CZ2003794A3

CZ2003794A3 - Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ2003794A3
Application number: CZ2003794A
Authority: CZ
Inventors: Rochus Jonas; Hans-Michael Eggenweiler; Pierre Schelling; Maria Christadler; Norbert Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-09-01
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2003-06-18
Also published as: WO2002018389A2; JP4927299B2; CN1620458A; ATE291025T1; BR0113582A; ES2238481T3; DE50105652D1; DE10042997A1; HUP0303677A2; US6780867B2; NO20030948D0; ZA200302513B; JP2004519426A; EP1351962A2; KR20030032000A; NO20030948L; CA2420894C; WO2002018389A3; RU2003108860A; PL360298A1

Description

Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů thienopyrimidinu obecného vzorce I

kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu ft, OH, Oft, NO2 nebo Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R³ nebo R⁴ monosubstituovanou skupinou R⁵,

R³ lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny CH2 mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, skupinou NH nebo Nft,

R⁴ cykloalkylovou nebo cykloalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁵ skupinu OCCHa^nCOOH, O(CHa>nCOOA, OCCHz)nCONHa, OCCH2)_nCONHA, CKCH2 >nC0NA2 nebo OCCHa^nCN, S<0),_nCCH2 )_nCOOH, S(0)_mCCH2>nCOOA, SCOWCHa >nC0NH2 ,

S(0)_mCCH2 >nCONHA, SCOWCH2 >nC0NA2 nebo SCOWCHa >nCN, m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfl.

Dosavadní stav techniky

Deriváty pyrimidinu jsou známy například ze světového patentového spisu číslo VO 99/55708, z evropského patentového spisu číslo EP 934321, EP 201188 nebo ze světového patentového spisu číslo V0 93/06104.

Ukolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálfiezu jsou shora definované sloučeniny obecného vzorce I.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a/nebo solváty mají při výborné snášenlivosti velmi hodnotné farmaceutické vlastnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují obzvláště specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).

Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993; J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejich IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).

Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například V.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob), který popsali W. J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (erekční dysfunkce) .

Sloučeniny podle vynálezu jsou dále vhodné k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého syndromu střev, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.

Používání substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo VO 94/28902.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Toto biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.

Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich soli a/nebo solváty.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí a/nebo solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že a) sloučenina obecného vzorce II kde X má shora uvedený význam a kde znamená

L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo i^eaktivní es ter if i kovanou hydroxylovou skupinu,

se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu.

a sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.

Jednotlivé symboly R¹ , R² , R³ , R⁴ , R⁵ , X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno j i nak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terč-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.

Dále symbol A znamená také skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku například skupinu vinylovou nebo propenylovou.

Symbol A znamená také halogenovanou alkylovou skupinu například skupinu trifluormethylovou.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁵ substituovanou skupinu R³ nebo R⁴.

Symbol R³ znamená lineární nebo rozvětvenou alky lenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku , přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, isopropy1enová, butylenová, isobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbůtylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethy1propylenová, 1-ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3- 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethy1butylenová, 1- nebo 2-ethylbuty1enová, 1-ethy1-1-methy1propy1enová, 1-ethy1-2-methy1propylenová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethyIpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R³ znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. Především znamená R³ skupinu methylenovou, ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou.

Symbol R⁴ znamená cykloalkylaikylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentyImethylenovou, cyk1ohexyImethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyk1ohexy1buty1enovou skupinu. Symbol R⁴znamená také cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku například skupinu cyklopentylovou, cyk1ohexy1ovou nebo cykloheptylovou skupinu.

Symbol R⁵ znamená s výhodou například skupinu OCHaCOOH, OCHaCOOA, SCO)_mOCH2COOH, S(O)_mOCH₂COOA.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Skupiny R¹ a R² mohou být stejné nebo různé a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, alkylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, buty1enovou nebo pentylenovou, dále také ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylend1oxyskupl„_u. _s ^_{hodou enanenaJI}take vždy a1koxyskuplnu. Jako například Bethoxyskupinu. ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

Solváty sloučenin obecného vzorce I se míní hydráty nebo alkoholáty.

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

Vynalez se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až If, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž vsak znamená v obecných vzorcích:

la X	skupinu R³ , která je substituována skupinou OCCHaínCOOH, O(CH₂)_nCOOA, 0(CH₂)_nCONH₂, 0(CH₂)_nCONHA, 0CCH₂)_nC0NA₂ nebo 0<CH₂)_nCN, S(0)_m(CH₂)_nCOOH, SCOjmCCfe)_nCOOA, S(0)_m(CH₂JnCONHa SC0)m(CH₂)_nC0NHA, S(0)_m(CH₂)_nC0NA₂ nebo S(0)_mCCH₂)_nCN;
lb Rl a R2	na sobě nezávisle Hal, OH nebo OA,
X	skupinu R³, která je substituována skupinou 0CCH₂)nCOOH, 0 C CH₂)_nCOOA, S C 0)_m(CH₂)_nCOOH, nebo S(0)_mCCH₂)_nC00A;
Ic R¹ a R2	na sobě nezávisle Hal, OH nebo OA,
X	skupinu R³, která je substituována skupinou O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nCOOA, S(0)_m(CH₂)_nCOOH, S(0)_m(CH₂)_nCOOA,
R³	skupinu methylenovou, ethylenovou nebo pro-

py1enovou;

Id R¹ a R2	na sobě nezávisle Hal. OH nebo Oft.
R¹ a R2	spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-. -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-0-.
X	skupinu R³, která je substituována skupinou 0CCH2)nC00H, 0(CH2)_nC00A, SC0)_mCCH2InCOOH, nebo SC0)_mCCH2ínCOOA,
R3	skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propy— lenovou;
Ie R¹ a R2	na sobě nezávisle H, Hal. A. NO2, OH nebo OA,
R¹ a R2	spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2 nebo -O-CH2-O-O-CH2-ch₂-0-,
X	skupinu R³, která je substituována skupinou OCCH2)nCOOH, 0(CH₂ >nC00A. SCOWOfe InCOOH, nebo SC0)_mCCH2)nCOOA,
R3	skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propy— 1enovou»
ft	alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu;
If R¹ a R2	na sobě nezávisle H, Hal, A. N0₂, OH nebo OA,
R¹ a R2	spolu dohromady skupinu -O-CH2-O nebo -O-CH2-ch₂-0-,
X	skupinu R3, která je substituována skupinou 0(CH2)nC00H, 0(CH2)_nC00A, SCOjmCCHa>nC00H, nebo SC0)m<CH2>nC00A,
R3	skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propy1enovou,
ft	alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu.

a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobé známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme erlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro menované reakce známy a vhodé. Přitom se může také používat sobě námých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R¹, R² a X shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkyIsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methyIsulfonyloxyskupinu) nebo aryIsulfony loxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenyIsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in situ, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například z odpovídajících hydroxypyrimidinů, připravených z thiofenových derivátů a esterů

- ίο -: · : · · · · · ♦ • ··♦ · · · « « · · · • · ···· ···· alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) reakcí s oxychloridem fosforečným.

Hydroxypyrimidiny se připravují bud’ dehydrogenací odpovídajících tetrahydrobenzothienopyrimidinových sloučenin nebo cyklizací derivátů 2-aminobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny za použití aldehydů nebo nltrilů, které se připravují o sobě známým způsobem z derivátů pyrimidinu (například Houben-Weyl E9b/ 2) .

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obec ného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně o o

150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin» pyridin nebo chinolin nebo použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, di isopropylether, tetrahydrofuran (THE) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglýkoImonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methyIpyrroli don, dimethylformámid (DME); nitrily jako acetonitril; sulfo-ii-.

xidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroo furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě O až 1OO C.

Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, například za použití thionyIchloridu a tyto chloridy se mohou převádět dále na karboxamidy. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbonitrilyKyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky př i j ate1né soli.

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním roz¹² ; *··· · · ’ '·.: : ·.

pouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansuIfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například píkrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Podstatou vynálezu jsou také léčiva obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli jakožto brzdíce fosfodies terázy V.

Podstatou vynálezu jsou také farmaceutických prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky přijatelnou sůl nebo solvát.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo piO parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováteIných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k ošetřování nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a k uvolnění svalového napětí. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a k ošetřování a/nebo terapii impotence.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv k ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením

- 14 - J ·„· . ; · , srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého syndromu střev, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližné 1 až 500 mg, zvláště 5 az 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližné 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orá1ní podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená··

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčni směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

Hmotová spektrometrie (MS) = El (elektronový ráz-ionizace)

FAB (bombardován í mem) (M*H)⁺ rychlým ato-15-:

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Přidá se po kapkách 357 ml cyklohexanonu při teplotě místnosti do suspenze 115 g síry a 300 ml methylkyanoacetátu ve 500 ml methanolu. Pomalu se přidává 350 ml diethylaminu za o udržování teploty na maximálně 50 C. Reakční směs se míchá po dobu dalších 12 hodin, načež se ochladí na teplotu 4 C, krystaly se oddělí a promyjí se ledově chladným methanolem. Suše, ním se získá 580 g methyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]o thiofen-3-karboxylátu (AA) o teplotě tání 130 C.

Přidá se 40 ml chloracetonitrilu do roztoku 106 g AA v 600 ml dioxanu a chlorovodík se zavází při teplotě v rozmezí o až 50 C po dobu tří hodin za míchání. Reakční směs se míchá po dobu dalších dvou hodin, rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 125 g 2-chlormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-3H-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-onu (“AB) o teplotě tání 285 až 286 C.

Přidá se 1,7 g hydridu sodného (50% suspenze) do roztoku 5,0 g sloučeniny AB“ a 2,8 g butyIglykolátu ve 100 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin- Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 5,0 g butyl-(4-oxo-3,4,5,6»78-hexahydrobenzot4,51thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy)acetátu (AC”).

Přidá se 1 ml dimethylformamidu do roztoku 5,0 g ”AC v 50 ml thionylchloridu a reakční směs se míchá při teplotě 45 C po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 4,5 g buty1-(4-chlor-5,67,8-tetrahydrobenzo[4,5]thienot2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy)a cetátu (AD).

- 16 - · · : :: .· :: .· : ······ · · · » .

Příklad 2

Buty 1 - (4-ch 1 or-5,6,7,8 - tetrahydrobenzo[4,5 ] th 1 eno [2,3-dJpyrimidin-2-ylethoxyjacetát C'AE se získá obdobně reakcí AA s chlorpropionitri lem a dále obdobnými reakcemi jako podle příkladu 1.

Příklad 3

Roztok 4,5 g AD a 3,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 30 ml 1-methylpyrrol idonu se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a obvyklým zpracováním směsi se získá 1,8 g butyl-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylminoC-5,6,7,8-1etrahydrobenzo[4,5]th i eno[2,3-d1pyrimidin -2-ylmethoxy)acetátu.

Buty1-[4-C 3-ch1or-4-methoxybenzylminoC-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy)acetát se získá obdobným způsobem z ”AE.

Obdobně se reakcí

3,4- methylendioxybenzylaminu,

3,4- dimethoxybenzylaminu,

4-methoxybenzy1am i nu,

3,4- dlchlorbenzy1am i nu,

4-ch1orbenzylaminu,

4-methylbenzylaminu,

- f1uorbenzy1am i nu, benzylaminu,

3-ch1or-4-n i trobenzylaminu, ,4-d i ch1orbenzylaminu,

2-ch1or-4-f1uorbenzy1am i nu,

3-f1uorbenzylaminu,

2-methoxybenzylaminu,

2-ch1orbenzylaminu

3,5- di (trifluormethoxy)benzylaminu s AD nebo AE získají následující sloučeniny:

butyl-[4-(3,4-methylend!oxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzol 4 , 5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]acetát, buty1-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, butyl-14-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ienoi2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, butyl-[4-C4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, buty1-[4-(3,4-dichlorbenzylami no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, butyl-l4-(4-chlorbenzylami no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ienoi2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, butyl-t4-(4-methylbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, buty1-14-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, butyl-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrobenzol4,5]thienoi2,3-d]pyr imidin-2-ylmethoxy)acetát, buty1-14-(3-chlor-4-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ienoi2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, buty1-[4-(2,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ienoi 2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, butyl-t4-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno!2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, but.yl-t4-(3-f luorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ienoi 2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, butyl-i4-(2-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo14,5]thienoi2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]acetát, butyl-<4-13,5-di(trifluormethoxy)benzylamino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzol4,5]thienoi2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy)acetát,

buty1-(4-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo [4,5]th ieno[2,3-d]pyr im i din-2-y1ethoxy]acetát, butyl-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-(4-(4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydΓobenzo[4, 5] thieno[2,3-d]pyrImidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-(4-(4-chlorbenzylamlno)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-[4-(4-methylbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-[4-(4-f1uorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th léno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát» buty1-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno(2,3-d]pyr im i di n-2-y1etho)xyacetát, buty1-[4-(3-chlor-4-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, buty1-(4-(2,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, buty1-(4-(2-chlor-4-f1uorbenzylamino)-5,6,7,8-tet.rahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, buty1-(4-(3-f1uorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-[4-(2-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, butyl-[4-(2-chlorbenzy lamino) -5,6,7,8-tet.rahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]acetát, buty1-(4-(3, 5-di(trifluormethoxy)benzylamino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidln-2-ylethoxy)acetát.

Příklad 4

Reakcí AB s ethylthioglykolátem obdobně jako v příkladu 1 se získá ethy1-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrobenzo(4,5]thieno-19-:

Í2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl)acetát (AF) o teplotě tání 172 C.

Směs 4,0 g AF , 50 ml fosfory leh loj? Idu a 1 ml N-ethyldiisopropylaminu se míchá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Po odstranění fosforyIchloridu se obvyklým zpracováním směsi získá 2,5 g ethyl-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydrobenzo!4,5]thieno!2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfanyl )acetátu (AG ) .

Obdobně jako podle příkladu 3 se získají z AG následující deriváty benzylaminu:

ethyl-!4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7, 8-tetrahy drobe rizot 4,5] thieno!2,3-d]pyrimidin-2-ylmethy1sulfanyl)acetát, o teplotě tání 98 až 99 C, ethy1-!4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo!4,5]thieno!2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfanyl)acetát, ethyl-[4-<3»4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7.S-tetrahydrobenzoíd, 5] thieno!2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl)acetát, ethy1-Í4-(4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo14,5]thieno!2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetát, ethy1-14-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo!4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfanyl)acetát, ethy1-14-(4-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo14,5]thieno!2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfanyl)acetát, ethyl-!4-(4-methylbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno!2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfanyl)acetát, ethyl-!4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoÍ4,5]thienot2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetát, ethyl-(4-benzylamíno-5,6,7,8-tetrahydrobenzo!4,5]thieno!2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl)acetát, ethyl-!4-(3-chlor-4-ni trobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo!4,5]thieno!2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfany1)acetát, ethyl-!4-(2,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo14,5]thieno!2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfany1)acetát, •J «*·. .·· ···· ** ·.·.

- 20 - : · · : : : :

: ! · : ?. · · ί J ·.

ethy1-[4-(2-ch1or-4-f1uorbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5] thienoi2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulf anyl )acetát, e t hy 1 - [ 4 - ( 3 - f 1uorbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl)acetát, ethy1-(4-(2-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl)acetát, ethy1-(4-(2-ch1orbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyIsulfanyl)acetát, ethy1-<4-[3 »5-d i(tri f1uormethoxy)benzy1am ino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl)acetát.

Příklad 5

Přidá se 1,1 g peroxidu vodíku (30%) do roztoku 2,0 g ethy1-[4-(3-c h1or-4 -methoxybenzy lam i no )-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrlmidin-2-yImethyIsulfanyl)acetátu v 50 ml ledové kyseliny octové a smés se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti- Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 1,7 g ethyl-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo(4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyIsulfinyl)acetátu o teplotě tání 158 až 160 C.

Následující sloučeniny se získají obdobně ze sulfanylderivátů podle příkladu 4= ethy1-[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfinyl)acetát, ethy1-(4-(3,4-d imethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno(2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfinyl)acetát, ethyl-[4-(4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfinyl)acetát, ethyl-(4-(3,4-dichlorbenzylamlno)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrImidin-2-yImethylsulfinyl)acetát, ethy1-(4-(4-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfinyDacetát, ethy1-[4-(4-methy1benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

E4,5]thienoE2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfinyl)acetát, ethyl-E4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5]thienoE2,3-d]pyrimídin-2-yImethyIsulfinyl)acetat, ethyl-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrlmidin-2-yImethyIsulfInylJacetát, ethyl-[4-(3-chlor-4-ni trobenzy1ami no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5] th ienoE 2,3-d] pyr imidin-2-y Imethy Isulf inyDacetát, ethy1-[4-(2,4-dichlorbenzylamino)-5,6.7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thienoE2»3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfinyl)acetát, ethyl-E4-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5]thienoE2,3-d]pyr imidin-2-y Imethy Isulf inyDacetát, ethyl-E4-(3-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5]thienoE2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfinyDacetát, ethy1-E 4-(2-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfinyl)acetát, ethyl-E4-(2-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ienoE2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfinyDacetát, ethy1-<4-E3,5-di(trif1uormethoxy)benzylamino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5]thienoE2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfinyl)acetát.

Příklad 6

Roztok 1,8 g butyl-E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5]thienoE2,3-d]pyrimidin-2-ylmetho xylacetátu v 60 ml ethy1englykolmonoethyletheru a 20 ml 2M hydroxidu sodného se míchá 30 minut na parní lázni. Směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 1,7 g E4-(3-chlor-4methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE 4,5 ] th i eno [ 2,3 -d ] pyrimldin-2-ylmethoxy]octové o teplotě tání 136 až 137 °C.

Získaná sloučenina se rozpustí při zvýšené teplotě ve 20 ml isopropanolu v přítomnosti 0,3 ethanolaminu, roztok se o-

chladí a přidá se ether. Vysrážené krystaly se oddělí, čímž se získá 1,7 g ethanolaminové soli [4-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyr imidin-2-ylmethoxy]octové kyseliny, o teplotě tání 148 až 149° C.

Následující feriváty kyseliny karboxylové se získají obdobně z esterů získaných podle příkladu 3=

[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,53thieno!2,3-d]pyrimidln-2-yImethoxy]octová kyselina,

[4-(3,4-di methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]octová kyselina, [4-(4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]octová kyselina,

[4-< 3,4-d i ch1orbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]octová kyselina, [4-(4-ch1orbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th i eno[2,3-d]py r im i d i n-2-yImethoxy]octová kyšelina, [4-(4-methy1benzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]octová kyselina, [4-C4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidln-2-yImethoxy]octová kyselina, C4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]- pyrimidin-2-yImethoxy)octová kyselina,

[4-(3-ch1or-4-n i trobenzy1am1no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno!2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]octová kyselina, !4-(2,4-d1ch1orbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th i eno[2,3-d]pyr imidin-2-ylmethoxy]oc tová kyšelina, !4-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th i eno[2,3-d]pyr i m i d i n-2-yImethoxy]octová kyšelina,

[4-(3-f1uorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy]octová kyselina,

[4-(2-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th leno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]octová kyselina,

[4-C2-ch1orbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo- 23 -

[4,5]th ienoí2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]octová kyselina, <4-13,5-d i(tr i f1uormethoxy)benzylamino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzoi4,5]thienoí2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]octová kyselina.

Ethanolamlnová sůl f4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5J thieno[2,3-d]pyr im idin-2-y1-ethoxy]octové kyseliny , teplot tání 139 až 140 °C

[4-(3,4-methy1end i oxybenzylamino>-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, [4-(3,4-dimethoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, [4-(4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, í 4-(3,4-d i ch1orbenzy1 am i no ) -5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5]thienoí2,3-d]pyrimIdin-2-ylethoxy]octová kyselina, í4-(4-chlorbenzylamino)-5 »6,7,8-tetrahydrobenzo-

14,5]th ienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, í4-(4-methylbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, í 4-(4-f1uorbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, (4-benzy1am i no-5,6,7,8-tetrahydrobenzo f 4,5]th i eno í 2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxyloctová kyselina, í4-(3-ch1or-4-ni trobenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

14,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, f4-(2,4-dichlorbenzylamino>-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

14,5]th ienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, í 4-(2-ch1or-4-f1uorbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

14,5]th ienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, í4-(3-f1uorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoÍ4,5]thienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, 14-(2-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ienoí2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kyselina, E4-(2-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-

[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kysellna, <4-[3,5-di(trifluormethoxy)benzylamíno]-5,6,7,8-tetra- hydrobenzo [4,5]thieno[2,3-d]pyr i m i d i n-2-y1ethoxy> octová kyselina.

Příklad 7

Následující deriváty kyseliny karboxylové se získají obdobně jako podle příkladu 6 odštěpením esteru od ethyesterových drivátů získaných podle příkladech 4 a 5 za použití hydroxidu sodného v methanolu.

Ethanolaminová sfil [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyloctové kyseliny, o teplotě tání 161 až 162 °C.

[4-(3,4-methy1end i oxybenzy1 am i no ) -5,6,7,8 -tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl]octová kyselina,

[4-(3,4-d i methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl]octová kyselina, [4-(4-methoxybenzylam i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl]octová kyselina,

[4-(3,4-dlehlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno [2, 3-d] pyrimidin-2-yImethylsulfanyl]octová kyselina,

[4-(4-c h1orbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl]octová kyselina, [4-(4-methy1benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl]octová kyselina,

[4-(4-f1uorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfanyl]octová kyselina, (4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylamethylsulfanyl)octová kyselina, [4-(3-chlor-4-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno!2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfany1]octová kyselina, [4-(2,4-dich1orbenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoí4,5]thie- 25 noE2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfanyl]octová kyselina,

[4-C 2-ch1or-4-f1uorbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE 4,5]thieno£2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfany1]octová kyselina, £4-(3-fluorbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo £ 4,5]th i eno(2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyIsulfany1]octová kyselina, £4-(2-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5]thieno£2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfany1]octová kyselina,

E 4-(2-ch1orbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo E 4,5]th i enoE2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfany1]octová kysellna,

C 4-[3,5-d i(tr i f1uormethoxy)benzylamino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5]thienoE2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfany1)octová kyselina.

Ethanolaminová sůl E4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydrobenzo E4,5]thieno£2,3-d]pyrimidin-2-ylmethy1 s u 1 f i nyloctové kyseliny amorfní,

[4-<3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo£4,5]thienoE2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulflny1]octová kyselina,

E 4-(3,4-dimethoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-1etrahydrobenzo£ 4,5]thieno£2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfinyl]octová kyselina, [4-C4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE4,5]thieno£2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfinyl]octová kyselina,

E 4-C 3,4-d i ch1orbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo £ 4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfinyl]octová kyselina,

E4-(4-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo£4,5]thieno£2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfinyl]octová kyselina, £ 4-(4-methy1benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo E 4,5]th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethylsulfinylloctová kyselina,

[4-(4-f1uorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE 4,5]th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethylsulfinyl]octová kyselina,

C 4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoE 4,5]th i eno E 2,3-d]pyrimidin-2-ylamethylsulfinyl)octová kyselina,

E 4-(3-ch1or-4-n1trobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo £4,5]thienoE2,3-d]pyrimidiπ-2-yImethylsulfinylloctová kyselina,

- 26 [4-(2,4-d i ch1 orbenzy lam i no )-5,6,7,8-tetrahydrobenzo!4,5]t.hieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyIsulfinyl]octová kyselina,

[4-(2-ch1or-4-f1uorbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulf inyl]octová kyselina, [4-(3-fluorbenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]th i eno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfinyl]octová kyselina,

[4-(2-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfinyl]octová kyselina,

[4-(2-chlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]th ieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethyIsulfinyl]octová kyselina, {4-[3,5-di(trifluormethoxy)benzylamino]-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5] thieno[2,3-d] pyr imidin-2-yImethyIsulf lnyDoctová kyselina.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:

Příklad ft

Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do Injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

- 2.7 Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 cf vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad F

Povlečené tablety

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bram borového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I. Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zflitruje, plní se do ampul í, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I

Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Použití derivátu thienopyrimidinu a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto inhibitory fosfodiesterázy V pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a pro ošetřování a/nebo terapii impotence.

Claims

1. Derivát, thienopyrimidinu obecného vzorce I

kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA, NOa nebo Ha1, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CHa-CHa-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-O- ,

X skupinu R³ nebo R⁴ monosubstituovanou skupinou R⁵, r3 lineární nebo rozvětvenou skupinu alkylenovou s 1 až

10 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě skupiny OHa mohou být nahrazeny skupinou -CH=CH-, atomem kyslíku, skupinou NH nebo NA,

R⁴ cykloalkylovou nebo cykloalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku,

R5 skupinu 0(CHa)nC00H, OCCHa)nCOOA, 0<CHaJnCONHa. OCCHa)_nCONHA, OCCHa)_nCONAa nebo 0CCH₂>nCN, SC0)_mCCH2)nCOOH, SC0)_m<CH₂)_nCOOA, SC0)mCCH₂)_nCONHa.

SCOWCHa )_nCONHA, SCO)_mCCHa )_nC0NA₂ nebo SCOWCHa >nCN,

- 30 m O, 1 nebo 2, η 1 nebo 2,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.

2. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená

X skupinu R³ , která je substituována skupinou OCCH₂)nCOOH, OCCHa )_nCOOA, OCCHa)_nC0NH₂. OCCHa)_nCONHR, 0(CH₂)_nC0NA₂, a(CHa)nCN, SCO)_mCCHa)nCOOH, SUJMCH? )_nCOOA, SC0)_mCCHa)_nC0NH₂, S<O)_m(CHa)_nCONHA, S<O)_mCCHa)_nCONAa nebo S(O)_m(CHa)_nCN, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.

3. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle Hal, OH nebo OA,

X skupinu R³, která je substituována skupinou

0(CHa)nC00H, 0CCH₂)nC00A, SC0)_m(CH₂)_nCOOH, nebo S<0)_m(CH₂)nCOOA, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.

4. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená

- 31 R¹ a R² na sobě nezávisle Hal, OH nebo OA,

X skupinu R³ , která je substituována skupinou

0<CH2)nC00H, 0CCH₃)_nC00A, S(0)_m(CH₂)nCOOH, nebo SC0)_in(CH2 )nCOOA,

R3 skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propy1enovou, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky přijatelně soli a solváty.

5. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle Hal, OH nebo OA, R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R³ , která je substituována skupinou

0(CH₂)nC00H, 0(CH₂)nC00A. SC0)m(CH₂ínCOOH, nebo S C 0)_m C CH2)nCOOA,

R3 skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propy1enovou, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.

6. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle H, Hal, A, NO2 , OH nebo OA, R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2, -O-CH2-0-. -O-CH2-CH₂-0-,

X skupinu R³, která je substituována skupinou

0<CH₂)nC00H, O(CH₂>nCOOA, S(0)_mCCH2)nC00H, S(0)_mCCH2)nC00A, R³ skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propylenovou,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluor- 32 methylovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.

7. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle H, Hal, A, NOa , OH nebo OA,

R¹ a R² spolu dohromady skupinu -O-CHa-O nebo -O-CHa-CHa-O-,

X skupinu R³, která je substituována skupinou

OCCHajnCOOH, 0CCH₂)nC00A, SCO)_mCCHa)nCOOH, nebo SCOWCHa )nCOOA,

R³ skupinu methylenovou, ethylenovou nebo propylenovou,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethy lovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.

8. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1

Ca) 2-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[4,5]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImethoxy]octová kysel ina,

Cb) 2-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[4,5]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmetylsulfanyl]octová kyselina,

Cc) 2-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[4,5]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yImetylsulf inyl]octová kyselina,

Cd) 2-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[4,5]benzothienot2,3-d]pyrimidin-2-ylethoxy]octová kysel ina a jejicho fyziologicky přijatelné soli a solváty.

9. Způsob přípravy derivátu thienopyrimidinusloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí a solvátů, vyznačující se tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

(II) kde X má shora uvedený význam a kde znamená

L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

CH₂-4\ />

h₂n^ <IH>

Ř² kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a sloučenina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl a/nebo solvát.

10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jako léčiva.

11. Léčiva podle nároku 10 pro inhibici fosfodiesterázy V.

12. Léčiva podle nároku 10 a 11 pro ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a pro ošetřování a/nebo terapii impo tence .

13. Léčiva podle nároku 10, 11 nebo 13 pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého syndromu střev, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.

14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 10 až 13 a popřípadě excipienty a/nebo pomocná činidla a popřípadě další účinné látky.

15. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až á a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiva pro ošetřování nemocí kardiovaskulárního systému a pro ošetřování a/nebo terapii impotence.

16. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až á a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfi pro výrobu léčiva pro ošetřování angíny, vysokého krevního tlaku, vysokého pulmonárního tlaku, selhání způsobeného překrvením srdce, aterosklerózy, stavů zahrnujících snížený průchod srdečními cévami, periferálních vaskulárních nemocí, mrtvic, bronchitidy, alergického astma, chronického astma, alergické rýmy, glaukomu, dráždivého syndromu střev, nádorů, ledvinové nedostatečnosti, cirhozy jater a k ošetřování ženských sexuálních poruch.