ES2238074T3

ES2238074T3 - Uso de depuradores, inhibidores o antagonistas de no en el tratamiento de la migraña.

Info

Publication number: ES2238074T3
Application number: ES95918128T
Authority: ES
Inventors: Jes Olesen
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-05-11
Filing date: 1995-05-10
Publication date: 2005-08-16
Anticipated expiration: 2015-05-10
Also published as: DE69534118T2; PT758890E; AU2417995A; EP0758890B1; DK0758890T3; JPH10500129A; ATE291909T1; EP0758890A1; WO1995031195A1; AU704059B2; US6265441B1; CA2189762C; JP2007137906A; CA2189762A1; SI0758890T1; DE69534118D1

Abstract

SE DESCRIBE EL USO DE BARREDORES NO, DE UN INHIBIDOR O ANTAGONISTA PARA PRODUCIR UN COMPUESTO FARMACEUTICO DESTINADO AL TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA O DE OTROS TIPOS DE DOLOR DE CABEZA DE NATURALEZA VASCULAR, ASI COMO UN METODO PARA TRATAR LA MIGRAÑA U OTROS TIPOS DE DOLOR DE CABEZA DE NATURALEZA VASCULAR EN LOS MAMIFEROS, QUE INCLUYE LA ADMINISTRACION A DICHO MAMIFERO DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN BARREDOR NO, UN INHIBIDOR O UN ANTAGONISTA. EL PRINCIPIO ACTIVO ES DESEABLEMENTE UN INHIBIDOR DE LA SINTESIS NO, PREFERIBLEMENTE L-NMMA.

Description

Uso de depuradores, inhibidores o antagonistas de NO en el tratamiento de migraña.

La presente invención se refiere al uso de un depurador o un inhibidor o antagonista de NO en el tratamiento profiláctico o agudo de migraña u otras migrañas vasculares en mamíferos incluyendo seres humanos.

Se han propuesto muchas teorías de la causa de la migraña y se han revisado algunas.

Durante un siglo se ha sabido que la nitroglicerina o trinitrato de glicerilo puede inducir cefalea. El trinitrato de glicerilo, que se puede considerar como un profármaco del óxido nítrico, induce una cefalea moderada a suave en sujetos sanos. El presente inventor y colaboradores han realizado previamente una investigación (Olesen y col., NeuroReport 4, 1027-1030 (1993)) para estudiar si los pacientes con migraña son más sensibles al óxido nítrico que los sujetos no migrañosos, y se ha encontrado que la cefalea inducida por trinitrato de glicerilo era significativamente más grave en los que sufren migraña, que duran más y que satisfacen los criterios diagnósticos para la migraña más frecuente. Sin embargo, hasta ahora no se ha reconocido que la migraña, como distinta de la cefalea en general, está inducida por el trinitrato de glicerilo e histamina, ni lo hacen así mediante la activación de la ruta de óxido nítrico-monofosfato cíclico de guanilato (cGMP) y que esta ruta puede jugar un papel central en la patofisiología de la migraña u otras cefaleas vasculares, como se explica en más detalle más adelante.

La patofisiología vascular de la migraña se ha evaluado en un considerable detalle. La migraña aura se cree que está producida por una depresión de esparcimiento cortical (una lenta despolarización de esparcimiento de neuronas y células de la neuroglía), y el dolor se debe probablemente a la despolarización de los terminales nerviosos perivasculares corticalmente y/o alrededor de las grandes arterias cerebrales y extracerebrales basales. Sin embargo, estos hallazgos no explican el dolor en la migraña sin aura. En base a experimentos de animales, se ha sugerido que el dolor de migraña se debe a inflamación neurogénica perivascular alrededor de las arterias durales y meníngeas. Este proceso se sabe que está asociado a la liberación de transmisores neuropeptídicos desde terminales nerviosos trigéminos perivasculares.

Durante los ataques de migraña, las concentraciones de la sustancia P (el mediador primario de inflamación neurogénica) permanece normal en la sangre venosa yugular externa mientras que las concentraciones del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) se incrementan. Sin embargo, la sustancia P y el CGRP no son probablemente los mediadores químicos primarios del dolor de migraña, ya que ninguna sustancia que produce dolor significativo cuando se inyecta en el músculo temporal y el CGRP no produce una cefalea cuando se infunde por vía intravenosa en seres humanos. Aunque estas sustancias podrían ser nociceptivas cuando se liberan localmente en altas concentraciones, parece que otras moléculas pueden ser más importantes.

Óxido nítrico y dolor

El óxido nítrico (NO) tiene un gran número de efectos por todo el cuerpo humano. Es un radical libre que es altamente reactivo y es un efector molecular de citotoxicidad inducida por macrófagos activados. Además, es el más importante de los factores relajantes derivados de endotelio. Después de su formación, el NO se difunde en el músculo liso vascular donde activa la guanilato ciclasa soluble. Esto da como resultado la formación de cGMP que, a su vez, relaja el músculo y dilata los vasos sanguíneos. La óxido nítrico sintasa cataliza la síntesis de NO a partir de L-arginina, y esta enzima está presente en fibras nerviosas que rodean los vasos sanguíneos cerebrales en animales y seres humanos. Sin embargo, el efecto del óxido nítrico formado en estos nervios es desconocido. El óxido nítrico también se encuentra en el SNC y se ha mostrado que juega un papel importante en el procesamiento central de los estímulos del dolor; facilita la transmisión de impulsos nocivos desde la periferia del tálamo y el neocortex y, por lo tanto, potencia el dolor.

El presente inventor ha encontrado ahora que la ruta óxido nítrico-GMP cíclico juega un papel central en la patofisiología de las cefaleas vasculares. En particular la presente invención se puede expresar en tres partes como si-
gue:

1.: La activación de la ruta óxido nítrico-GMP cíclico produce migraña en migrañosos, cefalea en racimos en sufridores de cefalea en racimos y cefalea vascular no específica en otros.

2.: Los fármacos que son eficaces en el tratamiento de migraña y otras cefaleas vasculares y que en general no son analgésicos ejercen su actividad inhibiendo una o más etapas en la ruta óxido nítrico-GMP cíclico ejerciendo efectos que antagonizan los efectos de los productos de esta ruta.

3.: Las sustancias que producen cefalea vascular hacen eso estimulando una o más etapas en la ruta óxido nítrico-GMP cíclico o ejerciendo efectos que son agonistas para aquellos de una o más etapas en esta ruta.

Más particularmente dichas investigaciones descritas más adelante indican que los depuradores o inhibidores o antagonistas de NO se pueden usar para el tratamiento de migraña u otras cefaleas vasculares.

De acuerdo a lo anterior, la presente invención proporciona el uso de un depurador o de un inhibidor o antagonista de NO para una enzima, coenzima, cofactor u otro factor en, o producto de, la ruta óxido nítrico-GMP cíclico, para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o agudo de migraña u otras cefaleas vasculares en mamíferos, con tal que cuando dicho depurador, inhibidor, o antagonista es un análogo de arginina de fórmula

1

en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo, R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro y R_{3} representa un grupo amino, metilamino, etilamino, hidrazino, metilo o etilo entonces no está en la forma de una sal o amida de un inhibidor de la ciclooxigenasa: y además con tal que dicho depurador, inhibidor, o antagonista no sea un derivado de beta-naftoquinona de la fórmula

2

en la que R representa un grupo de fórmula -NH-CO-NH_{2}, o -NH-CO-H_{3}, o un grupo hidroxilo, o las sales de adición orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Apropiadamente, el principio activo usado según la invención no es un inhibidor de la NO sintasa o un inhibidor de la guanilato ciclasa. Además, el principio activo usado según la invención puede ser adecuadamente un antagonista de cGMP, un antagonista de una proteína quinasa dependiente de cGMP, o un depurador de NO.

Además, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento profiláctico o agudo de migraña u otras cefaleas vasculares en mamíferos, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz para dicho tratamiento de un depurador de NO o de un inhibidor o antagonista de una enzima, coenzima, cofactor u otro factor en, o producto de, la ruta óxido nítrico-GMP cíclico.

En consecuencia el inhibidor de la NO sintasa usado según la invención es un derivado de arginina como los descritos en la patente de Estados Unidos nº 5028627 y preferiblemente es un L-NMMA, es decir, L-NG-monometilarginina.

L-NMMA está disponible de Sigma Chemical Company Limited, Fancy Road, Poole, Dorset SH17 7NH, Inglaterra.

A este respecto se debe mencionar que el inhibidor de la NO sintasa usado según la invención se pretende para inhibición de uno o más de las enzimas NO sintasa conocidas.

Apropiadamente el inhibidor de la guanilato ciclasa usado según la invención es azul de metileno.

Apropiadamente los depuradores de NO incluyen complejos de metales de transición como se describe en la solicitud de patente internacional WO 94/26263, por ejemplo, Ferrioxamina B y ácido Dietilentriaminapentaacético, hierro (III).

Muchos inhibidores de la NO sintasa, por ejemplo L-NMMA, son capaces de formar sales. Así pues, la presente invención incluye inhibidores de la NO sintasa en forma de sales, en particular sales de adición de ácido.

Las sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácido serán normalmente farmacéuticamente aceptables aunque las sales de sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Así pues, las sales preferidas incluyen las formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, succínico, oxálico, fumárico, maleico, maleico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico e isetiónico. Las sales de los compuestos de los inhibidores de la NO sintasa se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto apropiado en la forma de la base libre con el ácido apropiado.

Mientras que pueda ser posible que los inhibidores de la NO sintasa se administren en forma del compuesto químico bruto, es preferible presentarlos como una formulación farmacéutica. De acuerdo a un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende el inhibidor de la NO sintasa o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos. El (los) vehículo (s) debe (n) ser "aceptable (s)" en el sentido de que sea (n) compatible (s) con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.

Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), recital y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la vía más adecuada puede depender por ejemplo de la condición y trastorno del paciente. Las formulaciones pueden convenientemente estar presentes en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el inhibidor de la NO-sintasa o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable ("ingrediente activo") con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general las formulaciones se preparan poniendo uniforme e íntimamente en asociación el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y entonces, si es necesario, configurando el producto en la formulación deseada.

Las formulaciones adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso; o en forma una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar en forma de un bolo, electuario o pasta.

Un comprimido se puede preparar mediante compresión o moldeamiento, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos se pueden preparar mediante compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma suelta tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante, lubricante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden opcionalmente revestir o y se pueden formular de manera que proporcionen liberación lenta o controlada del ingrediente activo en ellos.

Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensión estéril acuosa y no acuosa que puede incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosificación unitaria o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina estéril, agua para inyección, inmediatamente antes de uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente.

Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar en forma de un supositorio con los vehículos usuales tales como manteca de cacao o polietilenglicol.

Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo, por vía bucal o sublingual, incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Las formulaciones de dosificación unitarias preferidas son las que contienen una dosis eficaz, como se indica en esta memoria descriptiva más adelante, o una fracción apropiada de las mismas, del ingrediente activo.

Se debe entender que además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tengan relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.

Los inhibidores de la NO sintasa se pueden administrar por vía oral o mediante inyección a una dosis de entre 1 a 100 mg/kg al día. Cuando los inhibidores de la NO sintasa se proporcionan mediante inyección, ésta normalmente estará en forma de un bolo intravenoso o mediante infusión, preferiblemente esta última. El intervalo de dosificación para seres humanos adultos está en general entre 70 mg y 2,5 g/día y preferiblemente entre 250 mg y 2 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de compuesto de la invención que es eficaz a tal dosificación o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades conteniendo entre 5 mg y 500 mg, usualmente alrededor de entre 10 mg y 200 mg.

La L-NMMA se administra preferiblemente mediante inyección, convenientemente en forma de una infusión de manera que se administre al día entre 5 y 250 mg/kg de L-NMMA. La L-NMMA también se puede administrar mediante bolo intravenoso en cuyo caso la máxima dosis por bolo es 20 mg/kg y preferiblemente 10 mg/kg, la cantidad total de L-NMMA administrada mediante este procedimientos en un día estará entre 5 y 250 mg/kg.

La dosis del inhibidor de la NO sintasa variará según la potencia del inhibidor, su selectividad para la forma inducible de la enzima y la dosis a la que se hacen evidentes los efectos farmacológicamente adversos. Los expertos en la técnica tendrán en cuenta estos factores cuando determinen la dosis de inhibidor a administrar.

Lo que se establece anteriormente como inhibidores de la NO sintasa, formulaciones, dosis y administración de dichos inhibidores, se aplica también a los otros principios activos usados hasta el punto que sean capaces de formar sales, adecuados para las formulaciones establecidas, eficaces en las dosis establecidas, y adecuados para la vía de administración establecida, respectivamente.

La presente invención se basa en investigaciones extensas llevadas a cabo por el inventor y descritas en detalle más adelante.

En la siguiente descripción de las investigaciones llevadas a cabo se hace referencia a los dibujos que comprenden las figuras 1 a 4. La leyenda que pertenece a dichas figuras es como sigue.

Fig. 1. Puntuaciones medias de cefaleas (escala 0 a 10) durante y después de cuatro dosis de trinitrato de glicerilo intravenoso en sujetos libres de cefalea el día 2 de dos estudios separados. El trinitrato de glicerilo se infundió durante diez minutos, y durante este período se observó un rápido incremento en cefalea. A esto siguió un período de eliminación por lavado de diez minutos, que dio como resultado un rápido descenso de cefalea. Existió una variación relativamente baja día a día y un efecto techo a aproximadamente 0,5 \mu kg -1 min -1.

Fig. 2. Comparación de las puntuaciones medias de cefalea (escala 0-10) en respuesta a trinitrato de glicerilo (0,5 \mu kg -1 min -1 durante 20 minutos) en migrañosos (círculos en blanco) y no migrañosos (círculos en negro).

Fig. 3. Cambios relativos en la velocidad de sangre media \pm ETM en la arteria cerebral media durante cuatro dosis ascendentes de infusión de trinitrato de glicerilo en controles humanos (círculos en negro), sufridores de cefalea de tipo tensión (cuadrados en negro) y sufridores de migraña (círculos en blanco).

Fig. 4. Relación entre intensidad de cefalea y la respuesta a la velocidad de sangre de la arteria cerebral media (MCA) a nitroglicerina durante 3 horas donde se realizaron las mediciones de Doppler transcraneales. La puntuación de cefalea (mediana) y cambios estimados en el vaso de MCA se muestran para comparación.

Fig. 5. Posibles mecanismos de cefaleas inducidas por óxido nítrico (NO). El trinitrato de glicerilo se difunde a través del endotelio arterial cerebral y en las células de músculo liso se convierte en NO mediante mecanismos que son independientes de la NO sintasa. La histamina, mediante la interacción con el receptor H1 de la histamina, activa la NO sintasa, que cataliza la formación de NO en el endotelio. Después el óxido nítrico se difunde en el músculo liso vascular. El óxido nítrico de cualquier fuente se une al resto hemo de la guanilato ciclasa y comienza una cadena de reacciones que dan como resultado la relajación del músculo liso. No se sabe si el NO también alcanza el nervio perivascular donde, teóricamente podría excitar las fibras C que se proyectan al ganglio trigémino. [Ca2+]I concentración de Ca2+ citosólico.

El trinitrato de glicerilo puede como previamente se ha mencionado estar relacionado como un profármaco del óxido nítrico ya que sus efectos biológicos se deben a la formación de NO. Es una molécula soluble en lípidos y por lo tanto fácilmente cruza las membranas biológicas, incluyendo la barrera sangre-cerebro. El propio óxido nítrico no se puede usar experimentalmente debido a su rápida inactivación, y por lo tanto el trinitrato de glicerilo se ha usado para estudiar experimentalmente la cefalea asociada a NO (Fig. 1).

La infusión intravenosa continua de trinitrato de glicerilo produjo una cefalea dependiente de dosis y reproducible durante la duración de la infusión, y la cefalea desapareció rápidamente después de la discontinuación de la infusión. No se experimentó ningún dolor en ninguna otra parte del cuerpo. En voluntarios normales, la cefalea inducida tiene alguna, pero no todas, las características del ataque de migraña. Una dilatación dependiente de la dosis de las arterias temporales radiales y superficiales se produjo en paralelo con la cefalea, pero la cefalea tiende a desaparecer más rápido que al dilatación vascular. Ni la cefalea ni la dilatación arterial aumentaron cuando la dosis de trinitrato de glicerilo excedió de 0,5 \mug kg-1 min-1(efecto techo). Tanto la cefalea como la dilatación arterial duraron varias horas en respuesta al mononitrato isosórbido, un nitrato de larga duración. La cefalea aumentó mediante tratamiento con acetilcisteína, un dador de grupos tiol, que se sabe que potencia el efecto de nitratos en al circulación cardiaca. El efecto potenciador sobre la cefalea era paralelo al incremento de respuesta dilatoria de la arteria temporal superficial pero no de la radial.

En un intento de evaluar si la cefalea inducida por trinitrato de glicerilo era secundaria a la liberación de histamina, se pretrataron voluntarios normales doblemente a ciegas con mepiramona (un antagonista del receptor H1 de histamina) o solución salina antes de de la infusión de trinitrato de glicerilo. Estudios previos han mostrado que la mepiramina casi bloquea completamente la cefalea inducida por histamina pero no había ningún efecto sobre la cefalea inducida por trinitrato de glicerilo y, por lo tanto, esto no era secundario a la liberación de histamina. El trinitrato de glicerilo dilató en gran medida las arterias cerebrales pero no produjo ningún cambio en el flujo sanguíneo cerebral, indicando que no tiene ningún efecto sobre las arteriolas cerebrales. Estos cambios eran similares a los indicados por algunos autores durante los ataques de migraña sin aura donde las grandes arterias cefálicas se pueden haber dilatado pero el flujo sanguíneo permaneció normal.

La evidencia ha sugerido durante muchos años que los migrañosos son más sensibles a trinitrato de glicerilo que los no migrañosos. Sin embargo, estos estudios se adherían solamente parcialmente a los requerimientos diarios actuales de las condiciones experimentales controladas de ciego doble. Las características usadas para definir la cefalea de migraña no se puntuaron anticipadamente y no se exploraron las relaciones dosis respuesta.

En un estudio reciente, se compararon 17 migrañosos con 17 sujetos controles exentos de cefalea y con un grupo de sufridores de cefalea de tipo tensión. Se proporcionó trinitrato de glicerilo en forma de una infusión intravenosa continua en cuatro dosis ascendientes. La cantidad total de cefalea (suma de puntuaciones de dolor) durante el período experimental era significativamente mayor en migrañosos que en los sufridores de cefalea de tipo tensión o controles exentos de cefalea (Fig. 2). La cefalea en los migrañosos cumplían más a menudo los criterios diagnósticos operacionales para migraña de la Sociedad Internacional de Cefalea (Comité de clasificación de cefalea de la sociedad internacional de cefalea (1988) Cephalalgia 8 (supl. 7), 1-96) y era significativamente más intensa que en los sujetos normales. Después de la infusión, la cefalea, disminuía o desaparecía rápidamente en no migrañosos, pero se reducía solamente moderadamente 60 minutos después de la infusión en migrañosos. Ninguno de los sujetos control excepto 14 de 17 migrañosos requirieron tratamiento contra migraña específico después de la infusión. Dentro de 24 horas después de la infusión, 11 de los 17 migrañosos desarrollaron una cefalea que se caracterizó como una migraña típica. Además, el aumento de sensibilidad al trinitrato de glicerilo en migrañosos no era solo subjetivo ya que las mediciones Doppler transcraneales mostraron que la velocidad de la sangre en la arteria cerebral media se reducía más significativamente durante la infusión de trinitrato de glicerilo en migrañosos que en no migrañosos (Fig. 3). El trinitrato de glicerilo no cambió el flujo sanguíneo cerebral regional, y por lo tanto esto indicó que el trinitrato de glicerilo produjo un aumento de dilatación de la arteria cerebral media en sufridores de migraña.

En un estudio adicional para examinar si la nitroglicerina dadora de óxido nítrico induce un ataque típico de migraña, para excluir los efectos relacionados con placebo y describir la relación entre la dilatación de la arteria cerebral media y migraña provocada, cada paciente recibió aleatoriamente una infusión intravenosa de nitroglicerina (0,5 \mug/kg/min) o solución salina durante 20 minutos durante dos días de estudio diferentes separados al menos 7 días. En ambos días se puntuó la cefalea en una escala vertical de 10 puntos: 1 representando una cefalea muy suave (incluyendo sentimiento de presión o palpitaciones), 5 una cefalea moderada y 10 la cefalea peor posible. Además, las características de cefalea se registraron repetidamente y se compararon con los criterios de diagnósticos de la Sociedad Internacional de Cefalea (abreviadamente en inglés IHS). De los pacientes que completaban el estudio, 8 de 10 cumplieron los criterios de la IHS para migraña sin aura. Además, todos los pacientes que normalmente tuvieron ataques de migraña también tuvieron cefaleas unilaterales después de nitroglicerina. Solamente un sujeto desarrolló migraña después de placebo que descarta una respuesta placebo como la causa de migraña inducida por óxido nítrico (nitroglicerina). El patrón de tiempo de cefalea y dilatación de arteria cerebral media estimada se corresponden bien (Fig. 4). La tabla 1 indica las características clínicas de (a) ataques de migraña espontánea, (b) cefalea durante la infusión de nitroglicerina (20 minutos) y (c) cefalea pico después de la infusión de nitroglicerina.

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TABLA 1

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Implicación de NO endógeno en ataque de migraña

En un ensayo controlado, los sufridores de migraña desarrollaron cefalea con pulsaciones media a grave durante la infusión de histamina mientras que los sujetos control no desarrollaron tal cefalea. El efecto se bloqueó casi completamente mediante meripamina, y también se observó un pequeño efecto de cimetidina (un antagonista del receptor H2). Estudios recientes del efecto de histamina sobre las arterias craneales en primates y seres humanos sugirieron fuertemente que la histamina produce dilatación mediante la activación de un receptor H1 endotelial y por lo tanto induce la formación de NO. Por lo tanto la cefalea inducida por histamina es más probablemente una consecuencia de la formación de NO en los vasos sanguíneos craneales.

La prostaciclina es otra sustancia con un potencial para producir cefalea. Tiene efectos diferentes en diferentes estratos vasculares y en diferentes especies y su efecto en vasos sanguíneos craneales humanos no se ha esclarecido completamente. Sin embargo, en algunas especies y en algunos estratos basculares la prostaciclina induce la formación de NO. Además, el trinitrato de glicerilo aplicado localmente a la superficie pial induce la liberación de CGRP de las fibras nerviosas perivasculares, y por lo tanto el incremento observado en concentraciones de CGRP durante los ataques de migraña puede ser secundario a la formación de NO.

Implicación de NO en tipos adicionales de cefalea Ataques de cefalea en racimos

La administración de trinitrato de glicerilo a pacientes con cefalea en racimos durante un período de racimos (usualmente pacientes que tienen solamente 1-2 ataques al día que duran 30 minutos) dio como resultado el desarrollo de un ataque típico de cefalea en racimos en todos los pacientes con una latencia de 30-50 minutos. Los estudios posteriores confirmaron la provocación de ataques típicos de cefalea en racimos mediante trinitrato de glicerilo. La histamina, mediante la inducción de formación de NO endógeno cerebro-vascular como se ha descrito anteriormente, también puede producir ataques de cefalea en racimo en sufridores. Como en la migraña, el NO desencadena ataques solamente en individuos susceptibles y sorprendentemente después de un período de latencia largo. Por lo tanto, en ambas condiciones parece que el NO inicia una lenta reacción patológica que, eventualmente conduce al ataque.

Cefaleas vasculares sintomáticas

La meningitis y encefalitis, que producen cefalea grave, dan como resultado la formación de citocinas que estimulan la producción por macrofágos de NO. La endotoxina estimula la formación de citocinas y recientemente se ha mostrado que los migrañosos son más sensibles a las endotoxinas que los no migrañosos.

La hipoxia en otra causa conocida de cefalea vascular y se ha usado oxígeno puro como un tratamiento eficaz para la cefalea en racimos. La hipoxia incrementa la concentración de NO en vasos sanguíneos de varias especies mientras que la hiperoxia potencia la inactivación de NO y por lo tanto reduce y disminuye su efecto.

Después de trauma, a menudo se produce la cefalea con un retraso de horas o días. Después de un retraso similar se desarrolla una reacción inflamatoria, y esto se sabe que produce un incremento en la formación de NO mediante la inducción de la NO sintasa. Así pues, el componente vascular de la cefalea post-traumática se podría producir por formación endógena de NO. La enfermedad cerebrovascular isquémica está completamente asociada a la cefalea de tipo vascular, y aproximadamente en el diez por ciento de los casos, la cefalea se produce antes de accidente cerebrovascular (que se conoce como una cefalea centinela). Durante la agregación de plaquetas y formación de trombos, se libera un número de sustancias tales como 5-hidroxitriptamina, factor de activación de plaquetas, trombina y prostaciclina, y varias de éstas estimulan la formación de NO en el endotelio vascular cerebral. Por lo tanto, tanto la cefalea centinela como la cefalea durante accidente cerebrovascular podrían ser secundarias a la formación de trombo y concentraciones vasculares aumentadas de NO.

La formación de NO en una arteria cerebral se muestra en la Fig. 5. Un posible mecanismo de por el que el NO podría producir cefalea es por la dilatación de los vasos sanguíneos cerebrales y extracerebrales, y esto está soportado por estudios en los que se observó consistentemente dilatación arterial durante y después de la infusión de trinitrato de glicerilo. Sin embargo, esto puede no ser el único o incluso el mecanismo más importante ya que en sujetos sanos la dilatación persiste más tiempo que la cefalea. Además, la dilatación mecánica moderada puede no producir dolor incluso aunque la dilatación vigorosa en asociación con angioplastia por balón no induce cefalea grave. Otra posibilidad es que el NO produzca cefalea mediante un efecto directo sobre los nervios sensoriales perivasculares. La óxido nítrico sintasa está presente en nervios periarteriales cerebrales, y predominantemente en aquellos que surgen del ganglio esfenopalatino. Pocas si alguna de las fibras que se proyectan al ganglio trigémino contiene NO sintasa. Sin embargo, las neuronas cerebrales que no contienen NO sintasa son particularmente vulnerables a los efectos tóxicos del NO, y ya que el NO no es una molécula nociva, podría activar las fibras nerviosas sensoriales directamente.

Todavía no se entiende por qué los que padecen migraña responden con cefalea más intensa al NO que los controles sanos. Se ha observado un incremento de sensibilidad en respuesta a tanto el trinitrato de glicerilo (que no depende de la NO sintasa) como a la histamina (que depende de la NO sintasa (Fig. 5)). Así pues, un incremento de actividad de la NO sintasa no puede explicar los hallazgos observados con trinitrato de glicerilo, y un descenso de actividad de la NO sintasa con regulación hacia arriba secundaria de la guanilato ciclasa no puede explicar los hallazgos observados con histamina. Un aumento de conversión de trinitrato de glicerilo en NO en migrañosos podría explicar el incremento se sensibilidad al trinitrato de glicerilo pero no a la histamina. Por lo tanto, se puede concluir que la alteración en migrañosos debe estar hacia abajo del NO, por ejemplo, un incremento de la actividad de la guanilato ciclasa u otro ejemplo y/o cofactor y/o receptor en la cascada de reacciones desencadenada por NO. Como alternativa, los pacientes con migraña pueden ser más vulnerables a uno de los muchos efectos tóxicos del NO tal como una inhibición enzimática y formación de peroxinitrato con peroxidación de lípidos.

Claims

1. Uso de un inhibidor de la NO sintasa, un inhibidor de la guanilato ciclasa, un antagonista de cGMP, un antagonista de una proteína quinasa dependiente de cGMP, o un depurador de NO, para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico o agudo de migraña u otras cefaleas vasculares en mamíferos; con tal que cuando dicho depurador, inhibidor, o antagonista sea un análogo de arginina de la fórmula

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en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo, R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro y R_{3} representa un grupo amino, metilamino, etilamino, hidrazino, metilo o etilo entonces no está en la forma de una sal o amida de un inhibidor de ciclooxigenasa: y además con tal que dicho depurador, inhibidor, o antagonista no sea un derivado de beta-naftoquinona de la fórmula

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2. Uso según la reivindicación 1, en el que el principio activo usado en un inhibidor de la NO sintasa.

3. Uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el principio activo usado es L-NMMA.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición farmacéutica es para el tratamiento agudo de migraña u otras cefaleas vasculares en mamíferos.