CZ2003794A3 - Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003794A3 CZ2003794A3 CZ2003794A CZ2003794A CZ2003794A3 CZ 2003794 A3 CZ2003794 A3 CZ 2003794A3 CZ 2003794 A CZ2003794 A CZ 2003794A CZ 2003794 A CZ2003794 A CZ 2003794A CZ 2003794 A3 CZ2003794 A3 CZ 2003794A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- formula
- group
- tetrahydrobenzo
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims abstract 2
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims abstract 2
- -1 3-chloro-4-methoxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 141
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 33
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJUKJZSTBBSGHF-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl SJUKJZSTBBSGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKWAXKMZUULLO-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1Cl CBKWAXKMZUULLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPJUIKHUOVDBLR-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-nitrophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 LPJUIKHUOVDBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1 QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- VVHXSPWMWKMANQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-d]pyrimidine Chemical class S1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCN2 VVHXSPWMWKMANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFZRAPMMIXHSL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C=12C=3CCCCC=3SC2=NC(CCOCC(=O)O)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 ALFZRAPMMIXHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATICXBVTVNGNAC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(CSCC(=O)O)N=C1S2 ATICXBVTVNGNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXXSQYHBLPRLIU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2,4-dichlorophenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methylsulfinyl]acetic acid Chemical compound C=12C=3CCCCC=3SC2=NC(CS(=O)CC(=O)O)=NC=1NCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZXXSQYHBLPRLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAVKNWTQKKAMU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C=12C=3CCCCC=3SC2=NC(CSCC(=O)O)=NC=1NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ADAVKNWTQKKAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZCHYKUAPBRRC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CSCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 SKZCHYKUAPBRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSUYUMVBEZDEOH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-chlorophenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C=12C=3CCCCC=3SC2=NC(CSCC(=O)O)=NC=1NCC1=CC=C(Cl)C=C1 WSUYUMVBEZDEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSLRFNTCFOIPU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-fluorophenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C=12C=3CCCCC=3SC2=NC(CSCC(=O)O)=NC=1NCC1=CC=C(F)C=C1 KXSLRFNTCFOIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQJQJYRDZLZPJA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(CSCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 VQJQJYRDZLZPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMINRMZLRSFAC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-methylphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC1=NC(CSCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 CZMINRMZLRSFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFVFYVHYWICGOY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(O)=O)=C(N)SC2=C1 KFVFYVHYWICGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanenitrile Chemical compound CC(Cl)C#N JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQFYFNFXGZPHU-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OOCCC=1N=CC2=C(N1)SC1=C2CCCC1 Chemical compound C(C)(=O)OOCCC=1N=CC2=C(N1)SC1=C2CCCC1 SSQFYFNFXGZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDCZIFWGMLLEM-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC(OC(F)(F)F)=CC(OC(F)(F)F)=C1 JIDCZIFWGMLLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- VFGRALUHHHDIQI-UHFFFAOYSA-N butyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CO VFGRALUHHHDIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000012191 relaxation of muscle Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-M thiophene-3-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů thienopyrimidinu obecného vzorce I
R3
R4 kde znamená
R1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA, NO2 nebo Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohi-omady také skupinu alky lenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo
-O-CH2-CH2-O-, skupinu R3 nebo R4 monosubstituovanou skupinou R5 , lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, skupinou NH nebo NA, cykloalkylovou nebo cykloalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,
·· · ·
Rb skupinu 0<CH2>nC00H, CKCHa )nCOOA, OCCIfe >nC0NH2 ,
OCCHa)nCONHA, OCCH2>nC0NA2 nebo 0CCH2)nCN,
S(0),«CCH2 )nCOOH, S(0)mCCH2 >nCOOA, S(0)m<CH2 >nC0NH2 ,
SC0)m<CH2)nCONHA, SC0)mCCH2)nC0NA2 nebo S<0)mCCH2)nCN m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfl.
Dosavadní stav techniky
Deriváty pyrimidinu jsou známy například ze světového patentového spisu číslo WO 99/55708, z evropského patentového spisu číslo EP 934321, EP 201188 nebo ze světového patentového spisu číslo ¥0 93/06104.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálflezu jsou shora definované sloučeniny obecného vzorce IZjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a/nebo solváty mají při výborné snášenlivosti velmi hodnotné farmaceutické vlastnosti 9 9 9 · · ··· _ 9 · 9 9 9 9 49 9
99999 9 9·· · · • · 9999 9999 •••9« ·9 99 · 9 <9
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují obzvláště specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993; J- Med. Chem 37, str. 2106, 1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejich IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).
Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (”batch-způsob), který popsali W. J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (erekční dysfunkce) .
Sloučeniny podle vynálezu jsou dále vhodné k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého syndromu střev, nádorů, ledvinové nedostatečností, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.
• · · · · · · · ·· toto·· • · · · · · · <·· · • · to · · · ·· • •••to toto ·· ··
Používání substituovaných pyrazolopyrimidinonfl k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo VO 94/28902.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Toto biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F.. Holmquist a kol. (J. Urol - 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich soli a/nebo solváty.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí a/nebo solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že
a) sloučenina obecného vzorce II
kde X má shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R2 (III) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo
b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3 , R4, R5 , X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno j i nak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina Isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terč-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.
Dále symbol A znamená také skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku například skupinu vinylovou nebo propenylovou.
Symbol A znamená také halogenovanou alkylovou skupinu například skupinu trifluormethylovou.
Symbol X znamená jednou skupinou R5 substituovanou skupinu R3 nebo R4.
• * «··· ·· · · · ·
Symbol R3 znamená lineární nebo rozvětvenou alky lenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku , přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, isobutylenová, sek3-methy1buty1enová, 1-ethy1propy1enová, propylenová, isopropy1enová, butylenová,
-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo
1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3- 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbuty1enová, 1-ethy1-1-methy1propy1enová, 1-ethy1-2-methy1propy lenová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R3 znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. Především znamená R3 skupinu methylenovou, ethylenovou, propylenovou nebo butylenovouSymbol R4 znamená cykloalkylaikylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentyImethylenovou, cyklohexyImethylenovou, cyklohexy1ethylenovou, cyk1ohexy 1 propy lenovou nebo cyk1ohexy1butylenovou skupinu. Symbol R4 znamená také cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku například skupinu cyklopentylovou, cyk1ohexy1ovou nebo cykloheptylovou skupinu.
Symbol R5 znamená s výhodou například skupinu OCH2COOH, OCH2COOA, S(O)mOCH2COOH, S(O)mOCH2COOA.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propy1enovou, buty1enovou nebo pentylenovou, dále také ethylenoxyskupinu, methy7 * · • · · · lendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu. jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se míní hydráty nebo alkoholáty.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až If, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
Ia X skupinu R3 , která je substituována skupinou
0(CH2>nC00H, O<CH2)nCOOA, 0CCH2)nCONHz,
0CCH2InCONHfl, 0<CH2)nC0NA2 nebo 0<CHa)nCN, S<0>mCCH2 )nCOOH, SCCOmCCÍfe >nCOOA, S(OVO )nC0NH2 SCO)mCCH2)nCONHA, S(0)mCCH2>nC0NA2 nebo SC0),n<CH2 >nCN;
Ib R1 a R2 X
Ic R1 a R2 X
R3 na sobě nezávisle Hal, OH nebo OA, skupinu R3, která je substituována skupinou 0CCH2)nC00H, 0<CH2>nC00A, SC0)mCCH2>nCOOH, nebo SC0)m<CH2)nC00A;
na sobě nezávisle Hal, OH nebo OA, skupinu R3, která je substituována skupinou O<CH2)nCOOH, OCCHa >nC00A, SCOWCfe )nCOOH, S<0)m<CH2)nC00A, skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propy 1enovou;
·· · · • Φφφ • φφφφφ φ φφφ φ • · · · · · φφφ φφφ ·* φφ φφ φφ · φ
Id R1 a R2 R1 a R2
R3
Ie R1 a R2 R1 a R2
R3
A
If R1 a R2 R1 a R2
R3 na sobě nezávisle Hal, OH nebo OA, spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu R3, která je substituována skupinou OCCH2)nCOOH, OCCHz )nCOOA, SC0>m(CH2>nCOOH, nebo SC0)m(CH2)nC00A, skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propylenovou;
na sobě nezávisle H, Hal, A, HO2, OH nebo OA, spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2 nebo -O-CH2-O-O-CH2-CH2-O-, skupinu R3 , která je substituována skupinou O(CH2)nCOOH, 0(CH2>nC00A, SC0)m<CH2)nCOOH, nebo SCO)mCCH2>nCOOA, skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propy1enovou, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu;
na sobě nezávisle H, Hal, A, NO2, OH nebo OA, spolu dohromady skupinu -Q-CH2-O nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu R3, která je substituována skupinou 0(CH2)nC00H, 0(CH2)nC00A, S(0)m(CH2>nCOOH.
nebo SCO)m<CH2)nCOOA, skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propy1enovou, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty.
• to · to « to · · • toto • · » to <
» ·· i • to toto
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře Cnapříklad ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme erlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro menované reakce známy a vhodé. Přitom se může také používat sobě námých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R1 , R2 a X shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku Czvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfony loxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku Czvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat, o sobě známými způsobySloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z odpovídajících hydroxypyrimidinů, připravených z thlofenových derivátů a esterů • ··· Φ Φ φ φ • · ΦΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ φφ φ» alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) reakcí s oxychloridem fosforečným.
Hydroxypyrimidiny se připravují bud’ dehydrogenací odpovídajících tetrahydrobenzothienopyrimidinových sloučenin nebo cyklizací derivátfl 2-aminobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny za použití aldehydfl nebo nitri IQ, které se připravují o sobě známým zpflsobem z derivátfl pyrimidinu (například Houben-Weyl E9b/ 2) .
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně o o
150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.
Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, di isopropy lethei', tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglýkolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrroli don, dimethy1formámid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfo-
·· ♦· • · ··· · xidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan zmýde1ňovat při teplotě O až 1OO °C.
Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchlorídem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thionylchloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonitrily.
Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.
Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.
Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním roz·♦ ♦··♦ ·· »·♦· pouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloct-ová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfcínová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Podstatou vynálezu jsou také léčiva obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli jakožto brzdiče fosfodiesterázy V.
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutických prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysialogicky přijatelnou sůl nebo solvát.
• 9 ···· · · • 9 9 • · 9 9
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo piO parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vašelina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k ošetřování nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a k uvolnění svalového napětí. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a k ošetřování a/nebo terapii impotence.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením • · · ·
srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého syndromu střev, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orá1ni podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracováni obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená'·
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografíi na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+ • 4 •Φ *·44 • * «4 < · · · » • 4 4 « 4 4 • 4 4 4 ♦· 44 4*
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Přidá se po kapkách 357 ml cyklohexanonu při teplotě místnosti do suspenze 115 g síry a 300 ml methylkyanoacetátu ve 500 ml methanolu. Pomalu se přidává 350 ml diethylaminu za o
udržování teploty na maximálně 50 C. Reakční směs se míchá po dobu dalších 12 hodin, načež se ochladí na teplotu 4 C, krystaly se oddělí a promyjí se ledově chladným methanolem. Suše. ním se získá 580 g methyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrohenzatb]thiofen-3-karboxylátu (AA) o teplotě tání 130 C.
Přidá se 40 ml chloracetonitrilu do roztoku 106 g AA v 600 ml dioxanu a chlorovodík se zavází při teplotě v rozmezí o
až 50 C po dobu tří hodin za míchání. Reakční směs se míchá po dobu dalších dvou hodin, rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 125 g 2-chlormethy1-5,6,7,8-tetrahydro-3H-benzo[4,5]thienot 2,3-d]pyrimidin-4-onu (“AB) o teplotě tání 285 až 286 C.
Přidá se 1,7 g hydridu sodného (50¾ suspenze) do roztoku 5,0 g sloučeniny AB a 2,8 g butylglýkolátu ve 100 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin- Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 5,0 g butyl-(4-oxo-3,4,5,6.78-hexahydrobenzo[4,51th i eno[2,3-dlpy r im i d i n-2-y1methoxy)acetátu (AC”).
Přidá se 1 ml dimethylformamidu do roztoku 5,0 g AC v 50 ml thionylchloridu a reakční směs se míchá při teplotě 45 C po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 4,5 g buty1-(4-chlor-5,67,8-tetrahydrobenzo[4,5]thienot2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy)a cetátu (AD).
·*·· ·<· ♦···
Příklad 2
Buty 1 - (4-ch 1 or-5,6,7,8-tetrahydrobenzoC4,51th i eno C2,3-dlpyrimidin-2-y1ethoxy)acetát (AE se získá obdobně reakcí AA s chlorpropionitri lem a dále obdobnými reakcemi jako podle příkladu 1.
Příklad 3
Roztok 4,5 g AD a 3,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 30 ml 1-methylpyrrolidonu se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a obvyklým zpracováním směsi se získá 1,8 g butyl-C4-(3-chlor-4-methoxybenzy Imi no (-5,6,7,8 -tetrahydrobenzo [ 4,5 ] th i eno [2,3-dlpyrimidin -2-y1methoxy)acetátu.
Butyl-[4-<3-chlor-4-methoxybenzylmino(-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy)acetát se získá obdobným způsobem z AE.
Obdobně se reakc í
3.4- methylendloxybenzylaminu,
3.4- dimethoxybenzylaminu,
4-methoxybenzy1am i nu,
3.4- dichlorbenzy1am i nu,
4-ch1orbenzy1am inu,
4-methy1benzy1am i nu,
- f1uorbenzy1am i nu, benzylaminu,
3-ch1or-4-n i trobenzy laminu,
2.4- dichlorbenzylaminu,
2- chlor-4-f1uorbenzylaminu,
3- f1uorbenzy1am inu,
2-methoxybenzylaminu,
2-chlorbenzylaminu •to «··· ·« ····
3,5-diCtrifl uoi'Biethoxy ) benzy laminu s AD nebo AE získají následující sloučeniny:
butyl-[4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 t,hieno[2,3-d] pyriraidin-2-ylmethoxy] acetát, butyl-[4-C3,4-methylendi oxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]acetát, butyl-[4-C3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]acetát, butyl-[4-C4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]acetát, buty 1 - [4- C3,4-dichlorbenzylami no)-5,6,7,8-t.etrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-dlpyrimidin-2-ylmethoxy]acetát, butyl-[4-C4-chlorbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]acetát, butyl-[4-(4-raethylbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] t.hieno[2,3-d] pyrimidin-2-ylmethoxy]acetát, buty1-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]acetát, butyl-C4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,51thienoí 2,3-d]pyr imidin-2-ylmethoxy)acetát, butyl-[4-(3-chlor-4-ni trobenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 t,hieno[2,3-d] pyrimidin-2-ylmethoxy] acetát, buty1-Í4-C2,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,51thienoí 2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]acetát, butyl-[4-C2-chlor-4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 t.hieno[2,3-d] pyrimidin-2-y lmethoxy] acetát, but.yl-[4-(3-f luorbenzy lam i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thienoí 2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]acetát, butyl-[4-C2-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tet.rahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]acetát, butyl-<4-[3,5-di(trifluormethoxy)benzylamino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thienoí 2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy)acetát, ·« ··♦· ·« ··«· buty1-[4-<3,4-methylendioxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-dlpyrimidin-2-ylethoxy]acetát, buty1-[4-C3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,51thienoE 2,3-dlpyrimidin-2-y1ethoxy]acetát, butyl -E4-C4-met.hoxybenzy lam i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thleno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-[4-C3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienoE 2,3-d] pyrimidin-2-ylethoxy] acetát, butyl-[4-(4-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-[4-(4-methylbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrlmidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thienoE2,3-d] pyr imidin-2-y lethoxy] acetát, buty1-(4-benzy1amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thienoE2,3-d] pyr im i d i n-2-y1etho)xyacetát, buty1-[4-(3-chlor-4-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydiObenzo[4,53 thienoE 2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, buty1-E4-(2,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d3 pyriraidin-2-ylethoxy]acetát, buty1-[4-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tet.rahydrobenzo[4.5] thienoE2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, buty1-E 4-(3-f1uorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienoE2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-[4-(2-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienoE2,3-d] pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-E4-(2-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienoE2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-€4-[3,5-di (trifluormethoxy) benzy lamino] -5,6,7,8-tet.rahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy)acetát.
Příklad 4
Reakcí AB s ethylthioglykolátem obdobně jako v příkladu 1 se získá ethy1-<4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo[4,5]thieno19 o teplotě • 9« ·♦ · 9 • · * • ··♦
1·· ·4 *»»« ♦ · ·««* [2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl)acetát (AF) tání 172 °C.
Směs 4,0 g AF , 50 ml fosforylchloridu a 1 ml N-ethyldio isopropylaminu se míchá 2 hodiny při teplotě 90 C. Po odstranění fosforylchloridu se obvyklým zpracováním směsi získá 2,5 g ethyl-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thienoE2,3-dlpyrimidin-2-yImethylsulfany1)acetátu (AG).
Obdobně jako podle příkladu 3 se získají z AG následující deriváty benzylaminu:
ethyl-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7, 8-tetrahydi'obenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetát, o teplotě tání 98 až 99 C, ethy1-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7, 8-tetrahydrobenzo[4,5]thienoE 2,3-dlpyrimidin-2-yImethylsulfany1)acetát, ethyl-[4-(3,4-diraethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-dlpyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetát, ethy1-[4-(4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,51thienoE 2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetát, ethy1-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d]pyrim idin-2-yImethylsulf any1)acetát, ethy1-E4-(4-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienoE2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetát, ethyl-[4-(4-methylbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienoE2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetát, ethyl-E4-(4-fluorbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienoE2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl)acetát, ethyl-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfany1)acetát, ethyl-E4-(3-chlor-4-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5]thienoE 2,3-dlpyrimidin-2-ylmethylsulfany1)acetát, ethyl-[4-(2,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienoE 2,3-d3 pyrimidin-2-yImethylsulfany1)acetát, » · 999 • 999 « ♦9 9«·9 ethy1-[4-(2-ch1or-4-f1uorbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5] thieno[2,3-d] pyrimidin-2-ylmethylsulf anyl )acetát, ethyl-[4-(3-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetát, ethy1—[4—( 2-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thleno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetát, ethy1-[4-( 2-ch1orbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetát, ethy1-<4-[3, 5-di(trifluormethoxy)benzylamino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl)acetát..
Příklad 5
Přidá se 1,1 g peroxidu vodíku (30%) do roztoku 2,0 g ethy l-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy lamino) -5 ,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetátu v 50 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti- Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 1,7 g ethyl-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5] t.hieno[2,3-dl pyr imidin-2-y Imethy lsulf lnyl )o acetátu o teplotě tání 158 až 160 C.
Následující sloučeniny se získají obdobně ze sulfanylderivátfi podle příkladu 4= ethy1-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulf inyl)acetát, ethyl-[4-(3,4-di methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulf inyl)acetát, ethy1-[4-(4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulf inyl)acetát, ethy1-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulf inyl)acetát, ethy1-[4-(4-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo21 *· ····
• · · • · * · • · • · • · · [4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulf inyl)acetát, ethy1-[4-(4-methy1benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulf iny1)acetát, ethy1-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] t.hieno[2,3-d] pyrimidin-2-y lmethy lsulf iny 1 )acetát, ethyl-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulf inyl)acetát, ethyl-[4-(3-chlor-4-ni trobenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfinyl)acetát, ethy1-[4-(2,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidxn-2-ylmethylsulf iny1)acetát, ethyl-[4-<2-chlor-4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidxn-2-ylmethylsulf inyl)acetát, ethy1-[4-(3-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulf inyl)acetát, ethy1—[4—(2-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulf inyl)acetát, ethyl-[4-(2-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulf iny1)acetát, ethy 1-<4-[ 3,5-di <tr if lucirmethoxy ) benzy lam i no] -5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulf iny1)acetát.
Příklad 6
Roztok 1,8 g butyl-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)5,6,7,8-tetrahydrobenzoí4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmetho xy]acetátu v 60 ml ethylenglýkolmonoethyletheru a 20 ml 2M hydroxidu sodného se míchá 30 minut na parní lázni. Směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 1,7 g [4-(3-chlor-4methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[ 4,5 ] th i eno [ 2,3 -d ] pyrimidin-2-ylmethoxy]octové o teplotě tání 136 až 137 °C.
Získaná sloučenina se rozpustí při zvýšené teplotě ve 20 ml isopropanolu v přítomnosti 0,3 ethanolaminu, roztok se o• ·· ·
chladí a přidá se ether. Vysrážené krystaly se oddělí, čímž se získá 1,7 g ethanolaminové soli [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no )-5,6,7,8- tetrahydrobenzo[4,5 31h i eno[2,3-d 3pyr imidin-2-ylmethoxyloctové kyseliny, o teplotě tání 148 až 149° C.
Následující feriváty kyseliny karboxylové se získají obdobně z esterů získaných podle příkladu 3:
[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d3 pyrimidin-2-ylmethoxy3 octová kysel ina, [4-<3,4-dimet.hoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d3 pyrimidin-2-ylmethoxy3 octová kysel ina, [4-(4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d3 pyrimidin-2-ylmethoxy3octová kysel ina, [4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d3 pyrimidin-2-ylmethoxy3octová kyselina, [4-(4-chlorbenzylamlno)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d3 pyrimidin-2-ylmethoxy!octová kyselina, [4-(4-methylbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d3 pyrimidin-2-ylmethoxy!octová kyselina, [4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-dlpyrimidin-2-ylmethoxy!octová kyselina, (4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d3pyrimidin-2-ylmethoxy)octová kyselina, [4-(3-chlor-4-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 t.hieno[2,3-dl pyr imid i n-2-y lmethoxy 3 octová kysel ina, [4-(2,4-dlchlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-dlpyrimidin-2-ylmethoxy!octová kyselina, [4-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-dlpyrimidin-2-ylmethoxy!octová kyselina, [4-(3-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydiObenzo[4,53 thleno[2,3-d3pyrimldin-2-ylmethoxyloctová kyselina, [4-(2-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53thieno[2,3-d3pyrimidin-2-ylmethoxy!octová kyselina, [4-(2-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo- 23
[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]octová kyselina, <4-[3,5-di(trifluormethoxy)benzylamino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]octová kyselina.
Ethanolaminová sůl E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5„6,7,8 tetrahydrohenzot4,51thienot2,3-d]pyrimidln-2-y1-ethoxy3 o octové kyseliny , teplot tání 139 až 140 C [4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienot 2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kysellna, [4-(3,4-di methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienot 2,3-d]pyrlmidin-2-ylethoxy]octová kyselina, [4-(4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimldin-2-ylethoxy]octová kyselina, [4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,51 thienot 2,3-d] pyrimidin-2-ylethoxy3 octová kysel ina, [4-(4-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, [4-(4-methy1benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, [4-(4-f luorbenzy lam i no)-5,6,7,8-tet.rahydrobenzo[4,53 thienot 2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kysellna, (4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrohenzot4,5]thieno[2,3-dl pyrimidin-2-ylethoxy)octová kyselina, [4-(3-chlor-4-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, [4-(2,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d3 pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, [4-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4.5] thienot2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, [ 4-(3-f luorbenzy lam i no)-5,6,7,8-t.etrahydrobenzo[4.5] thienot 2,3-d] pyr imid i n-2-y lethoxy] octová kysel ina, [4-(2-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tet.rahydrobenzo[4.5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, [4-(2-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo24
[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kysellna, <4-[3,5-di(trifluormethoxy)benzylamino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzoí 4,5]th ieno[2,3-dlpyrimi d i n-2-y1ethoxy) octová kyselina.
Příklad 7
Následující deriváty kyseliny karboxylové se získají obdobně jako podle příkladu 6 odštěpením esteru od ethyesterových drivátfl získaných podle příkladech 4 a 5 za použití hydroxidu sodného v methanolu.
Ethanolaminová sfll [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino>-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyloctové kyseliny, o teplotě tání 161 až 162 C.
[4-(3,4-methylendioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl]octová kyselina, [4- (3,4-dimet.hoxybenzy lam i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4, 5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl]octová kyselina, [4-(4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl]octová kyselina, [4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl]octová kyselina, [4-(4-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl]octová kyselina, [4-(4-methy1benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl]octová kyselina, [4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoC4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl]octová kyselina, (4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamethylsulfanyl)octová kyselina, [4- (3-ehlor-4-nitrobenzy lam i no)-5,6,7,8-t.etrahydrobenzo[4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl]octová kyselina, [4-(2,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thie- 25 ·· · · ···· • · · · · • · · · · • · · · · · · nol2,3-d)pyrimidin-2-y1methylsulfany1]octová kyselina, [4-<2-chlor-4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5] thieno[2,3-dlpyrimidin-2-ylmethylsulfany1]octová kysellna,
14-(3-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl]octová kysel lna, [4-(2-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzol4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl]octová kyselina, [4-(2-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo14,53 thleno12,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfany13 octová kyselina, <4-13,5-dl <tr if luormethoxy)benzylamino] -5,6,7,8-tetrahydrobenzo14,51th i eno12,3-dlpyr imldln-2-ylmethy1su1fany1)oc tová kyselina.
Ethanolaminová sůl £4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8 tet.rahydrobenzo£4,53 thienol 2,3-d] pyrimidin-2-ylmethylsulf i nyloctové kyseliny amorfní, [4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo14,5]thienol2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulf iny 1 ]octová kyselina,
14-<3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzot4,53thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulf iny13 octová kyselina, £4-C4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,51thieno [2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfinyl3octová kyselina,
14-<3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo£4,5]thie not2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfiny13octová kyselina, [4-(4-chlorbenzylaraino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzot4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulf inyl]octová kyselina, £4-C4-methylbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzot4,53 thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulf inylloctová kyselina, £4-<4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo14,5]thiοποί 2, 3-d] pyrimidin-2-yImethylsulf iny13octová kyselina,
C4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzot4,5]thieno12,3-d]pyrimidin-2-ylamethylsulfinyl)octová kyselina,
14-< 3-ch1or-4-n í trobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5] thienol2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulf inyl]octová kyselina, • ·♦ ·· ···· ·· ···· • · · · · · · ·· · • ····· · · · · · · • · ···· · · · · • · · · · · · · · ·· ·· [4-(2,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulf iny13 octová kyselina, [4-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulf inylloctová kyselina, [4-(3-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d] pyrimidin-2-yImethylsulf iny13 octová kyselina, [4-(2-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,51thieno[2,3-d3 pyrimidin-2-yImethylsulf iny13 octová kyselina, [4-(2-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53thieno[2,3-d] pyrimidin-2-yImethylsulf iny13 octová kyselina, <4-[3,5-di(trifluorméthoxy)benzylamino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53 thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfiny1)octová kyselina.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout- Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
2.7 • 9 9 9 · 9 · · · · 9 9
9 9999 9999 • 99 99 99 · 9 ·· 99
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok í g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 cf vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H flmpule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofi lizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem- Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Použití derivátu thienopyrimidinů a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto inhibitory fosfodiesterázy V pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a pro ošetřování a/nebo terapii Impotence.
Lf • ·· ·· ···· ·· ···· ···· · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·
Claims (16)
- ··· · · ·· *· ·· ··PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát, thienopyrimidinu obecného vzorce I kde znamenáR1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA, NO2 nebo Ha1, neboR1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -Q-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -Q-CH2-0- nebo-O-CH2-CH2-O-,X skupinu R3 nebo R4 monosubstituovanou skupinou R5,R3 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny GH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH~, atomem kyslíku, skupinou NH nebo NA,R4 cykloalkylovou nebo cykloalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,R5 skupinu 0CCH2)nC00H, 0CCH2)nC00A, OCCH2)nC0NH2,0<CH2)nC0NHA, 0CCH2)nC0NA2 nebo OCCH2)nCN,SC0)m<CH2)nCOOH, SC0)m<CH2)nCOOA, SC0)mCCH2)nC0NH2, S(0)m<CH2)nC0NHA, S(0)mCCH2)nC0NA2 nebo S<0)m(GH2>nCN.• ·· · • ·· ······ ·· • · · · ·· · · · · ··· ·· · · · · • ····· · ··· · · • · · · · · · · · · • · · ·· · · ·· ·· · · m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
- 2. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 kde znamenáX skupinu R3 , která je substituována skupinou OCCH2)nCOOH, 0(CH2 >nC00A, 0<CH2)nC0NH2, 0(CH2)nCONHA, 0(CH2)nC0NA2, 0(CH2)nCN, SCO)mCCH2)nCOOH, S(0)m(CH2)nCOOA,S<0)mCCH2)nC0NH2, S<0)m(CH2)nCONHA, S<0)mCCH2)nC0NA2 nebo S<0)mCCH2)nCN, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyzio logicky přijatelné soli a solváty.
- 3. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle Hal, OH nebo OA,X skupinu R3, která je substituována skupinou0CCH2)nC00H, 0(CH2)nCOOA, SC0)m<CH2>nCOOH, nebo S<0)m(CH2)nC00A, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyzio logicky přijatelné soli a solváty.
- 4. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 kde znamená • 99 99 9999 99 99999 9 9 9 9 9 9 9 9 99 999 999 9999 99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9R1 a R2 na sobě nezávisle Hal, OH nebo OA,X skupinu R3, která je substituována skupinou0(CH2)nC00H, 0(CH2>nCOOA, S<0)m<CH2>nCOOH, nebo SC0),n(CH2 )nCOOA,R3 skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propylenovou.a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
- 5. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle Hal, OH nebo OA,R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -Q-CH2-CH2~, -0-CH2-O- nebo-0-CH2-CH2-O-,X skupinu R3, která je substituována skupinouOCCH2)nCOOH, 0(CH2)nC00A, S(0),n(CH2 )nCOOH, nebo S C 0 (CH2 >nC00A,R3 skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propy1enovou, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
- 6. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle H, Hal, A, N02 , OH nebo OA,R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -0-CH2-CH2, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-O-,X skupinu R3, která je substituována skupinou0<CH2)nC00H, OCCH2>nCOOA, S(O)mCCH2hiCOOH,S(0)m(CH2)nCOOA,R3 skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propylenovou,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluor32 methylovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyzio logicky přijatelné soli a solváty.
- 7. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 kde znamenáR1 a R2 R1 a R2 XR3A na sobe nezávisle H, Hal, A, NO2 , OH nebo OA, spolu dohromady skupinu -O-CH2-O nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu R3, která je substituována skupinou0CCH2InCOOH, 0<CH2>nC00A, SCO)m(CH2)nCOOH, nebo SC0)m<CH2>nC00A, skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propylenovou, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluor methylovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyzio logicky přijatelné soli a solváty.
- 8. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 (a) 2-[4-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[4,5]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]octová kyselina,Cb) 2-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[4,53 benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmetylsulfany13octová kyselina, (c) 2-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[4,53 benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmetylsulf iny13 octová kyselina,Cd) 2-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[4,53benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kysel i na a jejicho fyziologicky přijatelné soli a solváty.« toto ·· toto·· toto toto*· ·« to · ·· · ·· · • ··· ··· ···· · • · ···· · · · · • to··· ·· ·· ·· ··
- 9. Způsob přípravy derivátu thienopyrimidinusloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí a solvátů, vyznačující se tím, že sea) sloučeninaCil) kde X má shora uvedený význam a kde znamenáL atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIŘ2 kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebob) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje 11a COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.
- 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jako léčiva.
- 11.Léčiva podle nároku 10 pro inhibici fosfodiesterázy V.
• 4« 4 • •«4 4 4 4« 4 4 44 4 4 • 4 4 • • • · · • 4 4 • • 4 4 • 4 • • • • 4 4 4 • 4 4 44 4 4« • 4 4 4 4 4 4 · - 12. Léčiva podle nároku 10 a 11 pro ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a pro ošetřování a/nebo terapii impotence .
- 13. Léčiva podle nároku 10. 11 nebo 13 pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždívého syndromu střev, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.
- 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 10 až 13 a popřípadě exciplenty a/nebo pomocná činidla a popřípadě další účinné látky.
- 15. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až á a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiva pro ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a pro ošetřování a/nebo terapii impotence.
- 16. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až á a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiva pro ošetřování anginy, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého syndromu střev, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10042997A DE10042997A1 (de) | 2000-09-01 | 2000-09-01 | Thienopyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003794A3 true CZ2003794A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=7654560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003794A CZ2003794A3 (cs) | 2000-09-01 | 2001-08-03 | Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780867B2 (cs) |
| EP (1) | EP1351962B1 (cs) |
| JP (1) | JP4927299B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030032000A (cs) |
| CN (1) | CN1620458A (cs) |
| AR (1) | AR034148A1 (cs) |
| AT (1) | ATE291025T1 (cs) |
| AU (2) | AU9371901A (cs) |
| BR (1) | BR0113582A (cs) |
| CA (1) | CA2420894C (cs) |
| CZ (1) | CZ2003794A3 (cs) |
| DE (2) | DE10042997A1 (cs) |
| ES (1) | ES2238481T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303677A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001773A (cs) |
| NO (1) | NO20030948L (cs) |
| PL (1) | PL360298A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003108860A (cs) |
| SK (1) | SK3372003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002018389A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200302513B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10058663A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| MXPA03009925A (es) * | 2001-04-30 | 2004-06-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevas tiofeno [2,3-d]pirimidinas 4-amino-5,6-sustituidas. |
| FR2988722B1 (fr) | 2012-04-03 | 2014-05-09 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DE19644228A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19752952A1 (de) * | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
2000
- 2000-09-01 DE DE10042997A patent/DE10042997A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-03 AU AU9371901A patent/AU9371901A/xx active Pending
- 2001-08-03 DE DE50105652T patent/DE50105652D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 US US10/362,993 patent/US6780867B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 AU AU2001293719A patent/AU2001293719B2/en not_active Ceased
- 2001-08-03 EP EP01974106A patent/EP1351962B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 CA CA2420894A patent/CA2420894C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 WO PCT/EP2001/008998 patent/WO2002018389A2/de not_active Ceased
- 2001-08-03 BR BR0113582-1A patent/BR0113582A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 PL PL36029801A patent/PL360298A1/xx unknown
- 2001-08-03 SK SK337-2003A patent/SK3372003A3/sk unknown
- 2001-08-03 ES ES01974106T patent/ES2238481T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 JP JP2002523904A patent/JP4927299B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 CZ CZ2003794A patent/CZ2003794A3/cs unknown
- 2001-08-03 RU RU2003108860/04A patent/RU2003108860A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 AT AT01974106T patent/ATE291025T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 HU HU0303677A patent/HUP0303677A2/hu unknown
- 2001-08-03 MX MXPA03001773A patent/MXPA03001773A/es unknown
- 2001-08-03 KR KR10-2003-7003006A patent/KR20030032000A/ko not_active Withdrawn
- 2001-08-03 CN CNA018148131A patent/CN1620458A/zh active Pending
- 2001-08-31 AR ARP010104161A patent/AR034148A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-28 NO NO20030948A patent/NO20030948L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-03-31 ZA ZA200302513A patent/ZA200302513B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1620458A (zh) | 2005-05-25 |
| SK3372003A3 (en) | 2003-07-01 |
| JP2004519426A (ja) | 2004-07-02 |
| DE10042997A1 (de) | 2002-03-14 |
| ES2238481T3 (es) | 2005-09-01 |
| AU2001293719B2 (en) | 2007-03-01 |
| US6780867B2 (en) | 2004-08-24 |
| WO2002018389A3 (de) | 2003-07-03 |
| HUP0303677A2 (hu) | 2004-04-28 |
| ZA200302513B (en) | 2004-08-24 |
| EP1351962B1 (de) | 2005-03-16 |
| RU2003108860A (ru) | 2004-09-20 |
| WO2002018389A2 (de) | 2002-03-07 |
| CA2420894C (en) | 2010-03-30 |
| CA2420894A1 (en) | 2003-02-27 |
| NO20030948D0 (no) | 2003-02-28 |
| EP1351962A2 (de) | 2003-10-15 |
| BR0113582A (pt) | 2003-07-15 |
| US20030187260A1 (en) | 2003-10-02 |
| AR034148A1 (es) | 2004-02-04 |
| NO20030948L (no) | 2003-02-28 |
| KR20030032000A (ko) | 2003-04-23 |
| PL360298A1 (en) | 2004-09-06 |
| MXPA03001773A (es) | 2003-06-04 |
| DE50105652D1 (en) | 2005-04-21 |
| ATE291025T1 (de) | 2005-04-15 |
| JP4927299B2 (ja) | 2012-05-09 |
| AU9371901A (en) | 2002-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK50299A3 (en) | Thienopyrimidine with phosphodiesterase v inhibiting effect | |
| KR100502271B1 (ko) | 티에노피리미딘 | |
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| SK7772000A3 (en) | Thienopyrimidine derivative, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| SK16899A3 (en) | Arylalkanoyl pyridazine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same | |
| CZ2002736A3 (cs) | Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ20014422A3 (cs) | Derivát thienopyrimidinu jako brzdič fosfodiesterázy, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK15972000A3 (sk) | Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| CZ20031668A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| CZ20032339A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty | |
| CZ2003794A3 (cs) | Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ20031752A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| CZ2002818A3 (cs) | Pouľití thienopyrimidinů | |
| CZ2002817A3 (cs) | Derivát aminu |