ES2238418T3 - Solucion acuosa estable de desoxifructosazina. - Google Patents
Solucion acuosa estable de desoxifructosazina.Info
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Abstract
Una solución acuosa de desoxifructosazina que presenta un pH de 3 a 5.
Description
Solución acuosa estable de
desoxifructosazina.
La presente invención se refiere a una solución
acuosa estable de desoxifructosazina principalmente para su
utilización farmacéutica para administración oral.
La desoxifructosazina o
(2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutilpirazina)]
es conocida por sus propiedades antidiabéticas (WO97/28813).
Las soluciones acuosas y principalmente las
destinadas a la administración oral deben ser fisicoquímicamente
estables durante varias semanas al mes y eso, en condiciones de
temperatura variable.
Se ha encontrado ahora que para tener un máximo
de estabilidad, las soluciones acuosas de desoxifructosazina deben
presentar un pH de 3 a 5, y con preferencia de 3,5 a 4,5, y más
particularmente de 4.
Fuera de este intervalo de pH, la inestabilidad
de la solución crece rápidamente y la solución contiene productos
de degradación en cantidad incompatible con un uso farmacológico.
Así, el porcentaje de un producto de degradación A llega a ser
elevado e inaceptable cuando disminuye el pH de la solución acuosa y
el porcentaje de un producto de degradación B llega a ser elevado e
inaceptable cuando aumenta el pH de la solución acuosa.
El pH de la solución acuosa se obtiene por medio
de un ácido farmacéuticamente aceptable o de un sistema tampón
farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido y una base. Como
ácido farmacéuticamente aceptable, se puede utilizar por ejemplo el
ácido cítrico, el ácido fosfórico, el ácido acético y el ácido
tartárico. Como base del sistema tampón, se puede utilizar,
principalmente, el citrato trisódico, el fosfato disódico, el
tartrato disódico, el acetato de sodio y la sosa.
Preferiblemente, la solución acuosa de
desoxifructosazina se lleva a un pH de 3 a 5, y con preferencia de
3,5 a 4,5, y más particularmente, de 4 por medio de un sistema
tampón. Como sistema tampón preferido se pueden citar los sistemas
de ácido cítrico y citrato trisódico o ácido fosfórico y sosa.
La cantidad de desoxifructosazina en la solución
oral es de 1 a 150 mg/ml y, en particular de 10 a 100 mg/ml.
El estudio de estabilidad de las soluciones
acuosas de desoxifructosazina se ha efectuado según el siguiente
protocolo:
Se prepara una solución de desoxifructosazina (1
mg/ml) a partir de una solución acuosa de ácido fosfórico 0,05 M.
Algunas muestras de la solución se ajustan a pH 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8
y 9 por adición de sosa. Las soluciones así obtenidas se conservan
en frascos de vidrio protegidas de la luz a 4ºC (solución testigo),
a 25ºC, a 45ºC y a 60ºC. Después de 2, 7 y 15 días, se diluyen las
muestras 5 veces con un tampón de fosfato 20 mM, pH 7 y se examina
la estabilidad por cromatografía de líquidos de alta presión
(HPLC).
Los resultados después de la conservación de las
soluciones durante 15 días son los siguientes:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los resultados de los ensayos se resumen
igualmente en las figuras 1 a 7.
La Figura 1 muestra los porcentajes de los
productos de degradación A y B formados a diferentes pH después de
la conservación de las soluciones acuosas durante 15 días a
45ºC.
La Figura 2 muestra los porcentajes de los
productos de degradación A y B formados a diferentes pH después de
la conservación de las soluciones acuosas durante 15 días a
60ºC.
La Figura 3 muestra la variación de formación del
producto de degradación A después de la conservación de las
soluciones acuosas a pH 2, 3 y 4 durante 15 días a 25ºC, a 45ºC y a
60ºC.
La Figura 4 muestra la variación de formación del
producto de degradación B después de la conservación de las
soluciones acuosas a pH 2, 3 y 4 durante 15 días a 25ºC, a 45ºC y a
60ºC.
La Figura 5 muestra la variación de formación del
producto de degradación A en función del tiempo de conservación de
las soluciones acuosas a pH de 2 a 4 de las soluciones a 45 y
60ºC.
La Figura 6 muestra la variación de formación del
producto de degradación B en función del tiempo de conservación de
las soluciones acuosas a pH de 5 a 9 de las soluciones a 45ºC.
La Figura 7 muestra la variación de formación del
producto de degradación B en función del tiempo de conservación de
las soluciones acuosas a pH de 5 a 9 de las soluciones a 60ºC.
Las soluciones para administración oral, pueden
contener tampones tales como los citados precedentemente,
diluyentes, por ejemplo etanol, propilenglicol y glicerina,
productos edulcorantes como sacarina sódica, ciclamato, espesantes
como sacarosa (azúcar), derivados de la celulosa, LycasinR y
sorbitol, aromatizantes solubles en agua, conservantes microbianos
tales como el benzoato de sodio, el ácido benzoico y colorantes.
Dichas soluciones pueden ser eventualmente esterilizadas por
cualquier método conocido por los expertos en la técnica que no
permita degradar la solución.
El ejemplo siguiente de solución oral acuosa
ilustra la invención:
- 100 mg de desoxifructosazina
- 0,5 ml de propilenglicol
- 70 mg de ácido cítrico monohidratado
- 50 mg de citrato trisódico dihidratado
- 20 mg de benzoato de sodio
- 5 mg de sacarina sódica
- 2 \mul de aromatizante de piña
- 0,8 mg de caramelo
- 0,1 mg de riboflavina
- agua desmineralizada en cantidad suficiente para 10 ml de solución.
Las soluciones según la invención se pueden
preparar por disolución, con agitación, a una temperatura cercana a
20ºC, de la desoxifructosazina y de los eventuales excipientes en
agua destilada y ajustar el pH por medio de un ácido
farmacéuticamente aceptable. En el caso en que se utiliza un sistema
tampón, se puede disolver igualmente la desoxifructosazina y los
eventuales excipientes en agua destilada que contiene un ácido
farmacéuticamente aceptable y ajustar el pH por medio de la base
del sistema tampón.
Estas soluciones son útiles para la prevención
y/o el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y sus
complicaciones.
Claims (18)
1. Una solución acuosa de desoxifructosazina que
presenta un pH de 3 a 5.
2. La solución según la reivindicación 1, que
presenta un pH de 3,5 a 4,5.
3. La solución según la reivindicación 1, que
presenta un pH de 4.
4. La solución según una de las reivindicaciones
1 a 3, que contiene 1 a 150 mg/ml de desoxifructosazina.
5. La solución según una de las reivindicaciones
1 a 3, que contiene 10 a 100 mg/ml de desoxifructosazina.
6. La solución según una de las reivindicaciones
1 a 5, para la que el pH se ajusta por medio de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
7. La solución según la reivindicación 6, para la
que el ácido farmacéuticamente aceptable se escoge entre el ácido
cítrico, el ácido fosfórico, el ácido tartárico y el ácido
acético.
8. La solución según una de las reivindicaciones
1 a 5, para la que el pH se ajusta por medio de un sistema tampón
farmacéuticamente aceptable.
9. La solución según la reivindicación 8, para la
que el sistema tampón está compuesto de un ácido farmacéuticamente
aceptable y de una base farmacéuticamente aceptable.
10. La solución según la reivindicación 9, para
la que ácido del sistema tampón se escoge entre el ácido cítrico,
el ácido fosfórico, el ácido tartárico y el ácido acético.
11. La solución según la reivindicación 9, para
la que la base del sistema tampón se escoge entre el citrato
trisódico, el fosfato disódico, el tartrato disódico y la sosa.
12. La solución según la reivindicación 8, para
la que el sistema tampón está compuesto de ácido cítrico y de
citrato de sodio.
13. La solución según la reivindicación 8, para
la que el sistema tampón está compuesto de ácido fosfórico y de
sosa.
14. La solución según una de las reivindicaciones
1 a 13, para administración oral.
15. La solución según una de las reivindicaciones
1 a 14 que contiene uno o varios diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
16. Una composición farmacéutica que contiene una
solución según una de las reivindicaciones 1 a 15.
17. La composición farmacéutica según la
reivindicación 16, para administración oral.
18. La composición farmacéutica según la
reivindicación 16, para administración oral que contiene 100 mg de
desoxifructosazina, 0,5 ml de propilenglicol, 70 mg de ácido
cítrico monohidratado, 50 mg de citrato trisódico dihidratado, 20 mg
de benzoato de sodio, 5 mg de sacarina sódica, 2 \mul de
aromatizante de piña, 0,8 mg de caramelo, 0,1 mg de riboflavina,
agua desmineralizada en cantidad suficiente para 10 ml de
solución.
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