átomos de carbono o ciclohexilmetilo; Y
representa 5-tetrazolilo, carboxilo,
alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-carbonilo,
aril(carbocíclico o
heterocíclico)-alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-carbonilo, \alpha-[alcanoiloxi(de
1 a 7 átomos de carbono)-, alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-carbonil- o
di-alquil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-aminocarbonil-]alcoxi(de 1 a 7
átomos de carbono)-carbonilo; n es 2, 4 ó 5; o una y
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Het representa piridilo,
pirimidinilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido por
alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
Ar representa arilo carbocíclico monocíclico o
arilo heterocíclico monocíclico;
R_{1} representa hidrógeno, alcanoílo de 1 a 7
átomos de carbono, metoxi-alcanoílo(de 1 a 7
átomos de carbono), benzoílo o piridilcarbonilo;
R_{2} representa alquilo de 2 a 5 átomos de
carbono, ciclohexilmetilo o alquilo de 2 a 4 átomos de carbono
interrumpido por O o S;
Y representa 5-tetrazolilo,
carboxilo, alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-carbonilo, benciloxicarbonilo,
piridilmetoxicarbonilo, \alpha-[alcanoiloxi(de 1 a 7 átomos
de carbono)-, alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-carbonil- o
di-alquil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-aminocarbonil-]alcoxi(de 1 a 7
átomos de carbono)-carbonilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, de la fórmula
en el que Het representa piridilo,
pirimidinilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido por
alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
Ar representa arilo carbocíclico monocíclico o
arilo heterocíclico monocíclico;
R_{1} representa hidrógeno, alcanoílo de 1 a 7
átomos de carbono, metoxi-alcanoílo(de 1 a 7
átomos de carbono), benzoílo o piridilcarbonilo;
R_{2} representa alquilo de 2 a 5 átomos de
carbono, ciclohexilmetilo o alquilo de 2 a 4 átomos de carbono
interrumpido por O o S;
R_{4} y R_{5} representan alquilo de 1 a 7
átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono substituido
por alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-carbonilo, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de
carbono, alcanoil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-tio, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono,
alquil(de 1 a 7 átomos de carbono)-tio,
hidroxi, di-alquil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-amino, alcanoil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-amino, morfolino, piperidino, pirrolidino o
1-alquil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-piperazino;
Y representa 5-tetrazolilo,
carboxilo, alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-carbonilo, benciloxicarbonilo,
piridilmetoxicarbonilo, \alpha-[alcanoiloxi(de 1 a 7 átomos
de carbono)-, alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-carbonil- o
di-alquil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-aminocarbonil-]alcoxi(de 1 a 7
átomos de carbono)-carbonilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2
en el que Het representa piridilo,
pirimidinilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente substituido por
alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
Ar representa alquilo carbocíclico monocíclico o
arilo heterocíclico monocíclico;
W representa CH_{2}, O, S o NR_{6} en el que
R_{6} es hidrógeno, acilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o
aril-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono);
R_{1} representa hidrógeno, alcanoílo de 1 a 7
átomos de carbono, metoxi-alcanoílo(de 1 a 7
átomos de carbono), benzoílo o piridilcarbonilo;
R_{2} representa alquilo de 2 a 5 átomos de
carbono, ciclohexilmetilo o alquilo de 2 a 4 átomos de carbono
interrumpido por O o S;
Y representa 5-tetrazolilo,
carboxilo, alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-carbonilo, benciloxicarbonilo,
piridilmetoxicarbonilo, \alpha-[alcanoiloxi(de 1 a 7 átomos
de carbono)-, alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-carbonil- o
di-alquil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-aminocarbonil-]alcoxi(de 1 a 7
átomos de carbono)-carbonilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que Het representa 3-piridilo, 2-, 4- o
5-pirimidinilo, 2- o 3-tienilo, 2- o
3-furanilo, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4-
o 5-isoxazolilo o 4- o 5-tiazolilo,
cada uno opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono; Ar representa arilo carbocíclico o heterocíclico
monocíclico; R_{1} representa hidrógeno o alcanoílo de 1 a 7
átomos de carbono; R_{2} representa alquilo de 3 a 5 átomos de
carbono; Y representa 5-tetrazolilo, carboxilo,
alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-carbonilo,
benciloxicarbonilo, piridilmetoxicarbonilo,
\alpha-[alcanoiloxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-,
alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-carbonil-
o di-alquil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-aminocarbonil-]alcoxi(de 1 a 7
átomos de carbono)-carbonilo; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, de fórmula III o IIIa, en el que Het representa piridilo,
tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente
substituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Ar representa
fenilo o fenilo substituido por uno o más substituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi de 1 a 7
átomos de carbono, nitro, amino y alcanoil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-amino; R_{1} representa hidrógeno o
alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; R_{2} representa alquilo de
1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono
substituido por alquil(de 1 a 7 átomos de
carbono)-tio, fenilo, fenilo substituido por
hidroxi, o ciclohexilo; R_{4} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7
átomos de carbono; R_{5} es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
fenil-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono) o
piridil-alquilo(de 1 a 7 átomos de carbono)
en el que el resto de piridilo está substituido por halógeno o
tienilo; e Y representa carboxilo o alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-carbonilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, de la fórmula
en el
que
Ar representa arilo carbocíclico monocíclico, 2-
o 3-tienilo, 3-piridilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2- o
3-furanilo o 5-pirimidinilo, cada
uno opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
R^{1} representa hidrógeno o alcanoílo de 1 a 7
átomos de carbono;
R^{2} representa alquilo de 3 a 5 átomos de
carbono, ciclohexilmetilo o alquilo de 2 a 4 átomos de carbono
interrumpido por O o S;
Y representa carboxilo o alcoxi(de 1 a 7
átomos de carbono)-carbonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, en el que Y representa carboxilo o alcoxi(de 1 a 7 átomos
de carbono)-carbonilo; R^{1} representa hidrógeno
o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; R^{2} representa
n-propilo, isopropilo, n-butilo o
isobutilo; y Ar representa fenilo o fenilo substituido por halo,
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de
carbono, nitro, amino o acilamino; o Ar representa 2- o
3-tienilo, 3-piridilo, 2- o
3-furanilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo o
5-pirimidinilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que Ar-Het en combinación representa
5-Ar-(2- o 3-tienilo),
2-Ar-(4- o 5-oxazolilo),
2-Ar-(4- o 5-tiazolilo),
5-Ar-(3-[1,2,4]oxadiazolilo),
6-Ar-3-piridilo o
5-Ar-(2- o 3-furanilo); y Ar
representa arilo carbocíclico monocíclico, tienilo, furanilo,
piridilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirimidinilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, en el que Ar-Het combinado representa
5-fenil-2-tienilo,
4-fenil-2-tienilo,
4-metil-2-fenil-5-oxazolilo,
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-tiazolilo,
5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-3-[1,2,4]oxadiazolilo,
6-(3-tienil)-3-piridinilo,
6-(3-piridinil)-3-piridinilo,
6-(2-tienil)-3-piridinilo,
6-(3-furanil)-3-piridinilo,
6-(3-nitrofenil)-3-piridinilo,
6-(3-acetilaminofenil)-3-piridinilo,
6-(3-aminofenil)-3-piridinilo,
6-(2-furanil)-3-piridinilo,
6-(2-tiazolil)-3-piridinilo,
6-(2-metoxifenil)-3-piridinilo
o
6-fenil-3-piridinilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, que es ácido
2-{[1-(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)ciclopentacarbonil]amino}-3-[6-(tien-2-il)piridin-3-il]propiónico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación y un
portador.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, para la fabricación de una composición
farmacéutica para inhibir enzima conversora de endotelina o para
tratar trastornos dependientes de endotelina en un mamífero.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6497998A | 1998-04-23 | 1998-04-23 | |
| US64979 | 1998-04-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2237917T3 true ES2237917T3 (es) | 2005-08-01 |
Family
ID=22059547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99923433T Expired - Lifetime ES2237917T3 (es) | 1998-04-23 | 1999-04-21 | Ciertos inhibidores tiolicos substituidos con heteroarilo de enzima conversora de endotelina. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1080104B1 (es) |
| JP (1) | JP3646062B2 (es) |
| AT (1) | ATE288922T1 (es) |
| AU (1) | AU750048B2 (es) |
| CA (1) | CA2324251A1 (es) |
| DE (1) | DE69923676T2 (es) |
| ES (1) | ES2237917T3 (es) |
| IL (1) | IL138688A0 (es) |
| PT (1) | PT1080104E (es) |
| WO (1) | WO1999055723A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200004679B (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6426354B1 (en) | 1998-04-23 | 2002-07-30 | Novartis Ag | Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme |
| US6423727B1 (en) | 1998-04-23 | 2002-07-23 | Novartis Ag | Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme |
| JP4603646B2 (ja) * | 1999-11-15 | 2010-12-22 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | 新規なジピリジル誘導体 |
| NL1014353C2 (nl) * | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van (R) -2-broom-3-fenylpropaanzuur. |
| US20020028799A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-03-07 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
| US6670479B2 (en) * | 2001-03-07 | 2003-12-30 | Advanced Research And Technology Institute, Inc. | Amination process |
| US6777443B2 (en) | 2001-05-15 | 2004-08-17 | Novartis Ag | Dipeptide derivatives |
| JP4263095B2 (ja) | 2001-09-21 | 2009-05-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ａｃｅおよびｎｅｐの両阻害剤としてのピラン誘導体 |
| AU2003244467A1 (en) | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Kaneka Corporation | Process for production of optically active 2-halogeno- carboxylic acids |
| TWI259079B (en) | 2002-02-08 | 2006-08-01 | Merck & Co Inc | N-biphenyl(substituted methyl)aminocycloalkanecarboxamide derivatives |
| DE60303441T2 (de) | 2002-02-08 | 2006-09-21 | Merck & Co., Inc. | N-biphenylmethylaminocycloalkancarboxamid-derivative |
| JP4047365B2 (ja) | 2006-01-11 | 2008-02-13 | 生化学工業株式会社 | シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法 |
| CA2636765C (en) | 2006-01-11 | 2014-03-18 | Seikagaku Corporation | Cycloalkylcarbonylamino acid ester derivative and process for producing the same |
| JP3975226B2 (ja) | 2006-01-11 | 2007-09-12 | 生化学工業株式会社 | シクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体及びその製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5432186A (en) * | 1993-11-16 | 1995-07-11 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclic amino acid derivatives |
| FR2745570B1 (fr) * | 1996-03-04 | 1998-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives soufres comportant une liaison retroamide, leur procede et intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments, et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2745571B1 (fr) * | 1996-03-04 | 1998-06-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives soufres comportant une liaison amide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1999
- 1999-04-21 AT AT99923433T patent/ATE288922T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 JP JP2000545881A patent/JP3646062B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-21 WO PCT/EP1999/002694 patent/WO1999055723A1/en not_active Ceased
- 1999-04-21 PT PT99923433T patent/PT1080104E/pt unknown
- 1999-04-21 ES ES99923433T patent/ES2237917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 AU AU40319/99A patent/AU750048B2/en not_active Ceased
- 1999-04-21 EP EP99923433A patent/EP1080104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 IL IL13868899A patent/IL138688A0/xx unknown
- 1999-04-21 DE DE69923676T patent/DE69923676T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-21 CA CA002324251A patent/CA2324251A1/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-09-06 ZA ZA200004679A patent/ZA200004679B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002513029A (ja) | 2002-05-08 |
| ZA200004679B (en) | 2002-04-24 |
| DE69923676D1 (de) | 2005-03-17 |
| EP1080104A1 (en) | 2001-03-07 |
| ATE288922T1 (de) | 2005-02-15 |
| EP1080104B1 (en) | 2005-02-09 |
| WO1999055723A1 (en) | 1999-11-04 |
| AU4031999A (en) | 1999-11-16 |
| JP3646062B2 (ja) | 2005-05-11 |
| DE69923676T2 (de) | 2006-01-12 |
| PT1080104E (pt) | 2005-06-30 |
| IL138688A0 (en) | 2001-10-31 |
| AU750048B2 (en) | 2002-07-11 |
| CA2324251A1 (en) | 1999-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5294632A (en) | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives | |
| US5155100A (en) | Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives | |
| KR100908152B1 (ko) | 바소펩티다제 억제제로서 ｎ-말단 2-티오아실기를 갖는디펩티드 유도체 | |
| JP4350306B2 (ja) | エンドセリン変換酵素のチオール型阻害剤 | |
| US5508266A (en) | Gem-disubstituted amino acid derivatives | |
| EP1080104B1 (en) | Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme | |
| JP3647914B2 (ja) | 環式アミノ酸誘導体 | |
| US5432186A (en) | Cyclic amino acid derivatives | |
| ES2274106T3 (es) | Derivados de pirano como inhibidores tanto de ace como de nep. | |
| US6423727B1 (en) | Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme | |
| US6426354B1 (en) | Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme | |
| US5426103A (en) | Certain macrocyclic lactam derivatives | |
| EP0868428B1 (en) | Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| WO2001077095A2 (en) | Derivatives of alpha-mercaptoacetamide |